MIRZATEN 30 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Mirzaten 15 mg filmtabletta

Mirzaten 30 mg filmtabletta

Mirzaten 45 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Mirzaten 15 mg filmtabletta

15 mg mirtazapint tartalmaz filmtablettánként.

Mirzaten 30 mg filmtabletta

30 mg mirtazapint tartalmaz filmtablettánként.

Mirzaten 45 mg filmtabletta

45 mg mirtazapint tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Mirzaten 15 mg filmtabletta

63,45 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Mirzaten 30 mg filmtabletta

126,9 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Mirzaten 45 mg filmtabletta

190,35 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Mirzaten 15 mg filmtabletta

Ovális, enyhén domború felületű, barnás-sárga színű, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Mirzaten 30 mg filmtabletta

Ovális, enyhén domború felületű, sárgásbarna színű, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmbevonatú tabletta. A filmtabletta egyenlő adagokra osztható.

Mirzaten 45 mg filmtabletta

Ovális, fehér, domború felületű, filmbevonatú tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Mirzaten felnőttek számára javallott major depressziós epizódok kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A hatékony napi adag általában 15 mg-45 mg; a kezdő adag 15 mg vagy 30 mg.

A mirtazapin általában 1-2 hetes kezelést követően kezdi kifejteni a hatását. Megfelelő adagokkal történő kezelés esetén a terápiás hatásnak 2-4 héten belül mutatkoznia kell. Nem megfelelő terápiás válasz esetén az adag a javasolt maximális dózisra emelhető. Amennyiben további 2-4 héten belül sincs terápiás válasz, a kezelést abba kell hagyni.

A depresszióban szenvedő betegeket legalább 6 hónapig kell kezelésben részesíteni, a tünetmentesség biztosítása érdekében.

A megvonási tünetek elkerülése érdekében a mirtazapin‑kezelést ajánlatos fokozatosan abbahagyni (lásd 4.4 pont).

Idősek

Az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével. Idős betegeknél az adag emelését a megfelelő és biztonságos terápiás válasz érdekében szoros felügyelet mellett kell végezni.

Vesekárosodás

A mirtazapin-clearance-e csökkenhet közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <40 ml/perc). A Mirzaten felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A mirtazapin-clearance-e csökkenhet májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Mirzaten felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén, különösen súlyos májkárosodásban, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Mirzaten nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén, mivel hatásosságát a két rövidtávú vizsgálat során nem állapították meg (lásd 5.1 pont), valamint a biztonságossági aggályok miatt (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

A mirtazapin eliminációs felezési ideje 20-40 óra, ezért a Mirzaten alkalmas a napi egyszeri adagolásra. Lehetőleg éjszakára, egyszeri adagban, lefekvés előtt kell bevenni. A Mirzaten 2 adagban elosztva is adható (egyszer reggel és egyszer este, a nagyobb dózist este kell bevenni).

A tablettát folyadékkal, szájon át kell bevenni és szétrágás nélkül lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Mirtazapin és monoamin-oxidáz (MAO) gátlók együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyermekek és serdülők

A Mirzaten nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok) valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés illetve kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából.

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása

Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben.

A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozóakat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.

Tekintettel az öngyilkosság lehetőségére, főleg a terápia kezdetén a Mirzaten filmtablettából csak a legkisebb mennyiséget szabad kiadni a betegnek összhangban a helyes betegellátással a túladagolás kockázatának csökkentése érdekében.

Csontvelődepresszió

Csontvelődepressziót, általában granulocytopenia vagy agranulocytosis formájában jelentettek a mirtazapin-kezelés során. Ritkán reverzíbilis agranulocytosist jelentettek a mirtazapinnal folytatott klinikai vizsgálatok során. A posztmarketing időszak alatt nagyon ritkán jelentettek agranulocytosist, amely a legtöbb esetben reverzíbilis volt, de néhány esetben halálos. A halálos esetek főleg a 65 éven felüli betegeknél fordultak elő. Az orvosnak feltétlenül figyelnie kell az olyan tünetekre, mint a láz, torokfájás, stomatitis vagy a fertőzés egyéb tünetei. Ha ezek jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni és vérképvizsgálatot kell végezni.

