MONTELUKAST STADA 4 mg rágótabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Montelukast Stada 4 mg rágótabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 mg montelukaszttal egyenértékű montelukaszt‑nátrium rágótablettánként.

Ismert hatású segédanyag

4,8 mg aszpartám (E951) és 0,45 mg nátrium rágótablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Rágótabletta. Rózsaszín, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "M4" jelzéssel ellátott rágótabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Montelukast Stada 4 mg rágótabletta kombinációs terápiaként javallt az asztma kezelésében azoknál a 2‑5 éves betegeknél, akik enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvednek, és akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a szükség szerint adagolt rövid hatású béta‑agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját.

A Montelukast Stada 4 mg rágótabletta az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiája is lehet azoknál a 2‑5 éves betegeknél, akik enyhe perzisztáló asztmában szenvednek és közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid‑használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont).

A Montelukast Stada 4 mg rágótabletta az asztma megelőzésére is javallt azoknál a 2‑5 éves gyermekeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja:

Szájon át történő alkalmazásra.

Ezt a gyógyszert felnőtt felügyelete alatt kell a gyermeknek adni. Azoknak a gyermekeknek a számára, akiknek problémát okoz a rágótabletta elfogyasztása, granulátum formában is hozzáférhető a készítmény (lásd montelukaszt-nátrium 4 mg granulátum alkalmazási előírás). 2‑5 év közötti gyermek betegek részére az adagolás napi egy 4 mg‑os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. A tablettát szét kell rágni. Ha a Montelukast Stada 4 mg rágótablettát étkezéshez kötve alkalmazzák, a gyógyszert étkezés előtt 1 órával vagy étkezés után 2 órával kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. A biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt a Montelukast Stada 4 mg rágótabletta alkalmazása nem ajánlott 2 éves kor alatt.

Általános ajánlások:

A Montelukast Stada 4 mg rágótabletta terápiás hatása az asztma-kontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Montelukast Stada 4 mg rágótablettát az asztma egyensúlyi állapotában és súlyosbodásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni.

Nem szükséges dózismódosítás veseelégtelenség vagy enyhe-közepes májkárosodás esetén. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a fiúk és a lányok részére.

A Montelukast Stada 4 mg rágótabletta az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyettesítő terápiájaként enyhe perzisztáló asztmában:

A montelukaszt nem ajánlott monoterápiaként közepes fokú perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként csak azoknál az enyhe perzisztáló asztmában szenvedő gyermekeknél megfontolandó, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek az inhalációs kortikoszteroidok használatára (lásd 4.1 pont). Az enyhe perzisztáló asztmát a következők szerint definiálják: az asztma tüneteinek megjelenése hetente többször, de napi egynél kevesebb alkalommal, az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok között normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egy hónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztma‑kontroll), az asztma kezelésének lépésenkénti módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges‑e kiegészítő vagy eltérő gyulladáscsökkentő terápia. A betegek állapotát az asztma‑kontroll szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell.

A Montelukast Stada 4 mg rágótabletta az asztma megelőzésére 2‑5 éves betegeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio:

A 2‑5 éves betegeknél a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio a perzisztáló asztma predomináns megjelenési formája lehet, amely inhalációs kortikoszteroid-kezelést igényel. A betegeket ellenőrizni kell 2‑4 hét montelukaszttal történő kezelés után. Ha a kezelés nem ér el kielégítő választ, kiegészítő vagy eltérő terápiára lehet szükség.

A Montelukast Stada 4 mg rágótabletta együttes alkalmazása egyéb asztma-ellenes kezeléssel:

Az inhalációs kortikoszteroidokkal kombinációban használt Montelukast Stada 4 mg rágótabletta‑terápia esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani a Montelukast Stada 4 mg rágótablettával (lásd 4.4 pont).

Egyéb elérhető hatáserősségek/gyógyszerformák:

6‑14 éves gyermek betegek részére elérhető az 5 mg‑os rágótabletta.

15 éves vagy annál idősebb betegek részére elérhető a 10 mg‑os filmtabletta.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A beteget tájékoztatni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot sose használja akut asztmás rohamok oldására, és az erre a célra megfelelő rohamoldó gyógyszer mindig legyen nála. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs béta‑agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású béta‑agonistára van szüksége.

Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani.

Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető‑e montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén.

