1. A GYÓGYSZER NEVE

Mytolac 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Mytolac 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Mytolac 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

60 mg, 90 mg, 120 mg lanreotidot (INN) tartalmaz (acetát formájában)

Túltelített lanreotid‑acetát oldatot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, az oldat minden milligrammja 0,246 mg lanreotid bázisnak felel meg, amely biztosítja az egyes hatáserősségeknek megfelelő 60 mg, 90 mg, illetve 120 mg aktuálisan szükséges lanreotid dózist.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Fehér vagy halványsárga félszilárd készítmény, idegen részecskéktől gyakorlatilag mentes.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Mytolac alkalmazási javallatai a következők:

• Acromegaliában szenvedő betegek kezelésére azokban az esetekben, amikor a keringő növekedési hormon (Growth Hormone, röviden: GH és/vagy az inzulinszerű növekedési hormon (Insulin‑like Growth Factor‑1, röviden: IGF‑1) szintje nem normalizálódik a sebészi beavatkozás és/vagy a sugárkezelés után, illetve olyan betegeknél, akik egyébként orvosi kezelésre szorulnak. Középbél‑, pancreas‑ és ismeretlen, de bizonyítottan nem utóbél‑eredetű gastroentero‑pancreaticus neuroendokrin tumorok (GEP‑NET) első fokozatának és a második fokozat meghatározott alcsoportjának (Ki67 index legfeljebb 10%) kezelésére, felnőttek inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegsége esetén (lásd 5.1 pont).

• Neuroendokrin tumorokhoz (főleg rosszindulatú) társuló tünetek kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Acromegalia

A javasolt kezdő dózis 60‑120 mg, 28 naponta adagolva.

A dózist a betegnél tapasztalt terápiás válasznak (ami a tünetek és/vagy a biokémiai hatások alapján állapítható meg) vagy a betegnél az esetleg előzőleg alkalmazott szomatosztatin-analógokra adott válaszoknak megfelelően lehet módosítani.

Például, a korábban 14 naponta 30 mg lanreotiddal kezelt betegeknél a Mytolac javasolt kezdő dózisa 60 mg 28 naponta adagolva, míg a korábban 10 naponta 30 mg lanreotiddal kezelt betegeknél a Mytolac javasolt kezdő dózisa 90 mg 28 naponta adagolva.

A dózist egyénileg kell beállítani a betegnél tapasztalt terápiás válasznak megfelelően (amit a tünetek mérséklődése és/vagy a GH‑ és/vagy IGF‑1‑szint csökkenése alapján kell megítélni).

Azoknál a betegeknél, akiknél a klinikai tünetek és a biokémiai paraméterek nem megfelelően kontrolálhatók, a Mytolac dózisa legfeljebb 120 mg‑ra emelhető, amelyet 28 naponta kell adagolni.

A kívánt hatás elérésénél (a GH‑szint 1 ng/ml alatti, az IGF‑1 szintje normalizálódott és/vagy a tünetek megszűntek), a dózis csökkenthető.

Azok a betegek, akiknél szomatosztatin‑analóg kezeléssel sikerült megfelelő kontrollt elérni, másik lehetőségként kezelhetők a 120 mg‑os Mytolac‑kal, 42–56 naponta (6‑8 hetente) adagolva.

A tünetek, a GH‑ és IGF‑1‑szintek hosszú távú monitorozását minden betegnél rutinszerűen kell végezni.

Középbél‑, pancreas‑ és ismeretlen, de bizonyítottan nem utóbél‑eredetű gastroentero‑pancreaticus neuroendokrin tumorok első fokozatának és a második fokozat meghatározott alcsoportjának (Ki67 index legfeljebb 10%) kezelésére, felnőttek inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegsége esetén

Az ajánlott dózis egy Mytolac 120 mg injekció, 28 naponta adagolva. A Mytolac‑kezelést addig kell folytatni, ameddig a tumorkontroll céljából szükséges.

Neuroendokrin tumorokhoz társuló tünetek kezelése

Az ajánlott kezdő dózis 60‑120 mg, 28 naponta adagolva.

Az adagolást módosítani kell a tünetek enyhülésének mértékétől függően.

Vese‑ és/vagy májkárosodás

Károsodott vese‑ vagy májműködésű betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása a lanreotid széles terápiás ablaka miatt (lásd 5.2 pont).

