1. A GYÓGYSZER NEVE

Morivid 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg hidroxiklorokin-szulfátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Fehér, körülbelül 9,5 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású “200” jelöléssel ellátott, a másik oldalán sima filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Reumatológia és bőrgyógyászat

Felnőttek:

• szisztémás lupus erythematosus;

• discoid lupus erythematosus;

• rheumatoid arthritis;

• photodermatosis.

Gyermekek és serdülők:

• juvenilis idiopathiás arthritis (egyéb kezelésekkel kombinációban);

• discoid és szisztémás lupus erythematosus.

Malária:

• Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae és klorokinra érzékeny P. falciparum által okozott szövődménymentes malária megelőzése és kezelése;

• klorokinra érzékeny P. falciparum által okozott malária radikális kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Morivid tabletta szájon át alkalmazandó, étkezés közben vagy egy pohár tejjel kell bevenni. A megadott adagolás hidroxiklorokin-szulfátra vonatkozik.

Rheumatoid arthritis

Felnőttek

A hidroxiklorokin hatása kumulatív, és több hét szükséges ahhoz, hogy elérje terápiás hatását, míg enyhe mellékhatásai viszonylag hamar jelentkezhetnek. Reumatológiai betegségek esetén a kezelést abba kell hagyni, ha 6 hónap alatt nem tapasztalható javulás.

• Szisztémás és discoid lupus erythematosus: a kezdő dózis 400‑600 mg naponta, 2‑3 adagra osztva, a fenntartó kezelés 200‑400 mg naponta, 1‑2 adagra osztva.

• Rheumatoid arthritis: a kezdő dózis 400‑600 mg naponta, 2‑3 adagra osztva, a fenntartó kezelés 200‑400 mg naponta, 1‑2 adagra osztva.

• Photodermatosis: 400 mg naponta, két adagra osztva. A kezelést csak a maximális fényexpozíció idején kell alkalmazani.

Gyermekek és serdülők

• Juvenilis idiopathiás arthritis: a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni, és ez nem haladhatja meg a napi 6,5 mg/ttkg mennyiséget, az ideális testtömeg alapján számítva. Ennélfogva a 200 mg‑os filmtabletta nem alkalmazható 35 kg alatti ideális testtömegű gyermekeknél.

Malária

A malária megelőzése

Felnőttek: 400 mg hetente egyszer, minden héten ugyanazon a napon.

35 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők: 6,5 mg/ttkg (maximum400 mg) hetente egyszer, minden héten ugyanazon a napon.

A megelőző kezelést a tervezett expozíciós időszak előtt két héttel kell megkezdeni, és az endémiás terület elhagyását követően további 8 hétig kell folytatni.

Akut roham kezelése

Felnőttek: a kezdő dózis 800 mg, majd 6‑8 órás időközzel 400 mg, és a következő két napban naponta egyszer 400 mg (összesen 2 g). Lehetséges egy 800 mg‑os dózis bevétele is.

35 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők: 32 mg/ttkg‑os összdózis (de összesen legfeljebb 2 g), három napra elosztva az alábbi séma szerint:

az első dózis 12,9 mg/ttkg, de legfeljebb 800 mg, majd a továbbiakban a dózis 6,5 mg/ttkg, de legfeljebb 400 mg, a következők szerint adagolva: a második dózis 6 órával, a harmadik 24 órával és a negyedik 48 órával az első dózis bevétele után.

4.3 Ellenjavallatok

• A hatóanyaggal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Fennálló maculopathia.

• 6 évesnél fiatalabb gyermekek (a 200 mg‑os filmtabletta nem alkalmazható 35 kg‑os testtömeg alatt).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Retinopathia

• Minden betegnek szemészeti vizsgálaton kell átesnie a hidroxiklorokin-szulfát-kezelés megkezdése előtt. Ezután a szemészeti vizsgálatot 12 havonta meg kell ismételni.

