1. A GYÓGYSZER NEVE

Navelbine 20 mg lágy kapszula

Navelbine 30 mg lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg vinorelbin (27,7 mg vinorelbin-tartarát formájában) lágy kapszulánként.

30 mg vinorelbin (41,55 mg vinorelbin-tartarát formájában) lágy kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Navelbine 20 mg lágy kapszula: 5 mg etanol, a kapszulahéj 2,85‑5,36 mg szorbitot tartalmaz.

Navelbine 30 mg lágy kapszula: 7,5 mg etanol, a kapszulahéj 4,32‑8,11 mg szorbitot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula.

Navelbine 20 mg lágy kapszula: világosbarna, ovális (3 méretű) lágy kapszula, „N20” piros jelzéssel, amely viszkózus, tiszta, halványsárgától narancssárga színű oldatot tartalmaz.

Navelbine 30 mg lágy kapszula: rózsaszínű, hosszúkás (4 méretű) lágy kapszula, „N30” piros jelzéssel, amely viszkózus, tiszta, halványsárgától narancssárga színű oldatot tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

III. és IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC).

Előrehaladott emlőkarcinóma.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőtt betegeknél

Monoterápiás szerként alkalmazva a javasolt adagolási protokoll:

Első három alkalom:

60 mg/testfelszín-m², hetente egyszer.

Ezt követő adagolás

Az első három alkalmazás után javasolt a Navelbine adagját hetente egyszer 80 mg/testfelszín-m² dózisra emelni, kivéve azoknál a betegeknél, akiknél a neutrofil granulociták száma az első három 60 mg/testfelszín-m² dózis alkalmazása során egy alkalommal 500/mm³ alá került, vagy több mint egyszer 500–1000/mm³ között volt.

Neutrofil sejtszám a 60 mg/m2/hét dózissal történt első 3 alkalmazás során	Neutrofil sejtszám > 1000/mm3	Neutrofil sejtszám  500 és < 1000/mm3 (1. alkalommal)	Neutrofil sejtszám  500 és < 1000/mm3 (2. alkalommal)	Neutrofil sejtszám < 500/mm3
Javasolt adag a 4. alkalmazástól	80	80	60	60

Az adag módosítása

Minden olyan esetben, amikor 80 mg/m² dózist terveznek beadni, és a neutrofil sejtszám egyszer 500/mm³ alatt, vagy több mint egy alkalommal 500 és 1000/mm³ között volt, a beadással várni kell az érték normalizálódásáig és az adagot a következő 3 alkalmazás során heti 80 mg/m²-ról 60 mg/m² dózisra kell csökkenteni.

Neutrofil sejtszám a 80 mg/m2/hét dózissal történt 4. alkalmazástól kezdődően	Neutrofil sejtszám > 1000/mm3	Neutrofil sejtszám  500 és < 1000/mm3 (1. alkalommal)	Neutrofil sejtszám  500 és < 1000/mm3 (2. alkalommal)	Neutrofil sejtszám < 500/mm3
Javasolt adag a következő alkalmazástól	80		60

Abban az esetben, ha az első 3 alkalmazásra vonatkozóan a fent meghatározott szabályok szerint a 60 mg/m² dózissal végzett 3 alkalmazás mellett a neutrofil sejtszám nem csökkent 500/mm³ alá, vagy több mint egyszer 500 és 1000/mm³ közé, lehetőség van arra, hogy a hetente alkalmazott adagot 60 mg/m²-ről ismételten 80 mg/m²-re emeljék.

Kombinációs protokollok esetén a dózis és az adagolási rend a kezelési protokollhoz kell, hogy illeszkedjen.

A klinikai vizsgálatok alapján a 80 mg/m² per os dózis az intravénásan adott 30 mg/m² dózisnak felel meg, míg a 60 mg/m² per os dózis a 25 mg/m² iv. dózisnak.

Ez képezi az alapját – a beteg kényelme érdekében – a váltogatva végzett intravénás és per os adagolási módokat alkalmazó kombinációs protokolloknak.