Idősek

Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása a lanreotid széles terápiás ablaka miatt (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Mytolac alkalmazása nem javasolt gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Az alkalmazás módja

A Mytolac‑ot mély subcutan injekció formájában kell beadni a tompor felső‑külső kvadránsába vagy a comb felső‑külső részébe.

Azoknak a betegeknek, akik stabil dózisban kapják a Mytolac‑ot, megfelelő oktatás után a beteg maga vagy más betanított személy is beadhatja az injekciót. Öninjekciózás esetén az injekciózás a comb felső‑külső részébe történjen.

Az injekció beteg vagy betanított személy általi beadásáról egészségügyi szakembernek kell döntenie.

Tekintet nélkül az injekció beadásának helyére, a bőrt nem szabad ráncolni, és a tűt a bőrre merőlegesen, teljes hosszában, gyorsan be kell szúrni.

Az injekció beadásának helyét váltogatni kell a jobb és bal oldal között.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, szomatosztatinnal vagy rokon peptidekkel, valamint a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A lanreotid csökkentheti az epehólyag motilitását, és epekő kialakulásához vezethet, ezért a betegek időszakos ellenőrzése szükséges. A forgalomba hozatalt követően epekövek előfordulását jelentették, amelyek szövődményeket, köztük cholecystitist, cholangitist és pancreatitist okoztak, ezáltal cholecystectomia vált szükségessé a lanreotid‑kezelésben részesülő betegeknél. Ha a cholelithiasis szövődményeinek gyanúja merül fel, a lanreotid‑kezelést abba kell hagyni, és megfelelő terápiát kell alkalmazni.

Az emberekkel és állatokkal végzett farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a lanreotid –a szomatosztatinhoz és egyéb szomatosztatin‑analógokhoz hasonlóan – gátolja az inzulin és a glukagon szekrécióját. Ennek következtében a lanreotiddal kezelt betegek hypoglykaemiát vagy hyperglykaemiát tapasztalhatnak. A vércukorszintet ellenőrizni kell a lanreotid‑kezelés megkezdésekor, vagy amikor az adagolás változik, és az antidiabetikus kezelés megfelelő módosítása szükséges.

A lanreotid‑kezelés alatt a pajzsmirigyfunkció kismértékű csökkenése tapasztalható acromegaliás betegeknél, bár a klinikai hypothyreosis ritka (<1%). Ha klinikailag indokolt, a pajzsmirigyfunkciót ellenőrizni kell.

Kardiológiai alapbetegségben nem szenvedő betegeknél a lanreotid a szívfrekvencia csökkenését okozhatja, ami nem feltétlenül éri el a bradycardia szintjét. Azoknál a betegeknél, akiknél már a lanreotid‑kezelést megelőzően fennállt kardiológiai betegség, előfordulhat sinus bradycardia. Bradycardiaban szenvedő betegeknél lanreotid‑kezelés megkezdésénél fokozott körültekintés szükséges. (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A lanreotid gastrointestinalis traktusra kifejtett farmakológiai hatásai az együtt adagolt gyógyszerek intestinalis abszorpciójának csökkenését eredményezhetik, beleértve a ciklosporinét is. A ciklosporin lanreotiddal egyidejű adása csökkentheti a ciklosporin relatív biológiai hozzáférhetőség, ezért a ciklosporin dózisának módosítása válhat szükségessé a terápiás szint fenntartásához.

Mivel a lanreotid mérsékelten kötődik szérumfehérjékhez, nagy plazma kötődésű gyógyszerekkel a gyógyszerkölcsönhatás nem valószínű.

Korlátozott számú publikált adatok azt jelzik, hogy szomatosztatin‑analógok és bromokriptin együttadásakor a bromokriptin biohasznosulása emelkedhet.

Bradycardiát indukáló gyógyszerekkel (pl. béta‑blokkolókkal) történő együttadás felerősítheti a lanreotiddal összefüggő enyhe szívfrekvencia‑csökkentő hatást. Az ilyen párhuzamosan adott gyógyszerek adagolásának módosítása válhat szükségessé.

