1. A GYÓGYSZER NEVE

Myfortic 180 mg gyomornedv‑ellenálló tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

180 mg mikofenolsavat tartalmaz (nátrium-mikofenolát formájában) gyomornedv-ellenálló tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

45 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló tabletta

Citromzöld, kerek, metszett élű tabletták egyik oldalukon mélynyomású „C” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Myfortic alkalmazása ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinációban a transzplantátum akut rejekciójának a megelőzésére javasolt az allogén veseátültetésen átesett felnőttek esetében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Myfortic‑kezelés megkezdését és folytatását kellő jártassággal rendelkező transzplantációs szakembereknek kell végezniük.

Adagolás

A javasolt adag naponta 2×720 mg (1440 mg napi adag). Ez a mikofenolát-nátrium adag a mikofenolsav (MPA) tartalom alapján naponta 2 × 1 g (2 g napi adag) mikofenolát-mofetilnek felel meg.

A mikofenolát-nátrium és a mikofenolát-mofetil egyenértékű terápiás adagjaival kapcsolatos további információkat lásd a 4.4 és 5.2 pontban.

A de novo betegek esetében a Myfortic‑kezelést a transzplantáció után 72 órán belül el kell kezdeni.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Nem áll rendelkezésre elegendő adat, ami alátámasztaná a Myfortic hatékonyságát és biztonságosságát gyermekek és serdülők esetében. Korlátozott farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre a veseátültetésen átesett gyermekbetegekkel kapcsolatban (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az időskorú betegek javasolt adagja naponta 2×720 mg.

Vesekárosodás

A műtét után az átültetett vese működésének a késését tapasztaló betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

A súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <25 ml/perc/1,73m²) betegeket gondosan ellenőrizni kell, és esetükben a Myfortic napi adagja nem haladhatja meg az 1440 mg-ot.

Májkárosodás

A veseátültetésen átesett, súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására.

Kezelés a rejekciós epizódok alatt

Az átültetett vese rejekciója nem vezet a mikofenolsav (MPA) farmakokinetikájának megváltozásához, ezért nincs szükség a Myfortic adagjának módosítására vagy adásának megszakítására.

Az alkalmazás módja

A Myfortic étkezések közben és ezektől függetlenül is bevehető. A betegek bármelyik lehetőséget választhatják, de következetesen mindig a választott egyféle módhoz kell ragaszkodniuk (lásd 5.2 pont).

A Myfortic tablettát nem szabad összetörni, különben nem marad épségben a gyomornedv-ellenálló bevonat.

Amennyiben a Myfortic tabletta összetörése feltétlenül szükséges, kerülni kell a por belélegzését, illetve annak a bőrrel vagy a nyálkahártyával való érintkezését. Amennyiben ez megtörténik, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni, a szemet pedig tiszta vízzel kell kiöblíteni. Erre a mikofenolát teratogén hatásai miatt van szükség.

4.3 Ellenjavallatok

A Myfortic‑ot nem szabad olyan betegeknél alkalmazni, akik túlérzékenyek a készítmény hatóanyagával (mikofenolát-nátrium, mikofenolsav vagy mikofenolát-mofetil) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben.

A Myfortic‑ot nem szabad olyan, fogamzóképes nőknél alkalmazni, akik nem használnak megbízható fogamzásgátló módszereket.

A Myfortic alkalmazását fogamzóképes nőknél nem szabad elkezdeni olyan terhességi teszt eredmény nélkül, amely kizárja a terhesség alatti véletlen alkalmazást (lásd 4.6 pont).

A Myfortic‑ot nem szabad alkalmazni terhesség alatt, kivéve, ha nincs más, a transzplantátum kilökődésének megelőzésére megfelelő, alternatív kezelés (lásd 4.6 pont).

A Myfortic-ot nem szabad szoptató nőknél alkalmazni (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Azok a betegek, akik immunszuppresszív kezelést kapnak gyógyszer-kombinációkkal, amibe a Myfortic is beletartozik, fokozott rizikónak vannak kitéve a lymphomák és más – különösen a bőrt érintő – malignus elváltozások kialakulása szempontjából (lásd 4.8 pont). Úgy látszik, hogy a kockázat inkább az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával függ össze, és nem valamelyik specifikus hatóanyag alkalmazásával. A bőrcarcinoma kockázatának a minimálisra csökkentése érdekében általános tanács, hogy védőruházat viselésével és magas védőfaktorú fényvédő krém alkalmazásával korlátozni kell a nap-, ill. az ultraibolya-sugárzási expozíciót.

A Myfortic-ot szedő betegeket tájékoztatni kell, hogy haladéktalanul jelentsék, ha valamilyen fertőzéses tünetet, váratlan zúzódásokat, vérzést vagy csontvelő-depresszióra utaló bármi más megnyilvánulást tapasztalnak.

Az immunszuppresszív szerekkel, így a Myfortic‑kal kezelt betegek esetében megnő az opportunista fertőzések (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a fatális infekciók és a szepszis kockázata (lásd 4.8 pont). Az opportunista fertőzések lehetnek BK vírus fertőzéssel összefüggő nephropathia vagy JC vírus fertőzés kapcsán kialakuló progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a vesefunkció romlásáról vagy neurológiai tünetekről beszámoló, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. A mikofenolsavnak citosztatikus hatása van a B- és T-lymphocytákra, ezért a COVID-19-fertőzés esetén a betegség súlyosabb formája alakulhat ki, és fontolóra kell venni a megfelelő klinikai intézkedések megtételét.

