MONDEO 4 mg rágótabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Mondeo 4 mg rágótabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 mg montelukaszt (montelukaszt‑nátrium formájában) rágótablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

3,6 mg laktóz‑monohidrát és 1,2 mg aszpartám rágótablettánként.

0,0001 %-nál kevesebb szulfitot tartalmaz az íz komponensben rágótablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Rágótabletta.

Rózsaszín, pettyes, ovális, mindkét oldalán domború, 7,8 mm × 11 mm méretű rágótabletta, az egyik oldalán “M4” bemetszéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Mondeo kiegészítő terápiaként javallt az asztma kezelésérben azoknál az enyhe vagy közepesen súlyos, perzisztáló asztmában szenvedő, 2‑5 éves betegeknél, akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a „szükség szerint” adagolt rövid hatású béta‑agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját.

A Mondeo az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként is alkalmazható azoknál a 2‑5 éves betegeknél, akik enyhe, perzisztáló asztmában szenvednek és akiknek a kórtörténetében nem szerepel a közelmúltban lezajlott, orális kortikoszteroidok alkalmazását igénylő komoly asztmás roham, továbbá akiknél bebizonyosodott, hogy nem képesek az inhalációs kortikoszteroidok használatára (lásd 4.2 pont).

A Mondeo az asztma megelőzésére is javallott azoknál a 2 éves vagy idősebb betegek esetében, akiknél az elsődleges kiváltó ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Ez a gyógyszer gyermekeknek felnőtt felügyelete mellett adható. Azon gyermekek számára, akiknek problémát jelent a rágótabletta elfogyasztása, elérhető a granulátum gyógyszerforma. A 2‑5 éves gyermekek ajánlott adagja naponta egy 4 mg‑os rágótabletta, amit este kell bevenni.

Ha a gyógyszert étkezéshez kötve alkalmazzák, a Mondeo‑t étkezés előtt 1 órával vagy étkezés után 2 órával kell bevenni. Ennél a korcsoportnál nincs szükség dózismódosításra. A Mondeo 4 mg‑os rágótabletta gyógyszerforma nem javasolt 2 évesnél fiatalabb gyermekek számára.

Általános ajánlások:

A Mondeo asztmakontroll paraméterekre gyakorolt terápiás hatása egy napon belül jelentkezik.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Mondeo‑t folyamatosan kell szedniük akkor is, ha az asztmájuk megfelelő egyensúlyban van, és akkor is, ha az asztma rosszabbodik.

A Mondeo, mint az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok kezelési alternatívája enyhe, perzisztáló asztmában

A montelukaszt monoterápiaként nem javasolt közepesen súlyos, perzisztáló asztma kezelésére. A montelukasztot, mint az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiáját azoknál az enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő, 2‑5 éves korú gyermekeknél lehet fontolóra venni, akiknek kórtörténetében nem szerepel a közelmúltban lezajlott olyan komoly asztmás roham, amely orális kortikoszteroidok használatát tette szükségessé, valamint akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek az inhalációs kortikoszteroidok használatára (lásd 4.1 pont). Az enyhe, perzisztáló asztma definíciója szerint olyan asztma, amelyben a tünetek hetente egynél több, de naponta egynél kevesebb, az éjszakai tünetek pedig havonta kettőnél több, de hetente egynél kevesebb alkalommal jelentkeznek, továbbá az epizódok között a tüdőfunkció normális. Amennyiben a nyomon követés során (ami rendszerint egy hónapon belüli időszak) nem érhető el kielégítő asztmakontroll, megfontolandó egy, a lépcsőzetes asztmaterápia alapjain nyugvó, kiegészítő vagy más típusú gyulladásgátló‑kezelés alkalmazása. A betegeknél időszakos felülvizsgálatok során kell ellenőrizni, hogy mennyire tartható kordában az asztmájuk.

