1. A GYÓGYSZER NEVE

Mirtadepi 15 mg filmtabletta

Mirtadepi 30 mg filmtabletta

Mirtadepi 45 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Mirtadepi 15 mg filmtabletta

15 mg mirtazapint tartalmaz filmtablettánként.

A Mirtadepi 30 mg filmtabletta

30 mg mirtazapint tartalmaz filmtablettánként.

A Mirtadepi 45 mg filmtabletta

45 mg mirtazapint tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

A Mirtadepi 15 mg filmtabletta

101,8 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A Mirtadepi 30 mg filmtabletta

203,6 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A Mirtadepi 45 mg filmtabletta

305,4 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Mirtadepi 15 mg filmtabletta: sárga, mindkét oldalán domború felületű, 10 × 5,2 mm-es hosszúkás filmtabletta, bemetszéssel mindkét oldalán, mélynyomású „I” jelöléssel az egyik oldalán. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Mirtadepi 30 mg filmtabletta: barna, mindkét oldalán domború felületű, 12,7× 6,5 mm-es hosszúkás filmtabletta, bemetszéssel mindkét oldalán, mélynyomású „I” jelöléssel az egyik oldalán. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Mirtadepi 45 mg filmtabletta: fehér, mindkét oldalán domború felületű, 14,5× 7,5 mm-es hosszúkás filmtabletta, mélynyomású „I” jelöléssel az egyik oldalán.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Mirtadepi felnőttek számára javallott major depressziós epizódok kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A hatékony napi dózis általában 15 mg‑45 mg; a kezdő dózis 15 mg vagy 30 mg.

A mirtazapin általában 1‑2 hetes kezelést követően kezdi kifejteni a hatását. Megfelelő dózisokkal történő kezelés 2‑4 héten belül kell pozitív hatást eredményezzen. Nem megfelelő terápiás válasz esetén az adag a javasolt maximális dózisra emelhető. Amennyiben további 2‑4 héten belül sincs terápiás válasz, a kezelést abba kell hagyni.

Idősek

Az ajánlott dózis megegyezik a felnőttekével. Időskorú betegeknél a dózis emelését a megfelelő és biztonságos terápiás válasz érdekében szoros felügyelet mellett kell végezni.

Gyermekek és serdülők

A Mirtadepi nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén (lásd 4.4 pont), mivel a hatásosság nem volt bizonyítható két, rövid távú, mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont), továbbá biztonságossági aggályok is felmerültek (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Vesekárosodás

A mirtazapin clearance‑e csökkenhet közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin‑clearance < 40 ml/perc). A Mirtadepi felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A mirtazapin clearance‑e csökkenhet májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Mirtadepi felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén, különösen súlyos májkárosodásban, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A mirtazapin eliminációs felezési ideje 20‑40 óra, ezért a Mirtadepi alkalmas a napi egyszeri adagolásra. Lehetőleg éjszakára, egyszeri adagban, lefekvés előtt kell bevenni. A Mirtadepi 2 dózisban elosztva is adható (egyszer reggel és egyszer este, a nagyobb dózist este kell bevenni).

A tablettát folyadékkal, szájon át kell bevenni és szétrágás nélkül lenyelni.

A depresszióban szenvedő betegeket legalább 6 hónapos tünetmentesség biztosításáig kell kezelésben részesíteni.

A megvonási tünetek elkerülése érdekében a mirtazapin‑kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Mirtazapin és monoamino‑oxidáz (MAO)‑gátlók együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyermekek és serdülők

A mirtazapin nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülők körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőknél, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés, illetve kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából.

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása

Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőknél fokozottabb, mint a placebót szedőknél.

A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozóakat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.

Tekintettel az öngyilkosság lehetőségére, főleg a terápia kezdetén csak korlátozott számú Mirtadepi filmtablettát szabad kiadni a betegnek.

