MITOXANTRONE ACCORD 2 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Mitoxantrone Accord 2 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátum 2 mg mitoxantront tartalmaz (hidroklorid formájában).

Egy 5 ml oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 10 mg mitoxantront tartalmaz (hidroklorid formájában).

Egy 10 ml oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 20 mg mitoxantront tartalmaz (hidroklorid formájában).

Egy 15 ml oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 30 mg mitoxantront tartalmaz (hidroklorid formájában).

Ismert hatású segédanyag: A gyógyszer 0,148 mmol nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Küllem: sötétkék oldat, pH‑ja kb. 3,0‑4,5 tartományban, ozmolalitása kb. 250‑300 mOsmol/kg tartományban van.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Mitoxantrone Accord 2 mg/ml oldat metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallott.

A Mitoxantrone Accord 2 mg/ml oldat non-Hodgkin lymphoma kezelésére javallott.

A Mitoxantrone Accord 2 mg/ml oldat akut myeloid leukaemia (AML) kezelésére javallott felnőtteknél.

A Mitoxantrone Accord 2 mg/ml oldat kombinációs terápia részeként krónikus myeloid leukaemia blasztos krízisének remisszió indukciós kezelésére javallott.

A Mitoxantrone Accord 2 mg/ml oldat kortikoszteroidokkal kombinálva előrehaladott hormonrezisztens prostata carcinoma palliatív (pl. fájdalomcsillapító) kezelésére javallott.

A Mitoxantrone Accord 2 mg/ml oldat gyorsan kialakuló, rokkantsággal járó, nagy aktivitású, relapszáló sclerosis multiplexben szenvedő betegek kezelésére javallott azokban az esetekben, amikor más terápiás lehetőség nincs (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pontok).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Mitoxantrone Accord 2 mg/ml oldatot citotoxikus kemoterápiás szerek alkalmazásában járatos szakorvos felügyelete mellett szabad alkalmazni.

Felnőttek és idősek:

Metasztatikus emlőcarcinoma, non-Hodgkin lymphoma:

Monoterápia: A mitoxantron ajánlott kezdő adagja monoterápiában 14 mg/m² testfelület, egyszeri intravénás adagban alkalmazva, ami 21 napos időközökkel megismételhető. A például előzetes kemoterápia vagy rossz általános állapot következtében csökkent csontvelő rezervvel rendelkező betegek esetében alacsonyabb (12 mg/m² vagy kevesebb) kezdő dózis ajánlott.

A dózis módosítását és a következő alkalmazás időpontját klinikai értékelés alapján, a myelosuppressio mértékétől és időtartamától függően kell meghatározni. Az egymást követő kezelések során az előzőleg alkalmazott dózis rendszerint megismételhető, ha 21 nap elteltével a fehérvérsejt- és vérlemezkeszámok visszatértek a normál szintekre.

Az alábbi táblázat iránymutatásul szolgál a metasztatikus emlőcarcinoma és a non-Hodgkin lymphoma kezelése során a (rendszerint tíz nappal az alkalmazást követően kialakuló) haematológiai nadir (mélypont) alapján történő dózismódosításhoz.

Fehérvérsejtszám és thrombocytaszám nadir (mélypont)		Regenerációs idő	Az egymást követő kezelések
Ha a fehérvérsejtszám nadír > 1 500 mikroliter és a thrombocytaszám nadír > 50 000 mikroliter		Regeneráció 21 nap	Az előző adag megismétlése
Ha a fehérvérsejtszám nadír > 1 500 mikroliter és a thrombocytaszám nadír > 50 000 mikroliter		Regeneráció > 21 nap	Az alkalmazást a regenerációig fel kell függeszteni, majd előző adagot kell megismételni
Ha a fehérvérsejtszám nadír < 1 500mikroliter és a thrombocytaszám nadír > 50 000 mikroliter		Bármely időtartam	A regenerációt követően az előző adagot 2 mg/m2-rel csökkenteni
Ha a fehérvérsejtszám nadír < 1 000 mikroliter és a thrombocytaszám nadír > 25 000 mikroliter		Bármely időtartam	A regenerációt követően az előző adagot 4 mg/m2-rel csökkenteni.

Kombinációs terápia

A mitoxantront kombinációs terápia részeként alkalmazzák. Metasztatikus emlőcarcinoma esetén hatásosnak bizonyult a mitoxantron kombinálása egyéb citotoxikus szerekkel, köztük ciklofoszfamiddal és 5-fluorouracillal, vagy metotrexáttal és mitomicin C-vel.

A mitoxantront különböző kombinációkban alkalmazzák non-Hodgkin lymphoma kezelésére is; azonban a jelenleg rendelkezésre álló adatok korlátozottak, és specifikus adagolási javaslat nem adható.

Kombinációs kezelésekben a mitoxantron az alkalmazott kombinációtól és az alkalmazási gyakoriságtól függően 7–8 mg/m^2-től 10–12 mg/m²-ig terjedő kezdő adagokban hatásos volt.

Iránymutatásként, amennyiben a mitoxantront egyéb myelosuppressiv szerekkel kombinációban végzett kemoterápia során alkalmazzák, kezdő adagját 2–4 mg/m²-rel csökkenteni kell a monoterápiában történő alkalmazáshoz ajánlott adaghoz képest; a további alkalmazás, amint az a fenti táblázatban is szerepel, a myelosuppressio mértékétől és időtartamától függ.

Akut myeloid leukaemia

Monoterápia relapszus esetén

A remisszió indukcióhoz ajánlott adag 12 mg/m² testfelület egyszeri intravénás adagban, 5 egymást követő napon naponta alkalmazva (összesen 60 mg/m²). Klinikai vizsgálatokban 12 mg/m² adag 5 napon át történő alkalmazása mellett azoknál a betegnél, akiknél sikerült teljes remissziót elérni, ez az első indukciós kezelés eredménye volt.

Kombinációs terápia

Az indukcióhoz ajánlott adag 12 mg/m² mitoxantron intravénás infúzióként az 1–3. napon naponta alkalmazva, és 100 mg/m² citarabin 7 napon át az 1–7. napon alkalmazva folyamatos, 24 órás infúzióban.

