1. A GYÓGYSZER NEVE

Navelbine 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Hatóanyag	Kiszerelés
	10 mg/1 ml	50 mg/5 ml
vinorelbin-tartarát (mg)	13,85	69,25
amely megfelel vinorelbin (INN) bázisnak (mg)	10,00	50,00

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

A Navelbine tiszta, színtelen vagy halványsárga, 3,3-3,8 pH-jú oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

III. és IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC).

Előrehaladott emlőkarcinóma.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Navelbine kizárólag kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett adagolható.

A megfelelő hígítás után kizárólag intravénásan adható be.

Az intrathecalis alkalmazás halálos kimenetelű lehet.

A készítmény alkalmazásával és kezelésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6. pontban.

A Navelbine-t 20-50 ml fiziológiás (0,9%) sóoldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal történő hígítást követően 6-10 perc alatt ajánlott beadni.

A beadást követően a vénát legalább 250 ml izotóniás infúziós oldattal alaposan át kell mosni.

Nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) és előrehaladott emlőkarcinóma

Monoterápiában a szokásos adagja: 25-30 mg/m² hetente egyszer.

Kombinációs kemoterápia esetén a szokásos dózist (25-30 mg/m²) általában fenntartják, miközben az adagolás gyakoriságát csökkentik, pl. 3 hetente a periódus 1. és 5. napján, vagy 3 hetente a periódus 1. és 8. napján , a kezelési protokoll szerint.

Adagolás idős korban

A klinikai gyakorlatban idősek kezelése során nem észleltek lényeges különbségeket a terápiára reagáló betegek aránya tekintetében, bár egyes idős betegek fokozott érzékenysége nem zárható ki.

Az életkor nem változtatja meg a vinorelbin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

Adagolás májkárosodás esetén

A Navelbine farmakokinetikáját a mérsékelt vagy súlyos májkárosodás nem befolyásolja. Mindazonáltal elővigyázatosságból 20 mg/m²-re csökkentett dózis adása és a hematológiai paraméterek szoros monitorozása javasolt súlyos májkárosodás fennállása esetén. (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Adagolás vesekárosodás esetén

Mivel a vesén keresztül történő kiválasztás csak kis mértékű, vesekárosodás fennállása esetén farmakokinetikai szempontok alapján nem indokolt a Navelbine adagjának csökkentése (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Adagolás gyermekkorban

Biztonságosságát és hatásosságát gyermekekben nem igazolták, ezért adása gyermekeknek nem javasolt (lásd 5.1 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, a vinorelbinnel, vagy egyéb vinka-alkaloidokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A neutrofil sejtszám < 1500/mm³ vagy jelenleg zajló, illetve közelmúltban (2 héten belül) lezajlott súlyos fertőzés.

• Thrombocytaszám <100 000/mm³.

• Sárgaláz elleni védőoltással (élő vakcina) való együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A Navelbine kizárólag kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett adagolható.

Minthogy a Navelbine alkalmazásakor a vérképzőrendszeri mellékhatások jelentkezése a legvalószínűbb, szoros hematológiai monitorozást kell végezni a kezelés folyamán (minden új adag beadása napján hemoglobinszint, leukocyta-, neutrophil- és thrombocytaszám meghatározása szükséges).

A dózislimitáló mellékhatás a neutropenia. Ez a hatás nem kumulálódik, a mélypontját a gyógyszer beadása utáni 7. és 14. nap közt éri el, és gyors (5-7 napon belüli) rendeződést mutat. Ha a neutrophilszám 1500/mm³ alatt és/vagy a thrombocytaszám 100 000/mm³ alatt van, a kezelést a vérkép normalizálódásáig el kell halasztani.

Ha a betegnél fertőzésre utaló jelek és tünetek lépnek fel, azonnali vizsgálatok szükségesek.

