MONTELUKAST GEDEON RICHTER 5 mg rágótabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta

Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta:

Rágótablettánként 4,16 mg montelukaszt-nátriumot tartalmaz, ami 4 mg montelukasztnak felel meg.

Ismert hatású segédanyag: 1,2 mg aszpartám rágótablettánként.

Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta:

Rágótablettánként 5,2 mg montelukaszt-nátriumot tartalmaz, ami 5 mg montelukasztnak felel meg.

Ismert hatású segédanyag: 1,5 mg aszpartám rágótablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Rágótabletta.

Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta:

Krémszínű, mindkét oldalán domború felületű, közel ovális alakú rágótabletta, az egyik oldalán R13 mélynyomással. A tablettán sötétebb elszíneződések előfordulhatnak.

Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta:

Krémszínű, mindkét oldalán domború felületű, kerek rágótabletta egyik oldalán R14 mélynyomással. A tablettán sötétebb elszíneződések előfordulhatnak.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Montelukast Gedeon Richter 4 mg-os rágótabletta 2-5 év közötti gyermekek részére javallott.

A Montelukast Gedeon Richter 5 mg-os rágótabletta 6-14 év közötti gyermekek részére javallott.

A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta az asztma adjuváns kezelésére javallt azoknál az enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvedő betegeknél, akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a „szükség szerint” adagolt rövid hatású béta‑agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját.

A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta alternatív szerként is alkalmazható az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyett azoknál a betegeknél, akik enyhe perzisztáló asztmában szenvednek, és közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid‑használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont).

A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta az asztma megelőzésére is javallt azoknál, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Gyermekek és serdülők

A 10 mg montelukaszt tartalmú filmtabletta felnőttek, valamint 15 éves vagy idősebb serdülők részére elérhető.

A 6-14 éves gyermekek részére az 5 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre.

A 2-5 éves gyermekek részére a 4 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre.

Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta:

A Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta nem adható 6 évesnél fiatalabb gyermekeknek. A Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta biztonságossága és hatásossága 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolt.

A 6-14 év közötti gyermekek részére a javasolt adagolás napi egy 5 mg-os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Ha a Montelukast Gedeon Richter rágótablettát étkezéshez kötve alkalmazzák, a gyógyszert étkezés előtt 1 órával vagy étkezés után 2 órával kell bevenni.

Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges.

Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta:

Gyermekek esetében a gyógyszer csak felnőtt felügyelete mellett adható. Azon gyermekeknek nem adható, akiknél problémát okoz a rágótabletta elfogyasztása.

Az Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta nem adható 2 évnél fiatalabb gyermekeknek. A Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta biztonságossága és hatásossága 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolt.

A javasolt adag 2‑5 év közötti gyermekek részére napi egy 4 mg‑os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Az Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótablettát nem szabad közvetlenül étellel együtt bevenni: a tablettát 1 órával az étkezés előtt vagy 2 órával az étkezést követően kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges.

2 éves kor alatti gyermekek:

A Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótablettát nem szabad 2 évesnél fiatalabb gyermekeknek adni. A Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta biztonságossága és hatásossága 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolt.

Általános ajánlások

A Montelukast Gedeon Richter terápiás hatása az asztmakontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Montelukast Gedeon Richter rágótablettát az asztma egyensúlyi állapotában és rosszabbodásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni.

Különleges betegcsoportok

Veseelégtelenség vagy enyhe-közepes fokú májkárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a fiúk és lányok esetében.

A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta alkalmazása az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyettesítő terápiájaként enyhe, perzisztáló asztmában

A montelukaszt alkalmazása monoterápiaként nem javasolt közepes fokú perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként csak azoknál az enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő gyermekeknél jön szóba, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid‑használatot tett szükségessé, valamint akikről bebizonyosodott, hogy nem tudják az inhalációs kortikoszteroidokat használni (lásd 4.1 pont). Az enyhe, perzisztáló asztmát a következők szerint definiálják: az asztma tüneteinek megjelenése hetente több mint egyszer, de napi egynél kevesebbszer, az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok közötti normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egy hónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztmakontroll), az asztma kezelésének lépcsőzetes terápiás módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges-e egy kiegészítő vagy eltérő gyulladáscsökkentő kezelés. A betegek állapotát az asztmakontroll szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell.

A Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta alkalmazása az asztma megelőzéseként olyan 2‑5 éves betegeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio

2‑5 éves betegeknél a fizikai terhelés által okozott bronchoconstrictio a perzisztáló asztma predomináns megjelenési formája lehet, amely inhalációs kortikoszteroid‑kezelést igényel. A betegeket 2‑4 hét montelukaszttal történő kezelés után ellenőrizni kell. Ha a kezelés nem ért el kielégítő hatást, kiegészítő vagy másfajta terápiára lehet szükség.

A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta terápia egyéb asztma‑kezeléssel összefüggésben

Az inhalációs kortikoszteroidokkal kombinációban alkalmazott Montelukast Gedeon Richter rágótabletta-kezelés esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani a Montelukast Gedeon Richter rágótablettával (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát lenyelés előtt szét kell rágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A beteget tájékoztatni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot soha ne használja akut asztmás rohamok oldására, és az erre a célra megfelelő rohamoldó gyógyszerük mindig legyen náluk. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs béta‑agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású béta‑agonistára van szüksége.

Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani.

Nincsenek arra vonatkozó adatok, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető lenne montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén.

Ritka esetekben az asztma-ellenes készítményekkel ‑ beleértve a montelukasztot is ‑ kezelt betegeknél szisztémás eosinophilia léphet fel, néhány esetben a Churg¬Strauss-szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel, amit gyakran szisztémás kortikoszteroid‑terápiával kezelnek. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid‑terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Bár a leukotriénreceptor-antagonizmussal való oki összefüggést nem állapították meg, a kezelőorvosoknak figyelniük kell az eosinophilia, a vasculitises bőrkiütés, a rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia megjelenésére. A fenti tüneteket mutató betegeket újra ki kell vizsgálni és kezelésüket át kell értékelni.

Acetilszalicilsav‑érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek kerülniük kell az acetil-szalicilsav és az egyéb nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését.

Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot) jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és nem múlnak el. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során. A betegek és/vagy gondviselőik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű viselkedésbeli változásokat tapasztalnak.

Segédanyagok

A Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta 1,2 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként, amely adagonként 0,674 mg fenilalaninnak felel meg

A Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta 1,5 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként, amely adagonként 0,842 mg fenilalaninnak felel meg.

Az aszpartám szájon át történő alkalmazást követően az emésztőrendszerben hidrolizálódik. A fő hidrolízistermékeinek egyike a fenilalanin. A gyógyszer ártalmas lehet a fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegek számára.

Ezek a készítmények kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznak rágótablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentesek”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A montelukaszt együtt adható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen alkalmazott egyéb készítményekkel. Gyógyszerinterakciós vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil‑ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin.

Fenobarbitállal történő együtt adáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg 40%‑kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP 3A4, 2C8, és 2C9 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukasztot CYP 3A4, 2C8, vagy 2C9 induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) adják együtt.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim erős inhibitora. Ugyanakkor egy a montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll‑szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8 izoenzimet. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát.

In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim, és kisebb mértékben a 2C9, és 3A4 enzimek szubsztrátja. Egy montelukaszt és gemfibrozil (amely mind a CYP 2C8, mind a 2C9 inhibitora) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4‑szeresére emelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására gemfibrozillal vagy más erős CYP 2C8 inhibitorokkal történő egyidejű adagolása esetén, de a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a gyógyszer mellékhatásai fokozottan jelentkezhetnek.

In vitro adatok alapján, a kevésbé erős CYP 2C8 inhibitorok (pl. trimethoprim) esetén nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás. A montelukaszt és az erős CYP 3A4 inhibitor itrakonazol együtt adása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns emelkedését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az állatkísérletek nem igazoltak a terhességet vagy az embrionális/magzati fejlődést károsan befolyásoló hatásokat.

A terhes nőkkel, montelukaszt alkalmazása mellett végzett, publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ideértve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását.

A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta terhesség alatt csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe.