A legteljesebb remisszió a kezdő indukciós kezelést követően alakul ki. Nem teljes antileukaemiás válasz esetén egy második indukciós kezelés is alkalmazható 2 napon át adott mitoxantron és 5 napon át adott citarabin a fent leírt napi adagolás szerint. Ha súlyos, életet veszélyeztető nem haematológiai toxicitást figyelnek meg az első indukciós kezelés ideje alatt, akkor a második indukciós kezelést a toxicitás megszűnéséig mellőzni kell.

Két nagy, randomizált, multicentrikus vizsgálatban alkalmaztak konszolidációs kezelést, amely a következőkből állt:12 mg/m² mitoxantron intravénás infúzióként az 1. és 2. napon naponta adva és 100 mg/m² citarabin 5 napon át, az 1-5. napokon folyamatos, 24 órás infúzióban adva. Az első kezelést körülbelül 6 héttel az utolsó indukciós kezelést követően alkalmazták; a másodikat többnyire 4 héttel az első kezelés után alkalmazták.

Refrakter AML mentő („salvage”) terápiájaként az egyszeri kezelésként intravénás (IV) bólusban adott 6 mg/m² mitoxantron, intravénásan 1 óra alatt adott 80 mg/m² etopozid, valamint 6 napig, naponta 6 óra alatt adott 1 g/m² citarabin (Ara-C) (MEC) antileukaemiás aktivitást mutatott.

Blasztos krízis kezelése (krónikus) myeloid leukaemiában

Egyszeri dózissal végzett kezelés relapszus esetén

Relapszus esetén az ajánlott adag 10–12 mg/m² testfelület egyszeri intravénás adagban, 5 egymást követő napon naponta alkalmazva (összesen 50–60 mg/m²).

Előrehaladott hormonrezisztens prostata carcinoma

A mitoxantront kortikoszteroidokkal együtt, illetve a kortikoszteroidokat önmagukban alkalmazó két összehasonlító vizsgálat alapján a mitoxantron ajánlott adagja 12–14 mg/m² minden 21. napon rövid intravénás infúzióban adva, orális kortikoszteroidok alacsony adagjaival kombinálva.

A 140 mg/m² kumulatív dózist akár önállóan, akár más kemoterápiás szerekkel kombinációban adva a daganatos betegeknél összesítve 2,6%-os valószínűsége volt a klinikai pangásos szívelégtelenségnek. Emiatt a betegeket cardiotoxicitás jeleire monitorozni kell, és a kezelés megkezdése előtt és annak időtartama alatt a szívelégtelenség tüneteire vonatkozóan ki kell őket kérdezni.

Sclerosis multiplex

A mitoxantron-kezelést sclerosis multiplex terápiájában alkalmazott citotoxikus kemoterápiás szerek alkalmazásában járatos szakorvos felügyelete mellett szabad alkalmazni.

Ezt a kezelést csak az előny-kockázat értékelését követően szabad alkalmazni, különös tekintettel a haematológiai és cardialis kockázatokra (lásd 4.4 pont).

A kezelést nem szabad megkezdeni azon betegek esetén, akiket korábban már kezeltek mitoxantronnal.

A mitoxantron ajánlott adagja rendszerint 12 mg/m² testfelület, rövid (körülbelül 5–15 perces) intravénás infúzióban adva, ami 1–3 havonta megismételhető. Az egész élet során adható maximális kumulatív dózis nem lépheti túl a 72 mg/m²-t (lásd 5.1 pont).

Ha a mitoxantront ismételten alkalmazzák, akkor a dózismódosításra vonatkozóan a csontvelő szuppresszió mértékét és időtartamát kell iránymutatásként venni.

Minőségi vérkép 21 nappal a mitoxantron infúziót követően

Fertőzés jelei és tünetei és WHO 3. fokozatú minőségi vérkép: a soron következő adag 10 mg/m²

Fertőzés jelei és tünetei és WHO 4. fokozatú minőségi vérkép: a soron következő adag 8 mg/m²

Minőségi vérkép 7 nappal a mitoxantron infúziót megelőzően

Fertőzés jelei és tünetei és WHO 1. fokozatú minőségi vérkép: a soron következő adag 9 mg/m²

Fertőzés jelei és tünetei és WHO 2. fokozatú minőségi vérkép: a soron következő adag 6 mg/m²

Fertőzés jelei és tünetei és WHO 3. és 4. fokozatú minőségi vérkép: a kezelés megszakítása

A WHO 2. és 3. fokozatú nem haematológiai toxicitások esetén a soron következő adagot 10 mg/m² értékre kell módosítani, 4. fokozatú nem haematológiai toxicitások esetén a kezelést meg kell szakítani.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek

Általánosságban véve, a dózis megválasztását idős betegek esetén az adagolási tartomány alsó végén kell kezdeni, figyelembe véve a csökkenő máj-, vese- vagy szívműködés magasabb előfordulási gyakoriságát, továbbá az egyidejűleg fennálló betegsége(ke)t vagy a más gyógyszerekkel végzett kezelést is.

Vesekárosodás

A mitoxantron biztonságosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem igazolták. A mitoxantron óvatosan alkalmazandó.

Májkárosodás

A mitoxantron biztonságosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Dózismódosításra lehet szükség májkárosodásban szenvedő betegek esetén, mivel a mitoxantron clearance-ét a májkárosodás csökkenti. A dózis módosítására vonatkozó javaslatokhoz nem áll rendelkezésre kellő adat. A laboratóriumi mérés nem alkalmas a hatóanyag clearance-ének illetve a dózismódosításoknak az előrejelzésére (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők esetében a biztonságosságot és hatásosságot nem igazolták. Gyermekeknél és serdülőknél a mitoxantronnak nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Kizárólag intravénás alkalmazásra.

A Mitoxantrone Accord koncentrátumot izotóniás sóoldat vagy 5%-os glükózoldat intravénás cseppinfúziójába kell lassan, legkevesebb 3–5 perc alatt beadni. Az infúziót lehetőség szerint egy nagy vénába kell bekötni. Ha lehetséges, kerülni kell az ízületek feletti vénákat, vagy a károsodott vénás- vagy nyirokkeringésű végtagokban levő vénákat.