Alkalmazásra vonatkozó különleges óvintézkedések

Különleges figyelem szükséges akkor, ha a készítményt olyan betegnek rendelik, akinek kórelőzményében ischaemiás szívbetegség szerepel (lásd 4.8 pont).

A Navelbine farmakokinetikáját a mérsékelt vagy súlyos májkárosodás nem befolyásolja. Az ebben a speciális betegcsoportban alkalmazandó adagolás-módosításra vonatkozó előírást lásd a 4.2 pontban.

Mivel a gyógyszer a vesén át csak kismértékben választódik ki, károsodott veseműködésű betegeknél a Navelbine adagjának csökkentése farmakokinetikai szempontból nem indokolt(lásd 4.2 és 5.2 pontok).

A Navelbine-t nem szabad sugárkezeléssel együtt alkalmazni, ha a kezelési terület a májat is magába foglalja.

A készítmény mellett a sárgaláz elleni vakcina adása specifikusan ellenjavallt, illetve egyéb, élő attenuált vakcinák alkalmazása sem ajánlott.

Óvatosság szükséges, ha a Navelbine-t a CYP3A4 enzim erős inhibítoraival vagy induktoraival kombinációban alkalmazzák (lásd 4.5 pont: Vinorelbinre specifikus kölcsönhatások).

A fenitoinnal (hasonlóan az összes többi citotoxikus szerhez) és az itrakonazollal (hasonlóan az összes vinka-alkaloidhoz) való kombinációja nem javasolt.

A gyógyszer szembe jutását feltétlenül el kell kerülni: súlyos irritáció, sőt a szaruhártya kifekélyesedésének veszélye is fennáll, ha a gyógyszer nyomás alatti porlasztás során a szembe kerül. A szerrel történő bármilyen kontaktus esetén a szemet azonnal fiziológiás (0,9%) sóoldattal ki kell mosni.

Japán betegeknél gyakrabban számoltak be intersticiális tüdőbetegségről. Ennél a specifikus populációnál fokozott odafigyelésre van szükség.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az összes citotoxikus szerre általánosan jellemző kölcsönhatások:

Daganatos betegségek esetén a trombózis kockázatának fokozódása miatt gyakran alkalmaznak antikoaguláns kezelést: a betegségek alatt a véralvadási paraméterek nagyfokú intra-individuális változékonyságot mutatnak. Az orális antikoagulánsok és a szükséges daganatellenes gyógyszerek közötti kölcsönhatás lehetősége fennáll, ezért az INR (International Normalised Ratio) érték gyakoribb monitorozása szükséges abban az esetben, ha a beteg orális antikoagulánsokkal történő kezelése mellett döntenek.

• Egyidejű alkalmazás ellenjavallt:

Sárgaláz elleni védőoltás: halálos kimenetelű generalizált vakcina-betegség kockázata áll fenn (lásd 4.3 pont).

• Egyidejű alkalmazás nem ajánlott:

Élő attenuált vakcinák (a sárgaláz elleni védőoltás esetében lásd „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” részt): generalizált vakcina-betegség kockázata áll fenn, ami akár halálos is lehet. Ez a kockázat emelkedik azoknál a betegeknél, akik alapbetegségük miatt immunszupprimáltak. Ha létezik, javasolt inaktivált védőoltás használata (poliomielitisz) (lásd 4.4 pont).

Fenitoin: nő a görcsrohamok exacerbációjának a kockázata, mivel a citotoxikus gyógyszer miatt a fenitoin bélrendszeri felszívódása csökken. A fenitoin szedés által fokozott májmetabolizmus miatt nagyobb annak a kockázata, hogy a citotoxikus gyógyszer hatásossága csökken.

• Egyidejű alkalmazáskor figyelembe kell venni:

Ciklosporin, takrolimusz: limfoproliferáció kockázatával járó nagymértékű immunszuppresszió.

Vinka-alkaloidokkal kapcsolatos specifikus kölcsönhatások

• Egyidejű alkalmazás nem javasolt:

Itrakonazol: a vinka-alkaloidok neurotoxicitása fokozott, minthogy metabolizmusuk a májban csökken.