Icterus

Icterus kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni.

Ellenőrzést igénylő állapotok

Óvatos adagolásra, valamint rendszeres és szoros ellenőrzésre van szükség a következő betegségekben szenvedők esetén:

• epilepszia és organikus agyi szindróma: habár a klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az epilepsziás görcsrohamok ritkábbak mirtazapin-kezelés során, mint más antidepresszánsok esetén, a Mirzaten-kezelést óvatosan kell elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsroham szerepel. A kezelést abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél görcsroham alakul ki vagy akinél fokozódik a görcsrohamok gyakorisága.

• májkárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin-clearance körülbelül 35%-kal csökkent az enyhe-, közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a normál májműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin plazmakoncentráció körülbelül 55%-kal emelkedett.

• vesekárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin-clearance a közepes fokú (kreatinin-clearance <40 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance ≤10 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén körülbelül 30 ill. 50%-kal csökkent a normál veseműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin-plazmakoncentráció körülbelül 55, ill. 115%-kal nőtt. Enyhefokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <80 ml/perc) nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kontrollcsoporthoz képest.

• szívbetegségek, például vezetési zavarok, angina pectoris és közelmúltbéli szívizominfarktus, ahol a szokásos elővigyázatosságra és az egyidejűleg szedett gyógyszerek óvatos adagolására van szükség.

• alacsony vérnyomás.

• diabetes mellitus: diabéteszes betegekben az antidepresszánsok megváltoztathatják a glycaemiás kontrollt. Az inzulin és/vagy orális antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé és gondos ellenőrzés ajánlott.

Ezen kívül, mint a többi antidepresszáns esetében, figyelembe kell venni a következőket:

• Schizophreniában vagy egyéb pszichózisban szenvedő betegek pszichotikus tünetei antidepresszív szerek adása mellett súlyosbodhatnak; a paranoid gondolatok felerősödhetnek.

• A bipoláris betegség depressziós fázisának kezelésekor a betegség átcsaphat a mániás fázisba. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében mania/hypomania szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A mirtazapin kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél mániás fázis jelentkezik.

• Habár a mirtazapinhoz nincs hozzászokás, posztmarketing tapasztalatok azt mutatják, hogy a hosszantartó kezelés hirtelen megszakítása időnként megvonási tüneteket okozhat. A megvonási tünetek többsége enyhe és önkorlátozó. Leggyakrabban szédülést, nyugtalanságot, szorongást, fejfájást és hányingert jelentettek a különféle megvonási tünetek közül. Bár ezeket megvonási tünetként jelentették, tekintetbe kell venni, hogy ezek a tünetek az alapbetegséghez kapcsolódhatnak. A 4.2 pontban leírtaknak megfelelően a mirtazapin kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni.

• Óvatosság szükséges vizeletürítési zavar, pl. prosztata megnagyobbodás esetén, valamint akut szűk-zugú glaukóma és emelkedett szembelnyomás esetén (bár kevés esély van rá, hogy a Mirzaten problémát jelentene, mert nagyon gyenge antikolinerg hatással bír).

• Akathisia/psychomotoros nyugtalanság: az antidepresszánsok használatát összefüggésbe hozták akathisia kialakulásával, melyre jellemző az egyéntől függő kellemetlen vagy kimerítő nyugtalanság és mozgáskényszer, ami gyakran azzal társul, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kialakulnak, a dózis emelése káros lehet.

• QT megnyúlás-t, torsades de pointes-t és ventricularis tachycardiás eseteket, valamint hirtelen halált jelentettek a mirtazapin forgalomba hozatala után. A beszámolók többsége a túladagolással, vagy a betegeknek a QT megnyúlás egyéb kockázati tényezőivel, beleértve a QTc időt megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor történt (lásd a 4.5 és 4.9 pontot). Óvatosan kell eljárni a Mirzaten felírásakor azoknál a betegeknél, akiknek ismert cardiovasculáris betegsége van, vagy a családi kórtörténetben szerepel a QT megnyúlás és akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ismerten megnyújták a QTc időt.