A Mitoxantrone Accord koncentrátum 50–100 ml izotóniás sóoldatban vagy 5%-os glükózoldatban felhígítva rövid (15–30 perces) infúzió formájában is alkalmazható.

A Mitoxantrone Accord koncentrátumot tilos subcutan, intramuscularisan vagy intraarterialisan alkalmazni. Ha az alkalmazás során extravasatio következik be, akkor súlyos lokális szövetkárosodás alakulhat ki. Ugyancsak tilos a gyógyszert intrathecalis injekció formájában alkalmazni.

Ha extravasatio jelei vagy tünetei jelennek meg, ideértve az égő érzést, fájdalmat, viszketést, erythemát, duzzanatot, kék elszíneződést, vagy kifekélyesedést, akkor az alkalmazást azonnal le kell állítani (lásd 4.4 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység, ideértve a szulfitokat is, amelyek a mitoxantron gyártása során keletkezhetnek.

Szoptató nők esetén a mitoxantron ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

Terhes nőknél a mitoxantront tilos sclerosis multiplex kezelésére alkalmazni (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt

A mitoxantront lassan kell beadni szabad csepegéssel bekötött intravénás infúzióban. A mitoxantront tilos subcutan, intramuscularisan vagy intraarterialisan alkalmazni. Intraarterialis injektálást követően - egyes esetekben irreverzibilis - lokális/regionális neuropathiáról számoltak be. Ha az alkalmazás során extravasatio következik be, akkor súlyos lokális szövetkárosodás alakulhat ki. Extravasatio miatti súlyos lokális reakciókat (necrosisok) ez ideig csupán izolált esetekben írtak le. A mitoxantront tilos intrathecalis injekció formájában alkalmazni. Az intrathecalis alkalmazás maradandó következményekkel járó súlyos károsodást eredményezhet. Az intrathecalis injekciót követően beszámoltak mind centrális, mind perifériás neuropathiaról és neurotoxicitásról. Ezen beszámolók tartalmaztak olyan görcsrohamos eseteket is, amelyek kómához és súlyos neurológiai következményekhez, valamint bél- és húgyhólyag diszfunkcióval járó bénuláshoz vezettek.

Szívműködés

A myocardialis toxicitás, amely legsúlyosabb formájában potenciálisan irreverzibilis, a végzetes kimenetelű pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF) tüneteivel, akár a mitoxantron kezelés időtartama alatt, akár hónapokkal vagy évekkel a kezelés után is megjelenhet. Ez a kockázat a kumulatív dózissal emelkedik. Azon daganatos betegek esetében, akik már 140 mg/m² kumulatív dózist akár önállóan, akár más kemoterápiás szerekkel kombinációban kaptak, 2,6%-os kumulatív kockázata volt a klinikai pangásos szívelégtelenségnek. Összehasonlító onkológiai vizsgálatokban a BKEF érték közepes vagy súlyos mértékű csökkenés teljes kumulatív kockázatának aránya dózis mellett 13% volt.

Az aktív vagy latens cardiovascularis betegség, korábbi vagy egyidejűleg alkalmazott mediastinalis vagy mellkasi sugárterápia, korábbi más antraciklinekkel vagy antracéndionokkal végzett kezelés, más cardiotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardialis toxicitás kockázatát. Daganatos betegek esetén a mitoxantron kezdő adagjának alkalmazása előtt ajánlott a bal kamra ejekciós frakciójának (BKEF) értékelése, echokardiogram vagy MUGA- (multiple-gated acquisition) vizsgálattal. A kezelés ideje alatt a daganatos betegek szívműködését gondosan monitorozni kell. A BKEF értékelése rendszeres időközönként és/vagy pangásos szívelégtelenség kialakulására utaló jelek vagy tünetek esetén ajánlott. A cardiotoxicitás a mitoxantron kezelés ideje alatt bármikor felléphet, és a kockázat a kumulatív dózissal növekszik. A mitoxantron-kezeléssel járó cardiotoxicitás alacsonyabb kumulatív dózisoknál is felléphet, függetlenül attól, hogy cardialis kockázati tényezők jelen vannak-e.

A daunorubicinnel vagy doxorubicinnel korábban kezelt betegeknél fellépő cardialis hatások lehetséges kockázata miatt e betegek esetén a mitoxantron kezelés előny/kockázat arányát a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni.

Az akut myeloid leukaemia vonatkozásában mitoxantronnal kezelt betegeknél esetenként felléphet akut pangásos szívelégtelenség.

Erről mitoxantronnal kezelt SM-es betegek esetén is beszámoltak. A sclerosis multiplex miatt mitoxantronnal kezelt betegeknél funkcionális cardialis elváltozások léphetnek fel. Sclerosis multiplexes betegeknél ajánlott a bal kamra ejekciós frakciójának (BKEF) kiértékelése echokardiogram vagy MUGA vizsgálattal a mitoxantron kezdő adagjának alkalmazása előtt, valamint minden egyes adag előtt, és a kezelés befejezését követően évente 5 évig. A cardiotoxicitás a mitoxantron-kezelés ideje alatt bármikor felléphet, és a kockázat a kumulatív dózissal növekszik. A mitoxantron-kezeléssel járó cardiotoxicitás alacsonyabb kumulatív dózisoknál is felléphet, függetlenül attól, hogy cardialis kockázati tényezők jelen vannak-e. Általában a sclerosis multiplexben szenvedő betegek nem kaphatnak az életük során 72 mg/m²-t meghaladó kumulatív dózist. Általában nem szabad alkalmazni a mitoxantront olyan sclerosis multiplexes betegeknél, akiknél a BKEF < 50%, vagy akiknél a BKEF klinikailag számottevő mértékben csökkent.

