MISSEE 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

21 sárga filmtabletta (aktív tabletták):

0,15 mg levonorgesztrelt és 0,03 mg etinilösztradiolt tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 84,32 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

7 fehér placebo (inaktív) filmtabletta:

A tabletta nem tartalmaz hatóanyagot.

Ismert hatású segédanyag: 89,50 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Aktív tabletta: sárga, kerek, 6 mm átmérőjű és legfeljebb 4 mm vastag tabletta.

Placebotabletta: fehér, kerek, 6 mm átmérőjű és körülbelül 3-4 mm vastag tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás.

A Missee felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE-vel) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Missee alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Adagolás

Hogyan kell szedni a Missee filmtablettát

A buborékcsomagoláson feltüntetett irányban haladva, minden nap azonos időtájban kell bevenni a filmtablettát. Naponta 1 tablettát kell bevenni, 28 egymást követő napon. A következő csomag szedését egy 7 napos placebotabletta-szedési időszak után kell elkezdeni, ami alatt általában bekövetkezik a megvonásos vérzés. A megvonásos vérzés általában az utolsó aktív tabletta bevételét követően a 2-3. napon jelentkezik, és lehet, hogy nem ér véget a következő csomag szedésének a kezdetéig.

Hogyan kell elkezdeni a Missee filmtabletta szedését

• Korábban (az elmúlt hónapban) nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátló szert:

A tabletta szedését a természetes női ciklus első napján (azaz a menstruáció első napján) kell elkezdeni.

• Áttérés egy kombinált hormonális fogamzásgátló szerről (kombinált orális fogamzásgátló szerről (COC-ről), hüvelygyűrűről vagy transzdermális tapaszról):

Lehetőleg a korábban használt COC-készítmény utolsó aktív tablettájának (a hatóanyagot tartalmazó utolsó tabletta) bevételét követő napon, de legkésőbb az előzőleg alkalmazott COC-készítmény esetében szokásos gyógyszerszünetet vagy placebotablettás időszakot követő napon kell elkezdeni a Missee filmtabletta szedését. Ha hüvelygyűrűt vagy transzdermális tapaszt használt korábban, a Missee filmtabletta szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne.

• Áttérés egy csak progesztogént tartalmazó módszerről (csak progeszteront tartalmazó tablettáról, injekcióról, implantátumról), vagy progesztogént felszabadító intrauterin rendszerről (IUS-ről)

A csak progesztogént tartalmazó tablettát szedők bármikor áttérhetnek (az implantátumot vagy IUS-t használók az eltávolítás napján, injekciós készítménnyel végzett kezelés esetén a következő injekció esedékességének a napján), azonban minden ilyen esetben tanácsos a tablettaszedés első 7 napján, kiegészítésként, barrierelvű fogamzásgátló módszert is alkalmazni.

• Az első trimeszterben történt terhességmegszakítás után

Azonnal elkezdhető a gyógyszer szedése. Ebben az esetben nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszereket alkalmazni.

• Szülés, vagy a második trimeszterben végzett terhességmegszakítás után

Ajánlott a szülést, vagy a második trimeszterben végzett terhességmegszakítást követő 21-28. nap között elkezdeni a Missee filmtabletta szedését. Ha ennél később kezdik el a gyógyszer szedését, tanácsolni kell, hogy az első 7 nap során – kiegészítésként – barrierelvű fogamzásgátló módszert is alkalmazzanak. Mindazonáltal, ha ezt megelőzően már sor került nemi együttlétre, ki kell zárni a terhességet a COC-készítmény alkalmazásának elkezdése előtt, vagy meg kell várni az első menstruációt.

A szoptató nőkre vonatkozó utasítást lásd a 4.6 pontban.

Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta

A buborékcsomagolás utolsó sorából kihagyott tabletták placebotabletták, ezért ezek figyelmen kívül hagyhatók. Azonban a kihagyott placebotablettát ki kell dobni, hogy elkerüljük a placebotablettás fázis véletlen megnyújtását.

Az alábbi ajánlás csak a kihagyott aktív tablettákra (a buborékcsomagolás 1-3. sorára) vonatkozik:

Ha a tabletta bevétele kevesebb mint 12 órát késik, a fogamzásgátló hatás nem csökkent. A nőnek az elfelejtett tablettát, amint eszébe jut, pótolnia kell. A további tablettákat a szokásos időpontban kell bevenni.

Ha a tabletta bevétele több mint 12 órát késik, a fogamzásgátló hatás csökkenhet. A kihagyott tablettákkal kapcsolatos teendőket az alábbi két alapszabály határozza meg:

1. A tabletták szedését 7 napnál tovább nem szabad szüneteltetni.

2. A hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely megfelelő gátlásához legalább 7 napos folyamatos tablettaszedés szükséges.