Kombinációs protokollok esetén az adagot és az adagolási rendet a kezelési protokollnak megfelelően fogják meghatározni.

A teljes dózis a  2 m² testfelszínű betegek esetében sem haladhatja meg

60 mg/m² dózis mellett a hetenkénti 120 mg‑ot, illetve

80 mg/m² dózis mellett a hetenkénti 160 mg-ot.

Az alkalmazás módja

A Navelbine lágy kapszula kizárólag per os alkalmazható.

A Navelbine lágy kapszulát szájon át kell bevenni és egészben, vízzel kell lenyelni; nem szabad szétrágni, szopogatni, vagy a kapszulát feloldani.

Javasolt, hogy a beteg a kapszulát étellel együtt vegye be.

A Navelbine lágy kapszula alkalmazására vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A klinikai gyakorlatban, idősek kezelése során a terápiára reagáló betegek aránya tekintetében nem mutattak ki számottevő különbségeket, bár egyes idős betegek fokozott érzékenysége nem zárható ki. Az életkor nem változtatja meg a vinorelbin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

Biztonságosságát és hatásosságát gyermekekben nem igazolták, ezért adása gyermekeknek nem javasolt (lásd 5.1 pont).

Májkárosodás

A Navelbine lágy kapszula a szokásos, 60 mg/m²/hét adagban adható enyhe fokú májbetegségben szenvedő betegeknek (bilirubin: < 1,5×ULN [a normál tartomány felső határa], SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT): 1,5–2,5×ULN közötti). Közepes fokú májbetegségben szenvedő betegeknek (ALAT és ASAT értékektől függetlenül, ha a bilirubinszint 1,5–3×ULN közötti) a Navelbine lágy kapszulát 50 mg/m²/hét adagban kell adni. Súlyos májbetegségben szenvedő betegek számára a Navelbine lágy kapszula adása nem javasolt, mivel ebben a betegcsoportban nincs elegendő adat a farmakokinetika, a hatásosság és a biztonságosság meghatározására (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Mivel a vesén keresztül történő kiválasztás csak kis mértékű, súlyos vesekárosodás fennállása esetén farmakokinetikai szempontok alapján nem indokolt a Navelbine adagjának csökkentése (lásd 4.4 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, a vinorelbinnel, vagy egyéb vinka alkaloidokkal, vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A felszívódást lényegesen befolyásoló betegség.

• Korábbi kiterjedt gyomor-, vagy vékonybél-rezekció

• A neutrofil sejtszám < 1500/mm³ vagy jelenleg zajló, illetve a közelmúltban (2 héten belül) lezajlott súlyos fertőzés.

• A trombocitaszám < 100 000/mm³

• Szoptatás (lásd 4.6 pont)

• Tartós oxigénterápiát igénylő betegek

• Sárgaláz elleni védőoltással (élő vakcina) való együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A Navelbine-t a kemoterápia alkalmazásában jártas orvosnak kell rendelnie, akinek lehetősége van a terápia során a citotoxikus gyógyszerek monitorozására.

Tájékoztatni kell a beteget, hogy amennyiben véletlenül elrágja, vagy elszopogatja a kapszulát, a benne lévő folyadék irritáló hatású.

A szájat vízzel, vagy lehetőleg fiziológiás sóoldattal kell kiöblíteni.

Amennyiben a kapszulát elvágták, vagy megsértették, a benne lévő folyadék irritáló hatása miatt a bőrre, nyálkahártyára, vagy szembe kerülve károsodást okozhat.

A károsodott kapszulákat tilos lenyelni és a megfelelő módon történő megsemmisítés érdekében vissza kell vinni őket a gyógyszertárba vagy az orvoshoz.

Bármiféle kontaktus esetén azonnal vízzel, vagy lehetőleg fiziológiás sóoldattal történő alapos lemosásra van szükség.