A Myfortic‑ot egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél vannak recidív fertőzésekkel összefüggő hypogammaglobulinaemiáról szóló beszámolók. Néhány ilyen esetben a mikofenolsav‑származékokról egy másik immunszuppresszánsra történő átállítás a szérum IgG‑szint normalizálódásához vezetett. Azoknál a Myfortic‑ot kapó betegeknél, akiknél recidív fertőzések alakulnak ki, meg kell mérni az immunglobulinok szérumszintjét. Tartós, klinikailag jelentős hypogammaglobulinaemia esetén megfelelő klinikai intézkedés mérlegelendő, figyelembe véve azokat a potens citosztatikus hatásokat, amelyeket a mikofenolsav gyakorol a T‑ és B‑lymphocytákra.

A Myfortic‑ot egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél vannak bronchiectasiáról szóló beszámolók. Néhány ilyen esetben a mikofenolsav‑származékokról egy másik immunszuppresszánsra történő átállítás a légzőrendszeri tünetek javulásához vezetett. A bronchiectasia kockázata a hypogammaglobulinaemiával vagy egy, a tüdőre gyakorolt közvetlen hatással lehet összefüggésben. Interstitialis tüdőbetegség elszigetelt eseteit is jelentették (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél tartós pulmonalis tünetek, például köhögés és dyspnoe alakulnak ki, javasolt az interstitialis tüdőbetegség irányába történő kivizsgálás.

Az immunszuppresszánsokkal, köztük a mikofenolsav (MPA) származék Myfortic‑kal és mikofenilát‑mofetillel (MMF) kezelt betegeknél a hepatitis B (HBV) vagy a hepatitis C (HCV) reaktiválódásáról számoltak be. A fertőzött betegeknél az aktív HBV‑ vagy HCV‑fertőzés klinikai és laboratóriumi jeleinek monitorozása javasolt.

Az MPA származékokkal (beleértve a mikofenolát‑mofetilt és a nátriumot‑mikofenolátot) és egyéb immunszuppresszánsokkal egyidejűleg kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia (pure red cell aplasia – PRCA) eseteiről számoltak be. Az MPA származékok indukálta PRCA mechanizmusa nem ismert. A PRCA a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszüntetésével elmúlhat. A graft kilökődési kockázatának minimálisra való csökkentése érdekében a Myfortic‑kezelés módosítása kizárólag a transzplantált recipiens megfelelő felügyelete mellett történhet (lásd 4.8 pont).

A Myfortic-ot szedő betegeknél ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki náluk vérképzőszervi eltérés (pl. neutropenia vagy anaemia – lásd 4.8 pont), ami összefügghet magával az MPA-val, az együtt szedett egyéb gyógyszerekkel, vírusfertőzésekkel, vagy ezek valamely kombinációjával.

A Myfortic‑ot szedő betegeknél az első hónapban hetente, a kezelés második és harmadik hónapjában havonta kétszer, majd az első év további részében havonta egyszer el kell végezni a teljes vérkép vizsgálatát.

Amennyiben vérképzőszervi eltérés (pl. neutropenia, mely esetén az abszolút neutrophil szám <1,5×10³/l vagy anaemia) alakul ki, megfontolandó a Myfortic adásának szüneteltetése, illetve elhagyása.

A betegeket tájékoztatni kell, hogy az MPA‑kezelés alatt a védőoltások kevésbé lehetnek hatékonyak, az élő gyengített vakcinák alkalmazását pedig kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Az influenza védőoltás hasznos lehet. Az elrendelésekor figyelembe kell venni az influenza elleni védőoltás irányelveit az adott országban.

Mivel az MPA származékai a nemkívánatos emésztőrendszeri események – köztük alkalmanként a gyomor-bélrendszeri fekély, vérzés és perforáció – gyakoribb előfordulásával járnak, ezért a Myfortic alkalmazásakor óvatosságra van szükség a súlyos aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedők esetében.

Javasolt, hogy kerüljék a Myfortic és az azatioprin együttes alkalmazását, mivel e gyógyszerek együttadását nem értékelték ki.

A mikofenolsav (nátriumsó formájában) és a mikofenolát-mofetil nem cserélhető fel vagy helyettesíthető minden további nélkül egymással, mivel a farmakokinetikai profiljuk különböző.

A Myfortic alkalmazására kortikoszteroidokkal és ciklosporinnal kombinációban kerül sor.

Kevés a tapasztalat az indukciós kezelésekkel – mint az anti-T-lymphocyta globulinnal vagy baziliximabbal – együtt történő alkalmazásával kapcsolatban. A Myfortic és egyéb immunszuppresszív szerek (pl. takrolimusz) együttes használatának hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták.

A Myfortic együttes alkalmazása az enterohepatikus körforgást gátló gyógyszerekkel, mint a kolesztiramin vagy az aktív szén, szubterápiás szisztémás MPA expozícióhoz és a hatékonyság csökkenéséhez vezethet.

A Myfortic egy IMPDH (inozin-monofoszfát-dehidrogenáz) gátló. Ezért kerülni kell azon betegek esetében, akiknek olyan ritka örökletes hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányuk van, mint a Lesch-Nyhan és a Kelley-Seegmiller szindróma.

A Myfortic‑kezelést kizárólag akkor szabad elkezdeni, ha elvégezték a terhességi próbát, és negatív eredményt kaptak. A Myfortic‑kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és annak abbahagyása után még 6 hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.6 pont).

Teratogén hatások

A mikofenolát emberre erősen teratogén. A terhesség alatti mikofenolát‑mofetil expozíció után spontán abortuszról (45‑49%‑os arányú) és veleszületett fejlődési rendellenességekről (23‑27%‑os becsült arány) számoltak be. Ezért a Myfortic terhességben ellenjavallt, kivéve, ha nincs a transzplantátum kilökődésének megelőzésére más megfelelő, alternatív kezelés. A fogamzóképes nőbetegekkel ismertetni kell a kockázatokat, és a Myfortic‑kezelés előtt, alatt és után a 4.6 pontban leírt ajánlásokat kell követniük (pl. fogamzásgátló módszerek, terhességi teszt). A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a mikofenolátot szedő nőbetegek megértsék a magzatkárosodás kockázatát, a hatékony fogamzásgátlás, valamint a terhesség esetleges előfordulása esetén a kezelőorvossal történő azonnali konzultáció szükségességét.

Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont)

Mivel a robusztus klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a mikofenolát-mofetil terhes nőknél való alkalmazásakor az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázata magas, minden erőfeszítést meg kell tenni a kezelés során a terhesség elkerülése érdekében. Ezért a fogamzóképes korú nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a Myfortic‑kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a fogamzásgátlásból adódó esetleges hibák és a nemkívánt terhesség lehetőségének minimalizálására.

A férfiaknak szóló fogamzásgátlásra vonatkozó ajánlások a 4.6 pontban találhatóak.

Oktatási anyagok

Annak érdekében, hogy segítsen a betegeknek elkerülni a magzati mikofenolát‑expozíciót és további fontos biztonságossági információkat nyújtson, a Forgalomba hozatali engedély jogosultja képzési anyagot biztosít az egészségügyi szakemberek részére. A képzési anyag megerősíti a mikofenolát teratogenitásával kapcsolatos figyelmeztetéseket, a kezelés elkezdése előtt tanácsot ad a fogamzásgátlásra vonatkozóan, és útmutatást nyújt a terhességi teszt szükségességét illetően. Az orvosnak teljeskörű betegtájékoztatást kell adnia a teratogén kockázatról és a terhesség-megelőzési intézkedésekről a fogamzóképes nőknek, illetve szükség esetén a férfi betegeknek.

További óvintézkedések

A betegek nem adhatnak vért a kezelés alatt, és a mikofenolát abbahagyása után még legalább 6 hétig. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés alatt, és a mikofenolát abbahagyása után még legalább 90 napig.

A Myfortic nátriumot tartalmaz. A Myfortic 180 mg tabletta 13 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,65%-ának felnőtteknél.

Ismert hatású segédanyagok

A Myfortic laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az MPA és egyéb gyógyszerkészítmények között az alábbi kölcsönhatásokról számoltak be:

Aciklovir és ganciklovir

A Myfortic és aciklovir vagy ganciklovir kezelést egyidejűleg kapó betegek esetében a myelosuppressio lehetőségét nem vizsgálták. Az aciklovir/ganciklovir és Myfortic együttes alkalmazásakor a mikofenolsav‑glukuronid (MPAG) és az aciklovir/ganciklovir emelkedett szintjére lehet számítani, feltehetően a tubuláris kiválasztódási útért való kompetíciójuk következtében.

Az ép veseműködésű betegek esetében valószínűtlen, hogy a MPAG farmakokinetikájában bekövetkező változásoknak klinikai jelentősége lenne. Károsodott veseműködés esetén fennáll a lehetőség, hogy az MPAG és az aciklovir/ganciklovir szintje a plazmában megemelkedik, ezért az aciklovir/ganciklovir adagolási ajánlásait követni, valamint a betegeket gondosan ellenőrizni kell.

Gastroprotektív szerek:

Magnéziumot és alumíniumot tartalmazó savkötők:

Kimutatták, hogy az MPA AUC és C_max mintegy 37%-kal, illetve 25%-kal csökken, ha egyetlen adag magnézium-, illetve alumíniumtartalmú savkötőt adnak a Myfortic-kal egyszerre. A magnéziumot, illetve alumíniumot tartalmazó savkötők időszakosan használhatóak az alkalmi emésztési zavarok kezelésére. A Myfortic-kal egyidejű krónikus mindennapos használatuk azonban nem javasolt, tekintettel a mikofenolsav csökkenő expozíciójára és hatékonyságának csökkenésére.

Protonpumpa inhibitorok:

Egészséges önkénteseknél a Myfortic és az előző négy napban naponta kétszer adott 40 mg pantoprazol együttes alkalmazását követően nem észlelték az MPA farmakokinetikai tulajdonságainak változását. Egyéb protonpumpa inhibitor nagy dózisban történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Orális fogamzásgátlók

Az MMF és az orális fogamzásgátlók interakciós vizsgálatai nem jeleztek kölcsönhatást. Tekintettel az MPA metabolikus profiljára, nem várható kölcsönhatás a Myfortic és az orális fogamzásgátlók között.

Kolesztiramin és az epesavakat megkötő gyógyszerek

Óvatosságra van szükség azon gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, amelyek megköthetik az epesavakat, pl. az epesav szekvesztrátumok vagy a szájon keresztül adott aktív szén, mert csökkenthetik az MPA expozíciót, és ezzel ronthatják a Myfortic hatékonyságát.

Ciklosporin

Stabil veseátültetett betegekben vizsgálva a Myfortic steady-state adagolása nem befolyásolta a ciklosporin farmakokinetikáját. Ismert, hogy a ciklosporin a mikofenolát-mofetillel együtt adva csökkenti az MPA expozícióját. A Myfortic-kal együtt adott ciklosporin szintén csökkentheti az MPA koncentrációját (mintegy 20%-kal, a mikofenolát-mofetil adataiból extrapolálva), de e csökkenés pontos mértéke nem ismert, mivel ilyen kölcsönhatást nem vizsgáltak. Mivel azonban a hatékonyság vizsgálatát a ciklosporinnal történő kombinációban végezték, ez a kölcsönhatás nem változtat a Myfortic javasolt adagolásán. A ciklosporin szüneteltetése, illetve abbahagyása esetén – az immunszuppresszív kezelési sémától függően – a Myfortic adagjának az újraértékelésére lehet szükség.