Az asztma-ellenes készítményekkel, köztük a montelukaszttal kezelt betegeknél ritkán szisztémás eosinophilia léphet fel, néhány esetben a Churg‑Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel, amit gyakran szisztémás kortikoszteroid‑terápiával kezelnek. Ezek az esetek általában, de nem mindig, a kortikoszteroid‑terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Sem kizárni, sem megerősíteni nem lehet annak lehetőségét, hogy a leukotrién‑receptor‑antagonisták okozati összefüggésben állnának a Churg‑Strauss szindróma fellépésével. Az orvosoknak figyelniük kell a következők megjelenésére: eosinophilia, vasculitises kiütés, rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia. A fenti tüneteket mutató betegeket ki kell vizsgálni és kezelésüket módosítani kell.

Neuropszichiátriai eseményeket jelentettek felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél a Montelukast Stada alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegek és kezelőorvosaik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására. A betegeket és/vagy gondviselőiket utasítani kell, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű változásokat tapasztalnak. Az ilyen események fellépésekor a kezelőorvosnak körültekintően értékelnie kell a Montelukast Stada-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer aszpartámot (E951) tartalmaz, amely fenilalanin‑forrás. Fenilketonuriában szenvedő betegek esetében ártalmas lehet.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz rágótablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A montelukaszt alkalmazható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen használt egyéb készítményekkel együtt. Gyógyszer‑kölcsönhatási vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin.

Fenobarbitállal történő együttadáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbéje alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%‑kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP 3A4, 2C8 és 2C9 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukaszt CYP 3A4-, 2C8- és 2C9‑induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) kerül együttadásra.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt erős inhibitora a CYP 2C8 enzimnek. Egy montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll‑szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8‑at. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim, és kevésbé szignifikáns mértékben a 2C9 és 3A4 enzim szubsztrátja. Egy montelukaszt és gemfibrozil (CYP 2C8- és 2C9‑inhibitor) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4-szeresére emelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására a gemfibrozillal vagy más erős CYP 2C8‑inhibitorokkal való együttadásakor, azonban a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a mellékhatások száma megemelkedhet.

In vitro adatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás kevésbé erős CYP 2C8‑inhibitorokkal (pl. trimetoprim). Montelukaszt és az erős CYP 3A4‑inhibitor itrakonazol együttadása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns emelkedését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség alatti alkalmazás

Az állatokon végzett vizsgálatok a terhesség vagy az embrionális/magzati fejlődés során nem jeleztek káros hatásokat.

A terhesség időtartama alatt szedett gyógyszerről rendelkezésre álló korlátozott számú adat nem utal arra, hogy a Montelukast Stada 4 mg rágótabletta használata okozati összefüggésben áll a forgalomba hozatalt követően ritkán jelentett rendellenességekkel (pl.: végtagfejlődési rendellenességek).

A Montelukast Stada 4 mg rágótabletta terhességben csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.

Szoptatás alatti alkalmazás

A patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a montelukaszt kiválasztódik-e az emberi anyatejbe.

A Montelukast Stada 4 mg rágótabletta szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A montelukaszt várhatóan nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nagyon ritka esetekben azonban, álmosságot vagy szédülést jelentettek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A montelukasztot a következők szerint értékelték perzisztáló asztmában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban:

• a 10 mg‑os filmtablettát kb. 4000 felnőtt, illetve 15 éves, vagy annál idősebb asztmában szenvedő betegen;

• az 5 mg‑os rágótablettát kb. 1750, 6‑14 év közötti asztmában szenvedő gyermeken;

• a 4 mg‑os rágótablettát 851, 2‑5 év közötti asztmában szenvedő gyermeken.

A montelukasztot a következők szerint értékelték egy intermittáló asztmában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban:

• a 4 mg‑os granulátumot és rágótablettát 1038, 6 hónap és 5 év közötti gyermekgyógyászati betegen.

A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10) mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb arányban:

Szervrendszer	15 éves vagy annál idősebb asztmás betegek (két 12 hetes vizsgálat, n= 795)	6‑14 éves asztmás gyermekek (egy 8 hetes vizsgálat, n= 201); (két 56 hetes vizsgálat, n= 615)	2‑5 éves asztmás gyermekek (egy 12 hetes vizsgálat, n= 461) (egy 48 hetes vizsgálat; n= 278)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	fejfájás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom		hasi fájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			szomjúság

Korlátozott számú betegen végzett, meghosszabbított (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6‑14 éves gyermekek esetén maximum 12 hónappal) kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott.

Összesen 502, 2‑5 év közötti beteget kezeltek montelukaszttal legalább 3 hónapig, 338 beteget 6 hónapig vagy annál tovább, és 534 beteget 12 hónapig vagy annál tovább. A biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott a meghosszabbított kezelés során.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszer és specifikus mellékhatás terminológia szerinti felsorolása a lenti táblázatban található. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg.