Amennyiben a gyógyszer bevételét követően pár órán belül hányás jelentkezik, soha ne vegye be ismételten az adagot. Tüneti kezelés, így az 5HT₃‑antagonisták (pl. ondanszetron, graniszetron) adásával végzett terápia csökkentheti ennek az előfordulását (lásd 4.5 pont).

A hányinger/hányás előfordulási gyakorisága a Navelbine lágy kapszula alkalmazásakor nagyobb, mint az intravénás készítmény mellett. Elsődleges profilaxisként antiemetikumok adása javasolt.

Szorbit tartalma miatt a fruktóz‑intoleranciában (amely egy ritka örökletes betegség) szenvedő betegek nem szedhetik a kapszulát.

Ez a készítmény kis mennyiségű – kevesebb mint 100 mg/adag – etanolt (alkohol) tartalmaz.

Szoros hematológiai monitorozást kell végezni a kezelés folyamán (minden új adag beadása napján a hemoglobinszint, a leukocita-, a neutrofil- és a trombocitaszám meghatározása szükséges.)

Az adagot a hematologiai státusz alapján kell meghatározni.

• Ha a neutrofilszám 1500/mm³ alatt és/vagy a trombocitaszám 100 000/mm³ alatt van, a kezelést a vérkép normalizálódásáig el kell halasztani.

• A harmadik kezelést követően az adag heti 60 mg/m²-ról 80 mg/m²-ra való emelését lásd a 4.2 pontban.

• 80 mg/m² dózis mellett végzett kezelés esetén, amennyiben a neutrofilszám 500/mm³ alatti, vagy több mint egy alkalommal 500 és 1000/mm³ közötti, nemcsak a beadás elhalasztására, hanem a dózis heti 60 mg/m²‑re történő csökkentésére is szükség van. A dózis heti 60 mg/m²-ről heti 80 mg/m²-re való ismételt emelésére lehetőség van (erre vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).

A klinikai vizsgálatok során, amikor a kezelést 80 mg/m² dózissal kezdték, néhány betegnél, köztük azoknál, akiknek rossz volt az általános állapota, súlyos neutropéniás szövődmények alakultak ki. Ezért kezdő adagként 60 mg/m² javasolt; ezt, ha a beteg a 4.2 pontnak leírt módon jól tolerálja, 80 g/m² dózisra lehet emelni.

Ha a betegnél fertőzésre utaló jelek vagy tünetek lépnek fel, azonnali vizsgálatok szükségesek.

Alkalmazásra vonatkozó különleges óvintézkedések

Különleges figyelem szükséges akkor, ha a készítményt olyan betegeknek rendelik, akiknek a kórelőzményében iszkémiás szívbetegség szerepel (lásd 4.8 pont), vagy akiknél rossz általános állapot áll fenn.

A Navelbine-t nem szabad sugárkezeléssel együtt alkalmazni, ha a kezelési terület a májat is magába foglalja.

A készítmény és a sárgaláz elleni vakcina együttadása specifikusan ellenjavallt, illetve egyéb élő attenuált vakcinákkal történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott.

Óvatosság szükséges, ha a Navelbine-t a CYP3A4 enzim erős inhibitoraival, vagy induktoraival kombinációban alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

A Navelbine fenitoinnal (hasonlóan az összes többi citotoxikus szerhez) és itrakonazollal (hasonlóan az összes vinka-alkaloidhoz) való kombinációja nem javasolt.

A per os Navelbine készítményt májbetegségben szenvedő betegeknél az alábbi adagok mellett vizsgálták:

- enyhe fokú májbetegségben szenvedő betegeknél 60 mg/m² (a bilirubinszint < 1,5×ULN, az ALAT- és/vagy ASAT‑szint 1,5–2,5×ULN).

- közepes fokú májbetegségben szenvedő betegeknek 50 mg/m² (ALAT- és ASAT‑értékektől függetlenül a bilirubinszint 1,5–3×ULN).