Ennek megfelelően a mindennapi gyakorlatban a következő tanács adható:

• Első hét

A felhasználó az utolsó elfelejtett tablettát azonnal vegye be, amint eszébe jut, még akkor is, ha ez két tabletta egyidejű bevételét jelenti. Ezután a tabletták szedését a szokott időben kell folytatni. Ezen túl barrierelvű fogamzásgátlást, például óvszert kell alkalmazni a következő 7 napon. Ha a megelőző 7 nap során szexuális együttlétre került sor, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni. Minél több tabletta maradt ki és minél közelebb esett a tablettakihagyás a placebotabletták időszakához, annál nagyobb a teherbe esés valószínűsége.

• Második hét

A felhasználó az utolsó elfelejtett tablettát azonnal vegye be, amint eszébe jut, még akkor is, ha ez két tabletta egyidejű bevételét jelenti. Ezután a tabletták szedését a szokott időben kell folytatni. Ha az első kihagyott tablettát megelőző 7 nap során a felhasználó a tablettákat megfelelően szedte, nincs szükség külön fogamzásgátló módszer alkalmazására. Ha azonban egynél több tablettát kihagyott, azt kell tanácsolni, hogy a következő 7 napon alkalmazzon kiegészítő fogamzásgátlást is.

• Harmadik hét

A közelgő placebotablettás időszak miatt nagy valószínűség szerint csökken a megbízhatóság.

Mindazonáltal a szedési rend módosításával a fogamzásgátló hatás csökkenése még mindig megelőzhető. Az alábbi két módszer egyikének alkalmazásával nincs szükség külön fogamzásgátló módszerek alkalmazására, feltéve, hogy az első kihagyott tablettát megelőző 7 nap során a nő az összes tablettát megfelelően szedte. Ha nem ez a helyzet, akkor a két lehetőség közül az elsőt kell követnie és a következő 7 napon kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmaznia:

1. A felhasználónak a lehető leghamarabb be kell venni az utolsó kihagyott tablettát, még akkor is, ha ez azt jelenti, hogy két tablettát kell bevennie egyszerre. Ezután a szokásos időpontban kell folytatni a tabletták szedését. Az utolsó sorban levő 7 tablettát (placebotabletták) ki kell dobni. A következő buborékcsomagolásból azonnal el kell kezdeni a tabletták szedését, amint az aktuális csomag elfogyott, azaz a csomagok között ne legyen tablettamentes nap. Valószínűtlen, hogy a felhasználónak megvonásos vérzése lesz a második csomagban levő aktív tabletták szedésének végéig, de áttöréses vagy pecsételő vérzést tapasztalhat a tablettaszedés alatt.

2. A nőnek az is ajánlható, hogy ne szedje be az aktív tablettákat a jelenleg használt csomagból. Ezután szedje az utolsó sorban levő tablettákat (placebotablettákat) – legfeljebb 7 napig, beleértve azokat a napokat is, amelyeken elfelejtette bevenni a tablettákat, majd folytassa a következő buborékcsomagolással.

Ha a nő több tablettát kihagyott, és utána nincs megvonásos vérzése az első placebotablettás időszakban, figyelembe kell venni a terhesség lehetőségét.

Tanács gastrointestinalis zavarok esetében

Súlyos gastrointestinalis zavarok (azaz hányás vagy hasmenés) esetében a felszívódás esetleg nem teljes, és további fogamzásgátlási intézkedéseket kell tenni.

Ha a hányás a tabletta bevétele után 3-4 órán belül jelentkezik, a lehető leghamarabb egy új (pótlólagos) tablettát kell bevenni. Ha lehetséges, az új tablettát a tablettaszedés szokásos időpontjához viszonyítva 12 órán belül kell bevenni. Arra az esetre, ha több mint 12 óra telt el, a 4.2 pont „Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta” című szakaszban leírt, a kimaradt adagok pótlására vonatkozó útmutatások vonatkoznak. Ha a nő nem akarja megváltoztatni a normális tablettaszedési menetrendjét, a pótlólagos tablettá(ka)t egy másik buborékcsomagolásból kell bevennie.

A megvonásos vérzés késleltetése

A menstruáció késleltetéséhez a nőnek folytatnia kell a Missee filmtabletta szedést egy új buborékcsomagolással – anélkül, hogy az éppen használt buborékcsomagolásban levő placebotablettákat beszedné. A késleltetés a kívánt időpontig kivitelezhető, mindaddig, amíg a második csomagból el nem fogynak a tabletták. A késleltetés során áttörő vagy pecsételő vérzés fordulhat elő a nőnél. A placebotablettás fázis után a Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta szedését a normális szedési rend szerint lehet folytatni.