Takrolimusz

Stabil vesetátültetett betegek bevonásával végzett kalcineurin keresztezett vizsgálatban a Myfortic steady-state farmakokinetikát mutatott mind a Sandimmun Neoral, mind a takrolimusz kezelés során. Az átlagos MPA AUC érték 19%‑kal magasabb (90% CI: -3, +47) volt, míg az átlagos MPAG AUC érték kb. 30%‑kal alacsonyabb (90% CI: 16, 42) volt a takrolimusz kezelés során a Sandimmun Neoral kezeléshez viszonyítva. Ezenkívül az MPA AUC érték egyének közötti variabilitása megduplázódott, amikor a Sandimmun Neoral kezelésről takrolimuszra váltottak. A szakorvosoknak figyelemmel kell kísérniük mind az MPA AUC érték, mind a variabilitás megnövekedését, és a klinikai állapot alapján a Myfortic adagját módosítaniuk kell. Szoros klinikai ellenőrzés szükséges abban az esetben, ha a kezelés során egyik kalcineurin gátlóról másikra váltanak.

Élő gyengített vakcinák

A gyengült immunválaszú betegek nem kaphatnak élő vakcinákat. Csökkenhet az egyéb oltóanyagokra adott antitest-reakció.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A mikofenolát szedése alatt a terhességet el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a Myfortic-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után 6 hétig, kivéve, ha az önmegtartóztatás a választott fogamzásgátló módszer. Célszerű két, egymást kiegészítő fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása.

Terhesség

A Myfortic alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha nem áll rendelkezésre a transzplantátum kilökődésének megelőzésére más megfelelő, alternatív kezelés. A Myfortic alkalmazását nem szabad elkezdeni olyan terhességi teszt eredmény nélkül, amely kizárja a terhesség alatti véletlen alkalmazást.

A reprodukciós potenciállal rendelkező női betegekkel a kezelés kezdetén ismertetni kell a terhesség elvesztésének és a veleszületett fejlődési rendellenességeknek az emelkedett kockázatát, és tanácsot kell adni nekik a terhesség-megelőzésre és a terhesség tervezésre vonatkozóan.

A Myfortic‑kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nőknek kettő, legalább 25mIU/ml érzékenységű negatív szérum vagy vizelet terhességi teszteredménnyel kell rendelkezniük, hogy kizárják az embrió véletlen mikofenolát‑expozícióját. Javasolt, hogy a második teszt elvégzése 8 – 10 nappal az első teszt elvégzése után történjen. Ha a transzplantátumok elhalálozott donoroktól származnak, és így a két terhességi teszt elvégzése nem lehetséges 8-10 nap különbséggel még a kezelés megkezdése előtt (a transzplantált szerv hozzáférhetőségének időzítése miatt), a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt azonnal, a következő tesztet pedig 8-10 nappal később kell elvégezni. A terhességi tesztet a klinikailag szükséges gyakorisággal meg kell ismételni (például azután, ha a fogamzásgátlás bármilyen kimaradásáról számoltak be). Minden terhességi teszt eredményét meg kell beszélni a beteggel. A betegeket utasítani kell arra, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha teherbe esnek.

A mikofenolát embereknél erős teratogén hatással rendelkezik, és terhesség során történő expozíció esetén fokozott a spontán vetélés és a veleszületett rendellenességek kockázata:

• A mikofenolát‑mofetil‑expozíciónak kitett terhes nők 45% ‑ 49%‑ánál spontán abortuszokról számoltak be, szemben a mikofenolát‑mofetiltől eltérő, egyéb immunszuppresszánsokkal kezelt, szolid szervtranszplantáción átesett betegeknél jelentett, 12% és 33% közé eső arányhoz képest.

• Szakirodalmi beszámolók alapján a terhesség alatt mikofenolát‑mofetil expozíciónak kitett nőknél az élveszületések 23% ‑ 27%‑ában fejlődési rendellenességek fordultak elő (az átlagpopulációban az élveszületések melletti 2% ‑ 3%‑hoz, valamint a mikofenolát‑mofetiltől eltérő, egyéb immunszuppresszánsokkal kezelt, szolid szervtranszplantáción átesett recipiensek esetén az élveszületésekkor észlelt 4% ‑ 5%‑hoz képest).

A forgalomba hozatalt követően a terhesség alatt más immunszuppresszánsokkal kombinációban Myfortic expozíciónak kitett betegek gyermekeinél veleszületett fejlődési rendellenességeket észleltek, beleértve a többszörös malformatiókról szóló beszámolókat is. A leggyakrabban az alábbi fejlődési rendellenességekről számoltak be:

• a fül rendellenességei (pl. rendellenes forma vagy hiányzó külső), külső hallójárat atresia (középfül),

• az arc fejlődési rendellenességei, mint például az ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és az orbiták hypertelorismusa,

• a szem rendellenességei (pl. coloboma),

• veleszületett szívbetegség, mint például a pitvari és kamrai septum defectus,

• az ujjak fejlődési rendellenességei (pl. polydactylia, syndactylia),

• tracheo‑oesophagealis malformatiók (pl. oesophagus atresia),

• idegrendszeri fejlődési rendellenességek, mint például a spina bifida,

• renalis rendellenességek.

Emellett az alábbi fejlődési rendellenességekről vannak izolált beszámolók:

• microphthalmia,

• congenitalis choroid plexus cysta,

• septum pellucidum agenesia,

• nervus olfactorius agenesia.

Állatokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Férfiak

A korlátozott klinikai bizonyítékok nem utalnak a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatára az apa mikofenolát-mofetil expozícióját követően.

Az MPA erős teratogén. Nem ismert, hogy az MPA jelen van-e a spermában. Állatkísérletek adataiból végzett számítások alapján a nőkbe potenciálisan átvihető MPA maximális mennyisége olyan kevés, hogy nem valószínű, hogy hatása lenne. A mikofenolát állatkísérletekben genotoxikusnak bizonyult a humán terápiás expozíciót csak kismértékben meghaladó koncentrációknál, így a spermiumokra kifejtett genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen.

