1. A GYÓGYSZER NEVE

Mistral Continuous 2 mg/0,03 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

21 fehér, vagy majdnem fehér (aktív) filmtabletta:

2 mg dienogesztet és 0,03 mg etinilösztradiolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

45,28 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában).

7 zöld színű placebo (inaktív) filmtabletta:

A tabletta hatóanyagot nem tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

37,26 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.

0,003 mg Sunset Yellow FCF-et (E110) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Az aktív tabletta fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán „G53” jelöléssel, a másik oldalon jelölés nélkül. Átmérője kb. 5,5 mm.

A placebotabletta zöld, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli filmtabletta,. Átmérője kb. 6,0 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás.

A középsúlyos acne kezelése, megfelelő lokális terápiák vagy orális antibiotikumos kezelés sikertelenségét követően olyan nőknél, akik orális fogamzásgátló alkalmazása mellett döntenek.

A Mistral Continuous felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösképpen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Mistral Continuous alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz (CHC) képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Adagolás

Hogyan kell szedni a Mistral Continuous filmtablettát?

A Mistral Continuous filmtablettát a következőkben leírtak alapján kell szedni mind hormonális fogamzásgátlás, mind középsúlyos acne kezelése esetén. A fogamzásgátló hatás fenntartása érdekében a „Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta?” alfejezetet figyelembe kell venni.

Huszonnyolc egymást követő napon keresztül naponta egy tablettát kell bevenni. A tablettákat a csomagoláson feltüntetett irányban haladva, minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, szükség szerint egy kevés folyadékkal. Minden újabb csomag szedését az utolsó tabletta bevételét követő napon kell megkezdeni. A megvonásos vérzés általában a placebotabletták szedésének elkezdése utáni 2-3. napon jelentkezik, és nem feltétlenül fejeződik be a következő csomag megkezdésének időpontjáig.

Az acne szemmel látható javulásához általában legalább három hónap szükséges és további javulást jelentettek hat hónapnyi kezelést követően. A nőbetegeket a kezelés megkezdésétől számított 3‑6 hónap múlva, ezt követően pedig időszakosan meg kell vizsgálni annak elbírálása céljából, hogy szükséges-e a kezelés folytatása.

Hogyan kell elkezdeni a Mistral Continuous filmtabletta szedését?

A megelőző hónapban hormonális fogamzásgátló készítményt nem szedő nők esetén:

A filmtabletta szedését a női természetes ciklus első napján kell elkezdeni (azaz a havi vérzés első napján).

Más kombinált orális fogamzásgátló (COC) készítményről áttérő nők esetén:

Lehetőleg a korábban használt CHC-készítmény utolsó aktív tablettájának (utolsó hatóanyagot tartalmazó tablettájának) bevételét követő napon, legkésőbb azonban az előzőleg alkalmazott COC‑készítmény tablettamentes időszakát, vagy a placeboidőszakot követő napon kell elkezdeni a Mistral Continuous filmtabletta szedését.

Hüvelygyűrűről, vagy transzdermális tapaszról áttérő nők esetén

Hüvelygyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetében a Mistral Continuous filmtabletta szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne.

Csak progesztogén-tartalmú módszerről (csak progesztogén-tartalmú tabletta, injekció, implantátum) vagy progesztogén-tartalmú intrauterin rendszer (IUS) alkalmazásáról áttérő nők esetén:

A progeszteron minitablettát szedők bármikor áttérhetnek; (az implantátumot vagy IUS-t használók az implantátum vagy IUS eltávolításának napján), az injekciós készítménnyel kezelt nők a következő injekció esedékessé válásának napján, azonban mindegyik esetben tanácsos a tablettaszedés első 7 napján kiegészítő barrierelvű fogamzásgátló eszközt is használni.

Az első trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után:

Azonnal elkezdhető a Mistral Continuous filmtabletta szedése; ebben az esetben nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszereket alkalmazni.

Szülés, vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után:

A szülést, vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítást követő 21‑28. napon tanácsos elkezdeni a filmtabletta szedését. Ha ennél későbbre halasztják, az első 7 napos időszakban barrierelvű fogamzásgátló eszközt is alkalmazni kell. Mindazonáltal, ha ezt megelőzően már sor került nemi együttlétre, ki kell zárni a terhesség lehetőségét a COC esedékes alkalmazásának elkezdése előtt, vagy a következő menstruáció idejére kell halasztani a gyógyszer szedésének elkezdését.

A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban.

Mi a teendő, ha kimaradt egy tabletta?

A csomagban található utolsó, zöld tabletták placebotabletták, így ezek bevételének elmulasztása nem jár következményekkel. Ezeket az elfelejtett tablettákat azonban ki kell dobni, hogy elkerüljük a placebotablettás időszak akaratlan meghosszabbítását. A következő ajánlások csak az aktív, fehér tabletták kihagyására vonatkoznak.

Ha a tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva kevesebb mint 12 óra telt el, az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell és a szedést a szokásos módon kell tovább folytatni. A fogamzásgátló hatás ez esetben nem csökkent.

Ha a tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva több mint 12 óra telt el, a fogamzásgátló hatás már nem teljesen biztos. A kihagyott tablettákra a következő két alapszabály vonatkozik:

1. A tablettaszedést 7 napnál tovább nem szabad szüneteltetni.

2. A hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely működésének szuppressziójához, azaz a megfelelő fogamzásgátló hatás eléréséhez legalább 7 napos folyamatos tablettaszedés szükséges.