A rendelkezésre álló korlátozott számú publikált adat azt mutatja, hogy a szomatosztatin analógok csökkenthetik az olyan vegyületek metabolikus clearance‑ét, amelyek ismerten a citokróm P450 enzimeken keresztül metabolizálódnak, amit feltehetően a növekedési hormon szuppressziója okoz. Mivel a lanreotid ilyen hatása nem zárható ki, ezért azokat a gyógyszereket, amelyek főként a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódnak, és amelyeknek alacsony a terápiás indexük (pl. kinidin, terfenadin), óvatosan kell alkalmazni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A lanreotid terhes nőknél való alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat érhető el (kevesebb, mint 300 terhesség).

Állatkísérletekben reproduktív toxicitást mutattak ki, de nem bizonyítottak teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). A humán alkalmazás lehetséges kockázata nem ismert.

A Mytolac alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gyógyszer kiválasztódik‑e a humán anyatejbe.

Az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki. A Mytolac nem alkalmazható szoptatás alatt.

Termékenység

Csökkent fertilitást figyeltek meg nőstény patkányoknál a GH‑szekréció gátlása miatt olyan dózisoknál, amelyek meghaladják a humán terápiás dózisokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Mytolac csak kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem vizsgálták a készítmény gépjárművezetői és egyéb gépkezelői képességet befolyásoló hatását.

A Mytolac‑kal kapcsolatban azonban jelentettek szédülést (lásd 4.8 pont). Ha a beteg ilyet tapasztal, nem szabad gépjárművet vezetnie, illetve gépeket kezelnie.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatokban lanreotiddal kezelt, acromegaliában és GEP‑NET‑ben szenvedő betegek által jelentett mellékhatások a megfelelő szervrendszeri kategóriánként, az alábbiak szerint csoportosítva kerülnek felsorolásra:

nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); nem ismert ( a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A lanreotid‑kezelést követően kialakuló leggyakoribb mellékhatások az emésztőrendszeri tünetek (leggyakrabban jelentett a hasmenés és a hasi fájdalom, rendszerint enyhe vagy közepes, és átmeneti), az epekövesség (gyakran tünetmentes) és az alkalmazás helyén fellépő reakciók (fájdalom, csomók és induratio).

A mellékhatásprofil valamennyi javallatban hasonló.

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)	A forgalomba‑hozatal után jelentett mellék‑hatások (gyakorisága nem ismert)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések				tályog az injekció beadási helyén
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek		hypoglykaemia, csökkent étvágy**, hyperglykaemia, diabetes mellitus
Pszichiátriai kórképek			insomnia*
Idegrendszeri betegségek és tünetek		szédülés, fejfájás, letargia**
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		sinus bradycardia*
Érbetegségek és tünetek			hőhullámok*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	diarrhoea, laza széklet*, hasi fájdalom	nausea, hányás, székrekedés, flatulencia, abdominalis distensio, abdominalis diszkomfort érzet*, dyspepsia, steatorrhoea**	a széklet elszíneződése*	pancreatitis
Máj‑ és epebetegségek illetve tünetek	cholelithiasis	epetágulat *		cholecystitis, cholangitis
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		csont‑ és izomrendszeri fájdalom**, myalgia**
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		alopecia, hypotrichosis*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		asthenia, fáradtság érzet, az injekció helyén fellépő reakciók (fájdalom, duzzanat, induratio, csomó, pruritus)
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei		emelkedett GPT (ALAT)*, kóros GOT (ASAT)*, kóros GPT (ALAT)*, emelkedett szérum‑bilirubinszint*, emelkedett vércukorszint*, emelkedett glykohaemoglobin (HbA1c)*, testtömegcsökkenés, csökkent pancreas‑enzimszint**	emelkedett GOT (ASAT)*, emelkedett szérum alkalikus‑foszfatázszint*, kóros szérum‑bilirubinszint*, csökkent szérum nátriumszint*
Immunrendszeri betegségek és tünetek				allergiás reakciók (beleértve az angiooedemát, anaphylaxiát, túlérzékenységet is)

* acromegaliában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok adatbázisán alapul

** GEP‑NET‑ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok adatbázisán alapul

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az: V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás besorolás: Hypophysis és hypothalamus hormonok és analógok, szomatosztatin és analógjai, ATC kód: H01C B03

Hatásmechanizmus

A lanreotid egy endogén szomatosztatinból származó oktapeptid. A szomatosztatinhoz hasonlóan, a lanreotid is különböző endokrin, neuroendokrin, exokrin és parakrin funkciók inhibitora. Nagy affinitással kötődik a humán szomatosztatin-receptorok (SSTR) 2‑es és 5‑ös típusához, kisebb affinitással az 1‑es, 3‑as és 4‑es típushoz. Feltehetően ez az SSTR 2‑es és 5‑ös receptorokhoz való kötődés a felelős elsődlegesen a növekedési hormon inhibícióért. A lanreotid erősebb aktivitással rendelkezik, mint a természetes szomatosztatin és az általa kifejtett hatás hosszabb ideig tart.