A Mondeo, mint az asztma profilaxisaként alkalmazott készítmény, olyan 2‑5 éves betegeknél, akiknél a predomináns komponens a fizikai erőfeszítés kiváltotta bronchoconstrictio:

A 2‑5 éves betegeknél, a fizikai erőfeszítés kiváltotta bronchoconstrictio a perzisztáló asztma olyan predomináns megnyilvánulása lehet, ami inhalációs kortikoszteroid‑kezelést tesz szükségessé. A betegeket 2‑4 hetes montelukaszt‑kezelést követően ismételt felülvizsgálatnak kell alávetni. Amennyiben nem érhető el kielégítő válasz, kiegészítő vagy eltérő terápiát kell megfontolni.

A Mondeo‑kezelés és egyéb asztmaterápiák kapcsolata:

Az inhalációs kortikoszteroidok kiegészítő terápiájaként alkalmazott Mondeo‑kezelés során az inhalációs kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen Mondeo-val felváltani (lásd a 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Nem szükséges az adagolás módosítása veseelégtelenségben, vagy enyhe-, illetve közepesen súlyos májkárosodásban. Súlyos májkárosodásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az adagolásban nincs különbség a férfi‑, illetve nőbetegek között.

Gyermekek

A Mondeo rágótabletta alkalmazása nem javasolt a 2 évesnél fiatalabb korú gyermekeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.1 pont).

Más korcsoportok számára a montelukaszt egyéb hatáserőssége és más gyógyszerformája is elérhető.

10 mg‑os filmtabletta kapható a 15 évesnél idősebb serdülők és felnőttek számára.

5 mg‑os rágótabletta kapható a 6‑14 éves gyermekgyógyászati betegek számára.

4 mg‑os granulátum kapható a 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegek számára.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát el kell rágni lenyelés előtt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A perzisztáló asztma diagnózisát nagyon fiatal gyermekeknél (6 hónapos és 2 éves kor között) gyermekgyógyász vagy pulmonológus szakorvosnak kell megállapítania.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a per os adagolású montelukaszt sohasem alkalmazható az akut asztmás rohamok kezelésére, továbbá arra, hogy ilyen célra mindig tartsák készenlétben az általuk használt megfelelő gyors hatású készítményt. Akut asztmás roham bekövetkeztekor rövid hatású, inhalációs béta‑agonista alkalmazandó. A betegeknek a lehető leghamarabb orvoshoz kell fordulniuk, ha a szokásosnál többször kell rövid hatású béta‑agonista inhalációt alkalmazniuk.

Az inhalációs vagy per os kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani.

Nincsenek olyan adatok, amelyek azt támasztanák alá, hogy az orális kortikoszteroidok dózisát az egyidejűleg alkalmazott montelukaszt‑kezelés esetén csökkenteni lehetne.

Ritkán az asztma elleni készítményekkel - beleértve a montelukasztot is - kezelt betegeknél szisztémás eosinophilia alakulhat ki, esetenként a Churg‑Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel, amely állapotot gyakran kezelik szisztémás kortikoszteroidokkal. Ezek az esetek olykor összefüggésben vannak a per os kortikoszteroid‑terápia csökkentésével, illetve megvonásával. Bár a leukotrién‑receptor‑antagonizmussal való ok‑okozati összefüggést eddig nem állapítottak meg, a kezelőorvosnak figyelnie kell a betegeknél megjelenő eosinophiliára, illetve a vasculitises bőrkiütésekre, a pulmonalis tünetek rosszabbodására, a cardialis komplikációk és/vagy a neuropathia kialakulására. Azokat a betegeket, akiknél ilyen tünetek jelennek meg, ismételt vizsgálatnak kell alávetni és újra kell értékelni a számukra előírt adagolási javaslatot.

Acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek továbbra is kerülniük kell az acetilszalicilsav és egyéb nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését.

Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és továbbra is fennállhatnak. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során.

A betegek és/vagy a gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű viselkedésbeli változásokat tapasztalnak.

Segédanyagok

Aszpartám

Szájon át történő bevételkor az aszpartám a gyomor-béltraktusban hidrolizálódik. A hidrolízis- fő terméke a fenilalanin. Alkalmazása fenilketonuriában szenvedő betegek esetében ártalmas lehet.

Laktóz

Ritka, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz rágótablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Szulfitok

Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és hörgőgörcsöt okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A montelukaszt együtt adható az asztma megelőzésére, illetve krónikus kezelésére rutinszerűen alkalmazott egyéb terápiákkal. Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során a montelukaszt a javasolt klinikai dózisban nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil‑ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin.

