NÁTRIUM-CITRÁT GRIFOLS 136 mmol/l alvadásgátló és vértartósító oldat betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nátrium-citrát Grifols 136 mmol/l alvadásgátló és vértartósító oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Nátrium-citrát Grifols 250 ml felhasználásra kész oldatot tartalmazó zsákban kerül forgalomba.

1000 ml oldat tartalma:

Nátrium-citrát 40,0 g

Na⁺ 408 mmol

Citrát^3- 136 mmol

250 ml (egy zsák) oldat tartalma:

Nátrium-citrát 10,0 g

Na⁺ 102 mmol

Citrát^3- 34 mmol

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Alvadásgátló és vértartósító oldat.

Extracorporalis alkalmazásra. Kizárólag az extracorporalis vérkörbe infundálható.

Tiszta, színtelen, részecskéktől mentes oldat.

Elméleti ozmolaritás: 544 mOsm/l

pH: 6,4 – 7,5

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nátrium-citrát Grifols teljes vér alvadásgátlására alkalmazható automatizált donor-aferezis- és terápiás aferezis-eljárások során. A terápiás aferezis körébe tartozik a folyamatos venovenosus hemodialízis (CVVHD, continuous venovenous haemodialysis), a folyamatos venovenosus hemodiafiltráció (CVVHDF, continuous venovenous haemodiafiltration), a tartós, alacsony hatásfokú („naponta végzett”) dialízis (SLEDD, sustained low efficiency daily dialysis) és a terápiás plazmacsere (TPE, therapeutic plasma exchange) membránalapú plazmaszeparációval.

A Nátrium-citrát Grifols donor-aferezishez csak felnőtteknél javallott. A Nátrium-citrát Grifols terápiás aferezishez felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél – a koraszülött csecsemőket kivéve – minden korcsoportban javallott, feltéve, hogy az alkalmazott berendezés a gyermek testtömegéhez igazodik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Nátrium-citrát Grifols-ot szakképzett személyzet felügyelete mellett, előre meghatározott protokoll szerint kell alkalmazni és kezelni az automatizált aferezis eljárás részeként. A Nátrium-citrát Grifols kizárólag kórházi alkalmazásra készült.

Adagolás

Felnőttek

Általában, centrifugális és membránalapú aferezis esetén, a Nátrium-citrát Grifols infúziós sebességét az aferezis-kör bemeneti vezetékébe az extracorporalis vérkör véráramlásával arányosan kell beállítani, hogy a körön belül a vér ionizáltkalcium-szintjének megfelelő szuppresszióját elérjék, az alkalmazott helyi citrát-antikoagulációs (regional citrate anticoagulation, RCA) protokoll szerint. Az extracorporalis körben általában 0,25‑0,35 mmol/l közötti ionizáltkalcium-koncentráció elérése a cél, ami általában a kezelt vér egy literére számított 3‑4 mmol citrát adagolásával érhető el. A szükséges Nátrium-citrát Grifols-bevitel (ml/percben) a következőképpen számítható ki: a tervezett citrátdózis szorozva a véráramlással (ml/percben), és osztva 136 mmol/l‑rel (azaz a Nátrium-citrát Grifols citrátkoncentrációjával).

- Donor-aferezis

A Nátrium-citrát Grifols beadandó dózisa a donor teljes vérmennyiségétől és az eljárás aferezis-körben beállított paramétereitől függ. A donorhoz eljutott citrát biztonságosnak bizonyult legfeljebb 1,1 mg/kg/perc infúziós sebesség mellett, a legfeljebb 90 percig tartó aferezis-eljárások során.

A kezdeti fázist követően a donorokat figyelemmel kell kísérni a citrát-toxicitás korai jeleinek észlelése érdekében, beleértve az ujjak vagy a perioralis terület bizsergését, a reszketést, a kipirulást, a hasi görcsöket, a fejfájást, az idegességet, az ingerlékenységet, a szédülést, a mellkasi diszkomfortérzést, a hányingert és a hányást. A teljes vér feldolgozási sebességének, a vérpumpa sebességének, a citrát-infúzió sebességének vagy a reinfúzió sebességének lassítása az aferezis során azonnali hatással jár, és gyakran elegendő az enyhe tünetek mérsékléséhez. Az oralis kalciumpótlók hatásosnak bizonyultak az enyhe tüneteket okozó hypocalcaemia kezelésében. Ha súlyosabb tünetek jelentkeznek, az eljárást le kell állítani.

• Terápiás aferezis

A bevezető fázist követően rendszeresen ellenőrizni kell a visszavezetett vérben lévő, szisztémás és teljes kalciumszintet (az összes/ionizált arány kiszámításával). A beteg szisztémás ionizáltkalcium-koncentrációját a normál fiziológiás tartományban kell tartani, ami általában kalciumpótlást tesz szükségessé. Az antikoaguláció leállításakor a kalciumpótlást az orvos által előírtaknak megfelelően kell módosítani vagy leállítani.