• A retinatoxicitás nagymértékben dózisfüggő. A retina károsodásának kockázata legfeljebb 6,5 mg/ttkg napi dózis alkalmazásakor alacsony. Az ajánlott dózist meghaladó dózisok alkalmazása jelentősen növeli a retinatoxicitás kockázatát.

Ezt a vizsgálatot gyakrabban és személyre szabottan kell elvégezni az alábbi esetekben:

• ha a napi dózis meghaladja a 6,5 mg/ttkg‑ot zsírmentes testtömegre számolva. Az abszolút testtömeg alapján számított dózis a túlsúlyos betegeknél túladagolást eredményezhet.

• veseelégtelenség;

• csökkent látásélesség;

• 65 év feletti életkor;

• 200 g feletti kumulatív dózis.

Bármilyen látásromlás (látásélesség, színlátás) esetén haladéktalanul le kell állítani a kezelést, és a beteget szorosan monitorozni kell ezen tünetek esetleges romlásának észlelése érdekében. A retina elváltozások (és a látászavarok) még a kezelés abbahagyását követően is romolhatnak (lásd még 4.8 pont).

Szuicid viselkedés és pszichiátriai betegségek

A hidroxiklorokinnal kezelt betegeknél egyes esetekben szuicid viselkedésről és pszichiátriai betegségekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A pszichiátriai mellékhatások jellemzően a hidroxiklorokin-kezelés megkezdésétől számított egy hónapon belül jelentkeznek, és olyan betegeknél is jelentették, akiknél nem fordult elő korábban pszichiátriai betegség. A betegeknek javasolni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a kezelés során pszichiátriai tüneteket tapasztalnak.

A QT-szakasz megnyúlása

A hidroxiklorokin meghosszabbíthatja a QTc‑intervallumot olyan betegeknél, akiknél speciális rizikófaktorok állnak fenn. A hidroxiklorokint körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél veleszületett vagy dokumentált, szerzett QT‑szakasz-megnyúlás és/vagy a QT‑szakasz megnyúlásának ismert kockázati tényezői állnak fenn, mint például:

• szívbetegség, pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus, balkamra-hypertrophia;

• proarrhytmiás állapotok, pl. bradycardia (< 50 bpm);

• ventricularis dysrhythmia az anamnézisben;

• nem korrigált hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia;

• a QT‑szakasz megnyúlását előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont), mivel ez a ventricularis arrhythmiák megnövekedett kockázatához vezethet.

A QT‑szakasz megnyúlásának mértéke a gyógyszer koncentrációjának emelkedésével nőhet, ezért az ajánlott dózist nem szabad túllépni (lásd még 4.5 és 4.8 pont).

Krónikus kardiotoxicitás

Szívelégtelenséghez vezető, egyes esetekben halálos kimenetelű cardiomyopathia eseteit jelentették hidroxiklorokin-szulfáttal kezelt betegeknél (lásd 4.8 és 4.9 pont). Javasolt a cardiomyopathia jeleinek és tüneteinek klinikai monitorozása. Cardiomyopathia kialakulása esetén le kell állítani a hidroxiklorokin-szulfát alkalmazását. Ingerületvezetési zavarok (Tawara-szár blokk / atrioventricularis blokk) és biventricularis hypertrophia diagnózisa esetén mérlegelni kell a krónikus toxicitás lehetőségét (lásd 4.8 pont).

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), köztük eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP), Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek a hidroxiklorokin-kezelés során. A súlyos bőrtüneteket mutató betegeknek kórházi ellátásra lehet szükségük, mivel ezek az állapotok életveszélyesek, és halálos kimenetelűek lehetnek.

Súlyos bőrreakcióra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén a hidroxiklorokin-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és meg kell fontolni más, alternatív kezelés indítását.