A vizsgált dózisok mellett ezeknél a betegeknél a vinorelbin biztonságossága és farmakokinetikája nem változott. A per os Navelbine készítményt nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, ezért adása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2, és 5.2 pontok).

Mivel a vesén keresztüli kiválasztás alacsony fokú, a Navelbine adagjának csökkentése farmakokinetikai szempontból károsodott veseműködésű betegeknél nem indokolt (lásd 4.2 és 5.2 pontok).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az összes citotoxikus szerre általánosan jellemző kölcsönhatások:

Daganatos betegségek esetén a trombózis kockázatának fokozódása miatt gyakran alkalmaznak antikoaguláns kezelést; a betegségek alatt a véralvadási paraméterek nagyfokú intra-individuális változékonyságot mutatnak. Az orális antikoagulánsok és a szükséges daganatellenes gyógyszerek közötti kölcsönhatás lehetősége fennáll, ezért az INR (International Normalised Ratio) érték gyakoribb monitorozása szükséges abban az esetben, ha a beteg orális antikoagulánsokkal történő kezelése mellett döntenek.

• Egyidejű alkalmazás ellenjavallt:

Sárgaláz elleni védőoltás: halálos kimenetelű generalizált vakcina-betegség kockázata áll fenn (lásd 4.3 pont).

• Egyidejű alkalmazás nem ajánlott:

Élő attenuált vakcinák (a sárgaláz elleni védőoltás esetében lásd „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” részt): generalizált vakcina-betegség kockázata áll fenn, ami akár halálos is lehet. Ez a kockázat emelkedik azoknál a betegeknél, akik alapbetegségük miatt immunszupprimáltak. Ha létezik, javasolt inaktivált védőoltás használata (poliomielitisz) (lásd 4.4 pont).

Fenitoin: nő a görcsrohamok exacerbációjának a kockázata, mivel a citotoxikus gyógyszer miatt a fenitoin bélrendszeri felszívódása csökken. A fenitoin szedés által fokozott májmetabolizmus miatt nagyobb annak a kockázata, hogy a citotoxikus gyógyszer hatásossága csökken.

• Egyidejű alkalmazáskor figyelembe kell venni:

Ciklosporin, takrolimusz: limfoproliferáció kockázatával járó nagymértékű immunszuppresszió.

Vinka-alkaloidokkal kapcsolatos specifikus kölcsönhatások

• Egyidejű alkalmazás nem javasolt:

Itrakonazol: a vinka-alkaloidok neurotoxicitása fokozott, minthogy metabolizmusuk a májban csökken.

• Egyidejű alkalmazáskor figyelembe kell venni:

Mitomicin C: a bronchospazmus és diszpnoe kockázata fokozott, néhány esetben intersticiális pneumonitiszt figyeltek meg.

Mivel a vinka-alkaloidok a P-glikoprotein szubsztrátjaként ismertek, specifikus vizsgálatok hiányában óvatossággal kell eljárni, ha a Navelbine-t ennek a membrántranszporternek az erős modulátoraival kombinálják.

Vinorelbinre specifikus kölcsönhatások

A Navelbine és ismert csontvelő‑toxicitással rendelkező gyógyszerek kombinációja a mieloszuppresszív mellékhatások fellángolását okozhatja.

Nincs kölcsönös farmakokinetikai kölcsönhatás a ciszplatin és a Navelbine több kezelési cikluson át történő kombinálása esetén. A Navelbine adását kísérő granulocytopenia azonban, a ciszplatinnal való kombináció esetén gyakrabban fordul elő, mint Navelbine‑monoterápia esetén.

A Navelbine számos egyéb kemoterápiás szerrel (paklitaxel, docetaxel, kapecitabin és orális ciklofoszfamid) való kombinálása során nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatást.

Minthogy a vinorelbin metabolizmusában főként a CYP3A4 enzim vesz részt, ezért az ezen izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazollal, itrakonazollal) való kombinációja emelheti a vinorelbin vérszintjét, míg az ezen izoenzim erős induktoraival (pl. rifampicinnel, fenitoinnal) való kombinációja csökkentheti a vinorelbin vérszintjét.