Csontvelő‑depresszió:

Csontvelő‑depressziót általában granulocytopenia vagy agranulocytosis formájában jelentettek a Mirtadepi‑kezelés során. Ritkán reverzibilis agranulocytosist jelentettek a Mirtadepi‑vel folytatott klinikai vizsgálatok során. A posztmarketing időszak alatt nagyon ritkán jelentettek agranulocytosist, amely a legtöbb esetben reverzibilis volt, de néhány esetben halálos. A halálos esetek főleg a 65 éven felüli betegeknél fordultak elő. Az orvosnak feltétlenül figyelnie kell az olyan tünetekre, mint a láz, torokfájás, stomatitis vagy a fertőzés egyéb tünetei. Ha ezek jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni és vérképvizsgálatot kell végezni.

Súlyos bőrreakciók

A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson‑szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS), hólyagos bőrgyulladásról és erythema multiforméról, amelyek életveszélyesek lehetnek vagy halállal végződhetnek.

Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a mirtazapin adását azonnal le kell állítani.

Ha a betegnél a mirtazapin alkalmazása alatt ezen reakciók egyike alakult ki, akkor ennél a betegnél a mirtazapin-kezelést soha többé nem szabad újrakezdeni.

Sárgaság

Sárgaság kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni.

Ellenőrzést igénylő állapotok

Óvatos adagolásra, valamint rendszeres és szoros ellenőrzésre van szükség a következő betegségekben szenvedők esetén:

- Epilepszia és organikus agyi szindróma: Habár a klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az epilepsziás konvulziók ritkábbak mirtazapin‑kezelés során, mint más antidepresszánsok esetén, a Mirtadepi‑kezelést óvatosan kell elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében konvulzió szerepel. A kezelést abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél konvulzió alakul ki, vagy akinél fokozódik a konvulziók gyakorisága.

- Májkárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin‑clearance körülbelül 35%‑kal csökkent az enyhe, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén a normál májműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin plazmakoncentráció körülbelül 55%‑kal emelkedett.

- Vesekárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin-dózis esetén a mirtazapin‑clearance a közepesen súlyos (kreatinin‑clearance <40 ml/perc) és súlyos (kreatinin‑clearance ≤10 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén körülbelül 30, illetve 50%‑kal csökkent a normál veseműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin‑plazmakoncentráció körülbelül 55, illetve 115%‑kal nőtt. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin‑clearance < 80 ml/perc) nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kontrollcsoporthoz képest.

- Szívbetegségek, például vezetési zavarok, angina pectoris és közelmúltbéli szívizominfarktus, ahol a szokásos elővigyázatosságra és az egyidejűleg szedett gyógyszerek óvatos adagolására van szükség.

- Alacsony vérnyomás.

- Diabetes mellitus: Diabeteses betegeknél az antidepresszánsok megváltoztathatják a glykaemiás kontrollt. Az inzulin és/vagy orális antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé és gondos ellenőrzés ajánlott.

Ezen kívül, mint a többi antidepresszáns esetében, figyelembe kell venni a következőket:

- Schizophreniában vagy egyéb pszichózisban szenvedő betegek pszichotikus tünetei antidepresszív szerek adása mellett súlyosbodhatnak; a paranoid gondolatok felerősödhetnek.

- A bipoláris betegség depressziós fázisának kezelésekor a betegség átcsaphat a mániás fázisba. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében mania vagy hypomania szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A mirtazapin‑kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél mániás fázis jelentkezik.

- Habár a Mirtadepi‑hez nincs hozzászokás, posztmarketing tapasztalatok azt mutatják, hogy a hosszantartó kezelés hirtelen megszakítása időnként megvonási tüneteket okozhat. A megvonási tünetek többsége enyhe és önmagától rendeződik. Leggyakrabban szédülést, nyugtalanságot, szorongást, fejfájást és hányingert jelentettek a különféle megvonási tünetek közül. Bár ezeket megvonási tünetként jelentették, tekintetbe kell venni, hogy az ilyen tünetek az alapbetegséghez kapcsolódhatnak. A 4.2 pontban leírtaknak megfelelően a mirtazapin‑kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni.