A menstruációs ciklus kezdeti napjának a hét egy másik napjára történő változtatásához az tanácsolható, hogy a nő a placebofázist annyi nappal rövidítse le, amennyivel akarja. Minél rövidebb a placeboidőszak, annál nagyobb a kockázata annak, hogy nem lesz megvonásos vérzése, és hogy áttöréses vagy pecsételő vérzést fog tapasztalni a következő csomag szedése során (ugyanúgy, mint a ciklus késleltetése során).

Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk

Gyermekek és serdülők

A Missee filmtabletta alkalmazása csak az első menstruáció után javallt.

Idősek

Nem alkalmazzák időseknél. A Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta alkalmazása nem javallott menopauza után.

Májkárosodás

A Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta ellenjavallt súlyos májbetegségben szenvedő nők esetében (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben szenvedőkre vonatkozóan külön vizsgálatokat nem végeztek. A rendelkezésre álló adatok alapján nincs szükség a kezelési mód megváltoztatására ennél a betegcsoportnál.

4.3 Ellenjavallatok

A kombinált hormonális fogamzásgátló szereket (CHC-kat) nem szabad alkalmazni a következő állapotokban. Ha az állapotok közül bármelyik először fordul elő a CHC szedése során, a gyógyszer szedését azonnal le kell állítani.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata

• Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns-kezelés mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

• A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III‑hiány, protein C‑hiány, protein S‑hiány.

• Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).

• Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata

  • Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

  • Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA).

  • Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus anticoagulans).

  • Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben.

  • Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

    • értünetekkel járó diabetes mellitus,

    • súlyos hypertonia,

    • súlyos dyslipoproteinaemia.

• Súlyos májbetegség jelenléte vagy a kórtörténetben való előfordulása, mindaddig, amíg a májfunkciós értékek nem térnek vissza a normális szintre,

• Meglevő májdaganat, vagy annak előfordulása a kórtörténetben (jóindulatú vagy rosszindulatú),

• Szexuálszteroid által indukált, ismert vagy feltételezett rosszindulatú daganatok (pl. a nemi szerveket vagy az emlőket érintő daganatok),

• tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés,

• A levonorgesztrel- vagy az etinilösztradiol-hatóanyaggal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

• A Missee filmtabletta együttes alkalmazása ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Missee alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel.

• Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni Missee alkalmazását.

• Gyanított vagy igazolt VTE vagy ATE esetén a CHC használatát abba kell hagyni. Amennyiben egy antikoaguláns-terápia megkezdődött, megfelelő alternatív fogamzásgátlást kell választani az antikoaguláns-terápia (kumarinok) teratogenitása miatt.

• Keringési rendellenességek.

A vénás thromboembolia (VTE) kockázata

Bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló szedése fokozza a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát a nem szedőkhöz képest. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények (mint amilyen a Missee filmtabletta) alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. A Missee alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a Missee alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül körülbelül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább). Levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő 10 000 nő közül, a becslések szerint, körülbelül 6¹ nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

Ezen VTE-k éves száma alacsonyabb a terhesség során, illetve a postpartum-időszakban vártnál.

A VTE az esetek 1-2%-ában halálos kimenetelű lehet.

A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt

Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket, pl. hepaticus, mesenterialis, renalis, cerebralis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be.

A VTE kockázati tényezői

A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat).

A Missee filmtabletta alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők kockázatának összege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: A VTE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Elhízás (a testtömegindex nagyobb, mint 30 kg/m²)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen akkor fontos figyelembe venni, ha más kockázati tényezők is jelen vannak.
Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma Megjegyzés: az ideiglenes immobilizáció, beleértve több mint 4 órás repülőutat is, a VTE kockázati tényezője lehet, különösen a más kockázati tényezőt is hordozó nők esetében.	Ilyen helyzetekben javasolt a tabletta alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Missee filmtabletta alkalmazását előzetesen nem függesztették fel.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha örökletes hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
VTE-vel összefüggő más egészségi probléma	Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn‑betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia.
Előrehaladott életkor	Különösen 35 év felett.

A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés.

Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a „Termékenység, terhesség és szoptatással” kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot).

A VTE tünetei (mélyvénás thrombózis és tüdőembólia)

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

• egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat;

• a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg;

• az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

• hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

• hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

• éles mellkasi fájdalom;

• súlyos szédülékenység vagy szédülés;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. „légszomj”, „köhögés”) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés).

Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az artériás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek.