• Egyidejű alkalmazáskor figyelembe kell venni:

Mitomicin C: a bronchospazmus és dyspnoe kockázata fokozott, néhány esetben interstitialis pneumonitist figyeltek meg.

• Mivel a vinka-alkaloidok a P-glikoprotein szubsztrátjaként ismertek, specifikus vizsgálatok hiányában óvatossággal kell eljárni, ha a Navelbine-t ennek a membrántranszporternek erős modulátoraival kombinálják.

Vinorelbinre specifikus kölcsönhatások

• A Navelbine és ismert csontvelő toxicitással rendelkező gyógyszerek kombinációja a myelosuppresszív mellékhatások fellángolását okozhatja.

• Minthogy a vinorelbin metabolizmusában főként a CYP 3A4 enzim vesz részt, ezért ennek az izoenzimnek erős inhibitoraival (pl. ketokonazollal, itrakonazollal) való kombinációja emelheti a vinorelbin vérszintjét, míg ennek az izoenzimnek erős induktoraival (pl. rifampicinnel, fenitoinnal) való kombinációja csökkentheti a vinorelbin vérszintjét.

• Nincs kölcsönös farmakokinetikai kölcsönhatás a ciszplatin és a Navelbine több kezelési cikluson át történő kombinálása esetén. A Navelbine adását kísérő granulocytopenia azonban ciszplatinnal való kombináció esetén gyakrabban fordul elő, mint Navelbine monoterápia esetén.

Amikor egy I. fázisú klinikai vizsgálatban az intravénás vinorelbin mellett lapatinibet adtak, felvetődött, hogy a 3. vagy 4. fokozatú neutropenia előfordulási gyakorisága emelkedik. Ebben a vizsgálatban a 3 hetes ciklusok 1. és 8. napján az intravénásan adott vinorelbin ajánlott adagja 22,5 mg/m² volt, amikor napi 1000 mg lapatinibbel kombinálták. Ezt a típusú gyógyszer kombinációt körültekintően kell alkalmazni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vinorelbin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Állatkísérletek során embriotoxicitást és teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a gyógyszerkészítmény farmakológiai hatása alapján fennáll az embrionális/magzati károsodás lehetősége.

A Navelbine alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha az egyedi esetben várt előny egyértelműen meghaladja a potenciális kockázatokat. Ha a kezelés során terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető kockázatokról és gondosan ellenőrizni kell. Mérlegelni kell a genetikai tanácsadás lehetőségét.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során és azt követően legalább 3 hónapon keresztül.

Szoptatás

Nem ismert, hogy emberben a vinorelbin kiválasztódik-e az anyatejbe.A vinorelbin anyatejjel való kiválasztását állatkísérletekben nem vizsgálták. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, a szoptatást a Navelbine-kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A Navelbine-nel kezelt férfiak számára tanácsolni kell, hogy a kezelés során és azt követően legalább 3 hónapon keresztül kerüljék a gyermek nemzést. A kezelés előtt javasolni kell a sperma konzerválását a vinorelbin-kezelés következményeként esetleg kialakuló irreverzibilis infertilitás miatt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban a farmakodinámiás profil alapján a vinorelbin nem befolyásolja a gépjárművezetést és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal a gyógyszer néhány mellékhatását figyelembe véve a vinorelbinnel kezelt betegeknél óvatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi felsorolásban az elszigetelt eseteknél gyakrabban jelentett mellékhatások a szervrendszerek és előfordulási gyakoriságuk szerint találhatóak. A gyakoriságok definíció szerint: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori (1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1 000, < 1/100), ritka (1/10 000, <1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000) a MedDRA gyakorisági kategóriái és szervrendszer osztályozásának megfelelően.

A leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a neutropeniával, anemiával járó csontvelő-szupresszió; idegrendszeri betegségek és tünetek; émelygéssel, hányással, stomatitisszel és székrekedéssel járó gyomor-bélrendszeri toxicitás; a májfunkciós értékek átmenetei emelkedése, alopecia és lokális phlebitis voltak.

Ezeket kiegészítették a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok és klinikai vizsgálatok alapján összesített, a MedDRA osztályozás szerinti „nem ismert” gyakoriságú további mellékhatásokkal.

Részletes információ a mellékhatásokról

A reakciók súlyosságának jellemzésére a WHO szerinti beosztást alkalmazták (Grade /G/ - fokozat).(1. fokozat = G1; 2. fokozat= G2; 3. fokozat = G3; 4. fokozat = G4; 1-4. fokozat = G1-4; 1-2. fokozat: = G1-2; 3-4. fokozat = G3-4).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: enyhe vagy mérsékelt fokú, különböző lokalizációjú (légző-, vizeletelvezető-, gyomor-bélrendszeri …) bakteriális, vírusos, vagy gombás fertőzések, amelyek megfelelő kezelés mellett általában reverzíbilisek.

Nem gyakori: súlyos szepszis, esetenként egyéb szervelégtelenséggel.

szeptikémia.

Nagyon ritka komplikált szeptikémia, amely néha halálos kimenetelű.

Nem ismert: neutropeniás szepszis.

neutropeniás fertőzés G3-4

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: csontvelő szuppresszió, ami elsősorban neutropeniát okoz (G3: 24,3%; G4: 27,8%);5 – 7 napon belül reverzíbilis és az idő előrehaladtával nem kumulálódik;

anaemia (G3-4: 7,4%).

Gyakori: thrombocytopenia előfordulhat, de ritkán súlyos (G3-4: 2,5%).

Nem ismert: lázas neutropenia.

pancytopenia.

leucopenia G1-4.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert szisztémás allergiás reakciók, úgymint az anafilaxia, anafilaxiás sokk vagy anafilaktoid típusú reakciók.

Endokrin betegségek és tünetek

Nem ismert nem megfelelő antidiuretikus hormonkiválasztás (Inappropriate antidiuretic hormone secretion - SIADH).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Ritka: súlyos hyponatraemia.

Nem ismert: anorexia.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: neurológiai rendellenességek (G3-4: 2,7%), beleértve a mély ínreflexek kiesését;

alsó végtag gyengeségről számoltak be hosszú kemoterápiát követően.

Nem gyakori: a szenzoros és motoros tünetekkel járó súlyos paresztézia nem gyakori.

Ezek a mellékhatások általában reverzíbilisek.

Nem ismert: fejfájás.

szédülés.

ataxia.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritka: ischaemiás szívbetegség (angina pectoris, infarctus miocardii, ami esetenként halálos).

Nagyon ritka: tachycardia, palpitáció, szívritmuszavar.

Nem ismert: szívelégtelenség.

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori: arteriális hipotónia, arteriális hipertónia, kipirulás és perifériás hidegségérzet.

Ritka: súlyos hipotónia, kollapszus.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori: légszomj és hörgőgörcs jelentkezhet a Navelbine-kezelés során (egyéb vinka-alkaloidokhoz hasonlóan).

Ritka: beszámoltak esetenként halálos kimenetelű interstitialis tüdőbetegségről.

Nem ismert: köhögés G1-2.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: stomatitis (G1-4: 15%, Navelbine monoterápiában),

émelygés és hányás (G1-2: 30,4% és G3-4: 2,2%). Antiemetikus terápia csökkentheti az előfordulásukat.

székrekedés a fő tünet, amely ritkán vezet paralitikus ileus kialakulásához (Navelbine monoterápia: (G3-4: 2,7%) illetve Navelbine és egyéb kemoterápiás szerek kombinációja esetén (G3-4:4,1%).

Gyakori: előfordulhat hasmenés, amely enyhe vagy mérsékelt fokú.