A fenobarbitállal együtt adott montelukaszt plazmakoncentráció görbéje alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%‑kal csökkent. Mivel a montelukaszt a CYP 3A4‑en, 2C8‑on és 2C9‑en keresztül metabolizálódik, főként gyermekek esetében megfelelő körültekintés szükséges a montelukaszt és CYP 3A4‑, 2C8‑, illetve 2C9‑induktorok, pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin egyidejű alkalmazásakor.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim erős inhibitora. Ugyanakkor egy montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll‑szubsztrát) alkalmazásával végzett klinikai gyógyszer‑gyógyszer interakciós vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8‑at. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl.: paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8, és kisebb mértékben a 2C9 és 3A4 szubsztrátja. Egy klinikai gyógyszer‑gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban, melyben montelukasztot és gemfibrozilt (mind a CYP 2C8, mind a 2C9 inhibitora) alkalmaztak együtt, a gemfibrozil 4,4 ‑szeresére növelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Gemfibrozil vagy egyéb, erős CYP 2C8‑inhibitorok egyidejű alkalmazásakor nem szükséges a montelukaszt dózisának rutinszerű módosítása, de az orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy ilyen esetben a mellékhatások fokozódása várható.

In vitro adatok alapján a kevésbé erős CYP 2C8‑inhibitorokkal (pl. trimetoprim) nem várhatók klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások. Montelukaszt és az erős CYP 3A4‑inhibitor itrakonazol egyidejű alkalmazása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns mértékű emelkedését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre vagy embrionális/foetalis fejlődésre gyakorolt káros hatásokra.

A terhes nőkkel montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását.

A Mondeo terhességben csak akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismeretes, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe.

A Mondeo szoptató anyáknál kizárólag egyértelműen szükséges esetekben alkalmazható.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A montelukaszt nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a betegeknél a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, habár nagyon ritkán beszámoltak aluszékonyságról és szédülésről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A montelukasztot perzisztáló asztmában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a következők alapján értékelték:

• a 10 mg‑os filmtablettát megközelítőleg 4000, 15 éves vagy annál idősebb serdülő és felnőtt betegnél vizsgálták.

• az 5 mg‑os rágótablettát megközelítőleg 1750, 6‑14 éves gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták.

• a 4 mg‑os rágótablettát 851, 2‑5 év közötti gyermekgyógyászati betegnél.

• a 4 mg‑os granulátumot pedig 175, 6 hónapos és 2 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori (> 1/100 - < 1/10) mellékhatásokról számoltak be a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb arányban:

Szervrendszer osztály	Felnőtt és 15 éves vagy annál idősebb betegek (két, 12 hetes vizsgálat, n= 795)	6-14 éves gyermek-gyógyászati betegek (egy 8 hetes vizsgálat, n= 201); (két, 56 hetes vizsgálat; n= 615)	2-5 éves gyermek-gyógyászati betegek (egy 12 hetes vizsgálat, n= 461) (egy 48 hetes vizsgálat, n= 278)	6 hónapos-2 éves gyermek-gyógyászati betegek (egy 6 hetes vizsgálat, n= 175)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	fejfájás		hyperkinaesia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek				asztma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom		hasi fájdalom	hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei				ekzemás dermatitis, bőrkiütés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			szomjúság

Korlátozott számú betegen végzett, meghosszabbított (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6‑14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott.

Összesen 502, 2‑5 éves gyermekgyógyászati beteget kezeltek montekulaszttal legalább 3 hónapig, 338‑at 6 hónapig vagy ezt meghaladó ideig, és 534 beteget 12 hónapig, illetve ennél hosszabb ideig.

Hosszan tartó kezelés során a biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott.

6 hónapos és 2 éves kor közötti gyermekeknél a biztonságossági profil nem változott a legfeljebb 3 hónapig tartó kezelési időszak alatt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentett mellékhatások a szervrendszerek és a tapasztalt mellékhatások specifikus megnevezése szerint kerülnek felsorolásra az alábbi táblázatban. A gyakoriságot a releváns klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg.