Felnőtt betegeknél a Nátrium-citrát Grifols beadott mennyisége nem haladhatja meg a 10,4 liter/nap mennyiséget. Az extracorporalis véráramlásnak elegendőnek kell lennie a terápiás célok eléréséhez, de elég alacsonyan kell tartani ahhoz, hogy elkerülhető legyen a szükségtelen citrát-bevitel, és elősegítse a citrát eltávolítását az alkalmazott filteren keresztül. Ez mérsékli a citrát-túlterhelés és a citrát-felhalmozódás kockázatát (lásd 4.4 pont). A nagyobb véráramlás a Nátrium-citrát Grifols alacsonyabb adagjával kombinálva szükségtelenül csökkentheti a filter átjárhatóságát. Ideális esetben a dializáló és a szubsztitúciós folyadékok összetételénél figyelembe kell venni, hogy a javallott kezelési protokollon belül kalciummentes, alacsony nátrium- és bikarbonát-tartalmú oldatok legyenek. Ez a protokoll szerint alkalmazott Nátrium-citrát Grifols‑hoz köthető nátrium- és puffertartalom miatt ajánlott.

Megfontolandó kalciummentes dialízisoldat alkalmazása, különösen a folyamatosan alkalmazott terápiák esetén. SLEDD‑hez, ha nem áll rendelkezésre megfelelő kalciummentes oldat, megfontolható kalciumtartalmú dialízisoldat alkalmazása. Ebben az esetben a kezelés viszonylag rövid időtartama miatt magasabb filter utáni ionizáltkalcium-koncentráció is elfogadható lehet, vagy alternatív megoldásként a Nátrium-citrát Grifols a kezelt vér egy literére számított magasabb koncentrációban adagolható. TPE‑ben szintén elfogadható lehet a magasabb filter utáni ionizáltkalcium-koncentráció, különösen akkor, ha a szubsztitúciós folyadék citrátot tartalmaz (lásd 4.4 pont). A Nátrium-citrát Grifols‑ot ezután a kezelt vér literére számított alacsonyabb koncentrációban kell adagolni.

Ha CVVHD- vagy CVVHDF-kezelésre kombinálva alkalmazzák kalciummentes dializáló oldattal, amelynek nátriumtartalma 133 mmol/l és bikarbonáttartalma 20 mmol/l, a dialízisfilterbe való belépés előtt a vérhez adagolt citrátmennyiség célértéke a CVVHD esetén 3‑5 mmol/l vér, a CVVHDF kezelési módnál pedig 3‑5,5 mmol/l vér. Hasonló adagolási útmutató alkalmazható más kezelési protokollok esetén.

Különleges betegcsoportok

Károsodott citrát-anyagcseréjű betegek

A Nátrium-citrát Grifols ellenjavallt olyan donoroknál, akiknél fennáll a kockázata annak, hogy a citrát-anyagcseréjük károsodott. Terápiás afarezisben azonban alkalmazható olyan betegeknél, akiknél fennáll a kockázata, hogy károsodott a citrát-anyagcsere (pl. májelégtelenség), de ezen betegeknél történő alkalmazás esetén az ionizált kalcium ismételt mérésével szoros monitorozásra van szükség, a potenciálisan veszélyes hypocalcaemia kialakulásának elkerülése érdekében.

CVVHD- vagy CVVHDF-kezelés során 100‑120 ml/perc‑nél alacsonyabb véráramlás mellett a citrát-terhelés általában kellően alacsonyan tartható. A citrát-adagolás protokoll szerint 4 mmol/l vér értéknél kezdhető meg, és csak a citrát-felhalmozódás egyértelmű jelei esetén kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

SLEDD-kezelés során 200 ml/perc-nél alacsonyabb véráramlás, legalább azonos dializátumáramlás és 12 óránál rövidebb kezelési időtartam mellett, a beteg citrát-terhelése általában kellően alacsonyan tartható. A citrát-adagolás 4 mmol/l vér értéknél kezdhető meg. Kalciumtartalmú dializáló oldat alkalmazásakor a citrát-adagolás protokoll szerint legfeljebb 6‑7 mmol/l vér értékig kezdhető meg, és azt csak a citrát-felhalmozódás egyértelmű jelei esetén kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

A TPE során a filter citrát-kiürülése általában korlátozott, és viszonylag alacsonyabb, a maximálisan elérhető szűrési frakciók miatt. A citrát-expozíció tovább növelhető, ha a cseréhez friss fagyasztott plazmát (FFP) használnak. FFP‑vel történő csere esetén legfeljebb 100‑120 ml/perc véráramlási sebesség ajánlott. A citrát-adagolás protokoll szerint 3‑4 mmol/l vérnél kezdhető el, és azt csak a citrát felhalmozódásának egyértelmű jelei esetén kell csökkenteni (lásd 4.4 pont).

Veseműködési zavarban szenvedő betegek

Ebben a populációban nincs szükség dózismódosításra.

Idősek

Az időseknél a felnőttekhez képest nincs különleges dózismódosítás.