- Óvatosság szükséges vizeletürítési zavar, pl. prosztata-megnagyobbodás esetén, valamint akut szűkzugú glaukóma és emelkedett szembelnyomás esetén (bár kevés esély van rá, hogy a Mirtadepi problémát jelentene, mert nagyon gyenge antikolinerg hatással bír).

- Akathisia vagy psychomotoros nyugtalanság: az antidepresszánsok használatát összefüggésbe hozták akathisia kialakulásával, melyre jellemző az egyéntől függő kellemetlen vagy kimerítő nyugtalanság és mozgáskényszer, ami gyakran azzal társul, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kialakulnak, a dózis emelése káros lehet.

- QT-megnyúlás-t, torsades de pointes-t és ventricularis tachycardiás eseteket, valamint hirtelen halált jelentettek a mirtazapin forgalomba hozatala után. A beszámolók többsége a túladagolással, vagy a QT-megnyúlás egyéb kockázati tényezőivel összefüggésben történt, beleértve a QTc időt megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazását is (lásd 4.5 és 4.9 pont). Óvatosan kell eljárni a Mirtadepi felírásakor azoknál a betegeknél, akiknek ismert cardiovascularis betegsége van, vagy a családi kórtörténetben szerepel a QT-megnyúlás és akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ismerten megnyújtják a QTc időt.

Hyponatraemia

Mirtazapin használata mellett nagyon ritkán hyponatraemia kialakulását jelentették, ami valószínűleg a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH) következménye. Elővigyázatosság szükséges a rizikócsoportban levő betegek esetén, ilyenek az idősek vagy az egyidejűleg ismerten hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel kezelt betegek.

Szerotonin-szindróma

Interakció szerotonerg hatóanyagokkal: szerotonin-szindróma alakulhat ki szelektív szerotonin újrafelvétel‑gátlókkal (SSRI‑k) és más szerotonerg hatóanyaggal kombinációban (lásd 4.5 pont). A szerotonin-szindróma tünete lehet a hyperthermia, rigiditás, myoclonus, autonóm instabilitás az életfunkciók gyors változásával; az elmeállapot változásai, ideértve a zavartságot, irritabilitást és extrém agitációt, ami delíriummá és kómává súlyosbodhat. Kellő körültekintés és szorosabb klinikai monitorozás szükséges, ha ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal kombinációban alkalmazzák. A fenti tünetek jelentkezésekor a mirtazapin‑kezelést le kell állítani és szupportív, tüneti terápiát kell elindítani. A posztmarketing tapasztalatokból úgy tűnik, hogy szerotonin-szindróma nagyon ritkán alakul ki olyan betegeknél, akiket kizárólag Mirtadepi‑vel kezelnek (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az idősek gyakran érzékenyebbek, különösen az antidepresszánsok mellékhatásaira. A Mirtadepi‑vel végzett klinikai vizsgálatok során azonban nem számoltak be gyakrabban mellékhatásokról idősek esetében, mint a többi korcsoportban.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

• A mirtazapint nem szabad együtt adni MAO‑gátlókkal, illetve a készítményt nem lehet MAO‑gátlókkal folytatott kezelés abbahagyása után két héten belül szedni. Nagyjából két hétnek kell eltelnie ahhoz is, hogy a mirtazapint szedő betegek a kezelés abbahagyása után MAO‑gátlót kezdhessenek el szedni (lásd 4.3 pont).

Továbbá, mint más SSRI‑k esetében is, egyéb szerotonerg hatóanyagokkal (L‑triptofán, triptánok, tramadol, linezolid, SSRI‑k, venlafaxin, lítium, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum] készítmények) való együttadása szerotoninhoz társított hatások előfordulásához vezethet (szerotonin-szindróma, lásd 4.4 pont). Elővigyázatosság és szigorú klinikai megfigyelés szükséges, amennyiben ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal együtt adják.