Súlyos bőrreakciók

A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS), hólyagos bőrgyulladásról és erythema multiforméról, amelyek életveszélyesek lehetnek vagy halállal végződhetnek.

Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a mirtazapin adását azonnal le kell állítani.

Ha a betegnél a mirtazapin alkalmazása alatt ezen reakciók egyike alakult ki, akkor ennél a betegnél a mirtazapin-kezelést soha többé nem szabad újrakezdeni.

Hyponatraemia

Mirtazapin használata mellett nagyon ritkán hyponatraemia kialakulását jelentették, ami valószínűleg a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH) következménye. Elővigyázatosság szükséges a rizikócsoportban levő betegek esetén, ilyenek az idős betegek vagy az egyidejűleg ismerten hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel kezelt betegek.

Szerotonin szindróma

Interakció szerotonerg hatóanyagokkal: szerotonin szindróma alakulhat ki szelektív szerotonin reuptake gátlók (SSRI) más szerotonerg hatóanyaggal történő kombinációjában (lásd 4.5 pont). A szerotonin szindróma tünete lehet a hyperthermia, rigiditás, myoclonus, autonóm instabilitás az életfunkciók gyors változásával; az elmeállapot változásai, ideértve a zavartságot; irritabilitást, és extrém agitációt, ami delíriummá és kómává súlyosbodhat. Kellő körültekintés és szorosabb klinikai monitorozás szükséges, ha ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal kombinációban alkalmazzák. A fenti tünetek jelentkezésekor a mirtazapin‑kezelést le kell állítani és szupportív, tüneti terápiát kell elindítani. A posztmarketing tapasztalatokból úgy tűnik, hogy szerotonin szindróma nagyon ritkán alakul ki olyan betegeknél, akiket kizárólag mirtazapinnal kezelnek (lásd 4.8 pont).

Idősek

Az idős betegek gyakran érzékenyebbek, különösen az antidepresszánsok mellékhatásaira. A mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatok során azonban nem számoltak be gyakrabban mellékhatásokról az idős betegek esetében, mint a többi korcsoportban.

Laktóz

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

• A mirtazapint nem szabad együtt adni MAO gátlókkal, illetve MAO gátlókkal folytatott kezelés abbahagyása után két héten belül szedni. Nagyjából két hétnek kell eltelnie ahhoz is, hogy a mirtazapint szedő betegek a kezelés abbahagyása után MAO-gátlót kezdhessenek el szedni (lásd 4.3 pont).

• Továbbá, mint más SSRI-k esetében is, egyéb szerotonerg hatóanyagokkal (L-triptofán, triptánok, buprenorfin, tramadol, linezolid, metilénkék, SSRI-k, venlafaxin, lítium, orbáncfű - Hypericum perforatum készítmények) való együttadása szerotoninhoz társított hatások előfordulásához vezethet (szerotonin szindróma, lásd 4.4 pont). Elővigyázatosság és szigorú klinikai megfigyelés szükséges, amennyiben ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal együtt adják.

• A mirtazapin fokozhatja a benzodiazepinek és más szedatívumok szedatív hatását (elsősorban a legtöbb antipszichotikum, H1-receptor antagonista antihisztaminok, opioidok); óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket mirtazapinnal együtt írják fel.

• A mirtazapin fokozhatja az alkohol központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatását. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék az alkoholos italokat, mialatt mirtazapint szednek.

• A mirtazapin napi egyszeri 30 mg-os adagban enyhe, de statisztikailag szignifikáns emelkedést okozott a nemzetközi normalizált arányszám (INR) értékben a warfarinnal kezelt betegekben. A mirtazapin magasabb adagja esetén ezen hatás erősödése nem zárható ki, ajánlatos az INR érték figyelése, ha mirtazapinnal egyidejűleg warfarint is kap a beteg.