Ezért a következő megelőző intézkedések ajánlottak. A szexuálisan aktív férfi betegeknek, valamint női partnereiknek javasolt a megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazása a férfi betegek kezelése alatt és a mikofenolát-mofetil kezelés befejezését követően még legalább 90 napig. Egy képzett egészségügyi szakembernek a reproduktív potenciállal rendelkező férfi betegeket tájékoztatnia kell, és meg kell beszélnie a gyermeknemzés lehetséges kockázatait.

Szoptatás

Korlátozott adatok azt mutatják, hogy a mikofenolsav kiválasztódik a humán anyatejbe. Tekintettel a szoptatott csecsemőkben az MPA okozta súlyos mellékhatások lehetőségére, a Myfortic a szoptató nők esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A Myfortic‑kal nem végeztek specifikus humán vizsgálatokat a termékenységre gyakorolt hatás értékelésére. Egy hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatban a sorrendben 40 mg/ttkg és 20 mg/ttkg adagoknak nem volt hatása a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Myfortic kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatok során a következő nemkívánatos hatásokat, mellékhatásokat tapasztalták:

Malignus elváltozások

Azok a betegek, akik immunszuppresszív kezelést kapnak gyógyszer-kombinációkkal, amibe az MPA is beletartozik, fokozott kockázatnak vannak kitéve a lymphomák és – különösen a bőrt érintő – más malignus elváltozások kialakulása szempontjából (lásd 4.4 pont). Lymphoproliferatív megbetegedés és lymphoma alakult ki 2 de novo beteg (0,9%) és 2 fenntartó kezelésben részesülő beteg (1,3%) esetében, akik 1 évig terjedő időtartamon át kaptak Myfortic‑ot. Nem‑melanoma bőrcarcinoma alakult ki a de novo betegek 0,9%‑ában és a fenntartó kezelésben részesülő betegek 1,8%‑ában, akik 1 évig terjedő időtartamon át kaptak Myfortic‑ot. Másfajta malignus elváltozás a de novo betegek 0,5%-ában, a fenntartó kezelésben részesülő betegek 0,6%‑ában következett be.

Opportunista fertőzések

Minden transzplantáción átesett beteg ki van téve az opportunista fertőzések fokozott kockázatának – a kockázat a teljes immunszuppressziós terhelés mértékével nő (lásd 4.4 pont). A kontrollált klinikai vizsgálatokban az egyéves nyomon követés alatt a Myfortic-ot egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel együtt kapó, de novo vesetranszplantált recipiensek körében a cytomegalovírus (CMV), a candidiasis és a herpes simplex fertőzést jelentették, mint a leggyakrabban előforduló opportunista fertőzéseket. CMV fertőzésről (szerológia, viraemia vagy betegség) számoltak be a de novo transzplantált betegek 21,6%‑ánál és a fenntartó kezelésben részesülő vesetranszplantáltak 1,9%-ának az esetében.

Időskorú betegek

Az időskorú betegek általában nagyobb veszélynek vannak kitéve az immunszupresszió okozta mellékhatásokkal szemben.

Egyéb gyógyszer mellékhatások

Az alábbi 1. táblázatban összefoglaltuk azokat a Myfortic-kal valószínűleg vagy esetleg összefüggő mellékhatásokat, amelyekről olyan kontrollált klinikai vizsgálatokban számoltak be, melyek során a veseátültetett betegek 1440 mg/nap adagban kaptak Myfortic‑ot mikroemulziós ciklosporinnal és kortikoszeroidokkal együtt, 12 hónapon keresztül. A táblázatot a standard MedDRA szervrendszeri osztályozásnak megfelelően állítottuk össze.

A nemkívánatos hatásokat a gyakoriságuk szerint a következő kategóriákba sorolják:

Nagyon gyakori: (≥ 1/10)

Gyakori: (≥ 1/100 ‑ < 1/10)

Nem gyakori: (≥ 1/1000 ‑ < 1/100)

Ritka: ( 1/10 000 – < 1/1000)

Nagyon ritka: (< 1/10 000)

1. táblázat

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
	Nagyon gyakori:	Virális, bakteriális és gombás fertőzések
	Gyakori:	Felső légúti fertőzések, pneumonia
	Nem gyakori:	Sebfertőzés, sepsis*, osteomyelitis*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
	Nem gyakori:	Bőr papilloma*, basalsejtes carcinoma*, Kaposi sarcoma*, lymphoproliferatív kórkép, squamosus sejtes carcinoma*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
	Nagyon gyakori:	Leukopenia
	Gyakori:	Anaemia, thrombocytopenia
	Nem gyakori:	Lymphopenia*, neutropenia*, lymphadenopathia*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
	Nagyon gyakori:	Hypocalcaemia, hypokalaemia, hyperuricaemia
	Gyakori:	Hyperkalaemia, hypomagnesaemia
	Nem gyakori:	Étvágytalanság, hyperlipidaemia, diabetes mellitus*, hypercholesterinaemia*, hypophosphataemia
Pszichiátriai kórképek
	Nagyon gyakori:	Szorongás
	Nem gyakori:	Szokatlan álmok*, téveszmés perceptio*, insomnia*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
	Gyakori:	Szédülés, fejfájás
	Nem gyakori:	Tremor
Szembetegségek és szemészeti tünetek
	Nem gyakori:	Conjunctivitis*, homályos látás*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
	Nem gyakori:	Tachycardia, kamrai extrasystolék
Érbetegségek és tünetek:
	Nagyon gyakori:	Hypertonia
	Gyakori:	Hypotonia
	Nem gyakori:	Lymphocele*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
	Gyakori:	Köhögés, dyspnoe
	Nem gyakori:	Interstitialis tüdőbetegség, pulmonalis pangás*, sípoló légzés*, tüdőödéma*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
	Nagyon gyakori:	Hasmenés
	Gyakori:	Haspuffadás, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, flatulentia, gastritis, hányinger, hányás
	Nem gyakori:	A has nyomásérzékenysége, gastrointestinalis vérzés, böfögés, halitosis*, ileus*, ajakfekély*, oesophagitis*, subileus*, a nyelv elszíneződése*, szájszárazság*, gastro-oesophagealis reflux betegség*, gingiva hyperplasia*, pancreatitis, ductus parotideus elzáródás*, ulcus pepticum*, peritonitis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
	Gyakori:	Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
	Gyakori:	Acne, viszketés
	Nem gyakori:	Alopecia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
	Nagyon gyakori:	Arthralgia
	Gyakori:	Myalgia
	Nem gyakori:	Arthritis*, hátfájás*, izomgörcsök
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
	Gyakori:	Emelkedett szérum kreatininszint
	Nem gyakori:	Haematuria*, renalis tubularis nekrózis*, húgycsőszűkület
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Impotencia* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
	Gyakori:	Gyengeség, fáradékonyság, perifériás oedema, lázas állapot
	Nem gyakori:	Influenzaszerű megbetegedés, alsó végtag oedema*, fájdalom, hidegrázás*, szomjúság*, gyengeség*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori: Contusio*