Myelosuppressio

A mitoxantron alkalmazását a haematológiai és kémiai laboratóriumi paraméterek szoros és gyakori monitorozásának, illetve gyakori betegmegfigyelésnek kell kísérnie. A mitoxantron kezdő adagjának alkalmazása előtt, 10 nappal az alkalmazás után, valamint minden egyes ezt követő infúziót megelőzően, továbbá abban az esetben, ha fertőzés jelei és tünetei jelennek meg, ellenőrizni kell a teljes vérképet és a thrombocytaszámot. A betegeket tájékoztatni kell az akut leukaemia kockázatairól, tüneteiről és jeleiről, valamint figyelmeztetni kell őket, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha bármely ilyen tünet megjelenik, még az öt éves időszak elteltét követően is.

A myelosuppressio súlyosabb lehet és hosszabb ideig fennállhat a rossz általános állapotú betegeknél vagy előzetes kemoterápia és/vagy sugárkezelés esetén.

Az akut myeloid leukaemia kezelését kivéve a mitoxantron-kezelést általában nem szabad olyan betegeknek adni, akiknél a kiindulási neutrophil fehérvérsejtszám 1 500 sejt/mm³-nél kevesebb. A perifériás vérkép gyakori ellenőrzése ajánlott valamennyi, mitoxantronnal kezelt betegnél a csontvelőszuppresszió, elsősorban a neutropenia monitorozása érdekében, amely súlyos mértékű lehet és fertőzés kialakulását eredményezheti.

A leukaemia kezelésére javallott, nagy dózisokban (> 14 mg/m²/nap x 3) adott mitoxantron mellett súlyos mértékű myelosuppressio jelentkezhet.

A konszolidációs kezelés (ha ezt alkalmazzák) elkezdése előtt különös figyelmet kell fordítani a teljes haematológiai regeneráció biztosítására, és e fázis során szorosan kell monitorozni a betegeket. A mitoxantron bármely dózisban alkalmazva okozhat myelosuppressiót.

Szekunder akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma

A topoizomeráz II-gátlók, ideértve a mitoxantront is, monoterápiában vagy különösen más antineoplasztikus szerekkel és/vagy sugárkezeléssel történő együttes alkalmazása akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma kialakulásával jár. A másodlagos malignitások kialakulásának kockázata miatt a mitoxantron kezelés előny/kockázat arányát a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni.

Más SM specifikus kezeléseket követő alkalmazás

A natalizumabbal, fingolimoddal, alemtuzumabbal, dimetil-fumaráttal vagy teriflunomiddal folytatott kezelést követően a mitoxantron biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták.

Nem metasztatikus emlőcarcinoma

Mivel nincs elegendő adat az emlőrák adjuváns kezelésének hatásosságára vonatkozóan, illetve tekintettel a leukaemia fokozott kockázatára a mitoxantron alkalmazása esetén, a mitoxantron csak metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazható.

Fertőzések

A mitoxantronhoz hasonló immunszuppresszív szerekkel kezelt betegeknél csökkent a fertőzésekkel szembeni immunválasz. A szisztémás fertőzéseket kezelni kell a mitoxantron kezeléssel egyidejűleg, vagy közvetlenül annak megkezdését megelőzően.

Védőoltások

A csökkent immunkompetenciájú betegeknél, így a mitoxantronnal kezelt betegeknél, az élő vírust tartalmazó vakcinákkal (pl. sárgaláz vakcina) végzett immunizálás növeli a fertőzés és más, olyan mellékhatások kockázatát, mint a vaccinia gangrenosa és a vaccinia generalisata. Emiatt a kezelés ideje alatt élő vírust tartalmazó vakcinákat nem szabad alkalmazni. Az élő vírust tartalmazó vakcinákat a kemoterápia befejezését követően ajánlott óvatosan alkalmazni, és az utolsó kemoterápiás dózist követő legalább 3 hónap elteltével szabad csak beadni (lásd 4.5 pont).

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A mitoxantron genotoxikus, és potenciális humán teratogénnek tekinthető. Emiatt a kezelésben részesülő férfiaknak tanácsolni kell, hogy kerüljék a gyermeknemzést és használjanak fogamzásgátló módszereket a kezelés ideje alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A fogamzóképes nőknek minden egyes adag előtt negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, valamint hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és annak befejezését követően legalább 4 hónapig.

Szoptatás

A mitoxantront az utolsó alkalmazást követő egy hónapig kimutatták az anyatejben. A csecsemőt érintő súlyos mellékhatások kockázata miatt a mitoxantron alkalmazása alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont), azt a kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni.

Termékenység

A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell az átmeneti vagy maradandó amenorrhoea fokozott kockázatáról (lásd 4.6 pont).

Mutagenitás és karcinogenitás

A mitoxantront mutagénnek találták a bakteriális és emlős tesztrendszerekben, illetve patkányban in vivo. A hatóanyag a kísérleti állatokban az ajánlott klinikai dózis alatti adagokban is karcinogén volt. Következésképp a mitoxantron emberben is karcinogén potenciállal rendelkezik.

Tumor-lysis szindróma

A mitoxantron alkalmazásával kapcsolatosan tumor-lysis szindróma eseteiről számoltak be. A húgysav-, az elektrolit- és a karbamid-szinteket monitorozni kell.

A vizelet és egyéb szövetek elszíneződése

Az alkalmazás után 24 órával a mitoxantron a vizelet kék-zöld elszíneződését okozhatja, és a betegeket tájékoztatni kell, hogy a kezelés ideje alatt számítsanak erre. A sclera, a bőr és a körmök kékes elszíneződése ugyancsak előfordulhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A mitoxantron potenciálisan cardiotoxikus hatóanyagokkal (pl. antraciklinekkel) történő kombinálása fokozza a cardiotoxicitás kockázatát.

A topoizomeráz II-gátlók, ideértve a mitoxantront is, más antineoplasztikus hatóanyagokkal és/vagy sugárkezeléssel együtt alkalmazva akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) kialakulásával jártak (lásd 4.8 pont).

A mitoxantron farmakológiás hatásának kiterjesztése miatt myelosuppressiót okoz. A myelosuppressio fokozódhat más myelosuppressiv hatóanyaggal kombinált kemoterápiában történő együttes alkalmazáskor, például az emlőrák kezelése esetén.

A mitoxantron más immunszuppresszív hatóanyagokkal történő kombinációja növelheti a túlzott immundepresszió és a lymphoproliferativ szindróma kockázatát.