A mindennapi gyakorlatban így a következő alkalmazás javasolható:

Első hét

Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, még abban az esetben is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időben kell folytatni a tablettaszedést. A következő 7 nap folyamán kiegészítő barrierelvű fogamzásgátlás szükséges (pl. óvszer). Ha a tabletta kihagyását megelőző 7 nap során szexuális együttlétre került sor, a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Minél több tabletta maradt ki és minél közelebb esett a kihagyás a placeboidőszakhoz, annál nagyobb a teherbe esés kockázata.

Második hét

Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, még abban az esetben is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott módon folytatni kell a tabletta szedését. Ha a kimaradt tablettát megelőző hét nap alatt nem történt szedési hiba, nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni. Ha azonban egynél több tabletta kihagyása történt, 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátlás szükséges.

Harmadik hét

A 7 napos placeboidőszak közelsége miatta teljes fogamzásgátló hatás nem garantálható, de a szedési rendet megváltoztatva elkerülhető a fogamzásgátló hatás csökkenése.

Az alábbi két módszer egyikét kell követni, és mellette nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni, ha a megelőző héten nem történt szedési hiba. Ha igen, akkor az első módszert kell választani és 7 napon keresztül kiegészítő fogamzásgátlás szükséges.

1. Az elfelejtett tabletta bevételét azonnal pótolni kell, még abban az esetben is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott módon folytatni kell a tablettaszedést az összes aktív tabletta beszedéséig. A 7 darab zöld placebotablettát el kell dobni és a következő csomag szedését azonnal el kell kezdeni. Megvonásos vérzés valószínűleg nem jelentkezik addig, amíg a második csomagban található aktív tabletták szedése be nem fejeződött. Pecsételő vagy áttöréses közti vérzés azonban felléphet a tablettaszedés folyamán.

2. A másik lehetőség az, hogy az illető nem folytatja tovább az aktív tabletták szedését a jelenlegi csomagból és maximum 7 napon keresztül a zöld placebotablettákat szedi. Bele kell számítani azokat a napokat is, amikor tablettá(ka)t hagyott ki, majd a következő csomaggal folytatja a készítmény szedését.

Tablettakihagyás esetén, ha az első szabályos placeboidőszakban nem jelentkezik megvonásos vérzés, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni.

Mi a teendő emésztőszervi problémák esetén?

Súlyos emésztőrendszeri zavarok esetén csökkenhet a hatóanyagok felszívódása a tápcsatornából és ezért kiegészítő védekezés szükséges. Az aktív filmtabletta betételét követő 3‑4 órán belül fellépő hányás vagy súlyos hasmenés esetén mihamarabb újabb (pótlólagos) aktív tablettát kell bevenni. Ha több mint 12 óra telt el, akkor a 4.2 pontban ismertetett, a kimaradt adagok pótlására vonatkozó útmutatásokat kell követni. Ha az illető nem kívánja felborítani a már megkezdett csomagban lévő tabletták szedésének rendjét, egy másik csomagból kell pótlólag tablettá(ka)t bevennie.

A menstruáció időpontjának módosítása vagy elhalasztása

A vérzés késleltetésének céljából a csomag befejezése után a szedést a placebotabletták bevétele nélkül folytatni kell egy újabb csomag Mistral Continuous filmtablettával. A szedési periódus addig folytatható, ameddig szükséges, egészen a második csomagban található aktív tabletták beszedéséig. A második csomag szedésének ideje alatt áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezhet. Ezután a szokásos 7 napos placeboidőszak következik, és a Mistral Continuous filmtabletta alkalmazása a szabályos sorrendben tovább folytatható.

Abban az esetben, ha az illető a hét más napjára kívánja időzíteni a menstruáció kezdetét, tetszés szerinti nappal lerövidítheti a placeboidőszak hosszúságát. Minél rövidebb azonban a placeboidőszak, annál nagyobb a valószínűsége, hogy menstruációs vérzés nem jelentkezik, viszont áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezik a második csomag szedésének ideje alatt (éppúgy, mint a menstruáció késleltetése esetén).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Mistral Continuous filmtabletta csak menarche után van javallata.

Idősek

Nem alkalmazható. A Mistral Continuous filmtablettának nincs javallata menopauza után.

Májkárosodás

A Mistral Continuous súlyos májelégtelenségben szenvedő nőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A Mistral Continuous filmtablettát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok szerint ebben a betegcsoportban nem szükséges a kezelés módosítása.

4.3 Ellenjavallatok

A kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) nem alkalmazhatók az alábbi állapotokban.

Abban az esetben, ha a CHC szedésének ideje alatt jelentkezik valamelyik felsorolt betegség, haladéktalanul abba kell hagyni a készítmény alkalmazását.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata

• Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns mellett) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

• A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett hajlam, mint például APC-rezisztencia (ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III‑hiány, protein C‑hiány, protein S‑hiány.

• Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).

• Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata

• Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

• Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak, TIA)

• Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint például a hyperhomocysteinaemia és antifoszfolipid antitestek (antikardiolipin antitestek, lupus antikoaguláns).

• Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben.

• Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

• értünetekkel járó diabetes mellitus

• súlyos hypertonia

• súlyos dyslipoproteinaemia

• Pancreatitis, illetve annak szereplése a kórtörténetben, amennyiben súlyos hypertriglyceridaemiával társult

• Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség, amíg a májfunkció-értékek nem normalizálódnak.

• Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő (jó-, vagy rosszindulatú) májdaganat.

• Kórismézett vagy feltételezett szexuálszteroid-dependens malignomák (pl. a nemi szervek vagy az emlő rosszindulatú daganatai).

• Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés.

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Mistral Continuous filmtabletta egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Mistral Continuous alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel.

Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Mistral Continuous alkalmazását.

Gyanított vagy megállapított thrombosis esetén a kombinált hormonális fogamzásgátló szedését fel kell függeszteni. Az antikoaguláns-terápia (kumarinszármazékok) teratogenitása miatt megfelelő alternatív fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

Keringési betegségek

A vénás thrombembolia (VTE) kockázata

Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazása növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem alkalmaznák. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a VTE legalacsonyabb kockázatával. Egyéb készítmények, mint például a Mistral Continuous esetében, akár 1,6-szer nagyobb lehet a kockázat. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette:

• a Mistral Continuous alkalmazásával járó VTE kockázatát,

• hogy a fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve,

• hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását 4 hétig vagy tovább tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2 nőnél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább).

Alacsony dózisú, kombinált, orális fogamzásgátlókat (< 50 mikrogramm etinilösztradiol) szedő nőkkel végzett epidemiológiai vizsgálatok során azt találták, hogy 10 000 nő közül körülbelül 6‑12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

Levonorgesztrelt tartalmazó alacsony dózisú kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő 10 000 nő közül a becslések szerint 6¹ nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

Dienogesztet és etinilösztradiolt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő 10 000 nő közül a becslések szerint 8‑11² nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt.

A VTE-k száma évente kevesebb, mint a terhesség alatt vagy a szülés utáni időszakban várható.

VTE az esetek 1‑2%‑ában halálos kimenetelű lehet.

A VTE-események 10 000 nőre vonatkoztatott száma, egy év alatt

VTE-események

száma

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazók (2 esemény)

Levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (5‑7 esemény)

Dienogesztet és etinilösztradiolt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (8‑11 esemény)

Kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket, pl. hepaticus, mesenterialis, renalis és retinalis vénákat és artériákat érintő thrombosisról számoltak be.

A VTE kockázati tényezői

A kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői vannak, különösen akkor, ha ezekből több is jelen van (lásd táblázat).

A Mistral Continuous alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: A VTE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Elhízás (a testtömegindex – „body mass index”, BMI) nagyobb mint 30 kg/m2).	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak.
Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy műtéti beavatkozás, az alsó végtagon vagy a medencén végzett bármilyen műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy jelentős trauma. Megjegyzés: ideiglenes immobilizáció, ideértve a > 4 órás repülőutat is, szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen más kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél.	Ilyen helyzetekben javasolt a tapasz/tabletta/gyűrű alkalmazásának felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább 4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem kívánt terhesség elkerülésére másik fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Mistral Continuous alkalmazását előzetesen nem függesztették fel.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló vénás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
VTE-vel összefüggő más egészségi probléma.	Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn‑betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia.
Előrehaladott életkor.	Különösen 35 éves kor felett.

A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés.

Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a „Termékenység, terhesség és szoptatás” kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot).

A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

• egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat,

• a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a beteg,

• az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

• hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;

• hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

• éles mellkasi fájdalom;

• súlyos szédülékenység vagy szédülés;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. „légszomj”, „köhögés”) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés).

Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhatnak: hirtelen fájdalom, duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése.

Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalmatlanul kialakuló homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az arteriás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az artériás thromboembolia vagy a cerebrovascularis események (pl. átmeneti ischaemiás attak, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek.

Az ATE kockázati tényezői

Az arteriás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező, kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők körében (lásd táblázat). A Mistral Continuous alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a kombinált hormonális fogamzásgátlót nem szabad felírni (lásd 4.3 pont).

Táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Előrehaladott életkor.	Különösen 35 éves kor felett.
Dohányzás	A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére, amennyiben kombinált hormonális fogamzásgátlót kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást.
Hypertonia
Elhízás (a testtömegindex nagyobb mint 30 kg/m2).	A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen további kockázati tényezővel rendelkező nőknél fontos.
Pozitív családi kórtörténet (testvérnél vagy szülőnél valaha előforduló artériás thromboembolia, különösen akkor, ha ez viszonylag korai életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett).	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban döntés születne.
Migrén	A kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását.
Nemkívánatos vascularis eseményekkel járó más egészségi probléma.	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei

Tünetek jelentkezése esetén a nőnek azt kell javasolni, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, és tájékoztassa az egészségügyi szakembert arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szed.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

• az arc, kar vagy lábszár, különösen a test egyik felén hirtelen kialakuló zsibbadása vagy gyengesége;

• hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;

• hirtelen kialakuló zavartság, beszéd- vagy beszédértési zavar;

• az egyik vagy mindkét szemet érintő hirtelen látászavar;

• hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás;

• eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy a nélkül.

Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak.

A myocardiális infarctus (MI) tünetei közé tartozhatnak:

• mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés, összenyomás érzése vagy teltségérzés;

• a hátba, állkapocsba, torokba, karba vagy hasba sugárzó diszkomfort;

• teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;

• verejtékezés, émelygés, hányás vagy szédülés;

• rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;

• szapora vagy rendszertelen szívverés.