• A mirtazapin fokozhatja a benzodiazepinek és más szedatívumok szedatív hatását (elsősorban a legtöbb antipszichotikum, H₁‑receptor antagonista antihisztaminok, opioidok); óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket mirtazapinnal együtt írják fel.

• A mirtazapin fokozhatja az alkohol központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatását. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék az alkoholos italokat, mialatt mirtazapint szednek.

• A mirtazapin napi egyszeri 30 mg‑os dózisban enyhe, de statisztikailag szignifikáns emelkedést okozott a nemzetközi normalizált arányszám (INR) értékben a warfarinnal kezelt betegekben. A mirtazapin magasabb dózisa esetén ezen hatás erősödése nem zárható ki, ajánlatos az INR érték figyelése, ha mirtazapinnal egyidejűleg warfarint is kap a beteg.

• A QT-megnyúlás és/vagy a ventricularis arrhythmia (például a torsades de pointes) kockázata növekszik az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek megnyújtják a QTc időt (pl. néhány antipszichotikum és antibiotikum).

Farmakokinetikai interakciók

• A CYP3A4-et stimuláló karbamazepin és fenitoin a mirtazapin clearence-ét kb. kétszeresére növelte, ami 60, illetve 45%‑kal csökkentette a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációját.

• Karbamazepin vagy más, a májban zajló metabolizmust fokozó gyógyszer (mint a rifampicin) és a mirtazapin-terápia egyidejű alkalmazásakor szükséges lehet a mirtazapin adagjának emelése. Az ilyen készítmények alkalmazásának beszüntetésekor szükséges lehet a mirtazapin adagjának csökkentése.

• A CYP3A4 enzimet erősen gátló ketokonazol a mirtazapinnal együtt adva a mirtazapin plazma csúcskoncentrációját és az AUC-értékét körülbelül 40, illetve 50%‑kal növelte.

• A cimetidin (gyenge CYP1A2, CYP2D6 és CYP3A4 gátló) és a mirtazapin együttes alkalmazása esetén a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációja több mint 50%‑kal emelkedhet. A mirtazapin csak elővigyázatossággal adható együtt és az adag csökkentése is szükséges lehet, ha erős CYP3A4 gátlókkal, HIV‑proteáz gátlókkal, azol típusú gombaellenes szerekkel, eritromicinnel, cimetidinnel vagy nefazodonnal együtt alkalmazzák.

• Az interakciós vizsgálatok semmilyen releváns farmakokinetikai hatást nem mutattak a mirtazapin és a paroxetin, amitriptilin, riszperidon vagy lítium együttadásakor.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló korlátozott számú adat alapján a mirtazapin terhes nőkön történő alkalmazása nem utal a születési rendellenességek megemelkedett kockázatára. Állatkísérletes adatok nem utaltak a mirtazapin klinikailag releváns teratogén hatására, de fejlődési toxicitást megfigyeltek (lásd 5.3 pont).

Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori perzisztáló pulmonális hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. Habár vizsgálatok nem támasztották alá a PPHN és a mirtazapin‑kezelés közötti összefüggést, a lehetséges kockázat nem zárható ki figyelembe véve a hatásmechanizmust (szerotoninkoncentráció emelkedése).

Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Amennyiben a mirtazapint egészen a szülésig vagy még röviddel előtte alkalmazták, az újszülött megfigyelése javasolt a lehetséges megvonási tünetek jelentkezése miatt.

Szoptatás

Állatkísérletek és a korlátozott számú, emberekre vonatkozó adat alapján a mirtazapin csak csekély mennyiségben választódik ki a humán anyatejbe.