Gyermekek és serdülők

A Nátrium-citrát Grifols gyermekeknél és serdülőknél kizárólag terápiás aferezis-eljárásokhoz használható. A nátrium-citrát biztonságosságát és hatásosságát koraszülött csecsemőknél még nem igazolták. Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat.

A Nátrium-citrát Grifols bármely korcsoportba tartozó gyermeknél (az időre született újszülöttektől a serdülőkig) alkalmazható, ha a beteg citrát-terhelése kellően alacsony marad. Megjegyzés: a legkisebb betegek esetében csak kevés adat áll rendelkezésre. Az alkalmazott berendezésnek támogatnia kell az adott testtömeghez való gyermekgyógyászati alkalmazást, beleértve a szükséges alacsony véráramlást is.

Véráramlás és citrát-dózis gyermekeknél és serdülőknél

A felnőttekhez hasonlóan a Nátrium-citrát Grifols-oldat infúziós sebességét (a koncentráció alapján) a véráramlási sebességhez kell igazítani, a vér 3‑4 mmol/l‑es citrát-koncentrációjának elérése érdekében. Az extracorporalis kör antikoagulációjához szükséges áramlási sebességet úgy kell beállítani, hogy az ionizált kalcium filter utáni koncentrációja 0,25 és 0,35 mmol/l között legyen. A beteg szisztémás ionizáltkalcium-koncentrációját a kalciumpótlás beállításával a normál fiziológiás tartományban kell tartani.

A véráramlást az életkorhoz, a maximális infúziós mennyiséget pedig a testtömeghez kell igazítani, az aferezis-protokollnak megfelelően.

• Újszülöttektől a kisgyermekkorig (0‑23 hónapos életkor): ha az alkalmazott berendezés szerint 7‑8 ml/ttkg/perc (vagy magasabb) véráramlásra van szükség, a citrát adagolását kb. 3 mmol/l vér értéknél kell megkezdeni.

• Gyermekek (2‑11 éves életkor): a véráramlás nem haladhatja meg az 5‑6 ml/ttkg/perc értéket; a citrát adagolása kb. 4 mmol/l vér értéknél kezdhető el, a protokoll szerint.

• Gyermekek és serdülők (12‑17 éves életkor): a véráramlásnak elegendőnek kell lennie a terápiás célok eléréséhez, és általában nem haladhatja meg a hasonló testtömegű felnőttek véráramlását. A citrát adagolása kb. 4 mmol/l vér értéknél kezdhető el, a protokoll szerint.

A citrát-adagolást a citrát felhalmozódásának egyértelmű jelei esetén csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). CVVHD- vagy CVVHDF-kezelés esetén lehetőleg 0,3‑0,35 mmol/l alatti, filter utáni ionizáltkalcium-koncentrációt kell elérni, de ez a célérték a kivitelezhető citrát-dózistól függ.

A Nátrium-citrát Grifols-oldatot csak megfelelő tapasztalattal rendelkező orvosok írhatják fel, és alkalmazását (dózis, infúziós sebesség és kumulatív mennyiség) is csak ők határozhatják meg.

A citrát-túlterhelés és a citrát-felhalmozódás kialakulásának megelőzése érdekében (lásd 4.4 pont) újszülötteknél és kisgyermekeknél fokozott monitorozás szükséges, gyermekeknél és serdülőknél pedig ajánlott.

Továbbá, figyelembe kell venni a károsodott citrát-metabolizmussal rendelkező betegekre vonatkozó, fent leírt adagolási szempontokat. Ha friss fagyasztott plazmával történő csere javallt, a beteg citrátterhelésének csökkentése érdekében mérsékelt cserearány szükséges, valamint párhuzamosan kalciumpótlás ajánlott a normál szisztémás ionizáltkalcium-koncentráció fenntartása érdekében.

Az alábbi táblázatban a maximálisan beadható infúziós mennyiségek vannak meghatározva, a példaként megadott (újszülöttkortól serdülőkorig terjedő) testtömegek esetében. Megjegyzés: a szokásosan alkalmazott napi mennyiségek a fent leírtaknak megfelelően, a mérsékelt véráramlás alkalmazása miatt, egyértelműen e határértékek alatt maradnak.

Testtömeg (kg)	Maximálisan beadható mennyiség (liter/nap)
2,5	1,6
3	1,9
5	2,2
10	3,2
20	4,9
30	6,4
40	8,5
50	10,4

Az alkalmazás módja

Extracorporalis alkalmazásra. Kizárólag az extracorporalis vérkörbe infundálható.

A Nátrium-citrát Grifols csak a teljes vér alvadásgátlójaként alkalmazható automatizált aferezis-eljárások során.

A Nátrium-citrát Grifols csak megfelelő aferezis-protokollnak megfelelően alkalmazható. Csak az RCA alkalmazásában kompetens orvos által, vagy annak irányítása alatt alkalmazható, és csak megfelelően képzett egészségügyi szakemberek által.