Az antiemetikus gyógyszerek, mint az 5HT₃‑antagonisták (pl. az ondanszetron, graniszetron) nem változtatják meg a Navelbine lágy kapszula farmakokinetikáját (lásd 4.4 pont).

Amikor egy I. fázisú klinikai vizsgálatban az intravénás vinorelbin mellett lapatinibet adtak, felvetődött, hogy a 3. vagy 4. fokozatú neutropenia előfordulási gyakorisága emelkedik. Ebben a vizsgálatban a 3 hetes ciklusok 1. és 8. napján az intravénásan adott vinorelbin ajánlott adagja 22,5 mg/m² volt, amikor napi 1000 mg lapatinibbel kombinálták. Ezt a típusú gyógyszer kombinációt körültekintően kell alkalmazni.

Az étel nem változtatja meg a vinorelbin farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vinorelbin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Állatkísérletek során embriotoxicitást és teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a gyógyszerkészítmény farmakológiai hatása alapján fennáll az embrionális/magzati károsodás lehetősége.

A Navelbine alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha az egyedi esetben várt előny egyértelműen meghaladja a potenciális kockázatokat. Ha a kezelés során terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető kockázatokról és gondosan ellenőrizni kell. Mérlegelni kell a genetikai tanácsadás lehetőségét.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során és azt követően legalább 3 hónapon keresztül .

Szoptatás

Nem ismert, hogy emberben a vinorelbin kiválasztódik-e az anyatejbe. A vinorelbin anyatejjel való kiválasztását állatkísérletekben nem vizsgálták. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, a szoptatást a Navelbine‑kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A Navelbine-nel kezelt férfiak számára tanácsolni kell, hogy a kezelés során és azt követően legalább 3 hónapon keresztül kerüljék a gyermeknemzést (lásd 4.3 pont). A kezelés előtt javasolni kell a sperma konzerválását a vinorelbin‑kezelés következményeként esetleg kialakuló irreverzibilis infertilitás miatt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban a farmakodinámiás profil alapján a vinorelbin nem befolyásolja a gépjárművezetést és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal a gyógyszer néhány mellékhatását figyelembe véve a vinorelbinnel kezelt betegeknél óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos mellékhatások összes jelentett gyakoriságát azon klinikai vizsgálatok alapján határozták meg, melyekben összesen 316 (azaz 132 nem‑kissejtes tüdőrákban és 184 emlőrákban szenvedő) olyan beteg vett részt, akiket a Navelbine ajánlott protokolljával kezeltek (az első három kezelés során 60 mg/m²/hét, majd 80 mg/m²/hét dózist kaptak).

A jelentett és alább felsorolt mellékhatásokat szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint adtuk meg.

Ezeket kiegészítették a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok és klinikai vizsgálatok alapján összesített, a MedDRA osztályozás szerinti „nem ismert” gyakoriságú további mellékhatásokkal.

A mellékhatások az NCI általános toxicitási kritériumok alkalmazásával kerültek leírásra.

nagyon gyakori	≥ 1/10
gyakori	≥ 1/100 ‑ < 1/10
nem gyakori	≥ 1/1000 ‑ < 1/100
ritka	≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000
nagyon ritka	< 1/10 000
nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)	posztmarketing jelentések

A Navelbine lágy kapszula esetében jelentett nemkívánatos hatások

Forgalomba hozatal előtti tapasztalat

A leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a neutropéniával, anémiával és trombocitopéniával járó csontvelő-szuppresszió, az émelygéssel, hányással, hasmenéssel, sztomatitisszel és székrekedéssel járó gyomor-bélrendszeri toxicitás voltak. Nagyon gyakran kimerültségről és lázról is beszámoltak.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A Navelbine lágy kapszula monoterápiában, vagy egyéb kemoterápiás szerekkel, így ciszplatinnal, kapecitabinnal kombinációban kerül alkalmazásra.