Daganatok

Egyes epidemiológiai vizsgálatok azt találták, hogy a tartós COC-szedés fokozza a méhnyakrák kialakulásának kockázatát, de továbbra is ellentmondások vannak arra vonatkozóan, hogy ez az eredmény milyen mértékben tulajdonítható a szexuális magatartásnak és egyéb tényezőknek, mint például a humán papillomavírusnak (HPV).

Egy 54 klinikai vizsgálat eredményeit elemző meta-analízis során megállapították, hogy a kombinált orális fogamzásgátló készítményeket szedő nőkön kismértékben emelkedett (relatív kockázat RR=1,24) az emlőrák kockázata. A kockázatnövekedés fokozatosan lecsökken az életkorból adódó kockázati a kombinált orális fogamzásgátló szedésének abbahagyását követő 10 év alatt. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, ezért a jelenleg vagy korábban COC-t szedő nőknél diagnosztizált többletesetszám az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély.

Kombinált orális fogamzásgátló készítményeket szedőkön szórványosan észlelték benignus, illetve még ritkábban malignus májdaganatok kialakulását. Egyes elszigetelt esetekben ezek az elváltozások életveszélyes hasűri vérzéshez vezettek. Kombinált orális fogamzásgátlót szedő nőkön jelentkező heves, a has felső részét érintő fájdalom, májnagyobbodás, vagy hasüregi vérzés tünetei esetén a hepatoma lehetőségét is számításba kell venni.

A rosszindulatú daganatok életveszélyesek illetve halálos kimenetelűek lehetnek.

Egyéb betegségek

A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

Fennálló, vagy a családi kórelőzményben szereplő hypertriglyceridaemia esetén a kombinált orális fogamzásgátlók használata fokozhatja a pancreatitis kialakulásának kockázatát.

Bár kisfokú vérnyomás-emelkedést jelentettek sok COC-t szedő nőnél, a klinikailag jelentős emelkedés ritka. Amennyiben viszont a COC-használat alatt tartósan megemelkedett vérnyomás alakul ki, a COC-kezelés abbahagyása és antihipertenzív terápia megkezdése megfontolandó. Ha megfelelőnek ítélik, a COC-szedés ismét elkezdhető, ha a normotenziós értékek antihipertenzív kezeléssel elérhetők. Ha az előzetesen fennálló hypertonia esetén a COC-szedés alatt tartósan emelkedik a vérnyomás, vagy a szignifikáns vérnyomás emelkedés nem reagál megfelelően az antihipertenzív kezelésre, a COC szedését le kell állítani.

Bár nem bizonyítottak egyértelmű ok-okozati összefüggést, a következő betegségek/állapotok a kombinált orális fogamzásgátlók szedése, illetve a terhesség ideje alatt egyaránt kialakulhatnak, illetve súlyosbodnak: sárgaság és/vagy pruritus cholestasissal összefüggésben; epekőképződés; porfíria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta halláscsökkenés.

Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

A májműködés heveny, vagy idült zavara esetén a májfunkciós próbák eredményeinek normalizálódásáig ajánlatos felfüggeszteni a kombinált orális fogamzásgátlók szedését. A korábban terhesség alatt vagy korábbi nemi hormon szedés során jelentkező cholestaticus sárgaság és/vagy cholestasisos pruritus kiújulása szükségessé teszi a COC-szedés leállítását.

A kombinált orális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás szövetek inzulin-rezisztenciáját és a glükóz-toleranciát, emiatt azonban nem szükséges módosítani az alacsony dózisú (< 0.05 mg etinilösztradiol) orális fogamzásgátlókat szedő cukorbeteg nők antidiabetikus kezelését. Mindazonáltal, a fogamzásgátlók szedésének ideje alatt, különösen a COC-szedés korai időszakában, gondosan monitorozni kell a cukorbeteg nők állapotát.

Az endogén depresszió, az epilepszia, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa rosszabbodását jelentették COC-szedés alatt.

Esetenként előfordulhat chloasma, különösen azoknál a nőknél, akiknek az anamnézisében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nőknek kerülniük kell a napsugárzást vagy ultraibolya sugárzást a CHC-szedés alatt.

Orvosi vizsgálat

A Mistral Continuous alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és ki kell zárni a terhességet. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és arteriás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Mistral Continuous más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén.

A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket egyedileg, személyre szabottan kell végezni.

Fel kell hívni a nőknek a figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek a HIV‑fertőzéssel (AIDS) és más nemi úton terjedő betegségekkel szemben.

A fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése

A kombinált orális fogamzásgátlók hatékonyságát a tabletták szedésének elmulasztása (lásd 4.2 pont), emésztőszervi zavarok (lásd 4.2 pont), vagy egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (lásd 4.5 pont) is csökkenthetik.

A menstruációs ciklus szabályozásának zavarai

Minden COC okozhat rendszertelen (pecsételő vagy áttöréses) vérzést, különösen a kezelés első hónapjaiban. Ennek megfelelően, a rendszertelen vérzések klinikai kivizsgálásával célszerű megvárni a hormonális egyensúly stabilizálódását, ehhez általában 3 ciklus szükséges.

Perzisztáló vagy szabályos ciklusok után jelentkező vérzés, vagy rendszertelen vérzés esetén elsősorban a nem hormonális okokat, vagyis a terhesség és a malignus daganat lehetőségét kell kizárni; ennek érdekében diagnosztikus curettage is szükségessé válhat.