Szervrendszer	Mellékhatás megnevezése	Gyakorisági kategória*
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés†	Nagyon gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	megnövekedett vérzési hajlam	Ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát	Nem gyakori
hepaticus eosinophil‑beszűrődés	Nagyon ritka
Pszichiátriai kórképek	rendellenes álmok (beleértve a rémálmokat), insomnia, somnambulismus, ingerlékenység, szorongás, nyugtalanság izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet), depresszió	Nem gyakori
tremor, figyelemzavar, memóriazavar, tic	Ritka
hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív‑kompulzív tünetegyüttes, dysphemia	Nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés, álmosság, paraesthesia/hypoesthesia, görcsroham	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	palpitatio	Ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	epistaxis	Nem gyakori
Churg‑Strauss szindrómát (CSS) jelentettek asztmás betegeknél montelukaszt‑kezelés alatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡	Gyakori
szájszárazság, dyspepsia	Nem gyakori
Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek	emelkedett szérum transzaminázszint (ALAT, ASAT)	Gyakori
hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocellularis és kevert típusú májkárosodást)	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	kiütés‡	Gyakori
véraláfutások, urticaria, pruritus	Nem gyakori
angiooedema	Ritka
erythema nodosum, erythema multiforme	Nagyon ritka
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	arthralgia, myalgia (beleértve az izomgörcsöket)	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	pyrexia‡	Gyakori
asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema	Nem gyakori

* Gyakorisági kategória: Minden mellékhatás esetében a klinikai kutatási adatbázisban jelentett előfordulási arány alapján került meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

^† Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába tartozott.

^‡ Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a „Gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Gyakori” jelentett kategóriába tartozott.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A montelukaszt‑túladagolás kezelésére vonatkozóan nincs specifikus infomáció. Perzisztáló asztma vizsgálatokban a felnőtteknek 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint a rövid távú vizsgálatokban kb. 1 héten át adott, napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.

A forgalomba hozatalt követően, valamint klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg‑os (egy 42 hónapos gyermekre számított hozzávetőleg 61 mg/kg) adagról is beszámoltak. A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és a gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem jelentettek mellékhatást. A leggyakrabban jelentett mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának és ide tartozott a hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és a pszichomotoros hiperaktivitás.

Nem ismeretes, hogy a montelukaszt peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel eltávolítható-e.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: leukotrién‑receptor‑antagonisták, ATC kód: R03D C03

A ciszteinil-leukotriének (LTC₄, LTD₄, LTE₄) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből, pl. mastocytákból és eosinophilekből szabadulnak fel.

Az asztma ezen fontos mediátorai a légutakban található ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyákelválasztást, érpermeabilitás-növekedést és az eosinophil sejtek felszaporodását.

A montelukaszt egy orálisan aktív vegyület, mely erős affinitással és magas szelektivitással kötődik a CysLT₁‑receptorhoz.

Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt mindössze 5 mg‑os adagban is már jelentős mértékű blokádot hozott létre az LTD₄ által indukált bronchoconstrictióban. Szájon át történő alkalmazását követően 2 órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A béta‑agonisták által kifejtett bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt‑kezelés gátolta az antigénnel szembeni reakció folyományaként fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát a felnőttek és gyermekek esetében egyaránt. Egy különálló vizsgálatban a montelukaszt‑kezelés szignifikánsan csökkentette a (köpetben mért) légúti eosinophilek számát is a placebóhoz képest. A felnőtt és a 2‑14 év közötti betegeknél a montelukaszt, a placebóhoz képest, csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztma‑kontrollt.

Felnőtteken végzett vizsgálatokon a napi egyszeri 10 mg‑os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctértfogatban (FEV₁) (10,4% a 2,7%‑kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékekhez képest) és jelentős csökkenést eredményezett a teljes béta‑agonista‑használatban (-26,1% a -4,6%‑kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A placebóhoz képest a betegek által jelentett nappali és éjszakai tünetek értékelése szignifikánsan javult.

Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (FEV₁ százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,70%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 mikrogramm) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon nagyobb átlagos terápiás hatást fejtett ki (FEV₁ százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén 7,49%, beklometazon esetén 13,3%; béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy része az inhalációs beklometazonhoz hasonló klinikai hatást tapasztalt (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%‑ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%‑os FEV₁‑javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%‑a tapasztalta).