A forgalomba hozatalt követően a leggyakrabban érintett szervrendszerek és észlelt mellékhatások: „Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek”, „Emésztőrendszeri betegségek és tünetek” és „Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók”. Ez az információ megfelel a forgalomba hozatalt megelőző tapasztalatnak.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori: Bakteriális, vírusos, vagy gombás fertőzések neutropénia nélkül a szervezet különböző területein G1‑4: 12,7%; G3-4: 4,4%.

Gyakori: A csontvelő‑szuppresszió és/vagy az immunrendszer gátlása miatt bekövetkező bakteriális, vírusos és gombás fertőzések (neutropéniás fertőzések), amelyek megfelelő kezelés mellett általában reverzíbilisek.

Neutropéniás fertőzések G3-4: 3,5%.

Nem ismert: Neutropéniás szepszis.

Szövődményes, esetenként halállal végződő szeptikémia.

Súlyos szepszis, néha egyéb szervelégtelenséggel

Septicaemia.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Csontvelő‑szuppresszió, ami elsősorban neutropéniát okoz G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G 4: 25,9%; reverzibilis és dóziskorlátozó toxicitás.

Leukopénia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%.

Anémia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%.

Trombocitopénia G1-2: 10,8%.

Gyakori: G4: 38°C feletti lázzal járó neutropéniát a betegek 2,8%-ában jelentettek.

Nem ismert: Thrombocytopenia G3-4.

Pancytopenia.

Endokrin betegségek és tünetek

Nem ismert: Nem megfelelő antidiuretikus hormontermelés (Inappropriate antidiuretic hormone secretion - SIADH).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anorexia G1-2: 34,5%; G3-4: 4,1%.

Nem ismert gyakoriságú: Súlyos hiponatrémia.

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Álmatlanság G1-2: 2,8%.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Neuroszenzoros zavarok G1-2: 11,1%, általában az ínreflexek elvesztésére korlátozódnak és csak nem gyakran súlyosak.

Gyakori: Neuromotoros zavarok G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3%.

Fejfájás G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%.

Szédülés G1-4: 6%; G3-4: 0,6%.

Ízérzési zavarok G1-2: 3,8%.

Nem gyakori: Ataxia G3: 0,3%.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Látáskárosodás G1-2: 1,3%.

Nem ismert gyakoriságú: Szívinfarktus azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel, vagy akiknél szívbetegségre hajlamosító kockázati tényezők vannak jelen.

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Arteriális hypertonia: G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%.

Arteriális hypotonia: G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Diszpnoe G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%.

Köhögés G1-2: 2,8%.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Émelygés G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%.

Hányás G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; a támogató kezelés (például az orálisan adott szetronok) csökkenthetik az émelygést és a hányást.

Hasmenés G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7%.

Anorexia G1-4: 38,6%; G3-4: 4,1%.

Sztomatitisz G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9%.

Hasi fájdalom: G1-4: 14,2%.

Székrekedés G1-4: 19%; G3-4: 0,9%. Hashajtók felírására lehet szükség olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében székrekedés szerepel és/vagy akik egyidejűleg morfin, vagy morfin-mimetikus kezelésben részesülnek.

Gyomorpanaszok: G1-4: 11,7%.

Gyakori: Nyelőcső-gyulladás G1-3: 3,8%; G3: 0,3%.

Diszfágia: G1-2: 2,3%.

Nem gyakori: Paralitikus ileusz G3-4: 0,9% [kivételes esetben halálos], a kezelést a normál bélmotilitás visszatérése után folytatni lehet.

Nem ismert gyakoriságú: Gasztrointesztinális vérzés.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Gyakori: Májműködési zavarok: G1-2: 1,3%.

Nem ismert: A májfunkció vizsgálati eredmények átmeneti emelkedése.

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Alopécia G1-2: 29,4%, általában enyhe fokú volt.

Gyakori: Bőrreakciók G1-2: 5,7%.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Ízületi fájdalom (beleértve az állkapocsfájdalmat).