Hypoglykaemia

A hidroxiklorokinnal kapcsolatban kimutatták, hogy súlyos hypoglykaemiát okoz, beleértve az eszméletvesztést is, ami életveszélyes lehet, mind az antidiabetikumokkal kezelt, mind az antidiabetikumokkal nem kezelt betegeknél. A hidroxiklorokinnal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára, és az ezzel járó klinikai jelekre és tünetekre. Ha a beteg a hidroxiklorokin-kezelés alatt hypoglykaemiára utaló klinikai tüneteket mutat, ellenőrizni kell a vércukorszintjét és szükség esetén felül kell vizsgálni a kezelést.

Máj- és vesekárosodás

Óvatosság szükséges máj- vagy vesebetegségben szenvedő betegeknél, illetve azoknál, akik olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy hatással vannak ezekre a szervekre.

További intézkedések

Óvatosság javasolt továbbá a súlyos gastrointestinális, neurológiai vagy haematológiai zavarokban szenvedő betegeknél, a kininre érzékeny betegeknél, valamint a glükóz‑6‑foszfát-dehidrogenáz hiányban, porfíriában vagy pikkelysömörben szenvedő betegeknél.

További, hosszú távú alkalmazás esetén monitorozást igénylő állapotok

Hosszú távú kezelés esetén a betegnél rendszeresen vérvizsgálatot kell végezni (teljes vérkép), és eltérések jelentkezése esetén a hidroxiklorokin-kezelést abba kell hagyni.

A hosszú távú kezelés alatt álló összes betegnél időszakosan meg kell vizsgálni a vázizmok működését és az ínreflexeket. Amennyiben gyengeség jelentkezik, a hidroxiklorokin alkalmazását fel kell függeszteni.

A kisgyermekek különösen érzékenyek a 4‑aminokinolinok toxikus hatásaira, ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a hidroxiklorokin-szulfátot gyermekektől elzárva kell tárolni.

Malária

A készítmény nem hatékony a P. falciparum klorokin-rezisztens törzsei, és a P. vivax, P. ovale és P. malariae exoerythrocytaer formái ellen. Profilaktikus alkalmazás esetén a gyógyszer nem akadályozza meg az ilyen mikroorganizmusok okozta fertőzést, illetve annak kiújulását, ha a fertőzés már bekövetkezett.

Extrapiramidális rendellenességek

Extrapiramidális rendellenességek előfordulhatnak a hidroxiklorokin-szulfát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.8 pont).

Lehetséges karcinogén kockázat

A klorokin anyavegyülettel kapcsolatban csak egy állatfajra vonatkozóan állnak rendelkezésre karcinogenitási adatok, és ez a vizsgálat negatív volt (lásd 5.3 pont). Emberek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat annak kizárására, hogy a hosszú távú kezelésben részesülő betegeknél megnövekszik a rák kialakulásának kockázata.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

Inzulin és antidiabetikus gyógyszerek

Mivel a hidroxiklorokin fokozhatja a hypoglykaemiás kezelés hatását, szükség lehet az inzulin vagy más antidiabetikus gyógyszerek dózisának csökkentésére.

Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT‑szakaszt / képesek szívritmuszavart indukálni

A hidroxiklorokin a kamrai ritmuszavar fokozott kockázata miatt körültekintően alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik a QT‑szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszereket kapnak, mint pl. IA. és III. osztályba sorolt antiarritmiás szerek, triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, néhány fertőzésellenes szer (antibakteriális szerek, mint a fluorokinolonok, pl. moxifloxacin, makrolidok, pl. azitromicin, antiretrovirális szerek, pl. szakinavir, gombaellenes szerek, pl. flukonazol, parazitaellenes gyógyszerek, pl. pentamidin) (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont). A halofantrin és a hidroxiklorokin nem alkalmazhatók egyidejűleg.

Maláriaellenes szerek

A hidroxiklorokin és a görcsküszöböt ismerten csökkentő maláriaellenes szerek (pl. meflokin) egyidejű alkalmazása növelheti a convulsiók kockázatát (lásd 4.8 pont).