A csökkent immunkompetenciájú betegeknél, mint a mitoxantronnal kezelt betegek, az élő vírust tartalmazó vakcinákkal (pl. sárgaláz vakcina) végzett immunizálás növeli a fertőzés és más, olyan mellékhatások kockázatát, mint amilyen a vaccinia gangrenosa és a vaccinia generalisata. Emiatt a kezelés ideje alatt élő vírust tartalmazó vakcinákat nem szabad alkalmazni. Az élő vírust tartalmazó vakcinákat a kemoterápia befejezését követően javasolt óvatosan alkalmazni, és az utolsó kemoterápiás dózist követő legalább 3 hónap elteltével szabad csak beadni (lásd 4.4 pont).

A K-vitamin antagonistákkal és citotoxikus szerekkel történő kombináció a vérzés fokozott kockázatát eredményezheti. Orális antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél a protrombin időt vagy az INR-t szorosan monitorozni kell a mitoxantron kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor, illetve ezeket az egyidejű kezelés ideje alatt gyakrabban monitorozni kell. A véralvadásgátlás kívánatos szintjének fenntartásához szükség lehet az antikoaguláns dózisának módosítására.

A mitoxantronról kimutatták, hogy in vitro a BCRP transzportfehérje szubsztrátja. A BCRP-transzporter-inhibítorok (pl. eltrombopag, gefitinib) fokozott biohasznosulást eredményezhetnek. Egy, de novo akut myeloid leukaemiában szenvedő gyermekek esetén elvégzett farmakokinetikai vizsgálatban a ciklosporin együttadása a mitoxantron 42%-kal csökkent clearance-ét eredményezte. A BCRP-transzporter induktorai potenciálisan csökkenthetik a mitoxantron-expozíciót.

A mitoxantron és metabolitjai az epével és a vizelettel választódnak ki, azonban nem ismert, hogy a metabolikus vagy exkréciós anyagcsereut telíthető, gátolható, vagy indukálható-e, illetve hogy a mitoxantron és metabolitjai enterohepaticus körforgásban vesznek-e részt (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A mitoxantron genotoxikus, és potenciális humán teratogénnek tekintik. Emiatt a kezelésben részesülő férfiaknak tanácsolni kell, hogy kerüljék a gyermeknemzést és használjanak fogamzásgátló módszereket a kezelés ideje alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A fogamzóképes nőknek tanácsolni kell, hogy kerüljék a teherbeesést; minden egyes adag előtt negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, valamint hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és annak befejezését követően legalább 4 hónapig.

Terhesség

A mitoxantron terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletekben a humán expozíció alatti dózisoknál a mitoxantron nem volt teratogén, de reprodukciós toxicitást okozott (lásd 5.3 pont). A mitoxantron genotoxikus, és hatásmechanizmusa, valamint a rokon vegyületek által a fejlődésre gyakorolt hatások miatt potenciális humán teratogénnek tekinthető. Emiatt a mitoxantron alkalmazása sclerosis multiplex kezelésére terhes nők esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Más indikációkban a mitoxantron nem alkalmazható a terhesség ideje alatt, különösen a terhesség első trimesztere alatt. Minden egyedi esetben a kezelés által nyújtott előnyt a magzatra gyakorolt lehetséges kockázattal szemben kell mérlegelni. Ha a gyógyszert a terhesség ideje alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a mitoxantron-kezelés ideje alatt teherbe esik, akkor tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról és genetikai tanácsadásra kell küldeni.

Szoptatás

A mitoxantron kiválasztódik az anyatejbe és az utolsó alkalmazást követő egy hónapig kimutatták az anyatejben. A csecsemőt érintő súlyos mellékhatások kockázata miatt a mitoxantron alkalmazása alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont), azt a kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni.