* csupán egyetlen beteg esetében jelentett esemény (a 372-ből).

Megjegyzés: a veseátültetésen átesett betegek napi 1440 mg Myfortic-ot kaptak egy évig. Hasonló profilt láttak a de novo és a fenntartó kezelésben részesülő transzplantált populációban, bár az utóbbiak esetében a kisebb arányú előfordulás tendenciáját észlelték.

A forgalomba hozatalt követően tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatások:

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: agranulocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek: túlérzékenységi reakciók (az anaphylaxiát is beleértve)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: bőrkiütés

Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók: a mikofenolát-mofetil és a mikofenolsav kapcsán nem gyakori előfordulással beszámoltak de novo purinszintézis-gátlókkal összefüggő akut gyulladásos szindrómáról, amely a forgalomba hozatalt követő paradox proinflammatorikus reakcióként következett be; ebben az állapotban láz, ízületi fájdalom, ízületi gyulladás, izomfájdalom és a gyulladásos markerek szintjének emelkedése jelentkezett. Szakirodalmi esettanulmányokban gyors javulásról számoltak be a gyógyszer abbahagyása után.

A következőkben felsorolt további nemkívánatos reakciókat az MPA származékoknak tulajdonítják osztályhatásként:

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

Súlyos, életveszélyes fertőzések, köztük meningitis, endocarditis infectiosa, tuberkulózis és atípusos mycobacterium fertőzések. BK vírusfertőzéssel kapcsolatos nephropathiáról, illetve JC vírusfertőzéshez kötődő progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) is beszámoltak immunszuppresszív szerekkel, így Myfortic‑kal kezelt betegeken (lásd 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Neutropenia, pancytopenia.

Az MPA származékokkal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia (pure red cell aplasia – PRCA) eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

A Myfortic‑ot egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél hypogammaglobulinaemiáról számoltak be.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

A Myfortic‑ot egyéb immunszuppresszánsokkal kombinációban kapó betegeknél interstitialis tüdőbetegség elszigetelt eseteiről számoltak be. Egyéb immunszuppresszánsokkal kombinálva vannak bronchiectasiáról szóló beszámolók is.

Kóros neutrophil morfológia egyedülálló eseteit, köztük szerzett Pelger-Huet anomáliát észleltek az MPA származékokkal kezelt betegeknél. Ezek az elváltozások nem járnak a neutrophil funkció károsodásával. Ezek a haematológiai vizsgálatok során észlelt eltérések a neutrophil-érés „balra tolódásának” látszatát kelthetik, ami az immunszuppreszált, így a Myfortic‑ot kapó betegeknél tévesen fertőzés jeleként értelmezhető.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Colitis, CMV gastritis, bélperforáció, gyomorfekély, nyombélfekély.

A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek:

Az elsősorban az első trimeszter alatt mikofenolát expozíciónak kitett betegeknél spontán abortusz esetekről számoltak be (lásd 4.6 pont).

Kongenitális kórképek:

A forgalomba hozatalt követően a más immunszuppresszánsokkal kombinációban mikofenolát expozíciónak kitett betegek gyermekeinél veleszületett fejlődési rendellenességeket észleltek (lásd 4.6 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Beszámoltak a Myfortic szándékos vagy véletlen túladagolásáról, jóllehet, nem minden betegnél észleltek a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket.

Azokban a túladagolásos esetekben, amelyekben nemkívánatos eseményeket jelentettek, az események a gyógyszercsoport ismert biztonságossági profilján belül estek (főként vérképeltérések, sepsis) (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Bár az MPAG inaktív metabolitjának eltávolítására alkalmazható dialízis, nem lehet arra számítani, hogy ezzel klinikailag jelentős mennyiség távolítható el az aktív MPA hányadból. Ez nagyrészt az MPA nagyarányú, 97%-os fehérjekötődésének tulajdonítható. Az epesav szekvesztránsok, mint a kolesztiramin, csökkenthetik a szisztémás MPA expozíciót az MPA enterohepatikus körforgásának akadályozása útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04 AA06

Az MPA hatékonyan, szelektíven, nem kompetitív módon és reverzibilisen gátolja az inozin-monofoszfát-dehidrogenázt, és ennél fogva a guanozin-nukleotid szintézis de novo anyagcsereútját, anélkül, hogy beépülne a DNS-be. Mivel a T- és B-lymphocyták a proliferáció szempontjából alapvetően a de novo purinszintézistől függnek, míg az egyéb sejttípusok alternatív anyagcsere utakat is képesek hasznosítani, ezért az MPA a lymphocytákra erősebb citosztatikus hatást gyakorol, mint az egyéb sejtekre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A mikofenolát-nátrium a szájon keresztül történő alkalmazás után nagymértékben felszívódik. A gyomornedv-ellenálló bevonatnak megfelelően az MPA maximális koncentrációjának kialakulásáig eltelt idő (T_max) kb. 1,5-2 óra volt. Az összes reggeli farmakokinetikai profil mintegy 10%-a – néha akár több órával – elhúzódó T_max-ot mutatott, anélkül, hogy ennek a 24 órás, ill. napi MPA expozícióra gyakorolt bármilyen hatására lehetne számítani.