Kizárólag az aferezis-készülékbe integrált pumpával infundálható, amelyet a gyártó a bemeneti vezetékbe történő, koncentrált citrátoldat infundálására szánt, a véletlen túladagolás kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.9 pont). A készüléknek a folyadéktúlterhelés megelőzése érdekében a Nátrium-citrát Grifols‑szal bevitt térfogatot is el kell távolítania a kiáramló folyadékba (lásd 4.8 pont).

Be kell tartani a felhasznált extracorporalis vértisztító berendezés és a szerelék gyártója által megadott kezelési utasításokat.

A gyógyszer beadása előtti tennivalókra vonatkozó utasítások a 6.6 pontban olvashatók.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Olyan donoroknál, akiknél fennáll a citrát-anyagcsere károsodásának kockázata (pl. májkárosodás)

• Ismert, súlyosan károsodott citrát-anyagcsere (pl. súlyosan károsodott májfunkció és izom-hipoperfúzióval járó sokk; lásd a 4.4 pontban: Citrát-felhalmozódás károsodott metabolizmus miatt).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetések

A Nátrium-citrát Grifols nem alkalmazható közvetlen intravénás infúzióban.

Csak akkor adható be, ha az oldat tiszta és a lezárás sértetlen.

Citrát-túlterhelés

A donációs aferezis során a jelentős citrát-többlet a citrát-toxicitás enyhe tüneteivel kísért enyhe hypocalcaemiát okozhat. Az aferezis során a kezelés a véráramlás, a citrát-infúzió vagy -reinfúzió sebességének lassításából áll. Szájon át szedhető kalciumpótlók alkalmazása is megfontolható. A kezelést meg kell szakítani, ha súlyosabb tünetek jelentkeznek (lásd még 4.2 pont). A sóoldattal történő folyadékpótlás várhatóan nem befolyásolja a citrát-terhelést.

A terápiás aferezis során a nem megfelelő, túl nagy mennyiségű citrátot tartalmazó infúzió (lásd még 4.9 pont) akut hypocalcaemiát és metabolikus alkalózist okoz, és a beteget neurológiai és kardiológiai szövődményeknek teheti ki. A kezelés a citrát-infúzió leállításából és kalcium infúziójából áll.

A Nátrium-citrát Grifols hypernatraemiás, és miután metabolizálódott, bikarbonátforrás. Az RCA-protokollon belül alkalmazott egyéb folyadékok összetételének kiválasztásakor az alacsony nátrium- és bikarbonát-koncentrációjú folyadékokat kell előnyben részesíteni (lásd a 4.2 pont Adagolás és alkalmazás). Iatrogén metabolikus alkalózis és hypernatraemia mindazonáltal kialakulhat, és a véráramlás csökkentésével, vagy – ha az alkalmazott RCA-protokoll megengedi – a dializátum-áramlás növelésével kezelhető. Ezek a beavatkozások csökkentik a beteg nátrium-citrát-terhelését. Ezen kívül, metabolikus alkalózis esetén pl. 0,9%‑os nátrium-klorid kontrollált infúziója mérlegelendő. Hasonlóan, hypernatraemia esetén pl. 5%‑os glükózoldat kontrollált infúziója megfontolandó. A kezelőorvosnak mindkét esetben figyelembe kell vennie a többlet-térfogatterhelést.

A filter eltömődése (azaz a filter áteresztőképességének csökkenése) szintén okozhat citrát-túlterhelést. A filter eltömődése csökkentheti a kalcium, a citrát, a nátrium és más anyagok eltávolítását, és hypercalcaemiát, metabolikus alkalózist, hypernatraemiát és a várt terápiás hatástól való egyéb eltéréseket okozhat. Ilyen helyzetben valószínűleg már nem lehetséges a rendellenességek korrekciója a fent említett beavatkozásokkal. Ilyenkor a filtert ki kell cserélni.

A gyógyszer véletlen túladagolása esetén lásd a 4.9 pontot.

Hemodinamikai státusz és folyadékegyensúly

A Nátrium-citrát Grifols oldat citrátot tartalmaz, amely befolyásolhatja a beteg elektrolit- és sav-bázis egyensúlyát. A kezelés előtt és alatt szorosan monitorozni kell a beteg hemodinamikai státuszát, folyadékháztartását, glükózszintjét, elektrolit- és sav-bázis egyensúlyát.

A pontos gyakoriság a beteg állapotától függ, valamint attól, hogy a kezelés milyen gyorsan idézhet elő változásokat a beteg vérének mennyiségében és összetételében: pl. a TPE gyorsabban idézheti elő ezeket a változásokat, mint a CVVHD. A kezelési és RCA-protokollnak ezt tükröznie kell.