Termékenység

A mitoxantronnal kezelt nőknél fokozott az átmeneti vagy maradandó amenorrhoea kockáza ezért a kezelést megelőzően meg kell fontolni az ivarsejtek konzerválását. Férfiaknál nincsenek rendelkezésre álló adatok, de állatokban a herék tubularis atrophiáját és csökkent spermiumszámokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mitoxantron kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mitoxantron alkalmazását követően zavartság és kimerültség alakulhat ki (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A mitoxantron legsúlyosabb mellékhatásai a myocardialis toxicitás és a myelosuppressio. A mitoxantron leggyakoribb (10-ből 1-nél több betegnél megfigyelt) mellékhatásai az anaemia, leukopenia, neutropenia, fertőzések, amenorrhoea, alopecia, hányinger és hányás.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokból és az onkológiai indikációkban végzett spontán jelentésekből és klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokból és a sclerosis multiplex vonatkozásában kezelt betegek esetén tett spontán jelentésekből származó adatokra alapul. Az előfordulási gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Gyakoriság	Onkológia	Sclerosis multiplex
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori	Fertőzés (a fatális kimenetelt is ideértve)	Fertőzés (a fatális kimenetelt is ideértve) Húgyúti fertőzés Felső légúti fertőzés
Nem gyakori	Húgyúti fertőzés Felső légúti fertőzés Sepsis Opportunista fertőzések	Pneumonia Sepsis Opportunista fertőzések
Ritka	Pneumonia
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori	Akut myeloid leukaemia, myelodysplasiás szindróma, akut leukaemia	Akut myeloid leukaemia, myelodysplasiás szindróma, akut leukaemia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
nagyon gyakori	Anaemia Neutropenia Leukopenia
Gyakori	Thrombocytopenia Granulocytopenia	Anaemia Leukopenia Granulocytopenia Kóros fehérvérsejtszám
Nem gyakori	Myelosuppressio Csontvelőelégtelenség Kóros fehérvérsejtszám	Csontvelőelégtelenség Myelosuppressio Thrombocytopenia Neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Anaphylaxia/anaphylaxiás reakciók (ideértve a sokkot is)	Anaphylaxia/anaphylaxiás reakciók (ideértve a sokkot is)
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Anorexia
Nem gyakori	Testsúlyingadozások Tumor lysis szindróma*	Anorexia Testsúlyingadozások
*Akut T- és B-lymphoblastos leukaemia és non-Hodgkin lymphomák (NHL) társulnak a leggyakrabban a TLS-sel
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Letargia	Fejfájás
Nem gyakori	Szorongás Zavartság Fejfájás Paraesthesia	Szorongás Zavartság Paraesthesia, Letargia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori	A sclera elszíneződése	A sclera elszíneződése
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori	Pangásos szívelégtelenség Myocardialis infarctus (a fatális eseményeket is ideértve)	Arrhythmia Abnormis elektrokardiogram Csökkent bal kamrai ejekciós frakció
Nem gyakori	Arrhythmia Sinus bradycardia Abnormis elektrokardiogram Csökkent bal kamrai ejekciós frakció	Pangásos szívelégtelenség Cardiomyopathia Sinus bradycardia Myocardialis infarctus (a fatális eseményeket is ideértve)
Ritka	Cardiomyopathia
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	Contusio Haemorrhagia Hypotonia	Contusio Haemorrhagia Hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori	Dyspnoe
Nem gyakori		Dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányinger Hányás	Hányinger
Gyakori	Székrekedés Diarrhoea Stomatitis	Székrekedés Diarrhoea Stomatitis Hányás
Nem gyakori	Hasi fájdalom Gastrointestinalis haemorrhagia Nyálkahártya-gyulladás Pancreatitis	Hasi fájdalom Gastrointestinalis haemorrhagia Nyálkahártya-gyulladás Pancreatitis
Máj és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori		Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szintek
Nem gyakori	Hepatotoxicitás Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szintek	Hepatotoxicitás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori	Alopecia	Alopecia
Nem gyakori	Erythema Köröm-rendelleneségek Bőrkiütés A bőr elszíneződése Szöveti necrosis (extravasatio után)	Körömrendellenességek Bőrkiütés A bőr elszíneződése Szöveti necrosis (extravasatio után)
Vese– és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori	Emelkedett szérum kreatinin Emelkedett vér karbamid-szintek Toxicus nephropathia A vizelet elszíneződése	Emelkedett szérum kreatinin Emelkedett vér karbamid-szintek Toxicus nephropathia A vizelet elszíneződése
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon gyakori		Amenorrhoea*
Nem gyakori	Amenorrhoea
*Az amenorrhoea hosszú ideig fennállhat és konzekvens lehet a korai menopauzával
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Asthenia Kimerültség Láz
Nem gyakori	Oedema Extravasatio* Dysgeusia	Asthenia Kimerültség Oedema Láz Extravasatio* Hirtelen halál**
*Az infúzió beadási helyén extravasatióról számoltak be, amely erythemát, duzzanatot, fájdalmat, égő érzést és/vagy a bőr kék elszíneződését eredményezheti. Az extravasatio szöveti necrosist eredményezhet, aminek következtében sebkimetszésre vagy bőrátültetésre lehet szükség. Az infúzió alkalmazásának helyén phlebitisről is beszámoltak. **A mitoxantron alkalmazásával való oki összefüggés bizonytalan.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

A myocardialis toxicitás, amely legsúlyosabb formájában potenciálisan irreverzibilis és végzetes pangásos szívelégtelenségként (congestive heart failure, CHF) nyilvánul meg, akár a mitoxantron kezelés időtartama alatt, akár hónapokkal vagy évekkel a kezelés után is megjelenhet. E kockázat a kumulatív dózissal emelkedik. A klinikai vizsgálatokban a 140 mg/m² kumulatív dózist akár önállóan alkalmazott szerként, akár más kemoterápiás szerekkel kombinációban kapó daganatos betegeknél 2,6%-os kumulatív kockázata volt a klinikai pangásos szívelégtelenségnek.

A myelosuppressio a mitoxantron dóziskorlátozó mellékhatása. A myelosuppressio kifejezettebb lehet és hosszabb ideig fennállhat az előzetesen kemoterápiában és/vagy sugárkezelésben részesülő betegeknél. Egy, akut leukaemiás betegekkel folytatott klinikai vizsgálatban jelentős myelosuppressio alakult ki valamennyi betegnél, aki mitoxantron kezelésben részesült. A vizsgálatba bevont 80 beteg között a legalacsonyabb fehérvérsejtszámok középértéke 400/mikroliter (WHO 4. fokozat) és legalacsonyabb vérlemezkeszámok középértéke 9 500/mikroliter (WHO 4. fokozat) volt. A hematológiai toxicitást nehéz akut leukaemia esetén értékelni, mivel a csontvelődepresszió hagyományos paramétereit, mint a fehérvérsejtszámot- és vérlemezkeszámot megzavarja a csontvelőben e sejtek leukaemiás sejtekkel való felcserélődése.

Sclerosis multiplexes betegpopuláció

Haematológiai toxicitás

Minden alkalmazást követően neutropenia alakulhat ki. Ez általában átmeneti neutropenia, amelyben az infúziót követő 10. napon a legalacsonyabb a fehérvérsejtszám és a 20. nap körül rendeződik. Reverzibilis thrombocytopenia ugyancsak megfigyelhető. A haematológiai paramétereket rendszeresen monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak akut myeloid leukaemia (AML) fatális kimenetelű eseteiről (lásd 4.4 pont).

Cardiotoxicitás

Kóros EKG eseteit jelentették. Ugyancsak jelentették olyan pangásos szívelégtelenség eseteit, amelyekben a bal kamrai ejekciós frakció (BKEF) < 50% volt (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél a mitoxantron alkalmazása nem ajánlott. A mitoxantron biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben. található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mitoxantronnak nincs ismert antidotuma. Véletlen túladagolásokat jelentettek. Négy beteg, akik egyszeri bólus injekció formájában 140–180 mg/m² dózist kaptak, fertőzéssel járó súlyos leukopenia következtében meghalt. A súlyos mértékű myelosuppressio hosszan tartó időszakai alatt haematológiai támogatásra és antimikrobás kezelésre lehet szükség.