Ritka: paralitikus ileus, a kezelést a normál bélmotilitás visszatérése után folytatni lehet;

beszámoltak pancreatitisről.

Nem ismert: gastrointestinalis vérzés.

súlyos hasmenés.

hasi fájdalom.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Nagyon gyakori: a májfunkciós értékek klinikai tünetek nélkül jelentkező, átmeneti emelkedéséről számoltak be (G1-2; SGOT: 27,6% és SGPT: 29,3%).

Nem ismert: májkárosodás.

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: alopecia előfordulhat, általában enyhe fokú (G3-4: 4,1%, Navelbine monoterápiás szerként való alkalmazásakor).

Ritka: generalizált bőrreakciókról számoltak be Navelbine-nel történő kezeléskor.

Nem ismert: palmoplantaris erythrodysesthesia szindróma.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: ízületi fájdalom (beleértve az állkapocsfájdalmat) és izomfájdalom.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: a beadás helyén fellépő reakció, amely lehet erythema, égő fájdalom, a véna elszíneződése és lokális phlebitis (G3-4: 3,7% Navelbine monoterápiás szerként való alkalmazásakor).

Gyakori: gyengeség, fáradékonyság, láz, különböző helyeken jelentkező fájdalom, így mellkasi fájdalom és a daganat helyén érzett fájdalom Navelbine-kezelésben részesülő betegek esetén.

Ritka: lokális nekrózist figyeltek meg. Az intravénás tű vagy kanül megfelelő helyzete és a bolus injekciót követő bőséges vénaátmosás ezeket a hatásokat csökkentheti.

Nem ismert: hidegrázás (G1-2).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nem ismert: testtömegcsökkenés.

A Navelbine per os gyógyszerformája esetében az alábbi gyógyszermellékhatásokat jelentették még: neuromotoros rendellenességek, az ízérzet zavara, látáskárosodás, insomnia. dysphagia, oesophagitis, a testtömeg gyarapodása, dysuria, egyéb urogenitalis tünetek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Navelbine-nel való túladagolás csontvelő hipoplasiát okozhat, amihez néha fertőzés, láz, paralitikus ileus társulnak.

Sürgősségi ellátás

Általános szupportív kezelés (vértranszfúziót, növekedési faktorok adását és széles spektrumú antibiotikummal történő kezelést is beleértve), amikor azt az orvos szükségesnek ítéli.

Antidotum

A Navelbine túladagolásának kezelésére nincs ismert antidotum.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: citosztatikumok, vinka-alkaloidok és analógjaik, ATC kód: L01C A04

A Navelbine a vinka-alkaloidok családjába tartozó daganatellenes szer, de az összes többi vinka-alkaloidtól eltérően a vinorelbinnek a katarantin részét szerkezetileg módosították. Molekuláris szinten a sejt mikrotubuláris apparátusában lévő tubulin dinamikus egyensúlyára hat. Gátolja a tubulin polimerizációját. Elsősorban a mitotikus mikrotubulusokhoz kötődik, az axonális mikrotubulusokra csak nagy koncentrációban hat. A tubulin spiralizációját kevésbé indukálja, mint a vinkrisztin.

A Navelbine a G2-M fázisban gátolja a mitózist, sejthalált okozva az interfázisban vagy az azt követő mitózis során.

A Navelbine biztonságosságát és hatásosságát gyermekekkel kapcsolatban nem állapították meg.

Azon klinikai vizsgálati adatok alapján, melyek az intravénásan alkalmazott vinorelbin két, egykarú, I. fázisú vizsgálatából származnak, nem észleltek említésre méltó klinikai hatást. Ebbe a két vizsgálatba 33, illetve 46 olyan gyermeket vontak be, akik rekurrens szolid tumorban (rabdomioszarkóma, egyéb lágyszöveti szarkóma, Ewing szarkóma, liposzarkóma, synovialis szarkóma, fibroszarkóma, központi idegrendszeri daganatok, oszteoszarkóma, neuroblasztóma) szenvedtek, és akik vagy 3 hetes periódusokban kaptak a kezelés 1. és 8. napján 30‑33,75 mg/m² adagban vinorelbint intravénásan, vagy 8 hetes periódusokban 6 héten keresztül hetente egyszer. A toxicitási profil a felnőtt betegeknél jelentetthez hasonló volt (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A vinorelbin farmakokinetikai paramétereit a vérben értékelték.

• Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat nagy, átlagosan 21,2 l/kg (tartomány: 7,5 - 39,7 l/kg), ami nagyfokú szöveti megoszlásra utal.

A plazmafehérjékhez való kötődése gyenge (13,5%). A vinorelbin erősen kötődik a vérsejtekhez, különösen a thrombocytákhoz (78%).

A tüdő műtéti biopsziás anyag vizsgálata alapján a vinorelbin felvétele a tüdőszövetbe szignifikáns mértékű, a szöveti koncentráció eléri a szérum koncentrációjának a 300-szorosát. A vinorelbint nem mutatták ki a központi idegrendszerben.

• Biotranszformáció

A vinorelbin minden metabolitja a citokróm P450 enzimrendszer CYP 3A4 izoenzimein keresztül képződik, kivéve a 4-O-deacetil-vinorelbint, amely valószínűleg karboxilészterázok révén képződik. Ezen 4-O-deacetil-vinorelbin a vérben a fő és egyetlen aktív metabolit (nem találtak sem szulfát sem glükuronid konjugátumokat).

• Elimináció

A vinorelbin átlagos terminális fél-életideje körülbelül 40 óra. A vérben a clearance érték magas, a máj vérátáramlásához közeli és 0,72 l/óra/kg (tartomány: 0,32 – 1,26 l/óra/kg).

A vesén át történő kiválasztás alacsony (az intravénásan beadott dózis <20%-a) és főként az anyavegyületből áll. Az epével történő kiválasztás a fő eliminációs út mind a metabolitok, mind a változatlan vinorelbin számára; az utóbbi a fő visszanyert vegyület.

• Speciális betegcsoportok

Vese- és májkárosodás

A veseműködési zavar vinorelbin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal csökkent veseműködés esetén – a z alacsony mértékű renalis kiválasztás miatt – a vinorelbin dózisának csökkentése nem szükséges.

Egy korai vizsgálat számol be a májkárosodás vinorelbin farmakokinetikájára tett hatásáról. Ezt a vizsgálatot emlőkarcinóma okozta májáttéttel bíró betegeken végezték, és arra a következtetésre jutottak, hogy a vinorelbin átlagos clearance-ében csak akkor volt változás, ha a máj több mint 75%-a érintett volt. Egy I. fázisú farmakokinetikai dóziskereső vizsgálatot végeztek májműködési zavarban szenvedő daganatos betegekben. Hat, mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő beteget (bilirubinszint < 2× NFH (normálérték felső határa) és transzaminázszint < 5× NFH) 25 mg/m² maximális dózissal, és 8, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő beteget (bilirubinszint >2× NFH és/vagy transzaminázszint > 5× NFH) 20 mg/m² maximális dózissal kezeltek. Ezen két betegcsoportban az átlagos teljes clearance hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez. Tehát a vinorelbin farmakokinetikája a mérsékelt és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem módosul. Mindazonáltal óvintézkedésként súlyos májkárosodás esetén javasolt a dózis 20 mg/m²-re való csökkentése, valamint a hematológiai paraméterek szoros monitorozása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idős betegek

Egy, NSCLC-ben szenvedő idős betegek ( 70 év) körében végzett, a vinorelbin alkalmazásával kapcsolatos vizsgálat azt mutatta ki, hogy a vinorelbin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. Minthogy az idős betegek gyakran legyengültek, óvatosság szükséges a Navelbine adagjának emelésekor (lásd 4.2 pont).