Antiepileptikumok

Az antiepileptikumok aktivitása csökkenhet hidroxiklorokinnal történő együttadás esetén.

Agalzidáz

Elméletileg fennáll az intracelluláris α‑galaktozidáz aktivitás gátlásának kockázata, ha a hidroxiklorokint agalzidázzal egyidejűleg alkalmazzák.

Farmakokinetikai interakciók

Más gyógyszerek hatása a hidroxiklorokinra.

Antacidok és kaolin

Magnézium-tartalmú antacidokkal vagy kaolinnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a klorokin felszívódását. Extrapoláció alapján a hidroxiklorokint ezért legalább 2 órával az antacidok vagy a kaolin alkalmazása előtt vagy után kell alkalmazni.

CYP-gátlók vagy -induktorok

A több CYP enzimet, köztük a CYP2C8‑at és a CYP3A4‑et enyhén/mérsékelten gátló cimetidin egyidejű alkalmazása a klorokin-expozíció kétszeres növekedését okozta. Extrapoláció alapján, a hidroxiklorokin és a klorokin szerkezetének és metabolikus eliminációs útvonalainak hasonlósága miatt valószínűleg hasonló kölcsönhatás figyelhető meg a hidroxiklorokin esetében is. Elővigyázatosság (pl. mellékhatások monitorozása) javasolt erős vagy közepes CYP2C8‑ és CYP3A4‑gátlók (mint pl. gemfibrozil, klopidogrel, ritonavir, itrakonazol, klaritromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazásakor.

A hidroxiklorokin hatásosságának hiányáról számoltak be akkor, amikor együttesen rifampicint (egy erős CYP2C8- és CYP3A4‑induktort) alkalmaztak. Elővigyázatosság (pl. hatásosság monitorozása) javasolt erős CYP2C8‑ és/vagy CYP3A4‑induktorok (mint pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) együttes alkalmazásakor.

A hidroxiklorokin hatása más gyógyszerekre:

P‑glikoprotein szubsztrátok

In vitro megfigyelések azt mutatják, hogy a hidroxiklorokin nagy koncentrációban gátolja a P‑gp‑t. Ezért fennáll annak a lehetősége, hogy a P‑gp szubsztrátok koncentrációja megemelkedik a hidroxiklorokin együttes alkalmazásakor. A digoxin és a hidroxiklorokin együttes alkalmazásakor a digoxin emelkedett szérumszintjéről számoltak be. Elővigyázatosság (pl. a mellékhatások, vagy adott esetben a plazmaszintek monitorozása) javasolt a szűk terápiás indexszel rendelkező P‑gp szubsztrátok (mint pl. digoxin, ciklosporin, dabigatrán) együttes alkalmazásakor.

CYP2D6 szubsztrátok

Azoknál a betegeknél, akik a hidroxiklorokin mellett a metoprolol (a CYP2D6 egyik tesztszubsztrátja) egyszeri dózisát kapták, a metoprolol C_max és AUC értéke 1,7‑szeresére növekedett, ami arra utal, hogy a hidroxiklorokin a CYP2D6 enyhe inhibitora. Elővigyázatosság (pl. a mellékhatások, vagy adott esetben a plazmaszintek monitorozása) javasolt a szűk terápiás indexszel rendelkező CYP2D6 szubsztrátok (mint pl. a flekainid, propafenon) együttes alkalmazásakor.

CYP3A4 szubsztrátok

A hidroxiklorokin in vitro gátolja a CYP3A4‑et. A ciklosporin és a hidroxiklorokin együttes alkalmazásakor a ciklosporin (CYP3A4 és P‑gp szubsztrát) plazmaszintjének emelkedéséről számoltak be. Érzékeny CYP3A4-szubsztrátokkal végzett in vivo interakciós vizsgálatok hiányában elővigyázatosság javasolt (pl. a mellékhatások monitorozása), a CYP3A4 szubsztrátok (például ciklosporin, sztatinok) és hidroxiklorokin együttes alkalmazásakor.