Egy 12 hétig tartó, 2‑5 éves gyermekek bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálat során, a napi egyszeri 4 mg montelukaszt az egyidejű egyéb kezeléstől (inhalációs/porlasztott kortikoszteroidok vagy inhalációs/porlasztott nátrium-kromoglikát) függetlenül, egyenletesen javította az asztma‑kontroll paramétereit a placebóhoz képest. A betegek 60%‑a nem kapott egyéb asztma‑kezelést. A montelukaszt szignifikánsan javította mind a nappali tüneteket (így a köhögést, a zihálást, a nehezített légzést, valamint a korlátozott aktivitást), mind az éjszakai tüneteket a placebóhoz viszonyítva. A montelukaszt ezen felül, a placebónál szignifikánsan nagyobb mértékben, csökkentette a béta‑agonisták “szükség esetén” való használatát, illetve a kortikoszteroidoknak az asztma romlása miatt szükséges sürgősségi használatát. A montelukasztot kapó betegeknek több asztmamentes napja volt, mint a placebót kapóknak. A kezelés hatása már az első adag után jelentkezett.

Egy 12 hónapig tartó, placebo-kontrollos vizsgálat során, melyet 2‑5 éves, exacerbációs epizódokkal járó, enyhe asztmában szenvedő gyermekek bevonásával végeztek, a napi egyszer 4 mg dózisban adott montelukaszt szignifikánsan (p 0,001) csökkentette az asztmás exacerbációs epizódok (EE) éves arányát a placebóhoz képest (1,60 EE a 2,34 EE-vel szemben, ahol az EE meghatározása: ≥3 egymást követő nap, amikor a nappali tünetek enyhítésére béta‑agonista vagy orális/inhalációs kortikoszteroid használatára vagy asztma miatti hospitalizációra volt szükség). A százalékos csökkenés az éves EE arányban 31,9% volt, 95% KI: 16,9, 44,1.

Egy 8 hétig tartó, 6‑14 éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg‑os dózisú montelukaszt, a placebóhoz képest, szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV₁: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%‑kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a „szükség szerinti” béta‑agonista‑használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%‑kal szemben).

Egy 12 hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztma-kontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe perzisztáló asztmában szenvedő 6‑14 éves betegeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatékony a flutikazonnál az asztmás rohamok nélküli napok (rescue‑free days, RFD) százalékos növelésében, amely a vizsgálat primer végpontja volt. A kezelés 12 hónapjának átlaga alapján az RFD‑k százalékos aránya 61,6‑ről 84,0‑ra növekedett a montelukaszt‑csoportban és 60,9‑ről 86,7‑re a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség az RFD‑k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95% KI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott noninferioritási küszöbértéken belül maradt.

Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztma-kontroll másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12 hónapja alatt:

• A FEV₁ 1,83 literről 2,09 literre növekedett a montelukaszt-csoportban és 1,85 literről 2,14 literre a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség a FEV₁ növekedésében ‑0,02 liter volt, 95% KI: -0,6, 0,2. Az elvárt érték százalékában kifejezett FEV₁ növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukaszt-csoportban és 2,7% volt a flutikazon-csoportban. A két eredmény korrigált átlagos különbsége szignifikáns volt: ‑2,2%, 95% KI: -3,6%, -0,7%.

• Azon napok száma, amelyeken béta‑agonista‑használatra volt szükség, lecsökkent 38,0‑ról 15,4‑re a montelukaszt-csoportban és 38,5‑ről 12,8‑ra a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség szignifikáns volt: 2,7, 95% KI: 0,9, 4,5.

• Azon betegek aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot romlásának olyan időszakát tekintették, ami orális szteroid‑kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt) 32,2% volt a montelukaszt-csoportban és 25,6% volt a flutikazon‑csoportban, az esélyarány (95% KI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84).

• A szisztémás (főleg orális) kortikoszteroid‑használat a vizsgálati időszakban 17,8% volt a montelukaszt‑csoportban és 10,5% a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség szignifikáns volt: 7,3%, 95% KI: 2,9%, 11,7%.

Egy felnőtteken végzett, 12 hetes vizsgálat során a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictiót (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) szignifikánsan gátolta a montelukaszt (a FEV₁ maximális esése 22,33%, míg placebo esetén ez az érték 32,40% volt; a FEV₁ kezdeti értékénél 5%‑kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22 perc, a placebo esetén ez az érték 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, 6‑14 éves betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV₁ maximális esése 18,27%, míg placebo esetén ez az érték 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%‑on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, a placebo esetén ez az érték 27,98 perc volt). A hatás mindkét vizsgálatban kimutatható volt a napi egyszeri adagolási intervallum végén is.

Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy per os kortikoszteroid‑kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte (a FEV₁ változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a ‑1,74%‑kal szemben, és a teljes béta‑agonista‑használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest ‑27,78% volt a 2,09%‑kal szemben).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A montelukaszt gyorsan felszívódik szájon át történő alkalmazást követően. A 10 mg‑os filmtabletta plazma csúcskoncentrációja (C_max) éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követően 3 óra (T_max) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 64%. Az standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosíthatóság és a c_max értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban mutatták ki, ahol a 10 mg‑os filmtablettát az étel elfogyasztásának időpontjától függetlenül alkalmazták.