Szervrendszer osztály	Mellékhatás	Gyakorisági kategória*
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés†	Nagyon gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	fokozott vérzési hajlam	Ritka
thrombocytopenia	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát is	Nem gyakori
eosinophil infiltratio a májban	Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek	kóros álmok, beleértve a rémálmokat, insomnia, somnambulismus, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív, vagy ellenséges viselkedést), depresszió, psychomotoros hiperaktivitás (beleértve az irritábilitást, nyugtalanságot és tremort**)	Nem gyakori
figyelemzavar, memóriacsökkenés, tic	Ritka
hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és viselkedés (öngyilkossági hajlam) , obszesszív kompulzív tünetegyüttes, dysphemia	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés, aluszékonyság, paraesthesia/hypesthesia, görcsroham	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	palpitatio	Ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	epistaxis	Nem gyakori
Churg-Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont), pulmonalis eosinophilia	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡	Gyakori
szájszárazság, dyspepsia	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	emelkedett szérum transzamináz‑szintek GPT(ALAT), GOT(ASAT)	Gyakori
hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocellularis és kevert típusú májkárosodást)	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés‡	Gyakori
véraláfutás, urticaria, pruritus	Nem gyakori
angiooedema	Ritka
erythema nodosum, erythema multiforme	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	arthralgia, myalgia, beleértve az izomgörcsöt is	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	gyermekeknél enuresis	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	pyrexia‡	Gyakori
asthenia/kimerültség, általános rosszullét, ödéma,	Nem gyakori
* Gyakorisági kategória: Minden mellékhatás megnevezésére vonatkozóan a klinikai vizsgálatok adatbázisába bejelentett előfordulási gyakoriság alapján került megállapításra a következők szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). ** Gyakorisági kategória: ritka † Ezt a mellékhatást a klinikai vizsgálatokban nagyon ritka mellékhatásként jelentették azoknál a betegeknél, akik montelukasztot kaptak, és ugyancsak nagyon ritka mellékhatásként jelezték a placebót szedő betegeknél. ‡ Ezt a mellékhatást a klinikai vizsgálatokban gyakori mellékhatásként jelentették azoknál a betegeknél, akik montelukasztot kaptak, és ugyancsak gyakori mellékhatásként jelezték a placebót szedő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Krónikus asztma vizsgálatokban a montelukasztot 22 héten át 200 mg/nap adagolásban alkalmazták felnőtt betegeknél, illetve rövid távú kezelésként 900 mg/nap dózisban megközelítőleg egy héten keresztül, klinikailag fontos mellékhatások megjelenése nélkül.

A forgalomba hozatalt követően, valamint a montelukaszttal végzett klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról. A jelentésekben szerepelnek felnőttek és gyermekek, a dózisok nagysága pedig akár 1000 mg is lehetett (megközelítőleg 61 mg/ttkg egy 42 hónapos gyermeknél).

Az észlelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőtteknél és a gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilokkal. A túladagolások túlnyomó részénél nem jelentkeztek mellékhatások.

A túladagolás tünetei

A leggyakrabban előforduló mellékhatások, többek között a hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és a pszichomotoros hiperaktivitás, melyek megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának.

A túladagolás kezelése

A monelukaszt-túladagolás kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. Nem ismeretes, hogy a montelukaszt peritonealis dialízissel vagy hemodialízissel eltávolítható-e a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Leukotrién‑receptor antagonisták

ATC kód: R03D C03

Hatásmechanizmus

A ciszteinil‑leukotriének (LTC₄, LTD₄, LTE₄) erős, gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből - beleértve a hízósejteket és az eosinophileket is - szabadulnak fel. Ezek az asztma előidézésében szerepet játszó fontos mediátorok az emberi légutakban található ciszteinil‑leukotrién‑receptorokhoz (CysLT) kötődnek, és ott légúti hatásokat, többek között bronchoconstrictiót, nyákelválasztást, érpermeabilitás‑-növekedést és az eosinophil sejtek felszaporodását idézik elő.