Dönteni kell a szoptatás felfüggesztéséről vagy a mirtazapin-kezelés elhagyásáról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mirtazapin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mirtazapin ronthatja a koncentráló képességet és éberséget, különösen a kezelés kezdetén, ezért az érintett betegek a kezelés időtartama alatt kerüljék az olyan, különleges figyelmet és koncentrálást igénylő, potenciálisan veszélyes tevékenységeket, mint pl. a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A depresszióban szenvedő betegek számos különböző tünetet mutathatnak betegségükkel összefüggésben is. Esetenként nehéz megkülönböztetni a betegség kiváltotta tüneteket a gyógyszer okozta tünetektől.

A mirtazapin‑kezelés során előfordult mellékhatások az alábbiakban foglalhatók össze.

• A leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyek a mirtazapinnal kezelt betegek több mint 5%-ánál előfordultak a randomizált placebokontrollos vizsgálatokban (lásd alább), az aluszékonyság, szedáció, szájszárazság, testtömeg‑gyarapodás, étvágynövekedés, szédülés és fáradtság voltak.

• A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolyisist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), a hólyagos bőrgyulladást és az erythema multiformét is. (lásd 4.4 pont).

• Minden randomizált placebokontrollos vizsgálatot (a major depresszión kívüli javallatokat is beleértve) értékeltek a mirtazapin mellékhatásainak szempontjából. A metaanalízis 20 vizsgálatot vett figyelembe, melyekben a kezelések leghosszabb tervezett időtartama 12 hét volt és 1501 beteg (134 személy‑év) kapott max. 60 mg mirtazapint, 850 beteg (79 személy‑év) pedig placebót. A vizsgálatok kiterjesztési fázisait nem vonták be az analízisbe, hogy megmaradjon a placebokezeléssel való összehasonlíthatóság.

• Az 1. táblázat mutatja azon mellékhatások előfordulási gyakoriságát, melyek a klinikai vizsgálatok során statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin‑kezelés hatására a placebóhoz képest, továbbá a spontán jelentésekből származó nemkívánatos hatásokat is tartalmazza. A spontán jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatokból származó hasonló események jelentési gyakoriságán alapszik. A spontán jelentésekből származó azon mellékhatások gyakoriságát, mely eseményeket a mirtazapinnal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok során nem figyeltek meg, a „nem ismert” kategóriába sorolták.

1. táblázat: A mirtazapin mellékhatásai

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)	Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Vérképzőszervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek					csontvelő-depresszió (granulocyto-penia, agranulocytosis, aplasticus anaemia, thrombocyto-penia) eosinophilia
Endokrin betegségek és tünetek					nem megfelelő antidiuretikus hormon-kiválasztás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	súly-növekedés1 étvágy- növekedés1				hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek		szokatlan álmok zavartság szorongás2,5 álmatlanság3,5	rémálmok2 mania izgatottság2 hallucinációk pszicho-motoros nyugtalanság (beleértve az akathisiát, hyper-kinesiát)	agresszió	öngyilkossági gondolatok6 öngyilkos magatartás6
Idegrendszeri betegségek és tünetek	aluszé- konyság1,4 szedáció1,4 fejfájás2	letargia1 szédülés tremor amnesia7	paraesthesia2 nyugtalan lábak syncope	myoclonus us	convulsiók (roham) szerotonin szindróma oralis paraesthesia dysarthria
Érbetegségek és tünetek		orthostaticus hypotonia	hypotonia2
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	szájszáraz-ság	hányinger3 hasmenés2 hányás2 székrekedés	oralis hypaesthesia	pancreatitis	szájoedema fokozott nyálelválasztás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				emelkedett szérum transz-amináz aktivitás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					vizeletretenció
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		exanthema2			Stevens–Johnson-szindróma bullosus dermatitis erythema multiforme toxicus epidermális necrolysis eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia myalgia hátfájás1			rhabdomyolysis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		perifériás oedema1 fáradtság			alvajárás generalizált oedema lokális oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei					emelkedett kreatinin‑kináz értékek

¹ A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin‑kezelés hatására a placebóhoz képest.

² A klinikai vizsgálatokban ezek az események gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban, bár statisztikailag nem szignifikánsan gyakrabban.