Prazikvantel

Egy egyszeri adagolású interakciós vizsgálatban arról számoltak be, hogy a klorokin csökkentette a prazikvantel biológiai hasznosulását. Nem ismert, hogy hasonló hatással jár‑e, ha a hidroxiklorokint és a prazikvantelt együtt alkalmazzák. Extrapoláció alapján, a hidroxiklorokin és a klorokin szerkezetében és farmakokinetikai paramétereiben fennálló hasonlóságok miatt a hidroxiklorokin esetében hasonló hatás várható.

A hidroxiklorokin és ismerten retinatoxicitást indukáló gyógyszerek, pl. tamoxifen, egyidejű alkalmazása nem ajánlott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhes nőkre vonatkozó, megfigyeléses vizsgálatokból származó mérsékelt mennyiségű adat (300‑1000 prospektív terhesség), valamint a nagy mértékű és hosszú távú expozícióval kapcsolatos metaanalízis (főként az autoimmun betegség indikációban) nem mutatja a hidroxiklorokin okozta veleszületett rendellenességek vagy feto-/neonatális toxicitás statisztikailag szignifikánsan megnövekedett kockázatát. A hidroxiklorokinnal rokon vegyülettel, a klorokinnal végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak magas anyai expozíció esetén (lásd 5.3 pont). Embernél a hidroxiklorokin átjut a placentán, és a magzatnál kialakult vérkoncentrációja hasonló az anyai vérben mérhet koncentrációjához.

Malária megelőzése és kezelése

Az előny-kockázat értékelést követően a hidroxiklorokin alkalmazható malária profilaxisra és kezelésre a terhesség alatt, mivel a malária fertőzés önmagában is magzati károsodást okoz.

Rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus

A hidroxiklorokin terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos megítélése szerint a lehetséges egyedi előnyök meghaladják a lehetséges veszélyeket. Ha a terhesség alatt hidroxiklorokin-kezelésre van szükség, akkor a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni.

Terhesség alatti hosszan tartó kezelés esetén a gyermek monitorozásakor figyelembe kell venni a hidroxiklorokin biztonságossági profilját, különösen a szemészeti mellékhatásokat.

Termékenység

Állatkísérletekben a klorokin kedvezőtlen hatással volt a hímek termékenységére (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok a hidroxiklorokin humán termékenységre gyakorolt hatásáról.

Szoptatás

A hidroxiklorokin kiválasztódik az anyatejbe (a testtömeg-korrekciót követően az anyai dózis kevesebb, mint 2%‑a).

Csak a malária javallatára vonatkozik

A malária kezelése esetén a szoptatás lehetséges. Bár a hidroxiklorokin kiválasztódik az anyatejbe, a mennyiség nem elegendő ahhoz, hogy megvédje a csecsemőt a malária ellen. A csecsemők esetében külön kemoprofilaxis szükséges.

Nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre a hosszú távú kezelés során a hidroxiklorokin biztonságosságáról a szoptatott csecsemőre nézve; a felíró orvosnak – a kezelés indikációjának és időtartamának megfelelően – értékelnie kell a szoptatás alatti alkalmazás lehetséges kockázatait és előnyeit.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a készítmény befolyásolhatja az akkomodációt a szemnél és homályos látást okozhat, ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha ez az állapot nem múlik el magától, akkor a dózis átmeneti csökkentése után rendeződni fog.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi CIOMS gyakorisági kategóriákat alkalmaztuk, ahol lehetséges:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre adatokból nem állapítható meg).