Farmakodinámiás hatások

A montelukaszt egy per os hatásos vegyület, mely erős affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT₁-receptorhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt a belélegzett LTD₄‑nek köszönhetően már mindössze 5 mg‑os dózisban is meggátolja a bronchoconstrictiót. A bronchodilatatio a per os alkalmazást követően 2 órán belül megfigyelhető volt. A béta‑agonista hatás következtében létrejövő bronchodilatatio hozzáadódott a montelukaszt által előidézett hatáshoz. A montelukaszt‑kezelés mind korai-, mind késői fázisban gátolta az antigén‑kiváltotta bronchoconstrictiót. Placebóval összehasonlítva a montelukaszt csökkentette a perifériás vérben az eosinophilek számát, mind a felnőtt, mind a gyermekkorú betegeknél. Egy másik vizsgálatban a montelukaszt‑kezelés szignifikánsan csökkentette a légutakban található (köpetből mért) eosinophilek számát. Placebóval összehasonlítva a montelukaszt csökkentette a perifériás vérben az eosinophilek számát és javította a klinikai asztmakontrollt mind a felnőtt, mind a 2‑14 éves gyermek betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban a montelukaszt napi egyszeri, 10 mg‑os adagja a placebóhoz képest szignifikáns javulást hozott a reggeli erőltetett kilégzési másodperctérfogatban, FEV₁ (10,4% , illetve 2,7% a kiindulási értékhez képest), a délelőtti kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR), (24,5 l/perc , illetve 3,3 l/perc a kiindulási értékhez képest), valamint jelentősen csökkentette az összes béta‑agonista alkalmazás szükségességét (-26,1%, illetve - 4,6% a kiinduláshoz képest). A betegek által jelzett, nappali és éjszakai tünetekben beállt javulás szignifikánsan nagyobb mértékű volt, mint a placebónál.

Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatok azt bizonyították, hogy a montelukaszt az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatását erősíti (a kiinduláshoz képest %‑ban kifejezett különbség az inhalációs beklometazon+montelukaszt, illetve beklometazon között a FEV₁ tekintetében sorrendben: 5,43% , illetve 1,04%, a béta‑agonista alkalmazásának szükségessége tekintetében pedig: -8,70%, illetve 2,64%).

Az inhalációs beklometazonhoz (200 mcg naponta kétszer, közbeiktatott eszközzel [spacer]) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti választ váltott ki, bár a 12 hetes vizsgálatban a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást biztosított (a kiinduláshoz képest %‑ban kifejezett különbség a montelukaszt és beklometazon között a FEV₁ tekintetében sorrendben: 7,49%, illetve 13,3%; a béta‑agonista alkalmazásának szükségessége tekintetében pedig: -28,28%, illetve -43,89%). A beklometazonnal összehasonlítva azonban a montelukaszttal kezelt betegek nagy százaléka ért el hasonló klinikai terápiás választ (pl. a beklometazon‑terápiában részesült betegek 50%‑ánál a kiindulási értékhez képest 11%‑os vagy ennél nagyobb arányú javulás volt mérhető a FEV₁‑re vonatkozóan, míg a montelukaszttal kezelteknél a betegek megközelítőleg 42%‑a mutatott ugyanilyen mértékű javulást).

Egy 12 hetes, placebo‑kontrollos, 2‑5 éves korú gyermek betegek bevonásával végzett vizsgálatban a montelukaszt naponta egyszer 4 mg‑os dózisban szignifikánsan javította az asztmakontroll paramétereit a placebóhoz képest, az asztma egyensúlyban tartására irányuló, egyidejűleg folytatott terápiától (inhalált/porlasztott kortikoszteroidok vagy inhalált/porlasztott nátrium‑kromoglikát) függetlenül. A betegek hatvan százaléka nem kapott semmilyen egyéb, az asztma egyensúlyban tartását célzó terápiát. A placebóhoz viszonyítva a montelukaszt javította a nappali és az éjszakai tüneteket (beleértve a köhögést, ziháló légzést, légzési nehézséget és a mozgáskorlátozást is). A placebóval összevetve a montelukaszt ugyancsak csökkentette a béta‑agonisták “szükség szerinti”, illetve a kortikoszteroidok, az asztma rosszabbodásakor igényelt sürgősségi használatát. A montelukaszt‑terápiát kapó betegeknél az asztmamentes napok száma szignifikánsan több volt, mint a placebo esetén. A terápiás hatás az első adag bevétele után jelentkezett.