A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A montelukaszt nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhányan azonban álmosságot vagy szédülést jelentettek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A montelukasztot a következők klinikai vizsgálatokban értékelték perzisztáló asztmában szenvedő betegeknél:

• a Montelukast Gedeon Richter 10 mg‑os filmtablettát kb. 4000, 15 éves, vagy annál idősebb felnőtt, gyermek, és serdülőkorú betegen

• a Montelukast Gedeon Richter 5 mg‑os rágótablettát kb. 1750, 6‑14 év közötti gyermek betegen

• a Montelukast Gedeon Richter 4 mg‑os rágótablettát 851, 2‑5 év közötti gyermek betegen.

A montelukasztot egy intermittáló asztmában szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatban értékelték:

- 4 mg-os granulátumot és rágótablettát 1038, 6 hónap és 5 év közötti gyermek betegen.

A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt asztmás betegek körében az alábbi, a gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori (≥ 1/100 - < 1/10) mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb gyakorisággal:

Szervrendszer	15 éves vagy idősebb felnőtt, gyermek és serdülőkorú betegek (két 12 hetes vizsgálat, n = 795)	6‑14 éves gyermekek (egy 8 hetes vizsgálat, n = 201); (két 56 hetes vizsgálat, n = 615)	2‑5 éves gyermekek (egy 12 hetes vizsgálat, n = 461) (egy 48 hetes vizsgálat; n = 278)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom		hasi fájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			szomjúság

Korlátozott számú betegen végzett (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6‑14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) meghosszabbított kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott.

Összesen 502, 2‑5 év közötti beteget kezeltek montelukaszttal legalább 3 hónapig, 338 beteget 6 hónapig vagy annál tovább és 534 beteget 12 hónapig vagy annál tovább. A biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott a meghosszabbított kezelés során

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos eseményeket az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és specifikus mellékhatás szerint. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg.

Szervrendszer	Nemkívánatos hatások	Gyakorisági kategória*
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés†	Nagyon gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	megnövekedett vérzési hajlam	Ritka
thrombocytopenia	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát is	Nem gyakori
hepaticus eosinophil‑beszűrődés	Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek	rendellenes álmok (beleértve a rémálmokat is), insomnia, alvajárás, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet is), depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort§ is)	Nem gyakori
figyelemzavar, memóriazavar, tic	Ritka
hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív‑kompulzív tünetegyüttes, dysphemia	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés, álmosság, paraesthesia/hypaesthesia, görcsrohamok	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	palpitatio	Ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	epistaxis	Nem gyakori
Churg-Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
pulmonaris eosinophilia	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡	Gyakori
szájszárazság, dyspepsia	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	emelkedett szérum transzaminázszint (ALAT, ASAT)	Gyakori
hepatitis (beleértve a cholestaticus, a hepatocellularis és a kevert típusú májkárosodást is)	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés‡	Gyakori
véraláfutások, urticaria, pruritus	Nem gyakori
angiooedema	Ritka
erythema nodosum, erythema multiforme	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	arthralgia, myalgia, (beleértve az izomgörcsöket is)	Nem gyakori
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek	gyermekkori enuresis	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	pyrexia‡	Gyakori
asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema	Nem gyakori
* Gyakorisági kategória: minden mellékhatás esetében a klinikai vizsgálat adatbázisában jelentett előfordulás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10 000). † Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába tartozott. ‡ Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a „Gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Gyakori” jelentett kategóriába tartozott § Gyakorisági kategória: ritka

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Perzisztáló asztmában szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban, felnőtteknek 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban, a kb. 1 héten át adott, napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.

A forgalomba hozatalt követően, valamint montelukaszttal végzett klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg‑os (egy 42 hónapos gyermek esetében ez hozzávetőleg 61 mg/kg) adagról is beszámoltak. A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és a gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem észleltek mellékhatást.

A túladagolás tünetei

A leggyakrabban előforduló mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának, és a következők voltak: hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és pszichomotoros hiperaktivitás.

A túladagolás kezelése

A montelukaszt túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ.

Nem ismert, hogy a montelukaszt eltávolítható‑e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek; leukotriénreceptor‑antagonisták, ATC kód: R03D C03

Hatásmechanizmus

A ciszteinil‑leukotriének (LTC₄, LTD₄, LTE₄) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből, pl. mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Ezek a fontos proasztmatikus mediátorok a légutakban található ciszteinil‑leukotrién‑receptorokhoz (CysLT) kötődnek és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyáktermelést, érpermeabilitás‑fokozódást és az eosinophil sejtek felszaporodását is.