A Nátrium-citrát Grifols alkalmazásakor ezek közé a következő ellenőrzési gyakoriságok és paraméterek tartozhatnak:

• A beteg ionizáltkalcium-, pH- és bikarbonát-, nátrium-, illetve laktátszintjét a klinikai szükségletnek megfelelően, kiinduláskor, vagy legalább a terápia megkezdését követő 1 órán belül meg kell mérni. A további mérési gyakoriságok lehetnek például: TPE esetén 1 óránként, SLEDD esetén 3‑4 óránként, CVVHD és CVVHDF esetén legfeljebb 6‑8 óránként.

• Kiegyensúlyozott oldatok alkalmazása esetén elegendő lehet a magnézium és az összkalcium kezelés előtti és utáni (TPE, SLEDD) vagy napi mérése (CVVHD, CVVHDF).

• A fokozottabb monitorozás általában 2‑4‑szeres gyakoriságot igényel.

• Vérgázanalizátornak közvetlenül hozzáférhetőnek kell lennie.

• Mintavételi helyként célszerű egy külön artériás hozzáférés. A „bemeneti száron” gyakran található egy mintavételi port, azonban a katétercsúcson történő recirkuláció esetén ennek használata hamis mérési eredményekhez vezethet.

Ha az ionizált kalcium aferezis-körre vonatkozó monitorozása része az alkalmazott RCA-protokollnak, akkor megfelelő mintavételi portra van szükség. Az RCA-protokoll előírhat egy első mérést a kezelés megkezdése utáni 20‑30 percen belül az aferezis-kör helyes beállításának megerősítésére, és további méréseket a Nátrium-citrát Grifols minden egyes dózismódosítása után (várjon > 5 percet a módosítás után, mielőtt mintát vesz az új ionizáltkalcium-koncentráció vizsgálatához).

Citrát-felhalmozódás károsodott metabolizmus miatt

Azoknál a gyermek, serdülő és felnőtt betegeknél, akiknél csökkent citrát‑metabolizmus áll fenn, mint például csökkent májfunkciójú betegeknél, hypoxia (hypoxaemia) vagy károsodott oxigén‑anyagcsere esetén, az RCA citrát-felhalmozódáshoz vezethet. Ennek jelei az ionizált hypocalcaemia, a kalciumpótlás fokozott szükségessége, az összkalcium és az ionizált kalcium 2,5 feletti aránya és/vagy metabolikus acidózis. A korai jelek közé tartozhat a laktát-clearance csökkenése a terápia során.

A citrát felhalmozódása kimutatható a vér ionizáltkalcium-, összkalcium- és bikarbonát-koncentrációjának mérésével. Ha az összkalcium és az ionizált kalcium aránya 2,5 fölé emelkedik, és/vagy metabolikus acidózis alakul ki vagy súlyosbodik, akkor szükségessé válhat a dializátum-áramlás növelése, a véráramlás csökkentése, a citrát adagolásának csökkentése, vagy az antikoaguláció céljából adott Nátrium-citrát Grifols alkalmazásának abbahagyása. Fokozottabb monitorozás javasolt.

Alkalmazás májkárosodásban szenvedő betegeknél

A citrát (bikarbonáttá történő) metabolizmusa májkárosodásban szenvedő betegeknél károsodhat, ami citrát-felhalmozódáshoz vezethet. Ha a Nátrium-citrát Grifols‑t enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (pl. Child–Pugh ≤ 12) szenvedő betegeknél alkalmazzák, az elektrolit- és/vagy sav-bázis egyensúlyzavar elkerülése érdekében fontos a pH-nak, az elektrolitok-nak, az összkalcium és az ionizált kalcium arányának, valamint a szisztémás ionizáltkalcium-szintnek a gyakori ellenőrzése (lásd 4.2 pont). A Nátrium-citrát Grifols nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Elégtelen citrát-bevitel

Ha az RCA-protokoll szerint alkalmazott egyéb oldatok túlkompenzálják a Nátrium-citrát Grifols nátrium- és bikarbonátpuffer-hatását, iatrogén metabolikus acidózis és hyponatraemia alakulhat ki. Ezek a szérum-egyensúlyvesztések a véráramlás növelésével, vagy – ha az RCA-protokollban szerepel – a dializátum-áramlás csökkentésével kezelhetők. Ezek a beavatkozások növelik a beteg nátrium-citrát-terhelését. Továbbá a tartósan fennálló metabolikus acidózis és hyponatraemia nátrium-hidrogénkarbonát-oldat ellenőrzött infúziójával kezelhető.

A beteg hosszan tartó immobilizációja

RCA alatt az ionizált hypercalcaemia korai jeleit elfedheti a kalciuminfúzió sebességének csökkentése. Különösen a hosszan tartó immobilizált helyzetben lévő betegeknél alakulhat ki a csontok átrendeződése/demineralizálódása, ami kalciumfelszabadulást okozhat a csontokból. Ez végső soron csonttörésekhez vezethet. A 2 hétnél hosszabb ideig folyamatosan RCA alatt álló betegeknél, vagy akiknél a kalciuminfúzió sebessége fokozatosan csökken, a csontanyagcsere markereit szorosan monitorozni kell.