³ A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban.

⁴ Megjegyzendő, hogy az adagcsökkentés általában nem eredményez enyhébb aluszékonyságot vagy szedációt, de veszélyeztetheti az antidepresszáns hatékonyságot.

⁵ Az antidepresszáns kezelés hatására általában szorongás és álmatlanság (melyek a depresszió tünetei lehetnek) alakulhat ki vagy súlyosbodhat. A mirtazapin‑kezelés alatt szorongás és álmatlanság jelentkezéséről vagy súlyosbodásáról számoltak be.

⁶ Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a mirtazapin-terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).

⁷ A legtöbb esetben a betegek felépültek a gyógyszer megvonását követően.

A klinikai vizsgálatokban a laboratóriumi értékelések során a transzaminázok és a gamma‑glutamil‑transzferáz szintjének átmeneti emelkedését észlelték (habár ezzel összefüggő nem kívánt eseményeket nem észleltek statisztikailag szignifikánsan gyakrabban a mirtazapinnál a placebóhoz képest).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban gyakran figyelték meg a következő mellékhatásokat: testtömeg‑gyarapodás, urticaria és hypertriglyceridaemia (lásd még 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az eddigi tapasztalatok szerint a kizárólag mirtazapinnal történt túladagolás tünetei általában enyhe formában jelentkeznek. Beszámoltak a központi idegrendszer dezorientációval és tartósan szedált állapottal járó depressziójáról, mely együtt járt tachycardiával, enyhe fokú hypertonia vagy hypotonia jelentkezésével. Mindamellett, súlyosabb kimenetelű esetek (beleértve a halálos kimenetelűeket) is előfordulhatnak a javasoltnál jelentősen nagyobb dózisok bevételekor, főként kombinált gyógyszer-túladagolás esetén.

A túladagolás a megfelelő tüneti és a vitális funkciókat támogató terápiával kezelendő. Aktív szén vagy gyomormosás alkalmazása szintén megfontolandó.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél történt túladagolás esetében a felnőtteknél leírt módon kell a megfelelő intézkedéseket megtenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06A X11

Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások

A mirtazapin preszinaptikus alfa₂-antagonista, amely fokozza a noradrenerg és szerotoninerg neurotranszmissziót. A szerotoninerg neurotranszmisszió serkentését a specifikus 5‑HT₁ receptorok révén érvényesül, mivel a mirtazapin blokkolja az 5‑HT₂ és 5‑HT₃ receptorokat. Feltételezik, hogy a mirtazapin mindkét enantiomerje aktív. Az S(+) enantiomer blokkolja az alfa₂- és az 5-HT₂ receptorokat, míg az R(-) enantiomer az 5-HT₃ receptorokat blokkolja.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A mirtazapin szedatív hatása valószínűleg a H₁ receptor antagonista aktivitásnak köszönhető. Gyakorlatilag nincs antikolinerg hatása, és terápiás adagokban adva gyakorlatilag nem hat a cardiovascularis rendszerre.

Gyermekek és serdülők

Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 7‑18 éves, major depresszív zavarban szenvedő, az első 4 héten keresztül flexibilis dózisokat (15‑45 mg mirtazapin), majd a következő 4 hétben fix adagokat (15, 30 vagy 45 mg mirtazapint) kapó  gyermekek és serdülők (n=259) bevonásával végzett vizsgálat nem igazolt szignifikáns különbséget a mirtazapin és placebo között az elsődleges végpont, illetve az összes másodlagos végpont tekintetében. Szignifikáns testtömeg-gyarapodás (≥7%) volt megfigyelhető a mirtazapinnal kezelt alanyok 48,8%‑ánál, összevetve a placebokar 5,7%‑ával. Urticaria (11,8% vs 6,8%) és hypertriglyceridaemia (2,9% vs 0%) ugyancsak gyakran volt tapasztalható.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

A mirtazapin szájon át történő alkalmazását követően a mirtazapin hatóanyag gyorsan és jól szívódik fel (a biohasznosulás mintegy 50%‑os), és körülbelül két óra múlva éri el a csúcs plazmakoncentrációt. A táplálékbevitel nincs hatással a mirtazapin farmakokinetikájára.