Farmakodinámiás hatások

A montelukaszt orálisan aktív vegyület, amely erős affinitással és nagy szelektivitással kötődik a CysLT₁‑receptorokhoz.

Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt alacsony, már mindössze 5 mg‑os adagban is blokkolta a belélegzett LTD₄ által indukált bronchoconstrictiót. Szájon át történő alkalmazását követően két órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A béta‑agonisták által kifejtett bronchodilatációs hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt‑kezelés gátolta az antigén hatására fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát felnőttekben és gyermekekben egyaránt. Egy különálló vizsgálatban a montelukaszt‑kezelés szignifikánsan csökkentette (a köpetben mért) légúti eosinophilek számát valamint a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztmakontrollt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőttek körében végzett vizsgálatok során a napi egyszeri 10 mg‑os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctértfogatban (FEV₁-értékekben) (10,4% a 2,7%‑kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), valamint a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékhez képest), és szignifikánsan csökkentette a teljes béta‑agonista használatot (-26,1% a ‑4,6%‑kal szemben, a kezdeti értékhez képest). A betegek által jelentett nappali és éjszakai asztmatünetek értékelése szignifikánsan javult a placebóhoz képest.

Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (a FEV₁ százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; a béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,70%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 mikrogramm) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon átlagosan nagyobb terápiás hatást fejtett ki (FEV₁ százalékos változása a kiindulási értékekhez képest a montelukaszt esetén 7,49%, míg beklometazon esetén 13,3%; béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy százalékában hasonló klinikai hatást értek el, mint a beklometazonnal kezeltek körében (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%‑ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%‑os FEV₁‑javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%‑a tapasztalta).

Egy 12 hétig tartó, 2‑5 éves gyermekek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat során a napi egyszer 4 mg dózisban alkalmazott montelukaszt, az egyidejű egyéb kezeléstől (inhalációs/porlasztott kortikoszteroidok vagy inhalációs/porlasztott nátrium-kromoglikát) függetlenül, javította az asztmakontroll paramétereit a placebóhoz képest. A betegek 60%‑a nem kapott egyéb asztma‑kezelést. A montelukaszt szignifikánsan javította mind a nappali tüneteket (így a köhögést, a zihálást, a nehezített légzést, valamint a korlátozott aktivitást), mind az éjszakai tüneteket a placebóhoz viszonyítva. A montelukaszt ezen felül a placebónál szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a „szükség‑szerint” adagolt béta‑agonisták használatát, illetve az asztma romlása miatt szükséges kortikoszteroidok sürgősségi alkalmazását is. A montelukasztot kapó betegeknek több asztmamentes napja volt, mint a placebót kapóknak. A kezelés hatása már az első adag után jelentkezett.

Egy 12 hónapig tartó, placebokontrollos vizsgálat során, melyet 2‑5 éves, exacerbációs epizódokkal járó enyhe asztmában szenvedő gyermekek bevonásával végeztek, a napi egyszer 4 mg dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan (p 0,001) csökkentette az asztmás exacerbációs epizódok (EE) éves arányát (1,60 EE vs. 2,34 EE, ahol az EE meghatározása: ≥3 egymást követő nap, amikor a nappali tünetek enyhítésére béta‑agonista vagy orális/inhalációs kortikoszteroid használatára vagy asztma miatti hospitalizációra volt szükség). Az éves EE arány százalékos csökkenése 31,9% volt (95% KI: 16,9, 44,1.)

Egy placebokontrollos vizsgálatban, melyet 6 hónapos és 5 éves kor közötti, intermittáló, de nem perzisztáló asztmában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken végeztek, a montelukaszt‑kezelést 12 hónapig alkalmazták, vagy naponta egyszer 4 mg-os adagolási rend, vagy 12 napos kezelési sorozatok formájában, melyek mindegyikét az intermittáló tünetek felléptekor kezdték meg. A 4 mg montelukaszttal vagy placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg jelentős különbséget az olyan asztmarohammal végződő asztmaepizódok számát illetően, melyek egészségügyi beavatkozást, például nem tervezett orvosi vizsgálatot, sürgősségi ellátást vagy kórházi kezelést, illetve orális, intravénás vagy intramuszkuláris kortikoszteroid‑kezelést igényeltek.