• Farmakokinetika /farmakodinámia közötti kapcsolatok

Szoros összefüggést mutattak ki a vérben a vinorelbin-expozíció és a leukocita vagy a polimorfonukleáris leukociták számának csökkenése között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vinorelbin kromoszóma-károsodást okozott, azonban az Ames teszt során nem volt mutagén. Feltételezik, hogy a Navelbine emberben mutagén hatású lehet (aneuploidiát és poliploidiát okozhat).

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok során a Navelbine az embrióra és a magzatra letális és teratogén volt.

A vinorelbint maximális tolerált dózisban kapó kutyákban nem észleltek hemodinamikai hatást, csak néhány kisebb, nem szignifikáns repolarizációs zavart figyeltek meg, hasonlóan más, vizsgált vinka-alkaloidokhoz. Harminckilenc héten át ismételt Navelbine dózisokat kapó főemlősökben nem figyeltek meg szív- és érrendszerre kifejtett hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A Navelbine nem hígítható lúgos oldatokkal (kicsapódás veszélye).

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Az eladásra csomagolt gyógyszerkészítmény felhasználhatósági időtartama 3 év.

A Navelbine fiziológiás (0,9%) sóoldattal vagy 5%-os glükóz oldattal való hígítást követően szobahőmérsékleten, fénynek kitett helyen tárolva 1 napig; szobahőmérsékleten (20 °C ± 5 °C) vagy hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C között), fénytől védve, semleges üvegben, PVC, polietilén vagy vinil-acetát zsákban tárolva a kémiai és fizikai stabilitása 40 napig igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó (lásd 6.3 pont).

Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml vagy 5 ml oldat színtelen injekciós üvegbe töltve, mely butil vagy klórbutil gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal, valamint kék színű műanyag lepattintható védőkoronggal van lezárva.

10 injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Navelbine előkészítését és beadását képzett személyzetnek kell végeznie. Megfelelő szemvédelmet, egyszerhasználatos gumikesztyűt, arcmaszkot és egyszerhasználatos kötényt kell viselni. Az esetlegesen kiömlő vagy kicsurgó szert fel kell törölni.

A szemmel való mindennemű érintkezést szigorúan el kell kerülni. Amennyiben mégis a szembe kerül, azonnal ki kell mosni bőséges, fiziológiás (0,9%) sóoldattal.

Végül minden exponált felületet alaposan meg kell tisztítani, a kezet és az arcot meg kell mosni.

A Navelbine és a semleges üvegtartály, a PVC zsák, a vinil-acetát zsák, a polietilén zsák és a PVC csöves infúziós szerelékek között nem áll fenn a gyógyszer és a csomagolóanyag kölcsönhatásán alapuló inkompatibilitás.

A Navelbine-t 20-50 ml fiziológiás (0,9%) sóoldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal történő hígítást követően 6-10 perc alatt ajánlott beadni.

A beadást követően a vénát legalább 250 ml izotóniás oldattal alaposan át kell mosni.

A Navelbine-t kizárólag intravénásan lehet alkalmazni. Mielőtt elkezdjük beadni a Navelbine-t, nagyon fontos meggyőződni arról, hogy a kanül pontosan a vénában van-e. Ha a szer a környező szövetekbe kerül a beadás során, jelentős fokú helyi irritáció léphet fel. Ebben az esetben a beadást fel kell függeszteni, a vénát át kell mosni fiziológiás sóoldattal, és a megmaradó adagot egy másik vénába kell beadni.

Extravasatio esetén a phleibitis veszélyét csökkentendő iv. glükokortikoid adható azonnal.

Bármely fel nem használt készítmény, illetve a hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45 Place Abel Gance

92 100 Boulogne - Franciaország

Tel.: +33-149-10-80-00

Fax: +33-149-10-96-93

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-4721/01 (1 ml)

OGYI-T-4721/02 (5 ml)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. november 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. december 11.