Egy 12 hónapig tartó, enyhe asztmában és exacerbációs epizódokban szenvedő, 2‑5 éves gyermekek bevonásával végzett placebo‑kontrollos vizsgálat során a napi egyszeri 4 mg montelukaszt szignifikánsan (p≤ 0,001) csökkentette az éves szinten előforduló asztmás exacerbációs epizódok (EE) számát a placebóhoz viszonyítva (sorrendben 1,60 EE, illetve 2,34 EE,), [az EE definíciója: 3, vagy annál több egymást követő nap, amelyeken a nappali tünetek béta‑agonista vagy kortikoszteroidok (orális vagy inhalációs) használatát vagy asztma miatti hospitalizációt tesznek szükségessé]. Az éves EE előfordulásának százalékban kifejezett csökkenése 31,9%, 95%‑os CI: 16,9, 44,1 volt.

Egy placebo kontrollos vizsgálatban, melyet olyan 6 hónapos és 5 éves kor közötti, intermittáló asztmában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken végeztek, akik nem szenvedtek perzisztens asztmában, a montelukaszt kezelést 12 hónapig adták, vagy naponta egyszer 4 mg adagolási rend, vagy 12 napos kezelési sorozatok formájában, melyek mindegyikét az intermittáló tünetek felléptekor kezdték meg. A 4 mg montelukaszttal vagy placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg jelentős különbséget az olyan asztmarohammal végződő asztma-epizódok számát illetően, melyek egészségügyi beavatkozást, pl.: nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt, illetve orális, intravénás vagy intramuszkuláris kortikoszteroid kezelést igényeltek.

Egy 8 hetes, 6‑14 éves gyermek betegekkel végzett vizsgálatban, a placebóval összevetve a montelukaszt napi egyszeri 5 mg‑os adagban szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV₁ 8,71%‑os, illetve 4,16%‑os változása a kiindulási értékhez képest; délelőtti PEFR 27,9 l/perc , illetve 17,8 l/perc a kiindulási értékhez képest) és csökkentette a "szükség szerinti" béta‑agonisták alkalmazásának gyakoriságát (-11,7% , illetve +8,2% a kiindulási értékhez képest).

Egy 6‑14 éves, enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő, gyermek betegek bevonásával végzett 12 hónapos vizsgálatban, melynek során a montelukaszt asztmakontrollra gyakorolt hatékonyságát értékelték az inhalációs flutikazonnal összehasonlításban, a montelukaszt nem volt kevésbé hatékony a flutikazonnal szemben az elsődleges végpont, vagyis a sürgősségi asztmagyógyszerek használatától mentes napok (RFDs) számának növelése terén. A 12 hónapos kezelési periódusra átlagolva a sürgősségi asztmagyógyszer nélküli (RFDs) napok százalékos aránya 61,6%‑ról 84,0%‑ra nőtt a montelukaszt- és 60,9%‑ról 86,7%‑ra a flutikazon-csoportban. A csoportok között az élettel való megelégedettség (LS) átlagos növekedésében mutatkozó különbség a sürgősségi asztmagyógyszer nélküli (RFDs) napok százalékában kifejezve statisztikailag szignifikáns (- 2,8, 95%‑os CI :-4,7, -0,9), de az előre meghatározott, klinikai értelemben nem-inferior szinten belüli volt. Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javította a másodlagos változókkal mért asztmakontrollt is a 12 hónapos kezelési periódus alatt.

A FEV₁ 1,83 l‑ről 2,09 l‑re nőtt a montelukaszt-, és 1,85 l‑ről 2,14 l‑re a flutikazon-csoportban. A csoportok között az élettel való megelégedettség (LS) átlagos növekedésében mutatkozó különbség a FEV₁ tekintetében -0,02 l, 95%‑os CI: -0,06, 0,02. Az FEV₁ a kiinduláshoz képest %‑ban kifejezett, előre jelzett, átlagos javulása 0,6% volt a montelukaszt és 2,7% a flutikazon kezelési csoportban. Az élettel való megelégedettség (LS) átlagában, a kiinduláshoz képest mutatkozó, az előre jelzett FEV₁ %‑ában mért különbség szignifikáns volt: -2,2%, 95%‑os CI: -3,6, -0,7.
Azon napok %‑os aránya, amikor béta‑agonisták alkalmazása vált szükségessé, 38,0‑ról 15,4‑re csökkent a montelukaszt- és 38,5‑ről 12,8‑ra a flutikazon-csoportban. Az élettel való megelégedettség (LS) átlagában mutatkozó, olyan napok %‑os arányával kifejezett különbség, amikor béta‑agonisták alkalmazása szükségessé vált, szignifikáns volt: 2,7, 95%‑os CI: 0,9, 4,5.