Az ATE kockázati tényezői

Az artériás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Missee alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők kockázatának összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Előrehaladott életkor	Különösen 35 éves kor felett.
Dohányzás	A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást.
Hypertonia
Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2)	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
Migrén	A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását.
Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

• az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;

• hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;

• hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar;

• az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;

• hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás;

• eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy anélkül.

Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA-ra) utalnak.

A myocardialis infarctus tünetei közé tartozhatnak:

• mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;

• a hátba, állkapocsba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort;

• teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;

• verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;

• rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

Daganatok

Néhány epidemiológiai vizsgálatban a méhnyakkarcinóma fokozott kockázatát írták le olyan nőknél, akik hosszú ideig alkalmaztak COC-t, de továbbra is ellentét van annak megítélésében, hogy ezt milyen mértékben lehet a zavaró tényezőknek, azaz például a szexuális viselkedésnek, és a humán papillómavírus (HPV) jelenlétének a rovására írni.

Ötvennégy epidemiológiai vizsgálat metaelemzése azt mutatta, hogy enyhén megnőtt annak a relatív kockázata (RR = 1,24), hogy emlőrákot diagnosztizálnak kombinált orális fogamzásgátlót szedő nőknél. Ez a megnőtt kockázat az orális fogamzásgátló szedésének abbahagyása után 10 év alatt fokozatosan eltűnik. Mivel az emlőrák a 40 év alatti nőknél ritka, a betegség összegzett kockázatához viszonyítva csekély a különbség a fogamzásgátlót szedő, ill. nem szedő nőknél kórismézett emlőrákok száma között. Ezek a vizsgálatok nem bizonyították az ok-okozati összefüggést.

A megnőtt kockázat a COC-t szedőknél az emlőrák korábbi diagnosztizálásának, a COC biológiai hatásának, vagy a kettő kombinációjának eredménye lehet. A COC-t valaha alkalmazóknál diagnosztizált emlőrák klinikailag kevésbé előrehaladott, mint azoknál, akik soha nem szedtek COC-t.

Ritka esetekben jóindulatú májdaganatokat, és még ritkább esetekben rosszindulatú májdaganatokat írtak le a COC-t szedőknél. Izolált esetekben ezek a daganatok életveszélyes hasűri vérzéshez vezettek. A májdaganat lehetőségét figyelembe kell venni a differenciáldiagnosztika során, ha súlyos hasi fájdalom, májnagyobbodás, vagy hasűri vérzés tünetei lépnek fel a COC-t szedő nőknél.

Egyéb állapotok

Hypertrigliceridaemiás nőknél, vagy olyan nőknél, akiknél ez a családi kórtörténetben előfordult, megnőhet a hasnyálmirigy-gyulladás kockázata, ha COC-t szednek.

Bár számos, COC-t szedő nőnél leírták a vérnyomás enyhe emelkedését, a klinikailag releváns vérnyomás-emelkedés ritka. Csak ezekben a ritka esetekben igazolható a COC-alkalmazás azonnali abbahagyása. Ha a COC szedése közben a meglevő hypertonia, a folyamatosan megemelkedett vérnyomásértékek, vagy a vérnyomás szignifikáns emelkedése nem reagál megfelelően az antihipertenzív terápiára, az orális fogamzásgátló szedését le kell állítani. Megfelelő esetben, a normális vérnyomásértékek antihipertenzív terápiával történő visszaállítása után vissza lehet térni a COC szedésére.

Az alábbi állapotokról leírták, hogy előfordulnak vagy romlanak, mind terhesség, mind COC szedése során, de a COC alkalmazásával való kapcsolat bizonyítéka nem egyértelmű: sárgaság és/vagy epepangáshoz kapcsolódó viszketés, epekövek, porfiria, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, Sydenham-chorea, herpes gestationis és otosclerosishoz kapcsolódó halláskárosodás.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angioedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

Az akut vagy krónikus májfunkció-rendellenességek szükségessé tehetik a COC szedésének leállítását, amíg a májfunkció értékei normalizálódnak. Az epepangásos sárgaság és/vagy az epepangáshoz kapcsolódó viszketés kiújulása, amely korábban a terhesség alatt, vagy a nemi hormonok szedése során fordult elő, szükségessé teszi a COC szedésének leállítását.

Bár a COC-k hatással lehetnek a perifériás inzulinrezisztenciára és a glükóztoleranciára, nincs arra bizonyíték, hogy ez szükségessé teszi a terápiás kezelés megváltoztatását alacsony dózisú COC-t (amely kevesebb mint 0,05 mg etinilösztradiolt tartalmaz) szedő diabeteszes betegeknél. Azonban a diabeteszes nőket gondos megfigyelés alatt kell tartani, különösen a COC szedésének megkezdésekor.