• A QT megnyúlás és/vagy a ventricularis arrythmia (például a torsades de pointes) kockázata növekszik az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek megnyújtják a QTc időt (pl. néhány antipszichotikum és antibiotikum).

Farmakokinetikai interakciók

• A CYP3A4-et stimuláló karbamazepin és fenitoin a mirtazapin clearance-ét kb. kétszeresére növelte, ami 60, ill. 45%-kal csökkentette a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációját. Karbamazepin vagy más, a májban zajló metabolizmust fokozó gyógyszer (mint a rifampicin) és a mirtazapin-terápia egyidejű alkalmazásakor szükséges lehet a mirtazapin adagjának emelése. Az ilyen készítmények alkalmazásának beszüntetésekor szükséges lehet a mirtazapin adagjának csökkentése.

• A CYP3A4 enzimet erősen gátló ketokonazol a mirtazapinnal együtt adva a mirtazapin plazmacsúcs koncentrációját és az AUC értékét körülbelül 40, ill. 50%-kal növelte.

• A cimetidin (gyenge CYP1A2, CYP2D6 és CYP3A4 gátló) és a mirtazapin együttes alkalmazása esetén a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációja több mint 50%-kal emelkedhet. A mirtazapin csak elővigyázatossággal adható együtt és az adag csökkentése is szükséges lehet, ha erős CYP3A4 gátlókkal, HIV-proteáz gátlókkal, azol típusú gombaellenes szerekkel, eritromicinnel, cimetidinnel vagy nefazodonnal együtt alkalmazzák.

• Az interakciós vizsgálatok semmilyen releváns farmakokinetikai hatást nem mutattak a mirtazapin és a paroxetin, amitriptilin, riszperidon vagy lítium együttadásakor.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló korlátozott számú adat alapján a mirtazapin terhes nőkön történő alkalmazása nem utal a születési rendellenességek megemelkedett kockázatára. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen klinikailag releváns teratogén hatást, de megfigyeltek fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont).

Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. Habár vizsgálatok nem támasztották alá a PPHN és a mirtazapin kezelés közötti összefüggést, a lehetséges kockázat nem zárható ki figyelembe véve a hatásmechanizmust (szerotonin koncentráció emelkedése).

Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Amennyiben a Mirzatent egészen a szülésig vagy még röviddel előtte alkalmazták, az újszülött megfigyelése javasolt a lehetséges megvonási tünetek jelentkezése miatt.

Szoptatás

Az állatkísérletek és a korlátozott számú, emberekre vonatkozó adat alapján a mirtazapin csak nagyon kis mennyiségben választódik ki az anyatejjel. A döntést, miszerint az anyatejes táplálást, vagy a Mirzaten-kezelést kell folytatni vagy megszakítani, a gyermek anyatejes táplálásának illetve az anya Mirzaten -kezeléséből származó előnyének a figyelembevételével kell meghozni.

Termékenység

Nem klinikai reproduktív toxicitási vizsgálatok állatoknál nem mutattak semmilyen hatást a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Mirzaten kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Mirzaten ronthatja a koncentráló képességet és az éberséget (különösen a kezelés kezdeti szakaszában). Az érintett betegek bármely esetben kerüljék a potenciálisan veszélyes tevékenységek végzését, amelyek éberséget és jó koncentrálóképességet igényelnek, mint például a gépjárművezetés vagy gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A depressziós betegek esetében számos tünet észlelhető, amely a betegség velejárója. Ezért néha nehéz megbizonyosodni arról, hogy melyik tünetet okozza maga a betegség, és melyiket a Mirzaten-kezelés.

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyek a mirtazapinnal kezelt betegek több mint 5%-ánál előfordultak a randomizált placebokontrollos vizsgálatokban (lásd alább) az aluszékonyság, szedáció, szájszárazság, súlygyarapodás, étvágynövekedés, szédülés és fáradtság voltak.