Egy 8 hétig tartó, 6‑14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszer 5 mg‑os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV₁: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%‑kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a „szükség szerinti” béta‑agonista használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%‑kal szemben).

Egy 12 hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztmakontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe perzisztáló asztmában szenvedő 6‑14 éves betegeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatásos a flutikazonnál a kisegítő asztmakezelés nélküli napok (rescue‑free days, RFD) százalékos növelésében, ami a vizsgálat primer végpontja volt. A kezelés 12 hónapjának átlaga alapján az RFD‑k százalékos aránya 61,6‑ről 84,0‑re növekedett a montelukaszt‑csoportban és 60,9‑ről 86,7‑re a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége az RFD‑k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95% KI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott klinikai noninferioritási küszöbértéken belül maradt.

Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztmakontroll azon másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12 hónapja alatt:

• A FEV₁ 1,83 literről 2,09 literre növekedett a montelukaszt‑csoportban és 1,85 literről 2,14 literre a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a FEV₁ növekedésében -0,02 liter volt, 95% KI: -0,06, 0,02. Az elvárt érték százalékában kifejezett FEV₁ növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukaszt‑csoportban és 2,7% volt a flutikazon‑csoportban. A két eredmény legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: -2,2%, 95% KI: -3,6%, -0,7%.

• Azon napok száma, amelyeken béta‑agonista használatra volt szükség, lecsökkent 38,0‑ról 15,4‑re a montelukaszt‑csoportban és 38,5‑ről 12,8‑ra a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a béta‑agonista használatát igénylő napok százalékos arányában szignifikáns volt: 2,7, 95% KI: 0,9, 4,5.

• Azon betegek százalékos aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot romlásának olyan időszakát tekintették, ami orális szteroid‑kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt) 32,2% volt a montelukaszt‑csoportban és 25,6% volt a flutikazon‑csoportban, az esélyarány (95% KI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84).

• A szisztémás (főleg orális) kortikoszteroid‑használat a vizsgálati időszakban 17,8% volt a montelukaszt‑csoportban és 10,5% a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: 7,3%, 95% KI: 2,9%, 11,7%.

Egy felnőtteken végzett, 12 hetes vizsgálat során a montelukaszt szignifikánsan gátolta a fizikai terhelés által kiváltott bronchoconstrictiót (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) (a FEV₁ maximális esése a montelukaszt kezelésnél 22,33%, míg placebo esetén 32,40% volt; a FEV₁ kezdeti értékénél 5%‑kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc, a placebo esetén 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, 6‑14 éves betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV₁ maximális esése 18,27%, míg placebo esetén 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%‑on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, a placebo esetén ez az érték 27,98 perc volt). A hatás a napi egyszeri adagolási intervallum végén is kimutatható volt.

Acetilszalicilsav‑érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy orális kortikoszteroid‑kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte, (a FEV₁ változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a ‑1,74%‑kal szemben, és a teljes béta‑agonista használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest ‑27,78% volt a 2,09%‑kal szemben).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a montelukaszt gyorsan felszívódik. A 10 mg‑os filmtabletta esetén a plazma csúcskoncentráció (C_max), éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követően 3 óra (T_max) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 64%. A standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosíthatóságot és a c_max értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokkal bizonyították, ahol a 10 mg‑os filmtablettát az étkezés időpontjától függetlenül alkalmazták.

Az 5 mg‑os rágótabletta c_max értéke éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 73%, amely 63%‑ra csökken egy átlagos étkezés következtében.

A 4 mg-os rágótabletta c_max értéke éhgyomorra beadva, 2‑5 éves gyermekeknél, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos C_max 66%-kal magasabb, míg a C_min alacsonyabb, mint azoknál a felnőtteknél, akik 10 mg‑os tablettát kaptak.

Eloszlás

A montelukaszt több mint 99%‑ban plazmafehérjékhez kötődik. A montelukaszt átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 8‑11 liter. Patkányokon radioaktív jelzésű montelukaszttal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a szer csak minimális mértékben jut át a vér‑agy‑gáton. Ezen felül, az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzésű anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt.