Az asztmás rohamot elszenvedő betegek százaléka (asztmás rohamnak minősül az asztma olyan mértékű rosszabbodása, amely orális kortikoszteroidok alkalmazását, az orvosnál tett, előre nem tervezett látogatást, sürgősségi osztályon történő ellátást vagy kórházi kezelést tesz szükségessé) 32,2 volt a montelukaszt- és 25,6 a flutikazon-csoportban; ami szignifikáns 1,38‑as (1,04, 1,84) esélyarányt (95% CI) jelent.
A szisztémás (főként per os) kortikoszteroidokat használó betegek aránya a vizsgált periódusban 17,8% volt a montelukaszt- és 10,5% a flutikazon-csoportban. Az élettel való megelégedettség (LS) átlagában a csoportok között mutatkozó különbség szignifikáns volt: 7,3%, 95%‑os CI: 2,9; 11,7.

A fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio (EIB) szignifikáns csökkenését igazolta egy 12 hetes, felnőttek bevonásával végzett vizsgálat (maximális FEV₁-csökkenés 22,33% a montelukaszt-, illetve 32,40% a placebo-csoportban; a terhelés előtti FEV₁ értékére (5%‑os eltéréssel) való visszaálláshoz szükséges idő 44,22 perc , illetve 60,64 perc). A vizsgálati időszak 12 hetes időtartama alatt ez a hatás állandó volt. Az EIB csökkenését egy másik, 6‑14 éves gyermek és serdülő betegek bevonásával végzett rövid távú vizsgálat is bizonyította (maximális FEV₁-csökkenés 18,27% , illetve 26,11%; a terhelés előtti FEV₁ értékére (5%‑os eltéréssel) való visszaálláshoz szükséges idő 17,76 perc , illetve 27,98 perc). A hatást mindkét vizsgálatban napi egyszeri adagolás mellett, az adagolási intervallumok végén bizonyították.

Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejűleg inhalációs és/vagy per os kortikoszteroid‑kezelésben részesültek, a montelukaszt‑terápia a placebóval összevetve az asztmakontroll szignifikáns javulását eredményezte (FEV₁ 8,55% , illetve -1,74%‑os változás a kiindulási értékhez képest és az összes béta‑agonista-használatban bekövetkezett csökkenés, ami ‑27,78% illetve 2,09%‑os különbség a kiindulási értékhez képest).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A montelukaszt per os alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A 10 mg‑os filmtabletta plazma csúcskoncentrációja (C_max) éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követően 3 óra (t_max) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 64%. A normál étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosulást és a C_max értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokkal igazolták, melynek során a 10 mg‑os filmtablettát az étkezés idejére való tekintet nélkül alkalmazták.

Az 5 mg‑os rágótabletta C_max értéke éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosulás 73%, amit a normál étkezés 63%‑ra csökkentett.

Az éhgyomorra adott 4 mg‑os rágótabletta C_max értéke 2‑5 éves gyermek betegeknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. A 10 mg‑os tablettát kapó felnőttekéhez képest az átlagos C_max 66%‑kal magasabb, míg a C_min alacsonyabb értéket mutatott.

Eloszlás

A montelukaszt több mint 99%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban 8‑11 liter. Patkányokon radioaktív izotóppal jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a készítmény minimális mértékben jut át a vér‑agy gáton. Ezen felül, az adagolást követő 24 óra múlva a radioaktív jelzett anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt.

Biotranszformáció

A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során, dinamikus egyensúlyi állapotban a montelukaszt plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak sem felnőtteknél, sem gyermekeknél.