Az RCA ellenére jelentkező korai alvadás

Korai alvadás a megfelelő RCA ellenére is előfordulhat olyan betegeknél, akiknél (feltételezhetően) hiperkoaguláció áll fenn (pl. perifériás vér őssejt-aferezisében részesülő betegek). Ilyenkor a szűrő átjárhatóságának további javítása érdekében az RCA mellé megfelelően kiválasztott szisztémás antikoagulánsra is szükség lehet.

Óvintézkedések

Mérgezések, amelyek mitokondriális diszfunkciót okoznak

Az ismert súlyos mitokondriális diszfunkcióban szenvedő betegeket (pl. paracetamol- és metformin-mérgezés) lehetőleg alternatív véralvadásgátló protokoll szerint kell kezelni a citrát-felhalmozódás kockázatának csökkentése érdekében. Ha a Nátrium-citrát Grifols-kezelés megkezdésére kerül sor, be kell tartani a 4.2 pontban leírt, különleges betegcsoportokra – Károsodott citrát-anyagcseréjű betegek – vonatkozó adagolást.

Fennálló hypocalcaemia

A kritikus állapotban lévő betegeknél hypocalcaemia alakulhat ki. RCA során a kezelés első óráiban csökkenhet a szisztémás ionizáltkalcium-koncentráció, amely később helyreáll. Ezért a már fennálló hypocalcaemiát lehetőleg a kezelés megkezdése előtt kezelni kell, a kezelés megkezdése után kialakuló, klinikailag jelentős hypocalcaemia kockázatának csökkentése érdekében.

A kalcium- és magnéziumkomplex képződése és eltávolításuk

A citrát kelátokat képez kalcium- és magnéziumionokkal, melyeknek a filteren belüli, vagy a centrifugálás alatti későbbi eliminációja hypocalcaemiát (lásd 4.8 és 4.9 pont) és/vagy hypomagnesaemiát (lásd 4.8 pont) okozhat. A kalcium pótlása a veszteségek kompenzálására gyakran alkalmazott általános gyakorlat, és magnéziumpótlásra szintén szükség lehet. A kompenzáció szükségességének az RCA-protokoll részét kell képeznie.

Szubsztitúció vérkészítménnyel (TPE esetén)

Citrátot tartalmazó vérplazmakészítmények, pl. friss fagyasztott plazma, rendszeresen részét képezik a kritikus állapotban lévő betegek terápiás plazmacseréjének. A vérkészítmények, amellett, hogy citrát-terhelést jelentenek, hypernatraemiásak is lehetnek. Ezért mind a citrát-felhalmozódás, mind a citrát-túlterhelés kockázata megnő (lásd fent). A kezelésnek az RCA-protokoll részét kell képeznie.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Nátrium-citrát Grifols összetevői között nem várható farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatás. Kölcsönhatások csak az oldat nem megfelelő vagy helytelen terápiás alkalmazása esetén várhatók (lásd 4.4 és 4.9 pont).

Más gyógyszerekkel interakciós vagy inkompatibilitási vizsgálatokat nem végeztek. Ezért a Nátrium-citrát Grifols‑hoz nem szabad más anyagot vagy oldatot adni (lásd még 6.2 pont).

Kalciumot tartalmazó gyógyszerek (pl. kalcium-klorid vagy kalcium-glükonát, amelyet a kalcium-homeosztázis fenntartására használnak a citrát-antikoagulációt alkalmazó aferezis során) növelhetik a hypercalcaemia kockázatát, és a véralvadásgátló hatás csökkenéséhez vezethetnek.

Nátriummal dúsított készítményekkel elképzelhető kölcsönhatás, ami növelheti a hypernatraemia kockázatát (lásd 4.8 pont).

A nátrium-karbonát-infúzió fokozhatja a vérben a magas hidrogén-karbonát-koncentráció kialakulásának a kockázatát (metabolikus alkalózis, lásd 4.8 pont).

A citrátot tartalmazó vérkészítmények növelhetik a vérben a magasabb citrát-koncentráció kialakulásának a kockázatát (hypocalcaemia, metabolikus acidózis, lásd 4.8 pont), valamint növelhetik a vérben a magas hidrogén-karbonát-koncentráció kialakulásának a kockázatát (metabolikus alkalózis, lásd 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség és szoptatás

A Nátrium-citrát Grifols terhes és szoptató nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok.

Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a reprodukciós toxicitás megítéléséhez. Nincs elegendő információ, hogy a nátrium-citrát kiválasztódik-e az állatok tejébe.

A Nátrium-citrát Grifols csak abban az esetben alkalmazható terhes és szoptató nőknél, ha az egyértelműen szükséges.