A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolyisist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), a hólyagos bőrgyulladást és az erythema multiformét is. (lásd 4.4 pont)

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Minden randomizált placebokontrollos vizsgálatot (a major depresszión kívüli javallatokat is beleértve) értékeltek a mirtazapin mellékhatásainak szempontjából. A meta-analízis 20 vizsgálatot vett figyelembe, melyekben a kezelések leghosszabb tervezett időtartama 12 hét volt és 1501 beteg (134 személy-év) kapott max. 60 mg mirtazapint, 850 beteg (79 személy-év) pedig placebót. A vizsgálatok kiterjesztési fázisait nem vonták be az analízisbe, hogy megmaradjon a placebokezeléssel való összehasonlíthatóság.

Az 1. táblázat mutatja azon mellékhatások előfordulási gyakoriságát, melyek a klinikai vizsgálatok során statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin-kezelés hatására a placebóhoz képest, továbbá a spontán jelentésekből származó nemkívánatos hatásokat is tartalmazza. A spontán jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatokból származó hasonló események jelentési gyakoriságán alapszik. A spontán jelentésekből származó azon mellékhatások gyakoriságát, mely eseményeket a mirtazapinnal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok során nem figyeltek meg, a „nem ismert” kategóriába sorolták.

1. táblázat: A mirtazapin mellékhatásai

Szervrendszer	Nagyon gyakori (1/10)	Gyakori (1/100 – <1/10)	Nem gyakori (1/1 000 ‑<1/100)	Ritka (1/10 000 ‑<1/1 000)	A gyakoriság nem ismert (nem állapítható meg a rendelkezésre álló adatokból)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek					csontvelő depresszió (granulocytopenia, agranulocytosis, aplasztikus anaemia és thrombocytopenia) (lásd még 4.4 pont) eosinophilia
Endokrin betegségek és tünetek					nem megfelelő antidiuretikushormon-kiválasztás hyperprolactinaemia (és kapcsolódó tünetek: galactorrhoea és gynaecomastia)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	testtömeg-növekedés1 étvágynövekedés1				hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek		szokatlan álmok zavartság szorongás2,5 álmatlanság3,5	rémálmok2 mania izgatottság2 hallucinációk pszichomotoros nyugtalanság (beleértve az akathisiát, hyperkinesiát)	agresszió	öngyilkossági gondolat6 öngyilkos magatartás6 alvajárás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	aluszékonyság1,4 szedáció1,4 fejfájás2	letargia1 szédülés tremor amnézia7	paraesthesia2 nyugtalan lábak syncope	myoclonus	convulsiók (roham) szerotonin szindróma oralis paraesthesia dysarthia
Érbetegségek és tünetek		orthostaticus hypotonia	hypotensio2
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	szájszárazság	hányinger3 hasmenés2 hányás2 székrekedés1	oralis hypaesthesia	pancreatitis	szájödéma fokozott nyáltermelés
Máj- és epebetegségek illetve tünetek				emelkedett szérum transzamináz aktivitás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		exanthema2			Stevens–Johnson-szindróma bullosus dermatitis erythema multiforme toxikus epidermális necrolysis eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia myalgia hátfájás1			rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					vizelet retenció
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek					priapismus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		perifériás oedema1 fáradtság			generalizált oedema lokális oedema
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei					emelkedett kreatin kináz

¹ A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin-kezelés hatására a placebóhoz képest.

² A klinikai vizsgálatokban ezek az események gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban, bár statisztikailag nem szignifikánsan gyakrabban.

³ A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban.

⁴ Megjegyzendő, hogy az adagcsökkentés általában nem eredményez enyhébb aluszékonyságot/ szedációt, de veszélyeztetheti az antidepresszáns hatékonyságot.

⁵ Az antidepresszáns kezelés hatására általában szorongás és álmatlanság (melyek a depresszió tünetei lehetnek) alakulhat ki vagy súlyosbodhat. A mirtazapin-kezelés alatt szorongás és álmatlanság jelentkezéséről vagy súlyosbodásáról számoltak be.

⁶ Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a mirtazapin–terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).

⁷ A legtöbb esetben a betegek felépültek a gyógyszer megvonását követően.