A szomatosztatinhoz hasonlóan a lanreotid is gátolja az exokrin szekréciót, beleértve a motilin, a gyomor inhibitoros peptid és a hasnyálmirigy polipeptid bazális szekrécióját, de nincs szignifikáns hatása az éhgyomri szekretin és gasztrin szekrécióra. Emellett csökkenti a plazma chromogranin A‑ és a 5‑HIAA (5‑hidroxi‑indolecetsav) szintjét a vizeletben a GEP‑NET‑ben szenvedő betegnél és akiknél emelkedett ezen tumormarkerek szintje. A lanreotid kifejezetten gátolja az étkezés‑indukálta áramlásfokozódást az artéria mesenterialis superior‑ban és a vena portae‑ban. A lanreotid szignifikánsan csökkenti a prosztaglandin‑E1 stimulálta jejunalis víz‑, nátrium‑, kálium‑ és kloridszekréciót. A lanreotid acromegaliás betegek hosszú távú kezelése során csökkenti a prolaktinszintet.Egy nyílt vizsgálatban 120 mg‑os lanreotidot alkalmaztak 28 naponta, 48 héten keresztül 90, korábban nem kezelt acromegaliás betegnél, akiknél hypophysis macroadenomát diagnosztizáltak..

A tumor térfogatának ≥ 20%-os csökkenése volt megfigyelhető a betegek 63%-ában (95%-os CI: 52%–73%). A 48. héten a tumor térfogatának átlagos százalékos csökkenése 26,8% volt, a GH-szint 2,5 mikrogramm/l alatt volt a betegek 77,8%-ában, és az IGF-1-szint 50%-uknál normalizálódott. Normalizálódott IGF-1 szint mellett 2,5 mikrogramm/l alatti GH-szint volt megfigyelhető a betegek 43,5%-ánál. A legtöbb beteg esetében az acromegaliás tünetek, – mint például a fáradtság, túlzott izzadás, ízületi és lágyrész duzzanat, – egyértelműen eliminálódtak. Mind a tumor térfogat, mind a GH- és az IGF-1-szint korai és tartós csökkenése megfigyelhető volt a 12. héttől kezdve. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél várható volt, hogy hypophysis műtét vagy radioterápia válik szükségessé a vizsgálat időtartama alatt.

A lanreotid antiproliferativ hatásának vizsgálata céljából, egy III. fázisú, 96‑hetes, fix időtartamú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos klinikai vizsgálatot végeztek gastroentero‑pancreaticus neuroendokrin daganatban szenvedő betegek részvételével.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy 120 mg lanreotid (n = 101) vagy placebo (n = 103) 28 naponta történő alkalmazására. A randomizáció rétegzett (stratifikált) volt, a belépéskor alkalmazott terápia, illetve a RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) szerint értékelt progresszió jelenléte vagy hiánya alapján, a 3. hónaptól a 6. hónapig terjedő szűrési fázisban.

A betegeknél metasztatikus és/vagy lokálisan előrehaladott, inoperábilis, szövettanilag jól vagy közepesen jól differenciált tumort diagnosztizáltak, amely elsődlegesen a hasnyálmirigyre (a betegek 44,6%‑ánál), középbélre (35,8%‑uknál), utóbélre (6,9%‑uknál) vagy ismeretlen helyre lokalizálódott (12,7%‑uknál).

A GEP‑NET‑ben szenvedő betegek 69%‑ánál a tumor grade 1‑es (G1) volt, amely definíció szerint a 2%‑os vagy ez alatti Ki67 proliferációs indexet (a teljes betegpopuláció 50,5%‑ánál) vagy a 2 mitózis/10 HPF alatti mitózis indexet jelentette (a teljes betegpopuláció 18,5%‑ánál), és a GEP‑NET‑ben szenvedő betegek 30%‑ánál esett a grade 2 (G2) alsó tartományába (amely > 2%‑ ≤ 10% közötti Ki67 indexet jelentett). A tumor grádusa a betegek 1%‑ánál nem volt meghatározható. A vizsgálatból kizárták a magasabb celluláris proliferációs indexű (Ki 67‑index: > 10%‑ 20%) grade G2‑es GEP‑NET‑ben szenvedő betegeket és a grade G3 (Ki67‑index: > 20%) neuroendokrin carcinomás eseteket.