	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek						Csontvelődepresszió, anaemia, aplasztikus anaemia, agranulocitózis, leukopenia, thrombocytopenia.
Immun-rendszeri betegségek és tünetek						Csalánkiütés, angioödéma, bronchospasmus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Anorexia				Hypoglykaemia (lásd 4.4 pont) súlyosbíthatja a porphyriát.
Pszichiátriai kórképek		Érzelmi labilitás	Idegesség			Pszichózis, öngyilkos viselkedés, depresszió, hallucinációk, szorongás, agitatio, confusio, téveszmék, mánia és alvászavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Fejfájás	Szédülés			Ennél a gyógyszer-csoportnál convulsiókat jelentettek. Extrapiramidális zavarok, például dystonia, dyskinesia, tremor (lásd 4.4 pont).
Szem-betegségek és szemészeti tünetek		Homályos látás az akkomodá-ció zavara miatt, amely dózisfüggő és reverzibilis	Retinopathia, a pigmentáció megváltozásával és a látótér zavaraival. A korai forma a hidroxiklorokin leállítása esetén reverzibilisnek tűnik. Ha hagyják kifejlődni, akár a kezelés megvonása után is fennállhat a progresszió kockázata. A retinaelváltozást mutató betegek kezdetben tünetmentesek lehetnek, vagy paracentrális, pericentrális gyűrűszerű foltlátásuk, temporális foltlátásuk és kóros színlátásuk lehet. Szaruhártya-elváltozásokat jelentettek, ezen belül ödémát és homályt. Ezek vagy tünetmentesek, vagy olyan zavarokat okozhatnak, mint a halo látás, a homályos látás vagy a fényérzékenység. Lehetnek átmenetiek, vagy a kezelés leállítása után reverzibilisek.			Maculopathia és maculadegeneráció eseteit jelentették, és ezek irreverzibilisek lehetnek.
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Vertigo, tinnitus			Hallásvesztés
Szív-betegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek						A QT-szakasz megnyúlása, mely szívritmuszavarhoz vezethet (torsade de pointes, kamrai tachycardia), azoknál a betegeknél, akiknél specifikus kockázati tényezők állnak fenn (lásd 4.4 pont) Cardiomyopathia, amely szívelégtelenséget eredményezhet, és néhány esetben halálos kimenetelű lehet. Ingerületvezetési zavarok (Tawara-szár-blokk/atrioventricularis blokk), valamint biventricularis hypertrophia esetén mérlegelni kell a krónikus toxicitás lehetőségét. A hidroxiklorokin megvonása gyógyuláshoz vezethet.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom, hányinger	Hasmenés, hányás Ezek a tünetek a dózis csökkentése­kor vagy a kezelés leállításakor általában azonnal megszűnnek.
Máj- és epebetegségek illetve tünetek			Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények			Fulmináns májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Bőrkiütés, viszketés	A bőr és a nyálkahártyák pigmentációjának elváltozásai, a haj kifakulása, hajhullás Ezek a kezelés leállításakor rendszerint gyorsan rendeződnek.			Bullózus kiütések köztük erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, és toxikus epidermális nekrolízis (TEN), eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), fényérzékenység, exfoliatív dermatitis, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP). Az AGEP‑et el kell különíteni a pikkelysömörtől, bár a hidroxiklorokin kiválthat pikkelysömört. Lázzal és hyper-leukocytosissal járhat. A kimenetel a hidroxiklorokin megvonása után általában kedvező.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Szenzomotoros zavarok			Vázizmok myopathiája vagy neuromyopathiája, ami progresszív gyengeséghez és a proximális izomcsoportok atrófiájához vezet. A myopathia a hidroxiklorokin leállítása után reverzibilis lehet, de a felépülés több hónapig tarthat. Ínreflexek gyengülése és kóros idegi ingerületvezetési vizsgálati eredmények

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A 4‑aminokinolinokkal történő túladagolás veszélyes, különösen csecsemők esetében, már 1–2 g is halálosnak bizonyult.