A súlyos mértékű veseelégtelenségben szenvedő betegeket nem vizsgálták, ám mivel a mitoxantron erősen kötődik a szövetekhez, ezért valószínűtlen, hogy a peritonealis dialízis vagy a hemodialízis csökkentené a terápiás hatást vagy a toxicitást.

Az alkalmazott dózistól és a beteg fizikai állapotától függően haemopoeticus, gastrointestinalis, hepaticus vagy renalis toxicitás figyelhető meg.

Túladagolás esetén a beteget szorosan monitorozni kell. Tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, antraciklinek és rokon vegyületek ATC kód: L01D B07

Hatásmechanizmus

A mitoxantron a DNS-sel reagáló vegyület, amely a dezoxiribonukleinsavba (DNS) hidrogénhíd-kötések révén interkalálódik, keresztkötéseket és a láncszakadásokat okoz. A mitoxantron a ribonukleinsavval (RNS) is kölcsönhatásba lép, és a topoizomeráz II nevű, a károsodott DNS szétbontásáért és javításáért felelős enzimnek is potens inhibitora. Citotoxikus hatást fejt ki a humán sejttenyészetek osztódó és nem osztódó sejtjeire egyaránt, ami sejtciklus-fázisspecificitás hiányára és a gyorsan osztódó és lassan növekedő daganatok elleni aktivitásra utal. A mitoxantron a sejtciklust a G2-es fázisban blokkolja, ezáltal a celluláris RNS mennyiségének növekedéséhez és poliploidiához vezet.

A mitoxantronról in vitro kimutatták, hogy gátolja a B-sejtek, a T-sejtek, valamint a makrofágok proliferációját és gyengíti az antigénprezentációt, illetve a gamma-interferon, az alfa tumornekrózis-faktor és az interleukin-2 szekrécióját.

Farmakodinámiás hatások

A mitoxantron egy szintetikus antracéndion származék, igazolt citotoxikus és antineoplasztikus szer. Terápiás hatásosságáról számos malignitás esetén beszámoltak. SM esetén feltételezett hatásmechanizmusa az immunszuppresszió.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A 12–14 mg/m² mitoxantronnal folytatott kezelés számos rákbetegség kezelésében hatásos volt. Ezt az adagot 21 napos ciklusokban adták, AML esetén indukciós kezelés céljára három egymást követő napon, konszolidációs kezelés céljára pedig két napon. A mitoxantron önmagában adva és más daganatellenes szerekkel vagy kortikoszteroidokkal együtt is hatásos.

A mitoxantron más citosztatikus hatóanyagokkal kombinációban hatásos a metasztatikus emlőrák kezelésére, az antraciklin-tartalmú kezelési renddel folytatott sikertelen adjuváns kezelésen átesett betegek esetén is.

A mitoxantron kortikoszteroidokkal kombinálva javítja az előrehaladott hormonrezisztens prostata carcinomában szenvedő betegeknél a fájdalomcsillapítást és az életminőséget a teljes túlélésre gyakorolt mindennemű javulás nélkül. A mitoxantron citarabinnal kombinációban kezdeti indukciós kezelésként legalább annyira hatásos a remisszió indukálására, mint a daunorubicin kombinációk az AML-re korábban kezelésben nem részesült felnőtt betegek esetén. A mitoxantron önmagában vagy más citosztatikus gyógyszerekkel kombinációban objektív választ mutatott az NHL súlyos típusaiban szenvedő betegek esetén. A mitoxantron hosszú távú hasznosságát a megjelenő tumorrezisztencia korlátozza, amely végső soron fatális kimenetelhez vezethet, amikor utolsó vonalbeli kezelésként alkalmazzák.

A háromhavonta alkalmazott 12 mg/m² mitoxantron kezelés jobb volt az 5 mg/m² dózisnál és a placebónál egy erős, gyulladásos aktivitású SM-mel végzett klinikai vizsgálatban. A neurológiai rokkantság rosszabbodásának és a klinikai relapszusok gyakoriságának csökkenését figyelték meg. A sclerosis multiplexszel folytatott számos vizsgálatban a hatásos kumulatív dózis 36 mg/m² és 120 mg/m² között változott. Az egyszeri dózisok 5–12 mg/m² között változtak, az adagolási intervallum pedig havi egytől háromhavonta egyig változott. Ugyanígy, az az időtartam, amely alatt a kumulatív dózist beadták 3 és 24 hónap között változott. Ugyanakkor a cardiotoxicitás a kumulatív dózissal emelkedik. A 72 mg/m² kumulatív dózis még mindig hatásos és kisebb cardiotoxicitással jár, mint a magasabb kumulatív dózisok. Ennélfogva, a sclerosis multiplexben szenvedő betegek nem részesülhetnek életük során 72 mg/m²-t meghaladó kumulatív dózisban.

Gyermekek és serdülők

A mitoxantron biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A betegeknél az egyszeri adag intravénás alkalmazását követően a mitoxantron farmakokinetikája a három kompartmentes modellel jellemezhető. A 15–90 mg/m² adagot kapó betegeknél egyenes arányosság van a dózis és a koncentrációgörbe alatti terület (AUC) között. A hatóanyag plazma-akkumulációja nem volt látható, amikor a mitoxantront öt napig naponta vagy háromhetente egyszer alkalmazták.

Eloszlás

A szöveti eloszlás nagy mértékű: a megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban meghaladja az 1 000 l/m²-t. A plazmakoncentrációk az első két órában gyorsan, majd ezt követően lassan csökkennek. A mitoxantron 78%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A kötött frakció független a koncentrációtól és nincs rá hatással a fenitoin, a doxorubicin, a metotrexát, a prednizon, a prednizolon, a heparin vagy az acetilszalicilsav jelenléte. A mitoxantron nem jut át a vér-agy gáton. A herékben történő eloszlás relatíve alacsony.

Biotranszformáció és elimináció

A mitoxantron metabolizmusához vezető anyagcsereutakat nem derítették még fel. A mitoxantron változatlanul vagy inaktív metabolitok formájában lassan ürül a vizelettel és a széklettel. Humán vizsgálatokban a gyógyszer alkalmazását követő ötnapos időszak alatt a hatóanyag vagy metabolit formájában a dózisnak csupán 10%-át nyerték vissza a vizeletből és 18%-át a székletből. A vizeletből visszanyert anyag 65%-a volt változatlan formájú hatóanyag. A fennmaradó 35% monokarboxilált és dikarboxilált származékokból, illetve glükuronid-konjugátumokból állt.