Összesen a betegek 52,5%‑ánál a hepatikus tumorterhelés 10% vagy alacsonyabb, 14,5%‑uknál >10 és ≤ 25% közötti, 33%‑uknál 25% feletti volt.

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet vagy a betegség RECIST 1.0 szerinti progressziójának idejéig vagy a halál időpontjáig számítottak az első kezelés alkalmazásától 96 héten belül. A PFS meghatározásához független, központilag ellenőrzött radiológiai módszerrel értékelték a progressziót.

1. számú táblázat: A III. fázisú klinikai vizsgálat hatásossági adatai

Medián progressziómentes túlélés (hetek)		Relatív hazárd (95%‑os CI)	A progresszió vagy a halál kockázatának csökkenése	p‑érték
lanreotid (n = 101)	placebo (n = 103)
> 96 hét	72,00 hét (95%‑os CI: 48,57; 96,00)	0,470 (0,304; 0,729)	53%	0,0002

1. számú ábra: Kaplan‑Meier progressziómentes túlélés görbék

A lanreotid előnyös hatása a progresszió vagy a halál kockázatának csökkentésében konzisztens volt, függetlenül a primer tumor lokalizációjától, a máj tumorterhelésétől, a korábbi kemoterápiától, a kiindulási Ki67‑értéktől, a tumor grade szerinti fokozatától vagy más előre meghatározott tulajdonságaitól, mint ez a 2. számú ábrán látható.

A lanreotid‑kezelés klinikailag releváns előnye volt észlelhető a hasnyálmirigy és a középbél tumorok és az egyéb/ismeretlen eredetű daganatok esetében, valamint a teljes vizsgálati populációban. A betegszám korlátozott volt az utóbél tumorokban (14/204), ezért az eredmények interpretálása nehézségekbe ütközött ebben az alcsoportban. A rendelkezésre álló adatok arra utaltak, hogy nincs terápiás előnye a lanreotid‑kezelésnek ezeknél a betegeknél.

2. számú ábra – A PFS Cox‑féle proporcionális kockázat kovaráció analízisének eredményei

A klinikai vizsgálat kiterjesztési fázisában a betegek 45,6%‑a (47/103) került át a placebocsoportból a nyílt elrendezésben lanreotiddal kezelt csoportba.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a lanreotidot tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől acromegalia és hypophysis eredetű gigantizmus indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A gastroentero‑pancreaticus neuroendokrin daganatok az Európai Gyógyszerügynökség osztály‑mentességi listáján szerepelnek (kivéve a neuroblastomát, a ganglioneuroblastomát, és a phaechromocytomát).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges önkénteseknek intravénásan adott lanreotid intrinsic farmakokinetikai paraméterei korlátozott extravazalis disztribúciót mutattak, 16,1 literes dinamikus egyensúlyi állapotban jellemző megoszlási térfogattal. A teljes clearance 23,7 l/óra, a terminális felezési idő 1,14 óra és az átlagos kiürülési idő 0,68 óra volt.

A kiválasztódást értékelő vizsgálatokban a lanreotid kevesebb mint 5%‑a választódott ki a vizelettel, és kevesebb mint 0,5%‑a volt kimutatható a székletben változatlan formában, ami bizonyos fokú biliaris kiválasztást jelez.

Egészséges önkénteseknél mély subcutan adott injekció 60, 90 és 120 mg lanreotid dózis után a lanreotid‑koncentráció az átlagos maximális koncentrációk eléréséig emelkedik, ami 4,25; 8,39, illetve 6,79 ng/ml, a beadott dózisoknak megfelelően. Ezeket a C_max‑értékeket az első napon éri el, a beadás után 8, 12, illetve 7 órával (medián értékek). A plazma csúcskoncentrációk elérése után a lanreotid‑koncentrációk lassan csökkennek elsőrendű kinetikát követve, a terminális kiürülési felezési idők a beadott hatáserősségeknek megfelelően 23,3; 27,4 és 30,1 nap, majd 4 héttel a beadás után az átlagos lanreotid‑plazmaszint a beadott dózisnak megfelelően 0,9; 1,11 és 1,69 ng/ml volt. Az abszolút biológiai hasznosulás a beadott dózisoknak megfelelően 73,4; 69,0 és 78,4% voltak.