A túladagolás tünete lehet a fejfájás, a látászavar, a keringés-összeomlás, a convulsiók, a hypokalaemia, az arrhythmia és az ingerületvezetési zavarok. Súlyos mérgezés esetén széles QRS‑komplexum, bradyarrhythmiák, nodalis ritmus, a QT‑szakasz megnyúlása, atrioventricularis blokk, kamrai tachycardia, torsade de pointes, kamrafibrilláció fordulhat elő. Azonnali orvosi ellátás szükséges, mivel ezek a hatások már röviddel a túladagolást követően jelentkezhetnek.

Kezelés

A gyomrot azonnal ki kell üríteni, akár hánytatással, akár gyomormosással. A túladagolt mennyiség legalább ötszörösének megfelelő dózisban adott aktív szén meggátolhatja a készítmény további felszívódását, amennyiben a túladagolást követő 30 percen belül, a gyomormosást követően, egy szondán keresztül a gyomorba juttatják.

Vizsgálatok azt mutatták, hogy a parenterálisan alkalmazott diazepám csökkentheti a kardiotoxicitást. A betegnél túladagolás után sokkos állapot is kialakulhat, ezért megfelelő sokkellenes intézkedéseket kell tenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Malária elleni szerek, Aminokinolinok, ATC kód: P01BA02.

Hatásmechanizmus

Az antimaláriás szerek – mint a klorokin és a hidroxiklorokin – több farmakológiai hatással rendelkeznek, amelyeknek szerepe lehet a reumás betegségek kezelésében észlelhető terápiás hatásukban. E hatások közül azonban nem mindegyiknek ismert a szerepe. Ezek közé tartozik a szulfhidril-csoportokkal létrejövő kölcsönhatás, egyes enzimek (például a foszfolipáz, a NADH-citokróm‑C reduktáz, kolinészteráz, a proteázok és a hidrolázok) aktivitására kifejtett zavaró hatás, a DNS-kötődés, a lysosomalis membránok stabilizálása, a prosztaglandin-képződés gátlása, a polimorfonukleáris sejtek kemotaxisának és fagocitózisának gátlása, a monocyták interleukin‑1 termelésének lehetséges befolyásolása, valamint a szuperoxid neutrofil granulocytákból történő felszabadulásának gátlása.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazás után a plazma vagy vér csúcskoncentráció körülbelül 3‑4 óra múlva alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás körülbelül 79% (SD 12%) éhomi állapotban. A táplálék jelenléte nem módosítja a hidroxiklorokin orális biohasznosulását.

Eloszlás

A hidroxiklorokin a kiterjedt szöveti felhalmozódás miatt nagy eloszlási térfogattal rendelkezik (5500 l, ha vérkoncentrációból értékelik, 44 000 l, ha plazmakoncentrációból értékelik), és kimutatták, hogy felhalmozódik a vérsejtekben, a vér és a plazma aránya 7,2 volt. A hidroxiklorokin körülbelül 50%‑a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A hidroxiklorokin főként N‑dezetil‑hidroxiklorokinná, valamint két másik, a klorokinnal közös metabolitjává, a dezetil-klorokinná és a bidezetil-klorokinná metabolizálódik. In vitro a hidroxiklorokint nagymértékben a CYP2C8, CYP3A4 és CYP2D6, valamint az FMO‑1 és MAO‑A metabolizálja anélkül, hogy egy adott CYP vagy más enzim részvétele jelentősen kiemelkedne.

Elimináció

A hidroxiklorokin többfázisú eliminációs profilt mutat, hosszú, 30 és 50 nap közötti terminális felezési idővel. A hidroxiklorokin dózisának körülbelül 20‑25%‑a változatlan formában ürül a vizelettel. Felnőtt lupuszos vagy rheumatoid arthritiszes betegeknél 200 mg és 400 mg hidroxiklorokin-szulfát krónikus, naponta egyszeri, ismételt per os adagolása után az átlagos egyensúlyi koncentráció 450‑490 ng/ml, illetve 870‑970 ng/ml körül volt a vérben.

A hidroxiklorokin farmakokinetikája lineáris a 200‑500 mg/nap terápiás dózistartományban.