Termékenység

A nátrium és a citrát termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Nem várható a termékenységre gyakorolt hatás, mivel a nátrium és a citrát a szervezet normális alkotóelemei.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nátrium-citrátról nem ismert, hogy befolyásolná a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A terápiás vagy donor-aferezis során jelentett nemkívánatos hatások az alábbiakban, a MedDRA szervrendszeri kategóriái szerint vannak felsorolva. A lehetséges mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: nagyon gyakori: (≥ 1/10); gyakori: (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori: (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka: (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka: (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Terápiás aferezis

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nem ismert	kipirulás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert	allergia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nagyon gyakori	hypocalcaemia (< 1,1 mmol/l)
nagyon gyakori	metabolikus alkalózis (pH > 7,45)
gyakori	metabolikus acidózis (pH < 7,35)
gakori	hypernatraemia (> 145 mmol/l)
gyakori	súlyos hypocalcaemia (< 0,9 mmol/l)
nem ismert	súlyos metabolikus alkalózis (pH > 7,50)
nem ismert	hypomagnesaemia (< 0,7 mmol/l)
nem ismert	hypophosphataemia (< 1,2 mmol/l)
nem ismert	hyperlactataemia (> 2 mmol/l)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	gyakori	paraesthesia
gyakori	oralis hypoaesthesia
gyakori	anaesthesia
nem ismert	fejfájás
Érbetegségek és tünetek	gyakori	hypotensio
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	nem ismert	izomspazmusok

A citrátot tartalmazó vérkészítményeket kapó betegeknél megnő a citrát felhalmozódásának és a citrát-túlterhelésnek a kockázata, és ezáltal az ehhez társuló mellékhatások (hypocalcaemia, metabolikus acidózis, metabolikus alkalózis) kockázata is.

Donor-aferezis

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság	Mellékhatás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert	paraesthesia
nem ismert	oralis hypoaesthesia
nem ismert	görcsroham
Érbetegségek és tünetek	gyakori	hypotensio
nagyon ritka	thrombosis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	nem ismert	tetania
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	nagyon ritka	fertőzés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	ritka	arrhythmia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nem ismert	hányinger
nem ismert	hányás

Mellékhatások a terápia során használt berendezések és egyéb oldatok miatt is előfordulhatnak. Olvassa el a vonatkozó betegtájékoztatót / használati útmutatót.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túl nagy mennyiségű Nátrium-citrát Grifols véletlen beadása túladagoláshoz vezethet, ami életveszélyes helyzetet okozhat a beteg számára.

Túl nagy mennyiségű citrát helytelen infundálása akut hypocalcaemiát (és metabolikus alkalózist, hypernatraemiát) okoz, és a beteget idegrendszeri és kardiológiai szövődményeknek teheti ki. Ezeket a zavarokat a Nátrium-citrát Grifols oldat alkalmazásának azonnali leállításával / mennyiségének csökkentésével, és intravénásan beadott kalciummal kell korrigálni.

A kezelés alatti szoros monitorozással a kockázat minimalizálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vértransfusio, kiegészítő készítmények, ATC-kód: V07AC.

Hatásmechanizmus

A nátrium-citrát egy extracorporalis véralvadásgátló. A citrát a vérben lévő kalcium kelátképzése vagy megkötése révén megakadályozza a véralvadási kaszkádot, ezáltal gátolja a véralvadást az aferezis-körben. A citrát különösen az ionizált kalciummal (iCa²⁺) képez kelátot, amely a koagulációs kaszkád aktiválásához és a vérlemezkék aggregációjához szükséges kofaktor, és ezáltal gátolja a véralvadást. Ez a kelátképződési folyamat az iCa²⁺ koncentrációjának csökkenéséhez vezet, az összkalciumot azonban nem befolyásolja.

Az RCA során a véralvadási kaszkád, és a trombocitaaktiváció – Ca²⁺-citrát-kelátképződés révén történő – gátlása az extracorporalis körre korlátozódik. Mielőtt a vért re-infundálják a betegbe, a Ca²⁺-szintet Ca²⁺-infúzióval állítják helyre. Ezenkívül a citrát metabolizációja Ca²⁺ felszabadulásához vezet, és hozzájárul a fiziológiás Ca²⁺-szint helyreállításához.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A citrát az emberi szervezet normál anyagcsereterméke és egy közti termék a Krebs-ciklusban. Ez az élettani útvonal a légzési lánccal együtt a betegek többségénél nagy mennyiségű citrát feldolgozására képes. A Krebs-ciklus a mitokondriumokban zajlik, és minden sejt, amely tartalmazza ezeket a sejtorganellumokat, képes a citrát metabolizációjára. Ezért a mitokondriumokban gazdag szövetek, mint például a máj, a vázizmok és a vese, nagyobb kapacitással rendelkeznek a citrát előállítására és kiürítésére.

Felszívódás és eloszlás

A nátrium- és a citrát-ionok felszívódását és eloszlását a beteg klinikai állapota, metabolikus státusza és a reziduális vesefunkciója határozza meg. Az extracelluláris citrátot a vérből a plazmamembránon keresztül egy fehérjecsoport, a plazmamembrán-citrát transzporterek (PMCT‑k) képesek a sejtekbe szállítani, ahol aztán az különböző szervekben és szövetekben metabolizálódik.