Acromegáliás betegeknél 60, 90 és 120 mg lanreotid mély subcutan injekció formájában történő beadása után a lanreotid‑koncentráció az átlagos maximális koncentrációk eléréséig emelkednek, ami a beadott hatáserősségeknek megfelelően 1,6; 3,5, illetve 3,1 ng/ml. Ezeket a C_max‑értékeket az első napon éri el, a beadás után 6, 6, illetve 24 órával. A plazma csúcskoncentrációk elérése után a lanreotid koncentrációk lassan csökkennek elsőrendű kinetikát követve, majd 4 héttel a beadás után az átlagos lanreotid‑plazmaszint sorrendben 0,7; 1,0 és 1,4 ng/ml volt.

A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző lanreotid‑plazmaszintek átlagosan a 4 hetente adott 4. injekció után alakultak ki. A 4 hetente adott ismételt adagok után dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos C_max‑érték a 60, 90 és 120 mg‑os hatáserősségekre vonatkozóan sorrendben 3,8; 5,7 és 7,7 ng/ml volt; míg az átlagosan elért C_min‑érték 1,8; 2,5, illetve 3,8 ng/ml volt. A csúcskoncentráció és a mélyponti koncentráció közötti fluktuációs index mérsékelt volt, 81 és 108% közötti.

Acromegáliás betegeknél 60, 90 és 120 mg lanreotid mély subcutan injekció formájában történő beadása után lineáris farmakokinetikai felszabadulási profilokat figyeltek meg.

Egy populációs farmakokinetikai elemzésben, amelyet 290, GEP‑NET‑ben szenvedő, 120 mg lanreotid‑kezelésben részesülő beteg bevonásával végeztek, gyors kezdeti felszabadulás volt megfigyelhető, a lanreotid a 7,49 ± 7,58 ng/ml‑es átlagos C_max‑értéket az első napon, egyetlen injekció beadása után érte el. A dinamikus egyensúlyi koncentrációk 28 naponta adott 120 mg‑os lanreotid‑injekció 5. adagjának beadását követően alakultak ki, és tartósan fennálltak az utolsó vizsgálat időpontjáig (az első injekció után legfeljebb a 96. hétig). Dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos C_max‑érték 13,9 ± 7,44 ng/ml volt, és az átlagos mélyponti szérumszint 6,56 ± 1,99 ng/ml volt. Az átlagos látszólagos terminális felezési idő 49,8 ± 28,0 nap volt.

Vese‑ és májkárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a lanreotid teljes plazma clearance‑e körülbelül a felére csökkent, a felezési idő és az AUC‑érték következményes növekedésével. Közepes‑súlyos májkárosodásban szenvedőknél is megfigyelhető a clearance csökkenése (30%). A megoszlási térfogat és az átlagos kiürülési idő emelkedett volt minden betegnél, aki bármilyen fokú májelégtelenségben szenvedett.

Populációs farmakokinetikai elemzés során 165 GEP-NET-ben szenvedő beteg esetében,akik enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedtek (106 illetve 59) és akiket Mytolac-kal kezeltek nem volt megfigyelhető a lanreotid clearance‑re gyakorolt hatás. Nem vizsgáltak olyan GEP‑NET‑ben szenvedő betegeket, akik súlyos fokú vesekárosodásban szenvedtek.

Nem vizsgáltak olyan GEP‑NET‑ben szenvedő betegeket, akiknél májkárosodás (a Child‑Pugh klasszifikáció szerint) állt fenn.

Nem szükséges a kezdő dózis módosítása vese‑ vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a lanreotid‑plazmakoncentrációk ezekben a csoportokban várhatóan jóval azon a plazmakoncentrációs tartományon belül maradnak, ami az egészséges önkénteseknél biztonságosan tolerálhatóak voltak.