A ciklosporin alapú immunszuppressziót kapó stabil vesetranszplantált betegeknél az MPA felszívódása a gyomor-béltraktusból 93%-os, abszolút biohasznosulása pedig 72%-os volt. A Myfortic farmakokinetikája az adaggal arányos és lineáris a tanulmányozott 180-2160 mg-os dózistartományban.

Az éhgyomri állapottal összehasonlítva a Myfortic egyszeri 720 mg-os adagjának nagy zsírtartalmú táplálékkal (55 g zsír, 1000 kalória) együtt történő bevétele nem volt hatással az MPA szisztémás expozíciójára (AUC), ami a hatékonysághoz kapcsolódó legrelevánsabb farmakokinetikai paraméter. Mindamellett az MPA csúcskoncentrációja (C_max) 33%-kal csökkent.

Ezenkívül a T_lag és a T_max átlagosan 3-5 órányit elhúzódott, néhány beteg esetében pedig a T_max a 15 órát is meghaladta. A tápláléknak a Myfortic-ra gyakorolt hatása az egyes adagolási intervallumok közötti átfedésekhez vezethet. Ez a hatás azonban klinikailag nem mutatkozott szignifikánsnak.

Eloszlás

Az MPA steady-state megoszlási térfogata 50 liter. Mind a mikofenolsav, mind a mikofenolsav-glukoronid nagymértékben (97%-ban, illetve 82%-ban) kötődik a fehérjékhez.

A szabad MPA koncentráció megnőhet olyan körülmények között, ahol a fehérje kötőhelyek száma csökken (uraemia, májelégtelenség, hypoalbuminaemia, a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek egyidejű alkalmazása). Ez az MPA-val kapcsolatos nemkívánatos hatások fokozott kockázatának teheti ki a betegeket.

Biotranszformáció

Az MPA átalakítását elsősorban a glukuronil-transzferáz végzi, így keletkezik az MPA fenolos glukuronidja, a mikofenolsav-glukuronid (MPAG). Az MPAG az MPA fő metabolitja, és nincs kimutatható biológiai aktivitása. A ciklosporin alapú immunszuppressziót kapó stabil vesetranszplantált betegek esetében a per os alkalmazott Myfortic adag mintegy 28%-a alakul át MPAG-vé a preszisztémás metabolizmus során. Az MPAG felezési ideje hosszabb, mint az MPA-é, hozzávetőleg 16 óra, a clearance-e pedig 0,45 liter/óra.

Elimináció

Az MPA felezési ideje körülbelül 12 óra, a clearance‑e pedig 8,6 liter/óra. Noha az MPA elhanyagolható mennyiségben (<1,0%) van jelen a vizeletben, az MPA legnagyobb része a vizelettel ürül ki MPAG formájában. Az epével kiválasztódó MPAG hozzáférhető a bélflóra dekonjugáló hatása számára. Az ebből a dekonjugálásból adódó MPA azután visszaszívódhat. A Myfortic adagjának bevitele után mintegy 6‑8 órával az MPA koncentráció egy második maximuma mérhető, ami a dekonjugált MPA reabszorpciójának felel meg. Nagymértékű variabilitást tapasztaltak az MPA völgykoncentrációkban az MPA készítmények természetéből adódóan, illetve magas reggeli völgykoncentrációkat figyeltek meg a Myfortic‑kal kezelt betegek körülbelül 2%‑ában. A vizsgálatokat áttekintve azonban az egyensúlyi állapotban (0‑12 óra) mért AUC, ami a teljes expozícióra utal, azt mutatta, hogy a variabilitás alacsonyabb, mint ahogy azt a völgykoncentráció (C_trough) esetében észlelték.

Farmakokinetika a ciklosporin alapú immunszuppresszív kezelést kapó vesetranszplantált betegek esetében

A 2. táblázatban tüntettük fel az MPA fő farmakokinetikai paramétereit a Myfortic alkalmazása után. Az átültetést követő korai szakaszban az MPA átlagos AUC és C_max‑értéke mintegy a fele volt az átültetés után hat hónappal mérhető értékeknek.

2. táblázat Az MPA átlagos (SD) farmakokinetikai paraméterei a Myfortic per os alkalmazása után a ciklosporin alapú immunszuppresszív kezelést kapó vesetranszplantált betegeknél

Felnőtt krónikus, ismételt adagolás 2×720 mg/nap (ERLB 301 vizsgálat) n = 48	Adag	Tmax* (óra)	Cmax (g/ml)	AUC0-12 (g×óra/ml)
14 nappal az átültetés után	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
3 hónappal az átültetés után	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
6 hónappal az átültetés után	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Felnőtt krónikus, ismételt adagolás 2×720 mg/nap 18 hónappal az átültetés után (ERLB 302 vizsgálat) n = 18	Adag	Tmax* (óra)	Cmax (g/ml)	AUC0-12 (g×óra/ml)
720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
Gyermekgyógyászati 450 mg/m2, egy adag (ERL 0106 vizsgálat) n = 16	Adag	Tmax* (óra)	Cmax (g/ml)	AUCo- (g×óra/ml)
450mg/m2	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

* medián értékek

Vesekárosodás

Az MPA farmakokinetikája láthatóan nem változott a normálistól a hiányzó veseműködésig terjedő tartományban. Ezzel szemben az MPAG expozíció megnőtt a veseműködés csökkenésekor – anuria esetén mintegy nyolcszorosára emelkedett. A hemodialízis sem az MPA, sem az MPAG clearance‑ét nem befolyásolta. A szabad MPA szintén jelentősen megemelkedhet a veseelégtelenség körülményei között. Ezt az MPA csökkent plazmafehérje-kötődése okozhatja a vér nagy urea koncentrációjának fennállása mellett.