Biotranszformáció

Embereknél a citrát a központi anyagcsere-útvonal a fent említett, úgynevezett Krebs-ciklus egyik közti terméke. A citrát gyorsan metabolizálódik, főként a májban, de más szervek/szövetek is metabolizálhatják.

Elimináció

A keringő citrát feleslege általában a vesén keresztül ürül ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az alkalmazási előírás egyéb pontjaiban szereplő adatokon túlmenően nincsenek a klinikai biztonságosság szempontjából relevánsnak tekintett preklinikai adatok.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

citromsav-monohidrát (a pH beállítására)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Felbontás után az oldatot azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Nem fagyasztható!

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Nátrium-citrát Grifols 250 ml‑es, polipropilén (PP) alapú műanyag zsákban (30 zsákot vagy 39 zsákot tartalmazó dobozokban) kerül forgalomba, két különböző kiszerelésben:

- Rugalmas polipropilén zsák, „twist-off” csatlakozócsonkkal lezárt csővel.

- Rugalmas polipropilén zsák, „correct connect” csatlakozócsonkkal lezárt csővel.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldat kizárólag egyszeri felhasználásra való. A fel nem használt mennyiséget semmisítse meg.

Csak akkor alkalmazható, ha az oldat átlátszó, és nem észlelhető szivárgás.

Felhasználásig ne távolítsa el a védőcsomagolást. A belső tasak megőrzi a készítmény sterilitását.

Aszeptikus technikát kell alkalmazni. A mikrobiológiai szennyeződés elkerülése érdekében az oldatot a felbontás után azonnal fel kell használni.

Extracorporalis alkalmazásra. Kizárólag az extracorporalis vérkörbe infundálható.

A következő használati utasításokat kell követni:

Twist-off csatlakozócsonkkal ellátott oldatos zsákok esetén:

1) Ellenőrizze a csomagolást.

2) Húzza le a külső csomagolást a saroktól indulva, és vegye ki a tasakot.

3) A külső csomagolás eltávolítása után vizsgálja meg a tasakot, hogy nincs-e rajta sérülés vagy szivárgásra utaló jel. Ne használja, ha az oldatos zsák szivárog, vagy ha a hozzáférési port vagy az akasztó sérült/laza.

4) Ellenőrizze az oldatot.

5) Ellenőrizze, hogy a felhasználhatósági idő nem múlt‑e el.

6) Tegye a zsákot az erre a célra szolgáló rögzítőelemre az akasztólyuk segítségével.

7) Nyissa ki a zsák letörhető csatlakozóját.

8) Aszeptikus módon csatlakoztassa a zsákot az aferezis-készülék antikoaguláns-vezetékéhez. Teljesen tolja be az aferezis-készülék csövének tűjét a porton keresztül a végállásig. A tű behelyezéséhez végezzen csavaró mozdulatot.

9) A beillesztés után már ne mozgassa a tűt előre-hátra.

10) Végezze el az aferezis-eljárást az aferezis-készülék gyártójának részletes utasításai szerint.

A correct connect csatlakozócsonkkal ellátott oldatos zsákok esetén:

1) Ellenőrizze a csomagolást.

2) Húzza le a külső csomagolást a saroktól indulva, és vegye ki a tasakot.

3) A külső csomagolás eltávolítása után vizsgálja meg a tasakot, hogy nincs-e rajta sérülés vagy szivárgásra utaló jel. Ne használja, ha az oldatos zsák szivárog, vagy ha a hozzáférési port vagy az akasztó sérült/laza.

4) Ellenőrizze az oldatot.

5) Ellenőrizze, hogy a felhasználhatósági idő nem múlt‑e el.

6) Tegye a zsákot az erre a célra szolgáló rögzítőelemre az akasztólyuk segítségével.

7) Csavarja le a csatlakozó kupakját (a), és csatlakoztassa közvetlenül a csatlakozón keresztül az alkalmazott aferezis-szerelékhez (b) (lásd 1. ábra).

8) Törje el a törhető szelepet, kétirányú, 90°‑os mozgatással, amíg egy „kattanás” nem hallatszik. Ezután hajlítsa meg a csövet mindkét irányba (lásd 2. ábra), hogy a letört rész eltávolodjon a csatlakozótól és a flexibilis csőbe csússzon, ezáltal biztosítva a megfelelő áramlást (lásd 3. ábra).

9) Végezze el az aferezis-eljárást az aferezis-készülék gyártójának részletes utasításai szerint.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: keresztjelzés nélküli

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Laboratorios Grifols, S.A.

Can Guasch, 2

08150 Parets del Vallès

Barcelona

Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24557/01 30×250 ml polipropilén zsák „twist-off” csatlakozócsonkkal

OGYI-T-24557/02 30×250 ml polipropilén zsák „correct connect” csatlakozócsonkkal

OGYI-T-24557/03 39×250 ml polipropilén zsák „twist-off” csatlakozócsonkkal

OGYI-T-24557/04 39×250 ml polipropilén zsák „correct connect” csatlakozócsonkkal

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 7.