A klinikai vizsgálatokban a laboratóriumi értékelések során a transzaminázok és a gammaglutamil-transzferáz szintjének átmeneti emelkedését észlelték (habár ezzel összefüggő nem kívánt eseményeket nem észleltek statisztikailag szignifikánsan gyakrabban a mirtazapinnal a placebóhoz képest).

Gyermekek és serdülők

A klinikai vizsgálatok során a gyermekeknél a következő mellékhatások fordultak elő leggyakrabban: súlynövekedés, csalánkiütés és hipertrigliceridémia (lásd 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A jelenlegi tapasztalatok alapján a kizárólag mirtazapinnal történt túladagolás tünetei általában enyhék. A központi idegrendszer – dezorientációval és elhúzódó szedációval járó – depressziójáról számoltak be, amit még tachycardia és enyhe vérnyomás-emelkedés, illetve -csökkenés is kísért. Mindamellett, súlyosabb kimenetelű esetek (beleértve a halálos kimenetelűeket) is előfordulhatnak, ha a bevett adag a terápiás adagnál sokkal nagyobb, különösen akkor, ha egyszerre több gyógyszert is túladagoltak. Ezekben az esetekben QT megnyúlást és torsades de pointes-t is jelentettek.

Kezelés

A túladagolás a megfelelő tüneti és a vitális funkciókat támogató terápiával kezelendő. EKG monitorozást kell végezni. Aktív szén vagy gyomormosás alkalmazása szintén megfontolandó.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél történt túladagolás esetében a felnőtteknél leírt módon kell a megfelelő intézkedéseket megtenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06A X11

Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások

A mirtazapin egy központi hatású, preszinaptikus α₂-antagonista, ami által fokozódik a központi noradrenerg és szerotonerg neurotranszmisszió. A szerotonerg neurotranszmisszió serkentését speciálisan az 5-HT₁ receptorok közvetítik, mert az 5-HT₂ és az 5-HT₃ receptorokat a mirtazapin blokkolja. Feltételezik, hogy a mirtazapin mindkét enantiomerje részt vesz a depresszió ellenes hatásban, az S(+)-enantiomer az α₂- és az 5-HT₂-receptorok blokkolásával, az R(-)-enantiomer pedig az 5-HT₃-receptorok blokkolásával.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A mirtazapin hisztamin H₁-antagonista hatása a felelős a szedatív tulajdonságaiért. Gyakorlatilag nincs antikolinerg hatása és terápiás adagokban csak korlátozott hatása van (pl. orthostaticus hypotensio) a szív- és érrendszerre.

A mirtazapin 45 mg-os terápiás és az azt meghaladó 75 mg-os adagjának QTc időre kifejtett hatását értékelték egy 54 egészséges önkéntes bevonásával végzett randomizált, placebo- és moxifloxacin-kontrollos klinikai vizsgálatban. A lineáris e-max modellezés arra enged következtetni, hogy a QTc idők megnyúlása a klinikailag jelentős megnyúlás küszöbértéke alatt maradt (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 7-18 éves, major depresszív zavarban szenvedő, az első 4 héten keresztül flexibilis dózisokat (15-45 mg mirtazapin), majd a következő 4 hétben fix adagokat (15, 30 vagy  45 mg mirtazapin)  kapó  gyermekek (n=259) bevonásával végzett vizsgálat nem igazolt szignifikáns különbséget a mirtazapin és placebo között az elsődleges végpont, illetve az összes másodlagos végpont tekintetében. Szignifikáns testtömeg-gyarapodás (≥7%) volt megfigyelhető a mirtazapinnal kezelt alanyok 48,8%-ánál, összevetve a placebokar 5,7%-ával. Csalánkiütés (11,8% vs 6,8%) és hypertrigliceridaemia (2,9% vs 0%) ugyancsak gyakran volt tapasztalható.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A Mirzaten szájon át történő alkalmazását követően a mirtazapin hatóanyag gyorsan és jól szívódik fel (a biohasznosulás mintegy 50%-os), és körülbelül két óra múlva éri el a csúcs plazmakoncentrációt.