A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és 2C9 is, habár a CYP 3A4 inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint a citokróm P450 3A4 és 2C9 játszik szerepet a montelukaszt metabolizmusában. További, humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 vagy 2D6 enzimeket. A metabolitok csupán minimális mértékben járulnak hozzá a montelukaszt terápiás hatásához.

Elimináció

A montelukaszt átlagos plazma clearance‑e egészséges felnőtteknél 45 ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt per os adását követően a radioaktivitás 86%‑a az 5 napig gyűjtött székletből, < 0,2%‑a pedig a vizeletből volt visszanyerhető. A montelukaszt becsült orális biohasznosulásával együtt ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül választódnak ki.

Különleges betegcsoportok: Idős, illetve enyhe és középesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül választódnak ki, vesekárosodásban várhatóan nincs szükség dózismódosításra. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a montelukaszt farmakokinetikájával kapcsolatos adatok.

A montelukaszt magas dózisainál (a javasolt felnőtt adag 20‑60‑szorosa) a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ez a hatás nem volt észlelhető az ajánlott, napi egyszeri 10 mg mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a szérumban a GPT(ALAT), glükóz, foszfor és trigliceridek kismértékű és átmeneti jellegű biokémiai eltérései voltak megfigyelhetők. Állatoknál a toxicitásra utaló jelek a következők voltak: fokozott nyálelválasztás, emésztőrendszeri tünetek, laza széklet és ionegyensúly-zavar. Ezek a klinikai adagoknál mért szisztémás expozíciót több mint 17‑szeresen meghaladó dózisok mellett következtek be. Majmoknál a mellékhatások 150 mg/kg/nap dózistól jelentkeztek (ami a klinikai adagokhoz képest több mint 232‑szeres szisztémás expozíciót jelent). Állatkísérletekben a montelukaszt nem befolyásolta a fertilitást vagy a szaporodási teljesítményt a klinikai szisztémás expozíciót több mint 24‑szeresen meghaladó szisztémás expozíció mellett. Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitás vizsgálatban az utódok testtömegének kismértékű csökkenése volt észlelhető 200 mg/kg/nap dózisnál (ami több mint 69‑szerese a szisztémás klinikai expozíciónak). Nyulakkal végzett vizsgálatokban a klinikai adagok mellett észlelt szisztémás expozíció több mint 24‑szeresének megfelelő expozíció esetén a befejezetlen csontosodás nagyobb arányban fordult elő, mint a kontroll állatoknál. Patkányoknál nem figyeltek meg rendellenességeket. A montelukaszt kimutatottan átjut a placentalis barrieren és kiválasztódik az állatok anyatejébe.

Nem fordult elő elhullás, amikor per os, egyetlen adag montelukaszt‑nátriumot legfeljebb 5000 mg/kg dózisban - ami a maximális vizsgált adag - adtak egereknek és patkányoknak (sorrendben 15 000 mg/m² és 30 000 mg/m² az egerek, illetve a patkányok esetében). Ez a dózis a javasolt napi felnőtt adag 25 000‑szeresének felel meg (egy 50 kg testtömegű felnőtt beteget alapul véve).

A montelukaszt egereknél, legfeljebb 500 mg/kg/nap dózisig (megközelítőleg > 200‑szoros adag a szisztémás expozíció alapján) nem bizonyult fototoxikusnak az UVA, UVB vagy a látható fényspektrumon.

A montelukaszt in vitro és in vivo tesztekben nem volt mutagén, és nem bizonyult tumorkeltő hatásúnak rágcsáló fajoknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz

Hidroxipropilcellulóz

Kroszkarmellóz‑nátrium

Mannit

Aszpartám (E951)

Magnézium‑sztearát,

Pigmentkeverék PB-24880

Laktóz‑monohidrát

Vörös vas-oxid (E172)

Silarom cseresznyearoma

Természetazonos aromák,

Ízesítőanyagok,

Természetes aromák,

Maltodextrin (burgonya),

Gumiarábikum (akáciamézga) (414),

Triacetin (E1518),

Etilmaltol,

Maltol,

Alfa-tokoferol (E307)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 98 vagy 100 db rágótabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1, 220 Hafnarfjörður,

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21670/01 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21670/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21670/03 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-21670/04 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. április 4.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. február 12.