Májkárosodás

Alkoholos májcirrhosisos önkéntesekben a máj parenchymás betegsége viszonylag nem volt hatással a májban zajló MPA glukuronizációra. A májbetegségnek erre a folyamatra gyakorolt hatása valószínűleg az adott betegségtől függ. Az elsősorban eperendszeri károsodással járó májbetegség esetében azonban – amilyen a primer biliaris cirrhosis – esetleg más hatásokat lehet tapasztalni.

Gyermekek és serdülők

Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a Myfortic alkalmazásáról gyermekek és serdülők esetében. A 2. táblázatban feltüntettük a ciklosporin alapú immunszuppressziót kapó stabil gyermekgyógyászati (5‑16 éves) vesetranszplantált betegek átlagos (SD) MPA farmakokinetikai paramétereit. 450 mg/m² adag mellett az átlagos MPA AUC a 720 mg Myfortic-ot kapó felnőtteknél mérthez hasonló volt. Az MPA átlagos látszólagos clearance-e körülbelül 6,7 l/óra/m² volt.

Nemek

A Myfortic farmakokinetikájában nem voltak klinikailag jelentős különbségek a nemek között.

Idősek

Az idősek esetében nem végeztek szabályszerű farmakokinetikai vizsgálatokat. Úgy tűnik, hogy az MPA expozíció nem változik klinikailag szignifikáns mértékben az életkorral.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A mikofenolát-nátriummal patkányokon és egereken végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban elsősorban a vérképző‑ és nyirokszerveket találták érintettnek. Azt találták, hogy a mikofenolsavat kapó rágcsálóknál a dóziskorlátozó toxicitás az aplasticus, regeneratív anaemia volt. A csontvelőkenetek kiértékelése az erythroid-sejtek számának jelentős csökkenését (polychromaticus erythroblastok és normoblastok), valamint a lép dózisfüggő megnagyobbodását és az extramedullaris haematopoesis növekedését mutatta. Ezek a hatások a szisztémás expozíció olyan szintjei mellett fordultak elő, amelyek egyenértékűek vagy kisebbek voltak, mint a vesetranszplantált betegek esetében javasolt 1,44 g/nap Myfortic adag melletti klinikai expozíció.

Kutyák esetében gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg a szisztémás expozíció olyan szintjei mellett, amelyek egyenértékűek vagy kisebbek voltak, mint az ajánlott adagok melletti klinikai expozíció.

Úgy látszik, hogy a mikofenolsav (nátriumsó formájában) nem klinikai toxicitási profilja megfelel az emberek esetében a klinikai vizsgálatok során megfigyelt nemkívánatos hatásoknak, amelyek most még relevánsabb biztonságossági adatokkal szolgálnak a betegpopuláció számára (lásd 4.8 pont).

A három genotoxicitási vizsgálat (in vitro egér-lymphoma próba, aranyhörcsög V79 sejteken végzett micronucleus teszt és in vivo egércsontvelő micronucleus teszt) során kimutatták, hogy a mikofenolsav kromoszómaaberrációkat okozhat. Ezek a hatások a farmakodinamikai hatásmóddal lehetnek kapcsolatosak, azaz az érzékeny sejtekben történő nukleotidszintézis gátlásával. A génmutációk kimutatására szolgáló egyéb in vitro tesztek nem mutattak ki genotoxikus hatást.

A mikofenolsavnak (nátriumsó formájában) nem volt daganatkeltő hatása a patkányokban és az egerekben. Az állatok karcinogenitási vizsgálataiban kipróbált legnagyobb adag kb. a 0,6-5-szörösét eredményezte a vesetranszplantált betegek esetében ajánlott napi 1,44 grammos klinikai adag mellett megfigyelt szisztémás expozíciónak (AUC, illetve C_max).

A mikofenolsavnak (nátriumsó formájában) nem volt hatása a hím, illetve nőstény patkányok nemző-, illetve fogamzásképességére egészen az adagoknak addig a szintjéig, amelyek mellett általános toxicitás és embryotoxicitás volt megfigyelhető.

Egy mikofenolsavval (nátriumsó formájában) patkányokon végzett teratológiai vizsgálatban már az 1 mg/ttkg-os kis adagok mellett is az utódok fejlődési rendellenességeit figyelték meg, ezek közé tartozott az anophthalmia, az exencephalus és a köldöksérv. Az ekkora adag mellett bekövetkező szisztémás expozíció az 1,44 g/nap Myfortic adag melletti klinikai expozíció 0,05-szörösének felel meg (lásd 4.6 pont).

Egy patkányokon végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a mikofenolsav (nátriumsó formájában) késleltetett fejlődést (rendellenes pupilla reflex nőstényekben és preputium elkülönülés hímekben) okozott a legmagasabb, 3 mg/ttkg adag mellett, ami fejlődési rendellenességeket is előidézett.

A mikofenolsav (nátriumsó formájában) fototoxikus potenciált mutatott egy in vitro 3T3 NRU fototoxicitási vizsgálatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kukoricakeményítő

Povidon

Kroszpovidon

Laktóz

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Tablettabevonat

Hipromellóz-ftalát

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Indigókármin (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 db, 50 db, 100 db, 120 db vagy 250 db gyomornedv-ellenálló tabletták PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Myfortic tablettát nem szabad összetörni, hogy a gyomornedv-ellenálló bevonat épen maradjon (lásd 4.2 pont).

A mikofenolsav kifejezett teratogén hatását mutatták ki (lásd 4.6 pont). Amennyiben a Myfortic tabletta összetörése feltétlenül szükséges, kerülni kell a por belélegzését, illetve annak a bőrrel vagy a nyálkahártyával való érintkezését.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-10075/02

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA MAGYARORSZÁGON

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 22.