Egyes nőknél nem jelentkezik megvonásos vérzés a placeboidőszak alatt. Abban az esetben, ha az illető a 4.2 pont útmutatásainak megfelelően szedte a COC-t, nem valószínű a terhesség. Abban az esetben viszont, ha az első megvonásos vérzés esedékes időpontját megelőzően nem tartotta be ezeket az útmutatásokat, vagy két alkalommal maradt ki a megvonásos vérzés, el kell végezni a terhességi próbákat és csak ez után folytatható a COC szedése.

Segédanyagok

Az aktív filmtabletta 45,28 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában), a placebo filmtabletta 37,26 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A placebo filmtabletta 0,003 mg sunset yellow FCF (E110) színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Megjegyzés: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelés esetén az esetleges interakciók felismerése érdekében meg kell nézni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírását.

Farmakodinámiai kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatok során, az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirrel és dazabuvirrel (ribavirinnel együtt vagy a nélkül) kezelt hepatitis C-fertőzötteknél a normálérték ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint-emelkedés szignifikánsan gyakrabban fordult elő azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek. Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirrel vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel kezelt betegeknél is a GPT-szint emelkedését figyelték meg azoknál a nőknél, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedtek (lásd 4.3 pont).

Ezért a Mistral Continuous filmtablettát szedőknek a fogamzásgátlás más módjára kell váltaniuk (például csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátlóra vagy nem hormonális módszerre) a gyógyszer-kombinációval történő kezelés kezdete előtt. A Mistral Continuous filmtabletta szedése a kezelés befejezése után két héttel újrakezdhető.

Farmakokinetikai interakciók

Más gyógyszerek hatása a Mistral Continuous filmtablettára

Interakciók léphetnek fel a mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel, mely a nemi hormonok fokozott clearance‑ét eredményezheti és ami áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethet.

Kezelés

Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül megfigyelhető. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat.

Rövid távú kezelés

Enzimindukciót okozó gyógyszerrel kezelt nők átmenetileg barrierelvű vagy egyéb fogamzásgátló módszert kell, hogy alkalmazzanak a COC mellett. A barrierelvű módszert az együttes gyógyszerszedés alatt, illetve a kezelés megszakítását követő 28 napban végig alkalmazni kell.

Amennyiben az említett gyógyszerekkel a kezelés tovább tart, mint az aktív tabletták a COC‑t tartalmazó dobozban, a placebotablettákat ki kell dobni, és azonnal el kell kezdeni a következő COC‑csomagot.

Hosszú távú kezelés

Olyan nőbetegeknél, akiknél hosszú távú kezelést alkalmaznak májenzim‑indukciót okozó gyógyszerekkel, kiegészítő, megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt.

A COC‑k clearance-értékét fokozó hatóanyagok (a COC‑k csökkent hatékonysága enzimindukció miatt), mint:

Barbiturátok, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin és esetlegesen az oxkarbazepin, topiramát, felbamát, grizeofulvin és közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövénykészítmények.

A COC-k clearance-értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok

COC-készítményekkel együtt alkalmazva, a HIV/HCV-proteáz-inhibitorok és a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók és kombinációik csökkenthetik vagy növelhetik az ösztrogén vagy a progesztogének plazmakoncentrációját. Néhány esetben ezen változások összesített hatása klinikailag jelentős lehet.

Ezért az együttesen szedett HIV/HCV elleni készítmények alkalmazási előírását át kell tekinteni, a lehetséges interakciók és bármely vonatkozó ajánlás beazonosításához. Amennyiben kétség merül fel, kiegészítő, barrierelvű fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a proteáz‑inhibitorral vagy a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlóval kezelt nők esetén.

A COC-k clearance-ét csökkentő hatóanyagok (enzimgátlók)

Az enzimgátlókkal való potenciális interakciók klinikai relevanciája nem tisztázott. Erős CYP3A4‑gátlókkal történő együttadás esetén az ösztrogén, a progesztogén vagy mindkettő plazmaszintje növekedhet. Kimutatták, hogy 60 és 120 mg/nap dózisban adagolt etorikoxib – 35 mikrogramm etinilösztradiol együttadása esetén – az etinilösztradiol plazmaszintjének 1,4 illetve 1,6‑szeres emelkedését váltja ki.

A Mistral Continuous filmtabletta hatása más gyógyszerekre

Az orális hormonális fogamzásgátló tabletták befolyásolhatják más gyógyszerek metabolizmusát, következésképpen azok vér- és szöveti koncentrációja vagy emelkedhet (pl. ciklosporin) vagy csökkenhet (pl. lamotrigin).

In vitro adatok alapján terápiás dózisban a dienogeszt nem valószínű, hogy gátolja a CYP-enzimeket.

Klinikai adatok alapján valószínűsíthető, hogy az etinilösztradiol gátolja a CYP1A2 szubsztrátjainak clearance-ét, és ezek plazmaszintjének enyhe (pl. teofillin), vagy közepes (pl. tizanidin) megemelkedését okozza.

Egyéb interakciók

Laboratóriumi vizsgálatok

A szteroid típusú fogamzásgátló szerek alkalmazásának ideje alatt módosulhatnak bizonyos laboratóriumi vizsgálatok (pl. a máj-, pajzsmirigy-, mellékvese-, és vesefunkciós vizsgálatok) eredményei; megváltozhat a plazmafehérjék (pl. a kortikoszteroid-kötő globulin) vérszintje, a lipid/lipoprotein frakciók részaránya; valamint a szénhidrát-anyagcsere, a véralvadás és a fibrinolízis paraméterei. A változás mértéke rendszerint nem haladja meg a normáltartományt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Mistral Continuous filmtabletta alkalmazása terhesség alatt nem javallt.