Romló endogén depressziót, epilepsziát, Crohn-betegséget és colitis ulcerosát írtak le kombinált orális fogamzásgátló alkalmazása során.

Alkalmanként chloasma fordul elő, főleg olyan nőknél, akiknek a kórtörténetében chloasma gravidarum szerepel. A chloasmara hajlamos nőknek el kell kerülniük a napsugárzással vagy UV sugárzással való érintkezést, amíg kombinált orális fogamzásgátlót szednek.

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

Orvosi vizsgálat/konzultáció

A Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta szedésének megkezdése előtt, valamint akkor is, ha egy megszakítás után visszatérnek a szedéséhez, a teljes kórtörténetet, beleértve a családi kórtörténetet is fel kell venni, és a terhességet ki kell zárni. Meg kell mérni a vérnyomást, és az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) alapján fizikai vizsgálatot kell végezni.

Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és artériás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Missee más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén.

A nőnek emellett tanácsolni kell, hogy gondosan olvassa el a betegtájékoztatót, és kövesse az abban adott ajánlásokat. A további vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket személyre szabottan kell végezni.

Figyelmeztetni kell a nőket, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek meg a HIV-fertőzéssel (AIDS-szel) és más, szexuális úton terjedő betegségekkel szemben.

Csökkent hatékonyság

A Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta fogamzásgátló hatékonysága csökkenhet:

• kihagyott hatóanyag-tartalmú tabletták esetében (lásd 4.2 pont),

• gastrointestinalis zavarok esetében (lásd 4.2 pont),

• bizonyos más gyógyszerek egyidejű szedése esetében (lásd 4.5 pont).

Csökkent ciklusszabályozás

Bármelyik COC szedése során előfordul rendszertelen hüvelyvérzés (pecsételő vagy áttöréses vérzés), főleg az alkalmazás első hónapjaiban. Ezért a szabálytalan vérzés kiértékelésének csak egy adaptációs periódus, körülbelül három ciklus után van értelme.

Ha a rendszertelen vérzés fennmarad, vagy korábbi normális ciklusokat követően lép fel, gondolni kell az esetleges nem hormonális okokra, és megfelelő diagnosztikai lépéseket kell tenni, hogy kizárjuk a rosszindulatú elváltozást vagy a terhességet. Küretre szükség lehet.

Néhány nőnél nem lép fel megvonásos vérzés a placebotabletták időszakában. Ha a COC-t a 4.2 pontban megadott instrukciók szerint szedik, akkor valószínűtlen, hogy a nő terhes. Ha azonban a kombinált orális fogamzásgátlót nem az instrukciók szerint szedték az első kimaradt megvonásos vérzés előtt, vagy ha két megvonásos vérzés maradt ki, ki kell zárni a terhességet, mielőtt folytatják a kombinált orális fogamzásgátló szedését.

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Megjegyzés: az egyidejűleg szedett gyógyszerek alkalmazási előírását el kell olvasni, hogy a potenciális kölcsönhatásokat azonosítani lehessen.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normálérték ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek (lásd 4.3 pont).

Ezért az ilyen gyógyszeres kezelési sémák elkezdése előtt a Missee-t szedőknek alternatív fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (pl. csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlót vagy nem hormonális módszert). A Missee alkalmazása az ilyen gyógyszeres kezelési sémák befejezését követően két héttel kezdhető újra.

• Más gyógyszerek hatása a Missee filmtablettára

Interakciók léphetnek fel a mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel, melyek a nemi hormonok fokozott clearance-ét eredményezhetik és amik ronthatják a fogamzásgátlás hatásosságát és/vagy áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethetnek.

Kezelés

Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül látható. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat.

Rövid távú kezelés

Enzimindukciót okozó gyógyszerrel kezelt nők átmenetileg barrierelvű vagy más kiegészítő fogamzásgátló módszert kell, hogy alkalmazzanak a COC mellett. A barrierelvű módszert az együttes gyógyszerszedés teljes ideje alatt, illetve a kezelés megszakítását követő 28 napban végig alkalmazni kell. Amennyiben a gyógyszeres kezelés tovább tart, mint az aktív tabletták a COC-t tartalmazó dobozban, a placebotablettákat ki kell dobni, és azonnal el kell kezdeni szedni a következő doboz COC-t.

Hosszú távú kezelés

Olyan nőbetegeknél, akiknél hosszú távú kezelést alkalmaznak enzimindukciót okozó hatóanyagokkal, kiegészítő, megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

A szakirodalomban a következő interakciókat jelentették.