Farmakokinetikai interakciók

A hidroxiklorokin hatása más gyógyszerekre.

In vitro a hidroxiklorokin nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és a CYP2C19 enzimeket. A hidroxiklorokin in vitro gátolja a CYP2D6‑ot és a CYP3A4‑et. Egy interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a hidroxiklorokin a CYP2D6 enyhe inhibitora (lásd 4.5 pont).

In vitro a hidroxiklorokin nem indukálja jelentős mértékben a CYP1A2‑t, CYP2B6‑ot és a CYP3A4‑et. In vitro a hidroxiklorokin nem gátolta szignifikánsan a BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OAT3 fő transzportereket. A hidroxiklorokin nagy koncentrációban gátolta a P‑gp‑t (lásd 4.5 pont). In vitro a hidroxiklorokin gátolhatja az OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2‑K transzportereket.

Vesekárosodás

Nem várható, hogy a vesekárosodás szignifikáns mértékben módosítaná a hidroxiklorokin farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a hidroxiklorokin nagy mértékben metabolizálódik, és a hidroxiklorokin dózisának csak 20‑25%‑a ürül változatlan formában a vizelettel.

A hidroxiklorokin expozíciója legfeljebb 46%‑kal növekedhet közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásnak a hidroxiklorokin farmakokinetikájára kifejtett hatását specifikus farmakokinetikai vizsgálatban nem vizsgálták. Mivel a hidroxiklorokin nagymértékben metabolizálódik, a májkárosodásban szenvedő betegeknél a hidroxiklorokin-expozíció emelkedése várható. (lásd 4.4 pont).

Idősek

Az idős, rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében korlátozott számban rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a hidroxiklorokin expozíciója ugyanabban a tartományban marad, mint amit a fiatalabb betegeknél figyeltek meg.

Gyermekek és serdülők

A hidroxiklorokin farmakokinetikáját 18 éven aluli gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Genotoxicitás/Karcinogenitás

Az elvégzett vizsgálatok alapján a hidroxiklorokin nem bizonyult genotoxikusnak. A hidroxiklorokinre vonatkozó releváns nem‑klinikai karcinogenitási vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

Reprodukciós és fejlődési toxicitás

A hidroxiklorokin teratogenitására vonatkozó adatok korlátozottak. Az irodalmi adatok szerint, amelyek nem a helyes laboratóriumi gyakorlat feltételeinek megfelelően végzett vizsgálatok eredményein alapulnak, a klorokin 250 és 1500 mg/ttkg közötti dózisokban teratogén volt patkányokban, 1000 mg/ttkg dózisban 25%‑os magzati halálozási arányt és a magzatok 45%‑ánál szemfejlődési rendellenességet mutatott. Autoradiográfiás vizsgálatok kimutatták, hogy a terhesség korai vagy késői szakaszában adott klorokin felhalmozódik a szemben és a fülben.

A hidroxiklorokin termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Egy hím patkányokon végzett vizsgálat a klorokin 30 napos, 5 mg/nap dózisban történő per os beadása után a tesztoszteronszint, a herék, a mellékhere, az ondóhólyagok és a prosztata súlyának csökkenését mutatta ki. Egy másik patkányokon végzett vizsgálatban a termékenységi arány szintén csökkent 14 napos intraperitoneális kezelés után, 10 mg/ttkg/nap dózisban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

kukoricakeményítő

kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát

poliszorbát 80

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

szárított kukoricakeményítő

magnézium-sztearát

talkum

Bevonat

hipromellóz 15 cps

makrogol 6000

titán-dioxid (E171)

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Morivid 1 db, 30 db, 60 db, vagy 100 db filmtablettát tartalmaz átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egykeresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Swyssi AG 14 Lyoner Strasse 60528 Frankfurt am Main Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24220/01                     1x                                  PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24220/02                     30x                                PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24220/03                     60x                                PVC//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24220/04                     100x                              PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. április 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. április 12.