Ha a Mistral Continuous filmtabletta szedése alatt terhesség jön létre, a gyógyszer alkalmazását azonnal fel kell függeszteni. Kiterjedt epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint a terhességük előtt kombinált orális fogamzásgátlókat szedő nők utódait nem fenyegeti a veleszületett rendellenességek fokozott kockázata, illetve a terhesség korai szakában – annak felismerése előtt – szedett kombinált orális fogamzásgátló készítmények nem fejtenek ki teratogén hatást.

Az állatkísérletek nemkívánatos hatásokat mutattak ki terhesség és szoptatás során (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei alapján nem zárható ki a hatóanyag hormonális mellékhatása. Emberben ezek a hatások nem ismertek, azonban a COC-k terhesség alatti szedésével kapcsolatos általános tapasztalat nem igazolta a tényleges hatások jelentkezését embernél.

Postpartum időszakban a Mistral Continuous újrakezdése esetén számításba kell venni a VTE (vénás thromboembolia) fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

A szoptatást befolyásolhatják a COC-k, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. A fogamzásgátló készítmény szteroid hatóanyagának és/vagy metabolitjainak kis mennyisége átjuthat az anyatejbe, így hatást gyakorolhat az újszülöttre. Ezért a Mistral Continuous filmtabletta nem alkalmazható a gyermek teljes elválasztásáig.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatást nem vizsgálták. COC-t szedőknél nem tapasztaltak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázatban részletezett nemkívánatos hatások előfordulásáról számoltak be a {2 mg dienogeszt és 0,03 mg etinilösztradiol} kombináció alkalmazásával fogamzásgátlás és középsúlyos acne indikációban megfelelő topikális terápia kudarca esetén végzett klinikai vizsgálatok (n=4 942) során. Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.

A mellékhatások gyakoriságának meghatározásánál a következő osztályozást alkalmazták:

nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100), ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). További nemkívánatos hatások, amelyek csak a forgalomba hozatalt követő vizsgálatok során jelentkeztek, és amelyek gyakorisága nem becsülhető meg, a „nem ismert” kategóriában vannak felsorolva.

Szervrendszer (MedDRA)	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		vaginitis/vulvovaginitis, vaginalis candidiasis, illetve vulvovaginalis gombás fertőzés	salpingo-oophoritis, húgyúti fertőzések, cystitis, mastitis, cervicitis, gombás fertőzések, candidiasis, ajakherpesz, influenza, bronchitis, sinusitis, felsőlégúti fertőzés, vírusfertőzés
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)			leiomyoma uteri, emlő-lipoma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek			anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység	örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek exacerbatiója
Endokrin betegségek és tünetek			virilismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		fokozott étvágy	anorexia
Pszichiátriai kórképek		depressziós hangulat	depresszió, mentális problémák, álmatlanság, alvászavarok, agresszivitás	hangulatváltozások, csökkent libido, fokozott libido
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés, migrén,	ischaemiás stroke, cerebrovascularis rendellenességek, dystonia
Szembetegségek és szemészeti tünetek			száraz szem, szemirritáció, oscillopsia, látáscsökkenés	kontaktlencse-intolerancia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			hirtelen hallásvesztés, tinnitus, vertigo, halláscsökkenés3
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek			cardiovascularis rendellenességek, szapora szívverés
Érbetegségek és tünetek		magas vérnyomás, alacsony vérnyomás,	vénás thrombembolia, artériás thrombembolia, thrombosis / tüdőembólia, thrombophlebitis, diasztolés magas vérnyomás, orthostaticus dysregulatio, hőhullámok, visszértágulat, kényelmetlenség érzése a vénákban, vénafájdalom
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			asthma, hyperventilatio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		hasi fájdalom4 hányinger, hányás, hasmenés	gastritis, enteritis, dyspepsia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		acne, alopecia bőrkiütés5, viszketés6	allergiás dermatitis, atopiás dermatitis/ neurodermatitis, ekzema, psoriasis, hyperhidrosis, chloasma, abnormális pigmentáció/ hiperpigmentáció, seborrhoea, korpa, hirsutismus, bőrelváltozások, bőrreakciók, narancsbőr, póknaevus	urticaria, erythema nodosum, erythema multiforme
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			hátfájás, csont- és izomrendszeri problémák, izomfájdalom, végtagfájdalom
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	emlőfájdalom7,	rendszertelen megvonásos vérzés8, áttöréses vérzés9, a mellek megnagyobbodása10, emlő-oedema, dysmenorrhoea, vaginális szekréció, ovarium-ciszták kialakulása, kismedencei fájdalom	cervix dysplasia, ciszták az adnexa uteri-ben, fájdalom az adnexa uteri-ben, emlőciszták, fibrocisztás mastopathia, dyspareunia, galactorrhoea, menstruációs rendellenességek	emlőváladékozás
Veleszületett, örökletes és genetikai rendellenességek			járulékos emlő megjelenése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság11	mellkasi fájdalom, peripheriás oedema, influenzaszerű tünetek, gyulladás, láz, irritabilitas	folyadékretenció
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		testtömeg-növekedés	vér trigliceridszintjének emelkedése, hypercholesterinaemia, testtömegcsökkenés, testtömeg ingadozása