Az eliminációs fázishoz jelentett számos felezési idő 10 és 40 óra között változik, de számos más szerző jóval hosszabb, 7–12 napos értékekről számolt be. A becslések közötti különbségek a dózisokat követő távolabbi időpontokra vonatkozó adatok hozzáférhetőségéből, az adatok súlyozásából és az alkalmazott vizsgálati módszer érzékenységéből fakadhatnak.

Különleges betegcsoportok

A mitoxantron clearance-ét a májkárosodás csökkentheti.

E tekintetben a mitoxantron farmakokinetikájában nincs releváns különbség az idős és a fiatal betegek között. A nem, a rassz, és a vesekárosodás hatása a mitoxantron farmakokinetikájára nem ismert.

A mitoxantron farmakokinetikája gyermekek esetén nem ismert.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokat egéren, patkányon, kutyán, nyúlon és majmon végeztek. A haemopoeticus rendszer volt a toxicitás elsődleges célszerve, myelosuppressio formájában megnyilvánulva. A szív, a vesék, az emésztőrendszer és a herék további célszervek voltak. A herék tubularis atrophiáját és csökkent spermiumszámokat figyeltek meg.

A mitoxantront mutagénnek és klasztogénnek találták valamennyi in vitro tesztrendszerben, illetve patkányban in vivo. Patkányban és hím egerekben karcinogén hatások voltak megfigyelhetők. A vemhes patkányoknak a gesztáció organogenetikus időszakában végzett kezeléséhez a magzati fejlődés retardálódása társult az ajánlott humán adag > 0,01-szeresének (mg/m²-ben) megfelelő adagoknál. Amikor vemhes nyulakat kezeltek az organogenezis időszakában, akkor koraszülések fokozott előfordulását figyelték meg az ajánlott humán adag > 0,01-szeresének (mg/m²-ben) megfelelő adagoknál. E vizsgálatokban nem figyeltek meg teratogén hatásokat, de a vizsgált maximális dózisok jóval az ajánlott humán adag alatt voltak (patkánynál 0,02-szeresen, és nyúlnál 0,05-szörösen, mg/m²-ben). Az utódok fejlődése és termékenysége vonatkozásában nem figyeltek meg hatásokat a patkányok két generációjával folytatott vizsgálatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium‑klorid,

vízmentes nátrium‑acetát (E 262),

jégecet (E 260),

injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag „A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk” című 6.6 pontban megjelölt felsorolt gyógyszerekkel keverhető és hígítószerekkel hígítható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg: 18 hónap.

A részben felhasznált injekciós üvegekben a hígított készítmény 15‑25°C‑on 7 napig, 2‑8°C‑on pedig 14 napig igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását.

Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha a fel­bon­tás/fel­ol­dás/hí­gí­tás módja eleve kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig történő tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség.

6.4 Különleges tárolási előírások

Felbontatlan injekciós üveg és hígított készítmény: Legfeljebb 25°C‑on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kiszerelések: 10 mg/5 ml (5 ml‑es injekciós üveg);

20 mg/10 ml (15 ml‑es injekciós üveg);

30 mg/15 ml (20 ml‑es injekciós üveg).

1, 5, 10 db injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A csomagolás típusa: I‑es típusú üvegből készült injekciós üveg, 20 mm‑es butil gumidugó.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Mitoxantrone Accord készítményt a következő szabadon folyó intravénás infúziók egyikének legalább 50 ml‑ében kell hígítani: 0,9%‑os nátrium‑klorid vagy 5%‑os glükóz.

A mitoxantront tilos ugyanazon infúzióban más gyógyszerekkel keverni.

Hígítás után az oldatos infúziót használat előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. Csak tiszta, látható részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni.

Ügyelni kell a Mitoxantrone Accord bőrre, nyálkahártyára, illetve szembe jutásának elkerülésére. Az előkészítés és a beadás során ajánlott védőszemüveget, védőkesztyűt és védőruhát viselni. A Mitoxantrone Accord elszíneződést okozhat. Ha a bőr véletlenül érintkezik a Mitoxantrone Accord készítménnyel, akkor azt bőséges mennyiségű meleg vízzel le kell öblíteni. A szem esetében az általános öblítési technikát kell alkalmazni.

A mitoxantron eszközökre, illetve a környező felületekre való kifröccsenése esetén a következő tisztító eljárás ajánlott: Készítse el friss, koncentrált hipó 50%‑os vizes oldatát (nagyjából 10‑13% aktív klór) (bármilyen elismert márka alkalmas, amely vagy nátrium‑ vagy kalcium‑hipokloritot tartalmaz). Nedvesítsen be egy nedvszívó rongyot a hipó oldattal, és a benedvesített ruhát helyezze a kiömlött készítményre. A kiömlött folyadék akkor válik hatástalanná, amikor a kék szín teljesen eltűnik. Törölje le a szöveteket száraz ronggyal. Mossa le vízzel a területet, és száraz ronggyal szívja fel a vizet. A tisztítási eljárás során megfelelő védőruhát kell viselni. Minden mitoxantronnal szennyeződött tárgyat (pl. fecskendő, tű, ruha stb.) toxikus hulladékként kell kezelni, és a megfelelő iránymutatásokat kell követni. Ajánlott az elégetés. A biztonsági felszerelésekre vonatkozó előírásoknak meg kell felelni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22809/01 1x5 ml injekciós üveg

OGYI-T-22809/02 5x5 ml injekciós üveg

OGYI-T-22809/03 10x5 ml injekciós üveg

OGYI-T-22809/04 1x10 ml injekciós üveg

OGYI-T-22809/05 5x10 ml injekciós üveg

OGYI-T-22809/06 10x10 ml injekciós üveg

OGYI-T-22809/07 1x15 ml injekciós üveg

OGYI-T-22809/08 5x15 ml injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. november 29.