A COC‑k clearance-értékét fokozó hatóanyagok (a COC‑k csökkent hatásossága enzimindukció miatt), mint például:

Barbiturátok, bozentán, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin és a HIV kezelésére szolgáló ritonavir, nevirapin és efavirenz, és esetlegesen a felbamát, grizeofulvin, oxkarbazepin, topiramát és közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövénykészítmények.

A COC-k clearance-értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok:

COC-készítményekkel együtt alkalmazva, a HIV-proteáz-inhibitorok és a nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók számos kombinációja, beleértve a HCV-inhibitorokat, növelhetik vagy csökkenthetik az ösztrogén és a progesztogének plazmakoncentrációit. Néhány esetben ezen változások nettó hatása klinikailag jelentős lehet.

Ezért az együttesen szedett HIV/HCV elleni készítmények alkalmazási előírását át kell tekinteni, a lehetséges interakciók és az egyéb javaslatok azonosításához. Amennyiben kétség merül fel, kiegészítő, barrierelvű fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a proteázinhibitorral vagy a nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlóval kezelt nők esetén.

A COC-k clearance-értékét csökkentő hatóanyagok (enziminhibitorok):

Az enziminhibitorokkal fellépő lehetséges interakciók klinikai jelentősége tisztázatlan maradt.

A CYP3A4-enzim erős gátlószereivel történő együttes alkalmazás esetén az ösztrogén, a progesztogén vagy mindkét hatóanyag plazmakoncentrációja megnövekedhet.

Etorikoxib 60‑120 mg/nap-os adagjai 1,4-1,6-szorosára emelték az etinilösztradiol plazmakoncentrációját, amennyiben olyan kombinált orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazták, ami 0,035 mg etinilösztradiolt tartalmazott.

• A Missee filmtabletta hatása más gyógyszerekre

Az orális fogamzásgátlók befolyásolhatják néhány más hatóanyag metabolizmusát. Ezért azok plazma- és szöveti koncentrációja növekedhet (például ciklosporin) vagy csökkenhet (például lamotrigin).

Klinikai adatok alapján az etinilösztradiol gátolja a CYP1A2-szubsztrátok clearance-ét, ami ezeknek az anyagoknak a csekély (pl. teofillin) vagy mérsékelt (pl. tizanidin) plazmakoncentráció‑emelkedéséhez vezet.

Laboratóriumi tesztek

A fogamzásgátló szteroidok használata befolyásolhatja néhány laboratóriumi teszt eredményét, beleértve a máj biokémiai paramétereit, a pajzsmirigy, a mellékvese és a vese funkcióját, (hordozó) fehérjék, azaz például a kortikoszteroid-kötő globulin és a lipid-, vagy lipoprotein-frakciók plazmaszintjeit, a szénhidrát-metabolizmus paramétereit, valamint a véralvadás és a fibrinolízis paramétereit. A változások általában a normál laboratóriumi tartományban maradnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta nem javallt a terhesség alatt.

Ha egy nő a Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta szedése alatt teherbe esik, a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni.

Azonban a legtöbb epidemiológiai vizsgálat szerint nincs jele annak, hogy megnőtt volna a fejlődési rendellenességek kockázata azoknál a gyermekeknél, akiknek az anyjuk kombinált hormonális fogamzásgátló szert szedett a terhesség előtt, továbbá teratogén hatásoknak sincs jele azokban az esetekben, amelyekben a korai terhesség során véletlenül kombinált orális fogamzásgátló szert vettek be.

Postpartum-időszakban, a Missee újrakezdése esetén figyelembe kell venni a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

Az anyatejtermelésre hatással lehetnek a kombinált orális fogamzásgátlók, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. Ezért kombinált orális fogamzásgátló szedése általában nem ajánlott, amíg az anya teljesen abba nem hagyja a szoptatást. Kis mennyiségben fogamzásgátló szteroidok és/vagy metabolitjaik kiválasztódhatnak az anyatejbe. Ezek a mennyiségek hatással lehetnek a gyermekre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A Missee filmtablettával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasi fájdalom, testtömeg-növekedés, fejfájás, depresszív hangulat, hangulatváltozások, emlőfájdalom és az emlőérzékenysége voltak. Ezek mellékhatások a felhasználók legalább 1, de legfeljebb 10%-ánál fordulnak elő.