³ beleértve a felgyorsult szívverést

⁴ beleértve a has felső részét érintő, valamint az alhasi fájdalmat, a hasi diszkomfortérzést és a felfúvódást

⁵ beleértve a macularis exanthema-t

⁶ beleértve az általános viszketést

⁷ beleértve az emlőpanaszokat és emlőérzékenységet

⁸ beleértve a menorrhagia-t a hypomerrhoea-t, az oligomenorrhoea-t és az amenorrhoea-t

⁹ beleértve a vaginalis vérzést és a metrorrhagia-t

¹⁰ beleértve a mellek duzzanatát

¹¹ beleértve a gyengeséget és az általános rossz közérzetet

A mellékhatások leírására legjobban alkalmas MedDRA-kifejezések (12.0 verzió) vannak felsorolva. A szinonimák, vagy társult betegségek nincsenek felsorolva, de szintén számításba veendőek.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A következő súlyos mellékhatásokat jelentették COC-t alkalmazóknál, amelyek a 4.4 pontban („Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”) is meg vannak említve:

Daganatos megbetegedések

• COC-t szedőknél kismértékben gyakrabban diagnosztizáltak emlőrákot. Az emlőrák ritka 40 év alatti nőknél, ezért a többletkockázat kicsi az általános kockázathoz képest. A COC-használattal való összefüggés nem ismert.

• Májtumorok.

• Cervix carcinoma.

Egyéb állapotok

• Hypertriglyceridaemia (emelkedett pancreatitis-kockázat COC-t használók körében).

• Hypertonia.

• Olyan betegségek megjelenése vagy romlása, melyek COC-val való kapcsolata nem megerősített: sárgaság, és/vagy cholestasis okozta pruritus, epekőképződés, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, Sydenham-chorea, herpes gestationis, otosclerosis okozta halláscsökkenés.

• Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják.

• Májfunkciós zavarok.

• Változások a glükóztoleranciában vagy a perifériás inzulinrezisztenciában.

• Crohn-betegség, colitis ulcerosa.

• Chloasma.

Interakciók

A készítmény egyéb gyógyszerekkel (enziminduktorokkal) történő együttes alkalmazása során áttöréses vérzés vagy a fogamzásgátlás elégtelensége léphet fel (lásd 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az etinilösztradiol és a dienogeszt akut, orális toxicitása igen kicsi. Ha például egy gyermek egyszerre több 2 mg dienogeszt-et és 0,03 mg etinilösztradiol-t tartalmazó tablettát is bevesz, csekély a toxikus tünetek kialakulásának valószínűsége.

Túladagolás esetén a következő tünetek jelentkezhetnek: hányinger, hányás, és fiatal lányoknál enyhe hüvelyi vérzés. Általában nincs szükség speciális kezelésre, szükség esetén tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai; Progesztogének és ösztrogének, fix kombinációk, ATC-kód: G03AA16

Minden hormonális fogamzásgátló hibaaránya nagyon alacsony, amennyiben az előírásnak megfelelően szedik. A hibaarány nagyobb lehet, amennyiben nem az előírásoknak megfelelően történik az alkalmazás (pl. kimaradt tabletta).

Az etinilösztradiol-dienogeszt kombinációval klinikai vizsgálatok során a Pearl-index a következőképpen alakult:

Nem korrigált Pearl-index: 0,454 (95%-os konfidenciaintervallum felső határa: 0,701)

Korrigált Pearl-index: 0,182 (95%-os konfidenciaintervallum felső határa: 0,358).

A Mistral Continuous filmtabletta antiandrogén hatású kombinált orális fogamzásgátló gyógyszer, melynek ösztrogénkomponense az etinilösztradiol, progesztinkomponense a dienogeszt.

A Mistral Continuous filmtabletta fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Legfontosabb ezek közül az ovuláció gátlása és a cervicalis szekréció változásai.

Az etinilösztradiol és dienogeszt kombinációjának antiandrogén hatása többek között a szérum androgénkoncentrációjának csökkentésén alapul. Egy etinilösztradiol-dienogeszt kombinációval végzett multicentrikus vizsgálatban az enyhe vagy közepes súlyosságú acne tünetei javultak, illetve a készítmény kedvezően befolyásolta a seborrhoeás tüneteket.

A dienogeszt egy 19-noretiszteron-származék, mely más szintetikus gesztagénekhez képest in vitro 10‑30-szor kisebb affinitással kötődik a progeszteronreceptorhoz. Állatokban végzett in vivo vizsgálatok erős progesztagén és antiandrogén hatást mutattak. A dienogeszt in vivo nem rendelkezik sem jelentős androgén, sem mineralokortikod, sem pedig glükokortikoid hatással.

A dienogeszt önállóan, 1 mg/nap dózisban gátolja az ovulációt.

A magasabb dózisú kombinált orális fogamzásgátló készítmények (0,05 mg etinilösztradiol) csökkentik az endometrium és ovarium carcinomák kialakulási kockázatát. Nem ismert, hogy a kisebb hormontartalmú kombinált orális fogamzásgátló készítmények is nyújtanak-e hasonló előnyöket.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Etinilösztradiol

Felszívódás

Az orálisan alkalmazott etinilösztradiol gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A készítmény bevételét követően a kb. 67 pg/ml-es maximális szérumkoncentráció 1,5‑4 óra alatt alakul ki. Az etinilösztradiol nagymértékű first-pass metabolizmuson megy keresztül. Abszolút biohasznosulása kb. 44%.