Idősek

Idős betegeknél a felezési idő és az átlagos kiürülési idő emelkedése figyelhető meg az egészséges, fiatal egyénekhez viszonyítva. Nem szükséges a kezdő dózis módosítása idős betegeknél, mivel a lanreotid‑plazmakoncentrációk ebben a csoportban várhatóan jóval azon a plazmakoncentrációs tartományon belül maradnak, ami egészséges önkénteseknél biztonságosan tolerálható volt.

Egy GEP‑NET‑ben szenvedő betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés során, beleértv 122 fő 65 és 85 év közötti beteget, az életkor nem befolyásolta a lanreotid‑clearance‑et és az eloszlási térfogatot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó dózisok mellett figyeltek meg nemkívánatos hatásokat, amelyeknek csekély a klinikai relevanciája.

Patkányokkal és egerekkel végzett karcinogenitási bioassay vizsgálatokban daganatképződésre utaló szisztémás változásokat a humán terápiás dózisoknál elért szintet meghaladó dózisoknál nem figyeltek meg. A subcutan tumorok előfordulási gyakoriságának emelkedését figyelték meg az alkalmazás helyén, ennek oka valószínűleg az állatoknál a gyakoribb adagolás (naponta), a humán havi adagoláshoz viszonyítva, ezért valószínűleg klinikailag nem releváns.

Az in vitro és in vivo standard sorozat vizsgálatokban a lanreotid semmilyen genotoxikus potenciált nem mutatott.

A lanreotid nem mutatott teratogenitást patkányoknál és nyulaknál. Embrionális/magzati toxicitást figyeltek meg patkányoknál (megnövekedett pre-implantációs veszteség) és nyulaknál (megnövekedett poszt-implantációs veszteség). A vemhes patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok, amelyek során 2 hetente subcutan injekcióban 30 mg/ttkg dózist adtak be (az emberi dózis ötszörösét, a testfelület-összehasonlítások alapján számolva), csökkent embrió/magzat túlélést eredményeztek. Vemhes nyulakkal végzett vizsgálatok, amelyek során naponta subcutan injekcióban 0,45 mg/ttkg dózist adtak be (ami a humán terápiás expozíció kétszeresének felelt meg, a maximális ajánlott 120 mg-os dózisban, a relatív testfelület-összehasonlítás alapján számolva), a magzati túlélés csökkenését és a magzati csontváz/lágyrész rendellenességek előfordulásának növekedését eredményezte.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

injekcióhoz való víz

tömény ecetsav (pH beállításhoz).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az alumínium védőtasak első felbontása után a készítményt azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A hűtőszekrényből kivéve a lezárt védőtasakban lévő készítmény maximum 40°C hőmérsékleten, legfeljebb 72 órán át tartó tárolást követően visszahelyezhető a hűtőszekrénybe további tárolás és későbbi felhasználás céljából (ez a hőmérséklet eltérés legfeljebb 3 alkalommal ismétlődhet).

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Mytolac előretöltött fecskendőben (polipropilén, hőre lágyuló elasztomer gumidugattyúval, polipropilén kupakkal lezárva) műanyag tálcán, laminált alumínium tasakban, és külön csomagolt automata, egyszer használatos biztonsági tűvel egy kartondobozban kerül forgalomba.

A dobozban egy 0,5 ml‑es előretöltött fecskendő és egy biztonsági tű (1,2 mm × 20 mm) található.

A gyűjtőcsomagolás 3 dobozt tartalmaz, mindegyikben egy 0,5 ml‑es előretöltött fecskendő és egy biztonsági tű (1,2 mm × 20 mm) található.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az előretöltött fecskendőben lévő oldatos injekció beadásra kész.

Első felnyitás után azonnal felhasználandó, csak egyszeri használatra. Ne használja, ha a tasak sérült vagy nyitva van.

Fontos, hogy a készítmény beadása pontosan a betegtájékoztatóban leírt utasításoknak megfelelően történjen.

A használt injekciós eszközt az éles hulladékok számára kijelölt tartályba kell kidobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amdipharm Limited

3 Burlington Road

Dublin 4, Írország

Az Amdipharm Limited az ADVANZ PHARMA Group része.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Mytolac 60 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 

OGYI-T-23841/01     1×        előretöltött fecskendő és egy biztonsági tű

Mytolac 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

OGYI-T-23841/02     1×        előretöltött fecskendő és egy biztonsági tű

Mytolac 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

OGYI-T-23841/03     1×        előretöltött fecskendő és egy biztonsági tű

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 17.