Súlyos mellékhatások: az artériás és vénás thromboembolia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A levonorgesztrel/etinilösztradiol-tartalmú kombinált orális fogamzásgátló szerek alkalmazása során az alábbi nemkívánatos hatásokat írták le:

Szervrendszeri kategória	Gyakori ≥1/100-<1/10	Nem gyakori ≥1/1000-<1/100	Ritka ≥1/10 000-<1/1000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelke­zésre álló adatok alap­ján nem becsül­hető meg)
Szembetegségek és szemészeti tünetek			kontaktlencse-intolerancia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger, hasi fájdalom	hányás, hasmenés
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység	Örökletes és szerzett angiooedema tüneteinek exacerbatiója
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	testtömeg-növekedés		testtömegcsökkenés
Anyagcsere- és táplál­kozási betegségek és tünetek		folyadék-visszatartás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	migrén
Érbetegségek és tünetek			vénás thromboembolia (VTE) artériás thromboembolia (ATE)
Pszichiátriai kórképek	depresszív hangulat, hangulatváltozások	libidócsökkenés	fokozott libidó
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsola­tos betegségek és tünetek	az emlő érzékenysége, emlőfájdalom	az emlő megnagyobbodása	emlőváladékozás hüvelyváladékozás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		kiütés csalánkiütés	erythema nodosum erythema multiforme

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, stroke, átmeneti ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia megnövekedett kockázatát figyelték meg kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található.

A kombinált orális fogamzásgátlók csoportjával összefüggésben lévőnek tartott, nagyon kis gyakoriságú vagy késleltetett megjelenésű tüneteket mutató mellékhatásokat az alábbiakban soroltuk fel (lásd még 4.3 és 4.4 pont):

Daganatok

• Az emlőrák diagnózisának gyakorisága nagyon kis mértékben emelkedett az orális fogamzásgátlót szedők között. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, a többletesetszám kicsi az emlőrák általános kockázatához viszonyítva. A CHC-val való oki összefüggés ismeretlen. További információt lásd a 4.3 és a 4.4 pontban.

• Májdaganatok (benignus és malignus).

Egyéb állapotok

• Hypertrigliceridaemiás nőknél a pancreatitis fokozott kockázata;

• Hypertonia;

• Olyan állapotok, amelyek előfordulásának vagy romlásának a CHC-szedéssel való kapcsolata nem egyértelmű: cholestasishoz társuló sárgaság és/vagy viszketés; epekövek kialakulása; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-chorea; gestatiós herpes; otosclerosishoz társuló hallásvesztés.

kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

• Májfunkciós zavarok;

• A glükóztolerancia változása vagy a perifériás inzulinrezisztenciára kifejtett hatás;

• A Crohn‑betegség és a colitis ulcerosa súlyosbodása;

• Chloasma.

Interakciók

Áttöréses vérzés és/vagy a fogamzásgátló hatás megszűnése származhat más (enzimindukciót okozó) gyógyszerekkel való kölcsönhatás miatt (lásd 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás okozta súlyos káros következményeket nem jelentettek. A kombinált orális fogamzásgátló túladagolásának lehetséges tünetei közé tartozik a hányinger, a hányás, és fiatal lányoknál az enyhe hüvelyvérzés. Nincs specifikus antidotuma. A kezelés tüneti kell, hogy legyen.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: progesztogének és ösztrogének, fix kombinációk; ATC kód: G03AA07

A Pearl-index (a módszer hibája + a beteg hibája): 0,59 (a kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallum felső határa: 0,85).

A COC-k fogamzásgátló hatása a különböző faktorokkal való kölcsönhatáson alapul. Ezek közül a legfontosabb az ovuláció gátlása, és a méhnyaki szekréció megváltoztatása.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Etinilösztradiol

Felszívódás

Az etinilösztradiol szájon át történő bevétel után gyorsan és teljesen felszívódik. 30 mikrogramm etinilösztradiol bevétele után a 100 pg/ml csúcs-plazmakoncentrációt 1-1,5 órán belül lehet elérni. A felszívódás és a first-pass hepaticus metabolizmus során az etinilösztradiol nagy mértékben metabolizálódik, amely átlagosan körülbelül 40-60%-os orális biológiai hasznosulást eredményez (egyének közötti variációt mutat).

Eloszlás

Az etinilösztradiol erősen (körülbelül 98%-ban), de aspecifikusan kötődik a szérumalbuminhoz, és a nemihormonkötő globulin (SHBG) szérumkoncentrációjának növekedését indukálja. Az etinilösztradiol abszolút eloszlási térfogata 5 l/kg.

Biotranszformáció

Az etinilösztradiol teljesen metabolizálódik (a metabolikus clearance a plazmában 5 ml/perc/kg). A képződött metabolitok a vizelettel (40%) és az epével/széklettel (60%) ürülnek.

Az etinilösztradiol a CYP2C19, a CYP1A1 és a CYP1A2 reverzibilis inhibitora in vitro, valamint a CYP3A4/5, a CYP2C8 és a CYP2J2 mechanizmusalapú inhibitorai.