Eloszlás

A mirtazapin megközelítőleg 85%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A biotranszformáció fő útja a demetilezés és az oxidáció, amit a konjugáció követ. Az emberi máj mikroszómákból nyert in vitro adatok azt jelzik, hogy a citokróm P450 enzimek közé tartozó CYP2D6 és CYP1A2 vesz részt a mirtazapin 8-hidroxi metabolitjának a képzésében, míg a CYP3A4 tekinthető felelősnek az N-demetil és az N-oxid metabolitok keletkezéséért. A demetil metabolit farmakológiailag aktív, és úgy tűnik, hogy az anyavegyülettel azonos farmakokinetikai profillal rendelkezik.

Elimináció

A mirtazapin nagymértékben metabolizálódik, és néhány napon belül kiürül a vizelettel és a széklettel.

Az átlagos eliminációs felezési idő 20‑40 óra; alkalmanként megfigyeltek hosszabb, akár a 65 órát is elérő felezési időket is, fiatal férfiak esetében pedig rövidebb felezési időket figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő megfelelő a napi egyszeri adagoláshoz. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) 3-4 nap után alakul ki, ezután már nincs további akkumuláció.

Linearitás/nem-linearitás

A mirtazapin farmakokinetikája az ajánlott dózistartományban lineáris. A táplálékbevitel nincs hatással a mirtazapin farmakokinetikájára.

Különleges betegcsoportok

A mirtazapin clearance-e a vese, vagy a máj károsodása következtében csökkenhet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogén potenciál, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatásokat. A maximális humán terápiás expozícióhoz képest kétszeres szisztémás expozíció mellett, patkányok esetében fokozott volt a beágyazódást követő embrióvesztés, és csökkent az utódok születési súlya, valamint az utódok túlélése a szoptatás első 3 napjában.

Egy sor, génmutációt és a kromoszómák, ill. a DNS károsodását vizsgáló tesztben a mirtazapin nem bizonyult genotoxikusnak. Egy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során talált pajzsmirigytumorokat, illetve egy egereken végzett karcinogenitási vizsgálat során talált hepatocellularis neoplasiákat a májenzimeket indukáló gyógyszerek nagy adagjaival való, hosszan tartó kezelést kísérő, fajspecifikus, nem genotoxikus reakcióknak tekintik.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mirzaten 15 mg filmtabletta: Tablettamag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, hidegen duzzadó keményítő, karboximetil-keményítő-nátrium, 84,6 mg cellaktóz (63,45 mg laktóz-monohidrát, és 21,15 mg cellulózpor).

Filmbevonat: sárga vas-oxid (E172), talkum, titán-doixid (E171), makrogol 6000, hipromellóz.

Mirzaten 30 mg filmtabletta: Tablettamag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, hidegen duzzadó keményítő, karboximetil-keményítő-nátrium, 169,2 mg cellaktóz (126,9 mg laktóz-monohidrát, és 42,3 mg cellulózpor).

Filmbevonat: sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), talkum, titán-doixid (E171), makrogol 6000, hipromellóz.

Mirzaten 45 mg filmtabletta: Tablettamag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, hidegenduzzadó keményítő, karboximetil-keményítő-nátrium, 253,8 mg cellaktóz (190,35 mg laktóz-monohidrát, és 63,45 mg cellulózpor).

Filmbevonat: talkum, titán-doixid (E171), makrogol 6000, hipromellóz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mirzaten 15 mg filmtabletta: 30 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Mirzaten 30 mg filmtabletta: 30 db vagy 50 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Mirzaten 45 mg filmtabletta: 30 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d.,

Novo mesto, Šmarješka cesta 6,

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Mirzaten 15 mg filmtabletta

OGYI-T-9392/01 30×

Mirzaten 30 mg filmtabletta

OGYI-T-9392/02 30×

OGYI-T-9392/03 50×

Mirzaten 45 mg filmtabletta

OGYI-T-9392/04 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. október 28.