Eloszlás:

A mirtazapin megközelítőleg 85%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció:

A biotranszformáció fő útja a demetilezés és az oxidáció, amit a konjugáció követ. Az emberi máj mikroszómákból nyert in vitro adatok azt jelzik, hogy a citokróm P450 enzimek közé tartozó CYP2D6 és CYP1A2 vesz részt a mirtazapin 8-hidroxi metabolitjának a képzésében, míg a CYP3A4 tekinthető felelősnek az N‑demetil és az N‑oxid metabolitok keletkezéséért. A demetil metabolit farmakológiailag aktív, és úgy tűnik, hogy az anyavegyülettel azonos farmakokinetikai profillal rendelkezik.

A mirtazapin clearance-e a vese vagy a máj károsodása következtében csökkenhet.

Elimináció:

A mirtazapin nagymértékben metabolizálódik, és néhány napon belül kiürül a vizelettel és a széklettel. Az átlagos eliminációs felezési idő 20‑40 óra; alkalmanként megfigyeltek hosszabb, akár a 65 órát is elérő felezési időket is, fiatal férfiak esetében pedig rövidebb felezési időket figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő megfelelő a napi egyszeri adagoláshoz. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) 3‑4 nap után alakul ki, ez után már nincs további akkumuláció.

Linearitás:

A mirtazapin farmakokinetikája az ajánlott dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

A mirtazapin clearance‑e a vese, vagy a máj károsodása következtében csökkenhet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatásokat. A maximális humán terápiás expozícióhoz képest kétszeres szisztémás expozíció mellett, patkányok esetében nőtt a posztimplantációs veszteség, csökkent az újszülött állatok testtömege, valamint túlélése a szoptatás első három napján.

A mirtazapin nem mutatott genotoxicitást egy sor génmutációs vizsgálatban, sem a kromoszóma‑, illetve DNS-károsodást vizsgáló tesztekben. Karcinogenitási vizsgálatok során patkányokban pajzsmirigydaganatok, egerekben hepatocellularis neoplasiák előfordultak, ezek azonban inkább fajspecifikus és nem genotoxikus hatásnak bizonyultak, melyek a nagydózisú májenzim‑induktorral hosszú ideig történt kezelésre vezethetők vissza.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz‑monohidrát

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

vízmentes kolloid szilícium‑dioxid

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

15 mg és 30 mg filmtabletta:

hipromellóz

makrogol 8000

titán‑dioxid (E171)

sárga vas‑oxid (E172)

vörös vas‑oxid (E172)

talkum

45 mg filmtabletta:

hipromellóz

makrogol 8000

titán‑dioxid (E171)

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

15 mg filmtabletta:

14, 28, 30, 56 és 70 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14, 28, 30, 56 és 70 db filmtabletta fehér, garanciazáras, csavaros LDPE kupakkal lezárt fehér PP tartályban és dobozban.

30 mg filmtabletta:

28, 30, 60, 90 és 100 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

28, 30, 60, 90, 100 és 250 db filmtabletta fehér, garanciazáras, csavaros LDPE kupakkal lezárt fehér PP tartályban és dobozban.

45 mg filmtabletta:

14, 20, 28, 30, 50, 56, 70, 100, 200 és 500 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14, 20, 28, 50, 100, 200 és 500 db filmtabletta fehér, garanciazáras, csavaros LDPE kupakkal lezárt fehér PP tartályban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78

IS 220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI(I)

OGYI-T-10 475/01 (Mirtadepi 15 mg filmtabletta 30×)

OGYI-T-10 475/02 (Mirtadepi 30 mg filmtabletta 30×)

OGYI-T-10 475/03 (Mirtadepi 45 mg filmtabletta 30×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 12.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. február 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. november 23.