Biotranszformáció

A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során felnőttekben és gyermekekben, a dinamikus egyensúlyi állapotban, a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak.

A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 enzim játszik meghatározó szerepet. Ezen kívül a CYP 3A4 és 2C9 enzimek kisebb mértékben szintén hozzájárulhatnak a metabolizmushoz, habár a CYP 3A4 inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben.

Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális.

Elimináció

Egészséges felnőttekben a montelukaszt átlagos plazmaclearance‑e 45 ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően a radioaktivitás 86%‑a az 5 napig gyűjtött székletből, és kevesebb, mint 0,2%‑a a vizeletből volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak.

Különleges betegcsoportok

Idős, ill. enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májelégtelenségben (Child‑Pugh pontszám > 9) szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról.

A montelukaszt nagy dózisban (a javasolt felnőtt dózis 20‑60‑szorosa) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ezt a hatást a javasolt napi egyszeri 10 mg montelukaszt alkalmazása esetén nem észlelték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban kismértékű biokémiai változásokat figyeltek meg a szérum ALAT, glükóz, foszfor és trigliceridek szintjeiben, amelyek átmeneti jellegűek voltak. Állatok esetében a toxicitás jelei a következők voltak: fokozott nyálelválasztás, gastrointestinalis tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17‑szeresénél jelentkeztek. Majmokban a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap dózisoktól jelentkeztek (ami több mint 232‑szerese a klinikai dózisexpozíciónak). Az állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem hatott a fertilitásra vagy a reprodukciós képességekre a klinikai szisztémás expozíciót több mint 24‑szeres mértékben meghaladó dózisokban sem. Egy patkányokon végzett nőstény fertilitási vizsgálatban, 200 mg/kg/nap montelukaszt esetén (a klinikai szisztémás expozíció több mint 69‑szerese), az utódok testsúlyának mérsékelt csökkenését figyelték meg. Nyulakon végzett vizsgálatok során a klinikai szisztémás expozíció több mint 24‑szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén nagyobb gyakorisággal észleltek csontosodási zavarokat, összehasonlítva a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokkal. Patkányoknál nem észleltek eltéréseket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok anyatejébe.

Egereknél és patkányoknál a legnagyobb vizsgált dózis, 5000 mg/kg (egereknél 15 000 mg/m² és patkányoknál 30 000 mg/m²) montelukaszt-nátrium egyszeri per os adása után sem észleltek elhullást. Ez az adag az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000‑szeresének felel meg (50 kg testsúlyú felnőtt esetén).

Egereknél a montelukaszt 500 mg/kg/nap (kb. a szisztémás expozíció több mint 200‑szorosa) adag esetén nem bizonyult fototoxikusnak az UVA, az UVB és a látható fény spektrumában.

A montelukaszt a rágcsálókban végzett in vitro, és in vivo vizsgálatok során nem volt mutagén, sem tumorogén.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit

Mikrokristályos cellulóz

Hidroxipropil-cellulóz

Sárga vas-oxid (E172)

Kroszkarmellóz-nátrium

Mesterséges cseresznyearoma (maltodextrin, módosított keményítő)

Aszpartám (E951)

Magnézium‑sztearát (E572)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta:

20, 28, 30, 50 vagy 98 db rágótabletta OPA-Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta:

20, 28, 30, 50, 98 vagy 100 db rágótabletta OPA-Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

OGYI-T-20998/01 Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta (20×)

OGYI-T-20998/02 Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta (28×)

OGYI-T-20998/03 Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta (30×)

OGYI-T-20998/04 Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta (50×)

OGYI-T-20998/17 Montelukast Gedeon Richter 4 mg rágótabletta (98×)

OGYI-T-20998/05 Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta (20×)

OGYI-T-20998/06 Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta (28×)

OGYI-T-20998/07 Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta (30×)

OGYI-T-20998/08 Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta (50×)

OGYI-T-20998/09 Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta (98×)

OGYI-T-20998/10 Montelukast Gedeon Richter 5 mg rágótabletta (100×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. szeptember 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. december 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. március 2.