Az 5 mg‑os rágótabletta c_max értéke éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 73%, amely 63%‑ra csökken egy átlagos étkezés következtében.

A 4 mg‑os rágótabletta c_max értéke éhgyomorra beadva, 2‑5 éves gyermekeknél, a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos C_max 66%‑kal magasabb, míg a C_min alacsonyabb, mint azoknál a felnőtteknél, akik 10 mg‑os tablettát kaptak.

Eloszlás

A montelukaszt több mint 99%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 8‑11 liter. Patkányokon a radioaktív jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok a vér‑agy‑gáton történő minimális átjutást mutatták. Ezen felül az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzett anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt.

Biotranszformáció

A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során, felnőttekben és gyermekekben, az egyensúlyi állapotban a montelukaszt plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak.

Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint a citokróm P450 3A4, 2A6 és 2C9 játszik szerepet a montelukaszt metabolizmusában. További, humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális.

Elimináció

A montelukaszt átlagos plazmaclearance-e 45 ml/perc egészséges felnőttekben. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően, a radioaktivitás 86%‑a az 5 napig gyűjtött székletben, és kevesebb mint 0,2%‑ban a vizeletben volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak.

Különleges betegcsoportok

Idős, ill. enyhe-közepes májelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májelégtelenségben (Child‑Pugh pontszám >9) szenvedőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról.

A montelukaszt nagy dózisban (az előírt felnőtt dózis 20‑60‑szorosa mellett) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ez a hatás az ajánlott napi 10 mg‑os adag alkalmazása esetén nem volt megfigyelhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban kismértékű, átmeneti biokémiai változásokat figyeltek meg a szérum ALAT, glükóz, foszfor és triglicerid összetételében. A toxicitás jelei állatokban a fokozott nyálelválasztás, gastrointestinalis tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása voltak. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17‑szeresénél jelentkeztek. Majmokban a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap feletti dózisoknál jelentkeztek (> 232‑szerese a klinikai dózis expozíciónak).

Az állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem volt hatással a fertilitásra vagy a reprodukciós teljesítményre a klinikai szisztémás expozíciót több mint 24‑szeresét meghaladó dózisokban. Kismértékű csökkenés volt megfigyelhető az utódok testsúlyában a nőstény patkányokon végzett fertilitási vizsgálatok során 200 mg/kg/nap dózisnál (több mint 69‑szerese a klinikai szisztémás expozíciónak). Nyulakon végzett vizsgálatok során, a klinikai szisztémás expozíció több mint 24‑szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén, a befejezetlen csontosodás magasabb incidenciáját figyelték meg, összehasonlítva a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokkal. Patkányoknál nem találtak rendellenességeket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok tejébe.

Nem okozott elhullást a montelukaszt egyszeri orális 5000 mg/kg dózisának beadása egereknél és patkányoknál (15 000 mg/m² egerekben és 30 000 mg/m² patkányokban). Ez volt a maximális vizsgált dózis. Ez a dózis az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000‑szeresével ekvivalens (50 kg testsúlyú felnőtt beteg esetén).

A montelukasztot nem találták fototoxikusnak egerekben UVA, UVB és látható fényspektrumok esetén 500 mg/kg/nap (kb. több mint 200‑szorosa a szisztémás expozíciónak) dózis esetén.

A montelukaszt nem volt mutagén sem az in vitro, sem az in vivo vizsgálatok során, sem tumorogén a rágcsálófajokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz

Mannit (E421)

Kroszpovidon (B típusú)

Vörös vas-oxid (E172)

Hidroxipropilcellulóz

Dinátrium-edetát

Cseresznyearoma

Aszpartám (E951)

Talkum

Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nylon/Alu/PVC/Al buborékcsomagolásban (a hét napjainak jelölése nélkül) és dobozban:

10 db, 20 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db, 100 db vagy 250 db rágótabletta.

Nylon/Alu/PVC/Al buborékcsomagolásban (a hét napjainak jelölésével) és dobozban:

7 db, 14 db, 28 db, 56 db, 98 db, 126 db vagy 154 db rágótabletta.

HDPE tartályban (PP kupakkal és páramegkötővel) és dobozban:

10 db, 20 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db, 100 db vagy 250 db rágótabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2 – 18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21468/01 ( 7× nylon/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21468/02 (14× nylon/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban)

OGYI-T-21468/03 (28× nylon/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. március 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. április 23.