Elimináció

A szérumban az etinilösztradiol-szint csökkenésének két fázisa van, ezek felezési ideje körülbelül 1‑2 óra, illetve 10-20 óra. Az etinilösztradiol nem ürül változatlan formában. Metabolitjainak kiválasztódási aránya a vizelet és az epe között 4:6. Az elimináció körülbelül 1 nap.

Egyensúlyi állapotok

Az etinilösztradiol koncentrációja a szérumban körülbelül 40%-kal nő a 150 mikrogramm levonorgesztrelt és 30 mikrogramm etinilösztradiolt tartalmazó tabletták folyamatos alkalmazása után. A szérumkiürülés terminális fázisának változó felezési ideje és a napi beadás következtében az egyensúlyi állapotokat körülbelül ötnapos alkalmazás után lehet elérni.

Levonorgesztrel

Felszívódás

Szájon át történő bevétel után a levonorgesztrel gyorsan és teljesen felszívódik. A körülbelül 3‑4 ng/ml csúcs-plazmakoncentrációt a bevétel után körülbelül 1 órával lehet elérni, 150 mikrogramm levonorgesztrel bevétele után. A levonorgesztrel abszolút biológiai hasznosulása szájon át történő bevétel után közel van a 100%-hoz.

Eloszlás

A levonorgesztrel kötődik a szérumalbuminhoz és a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG-hez). A gyógyszer teljes szérumkoncentrációjának csak 1,5%-a van jelen szabad szteroid formájában, körülbelül 35%-ban aspecifikusan kötődik az albuminhoz, és körülbelül 65%-ban specifikusan kötődik az SHBG-hez. Az SHBG koncentrációjának etinilösztradiollal indukált növekedése befolyásolja a levonorgesztrelnek a különböző fehérjefrakciókba történő eloszlását. A kötőfehérjék indukciója az SHBG-hez kötött frakció növekedését, és az albuminhoz kötött frakció csökkenését okozza.

Biotranszformáció

A levonorgesztrel nagy mértékben metabolizálódik. A legfontosabb metabolikus utak a Δ4-3-oxo-csoport redukciója és a 2α-, 1β- és 16β-pozíciókban a hidroxilezés, majd a konjugáció.

Továbbá, a CYP3A4 is szerepet játszik a levonorgesztrel oxidatív metabolizmusában, de az in vitro adatok arra utalnak, hogy ez a metabolikus út kevésbé fontos, mint a redukció és a konjugáció.

A szérum-clearance hozzávetőleg 1,3–1,6 ml/perc/kg.

Elimináció

A szérum-levonorgesztrel-szint 2 fázisban csökken. A terminális fázis eliminációs felezési ideje körülbelül 1 óra és körülbelül 20 óra. A levonorgesztrel a kiválasztás előtt metabolizálódik. A metabolitok körülbelül ugyanolyan mértékben ürülnek a vizelettel és az epével (széklettel). A metabolitok eliminációs felezési ideje körülbelül 1 nap.

Egyensúlyi állapot

A Missee 0,15 mg/0,03 mg filmtabletta folyamatos alkalmazása során a szérum levonorgesztrel-szintje körülbelül négyszeresére nő, és az egyensúlyi állapotot a kezelési ciklus második felében éri el. A levonorgesztrel farmakokinetikáját befolyásolják az SHBG-szintek a szérumban, amelyek körülbelül 1,7-szeresükre nőnek egy ösztradiolt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátló naponként történő bevétele után. Ez a hatás a kiürülési sebesség körülbelül 0,7 ml/perc/kg-ra történő csökkenéséhez vezet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az etinilösztradiol és a levonorgesztrel hagyományos toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálataiból származó nem klinikai jellegű adatok nem fedtek fel más hatásokat, csak azokat, amelyek az etinilösztradiol és a levonorgesztrel ismert hormonprofilja alapján várhatók. Azt azonban figyelembe kell venni, hogy a nemi szteroidok elősegíthetik bizonyos hormondependens szövetek és daganatok növekedését.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Aktív filmtabletták (sárga):

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

povidone K30

A típusú kroszpovidon

magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonata:

részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol),

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

Placebo filmtabletták (fehér):

Tablettamag:

laktóz

povidon K30

magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonata:

részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol),

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Csomagolás: PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelési egységek:

1 × (21+7) filmtabletta (21 aktív tabletta plusz 7 placebotabletta)

3 × (21+7) filmtabletta (21 aktív tabletta plusz 7 placebotabletta)

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Exeltis Magyarország Kft

H-1011 Budapest

Fő u. 14-18.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22572/01 1×28 PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

OGYI-T-22572/02 3×28 PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. november 4.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április 13.