Eloszlás

Az etinilösztradiol nagymértékben, de nem specifikusan kötődik a szérumalbuminhoz (kb. 98%-ban) és emeli a nemihormonkötő fehérje (SHBG) szérumszintjét. Az etinilösztradiol látszólagos eloszlási térfogata 2,8‑8,6 l/kg.

Biotranszformáció

Az etinilösztradiol a vékonybél-mucosában és a májban preszisztémásan konjugálódik. Az etinilösztradiol elsősorban aromatikus hidroxilációval metabolizálódik, de a hidroxilált és metilált származékoknak is széles skálája képződik, melyek szabad, illetve glükuronidált és szulfatált metabolitok formájában vannak jelen. A clearance kb. 2,3‑7 ml/perc/kg.

Elimináció

Az etinilösztradiol szérumszintje két fázisban csökken, amelyet kb. 1 órás és 10‑20 órás felezési idő jellemez. Az etinilösztradiol változatlan formában nem ürül ki. Az etinilösztradiol metabolitjai a vizelettel, illetve az epével 4:6 arányban ürülnek. A metabolitok exkréciós felezési ideje kb. 1 nap.

Egyensúlyi állapot

Az egyensúlyi állapotot a kezelési ciklus második felére akkor éri el, amikor az etinilösztradiol szérumszintje az egyszeres dózishoz képest kb. 2-szeres akkumulálódást mutat.

Dienogeszt

Felszívódás

Orális alkalmazás után a dienogeszt gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. A készítmény bevételét követően az 51 ng/ml-es maximális szérumszint 2,5 óra alatt alakul ki. Etinilösztradiollal való kombinációban a biohasznosulása kb. 96%.

Eloszlás

A dienogeszt a szérumalbuminhoz kötődik, és nem kötődik az SHBG-hez, vagy a kortikoszteroid-kötő globulinhoz (CBG). 10%-ban van jelen szabad formában a plazmában, míg 90%-a nem specifikusan kötődik az albuminhoz. Az etinilösztradiol által indukált SHBG-kötődés nem befolyásolja a dienogeszt fehérjekötődését. A dienogeszt látszólagos eloszlási térfogata 37‑45 l.

Biotranszformáció

A dienogeszt főleg hidroxilációval metabolizálódik, emellett azonban konjugáció útján is átalakul nagyrészt endokrinológiailag inaktív metabolitokká. Ezen metabolitok a plazmából nagyon gyorsan eliminálódnak, így a változatlan formájú dienogeszt mellett az emberi plazmában nem lehetett jelentősebb mennyiségű metabolitot kimutatni. Egyszeri adás után a teljes clearance (Cl/F) 3,6 l/óra.

Elimináció

A dienogeszt felezési ideje körülbelül 9 óra. Csak elhanyagolható mennyiségű dienogeszt ürül változatlan formában a vesén keresztül. A 0,1 mg/ttkg-os adag orális alkalmazása után a renális és faecalis exkréció aránya 3,2 volt. Orális adagolást követően az alkalmazott dózis kb. 86%-a 6 nap alatt eliminálódik, míg ennek nagy része, kb. 42% az első 24 órában, elsősorban a vizelettel választódik ki.

Egyensúlyi állapot

A dienogeszt farmakokinetikáját az SHBG-fehérjék szérumszintje nem befolyásolja. Napi adagolás esetén a dienogeszt szérumszintje másfélszeresére nő és 4 nap után éri el az egyensúlyi állapotot.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Az etinilösztradiollal és dienogeszttel végzett preklinikai vizsgálatok igazolták azok ösztrogén és progesztagén hatását.

A preklinikai vizsgálatok során nem észleltek toxikus, genotoxikus, karcinogén, illetve a reprodukcióra toxikus mellékhatásokat. Mindenesetre nem szabad elfelejteni, hogy a szexuálszteroidok elősegíthetik bizonyos hormonfüggő szövetek és daganatok növekedését.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hatóanyagot tartalmazó filmtabletta

Tablettamag:

laktóz-monohidrát,

kukoricakeményítő,

hipromellóz 2910,

talkum,

polakrilin-kálium

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol),

titán-dioxid (E 171),

makrogol 3350,

talkum

Placebo filmtabletta

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz 12-es típus,

laktóz,

hidegen duzzadó keményítő,

magnézium-sztearát,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat:

poli(vinil-alkohol),

titán-dioxid (E171),

makrogol 3350,

talkum,

indigókármin (E 132),

kinolinsárga (E104),

fekete vas-oxid (E172),

„Sunset Yellow FCF” (E110)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében tartsa a buborékcsomagolású gyógyszert az etui tokban vagy a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták átlátszó, kemény PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban. A buborékcsomagolás dobozban kerül forgalomba egy betegtájékoztatóval, egy tárolásra szolgáló etui tokkal és a hét napjait tartalmazó matricával.

A tabletták 1-28 számozással vannak megjelölve a buborékcsomagoláson. Az első tabletta jelölése „1 Start”, az utolsó tabletta jelölése „28”. A számok között nyilak találhatók a buborékcsomagoláson, amelyek megkönnyítik a helyes sorrend betartását.

Kiszerelési egységek:

1 × 28 db filmtabletta

3 × 28 db filmtabletta

6 × 28 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22169/04 1×28

OGYI-T-22169/05 3×28

OGYI-T-22169/06 6×28

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 6.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. december 3.