Izomfájdalom G1-4: 7%, G3-4: 0,3%.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Vizelési nehezítettség G1-2: 1,6%.

Egyéb húgy-ivarszervi tünetek G1-2: 1,9%.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Kimerültség / rossz közérzet G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%.

Láz G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1%.

Gyakori: Fájdalom, így a daganat helyén érzett fájdalom G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6%.

Hidegrázás: G1-2: 3,8%.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori: súlyvesztés G1-4: 25%, G3-4: 0,3%.

Gyakori: súlygyarapodás G1-2: 1,3%.

A Navelbin intravénás gyógyszerformája esetében az alábbi gyógyszermellékhatásokat jelentették még: szisztémás allergiás reakciók, súlyos paraesthesiák, az alsó végtagok gyengesége, szívritmuszavarok, bőrpír, perifériás hidegségérzet, kollapszus, angina pectoris, bronchospasmus, interstitialis pneumopathia, pancreatitis, palmoplantaris erythrodysesthesia szindróma.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Navelbine lágy kapszulákkal való túladagolás csontvelő-hipopláziát okozhat, amihez néha fertőzés, láz, paralitikus ileusz és májműködési zavarok társulnak.

Sürgősségi ellátás

Általános szupportív kezelés (beleértve a vértranszfúziót, növekedési faktorok adását és széles spektrumú antibiotikummal történő kezelést is), amikor azt az orvos szükségesnek ítéli.

A májműködés szoros monitorozása javasolt.

Antidotum

A Navelbine túladagolásának kezelésére nincs ismert antidotum.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: citosztatikumok, vinka alkaloidok és analógjaik, ATC kód: L01C A04

A Navelbine a vinka-alkaloidok családjába tartozó daganatellenes szer, de az összes többi vinka-alkaloidtól eltérően a vinorelbinnek a katarantin részét szerkezetileg módosították. Molekuláris szinten a sejt mikrotubuláris apparátusában lévő tubulin dinamikus egyensúlyára hat. Gátolja a tubulin polimerizációját. Elsősorban a mitotikus mikrotubulusokhoz kötődik, az axonális mikrotubulusokra csak nagy koncentrációban hat. A tubulin spiralizációját kevésbé indukálja, mint a vinkrisztin.

A Navelbine a G2-M fázisban gátolja a mitózist, sejthalált okozva az interfázisban vagy az azt követő mitózis során.

A Navelbine biztonságosságát és hatásosságát gyermekekkel kapcsolatban nem állapították meg.

Azon klinikai vizsgálati adatok alapján, melyek az intravénásan alkalmazott vinorelbin két, egykarú, I. fázisú vizsgálatából származnak, nem észleltek említésre méltó klinikai hatást. Ebbe a két vizsgálatba 33, illetve 46 olyan gyermeket vontak be, akik rekurrens szolid tumorban (rabdomioszarkóma, egyéb lágyszöveti szarkóma, Ewing szarkóma, liposzarkóma, synovialis szarkóma, fibroszarkóma, központi idegrendszeri daganatok, oszteoszarkóma, neuroblasztóma) szenvedtek, és akik vagy 3 hetes periódusokban kaptak a kezelés 1. és 8. napján 30‑33,75 mg/m² adagban vinorelbint intravénásan, vagy 8 hetes periódusokban 6 héten keresztül hetente egyszer. A toxicitási profil a felnőtt betegeknél jelentetthez hasonló volt (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A vinorelbin farmakokinetikai paramétereit a vérben értékelték.

Felszívódás

80 mg/m²-s adag orális alkalmazását követően a vinorelbin gyorsan felszívódik, a T_max–ot 1,5‑3 órával később éri el; a plazma csúcskoncentráció (C_max) körülbelül 130 ng/ml.

Az abszolút biohasznosulás körülbelül 40%, és étel egyidejű fogyasztása nem változtatja meg a vinorelbin‑expozíciót.

A vérben a gyógyszerexpozíció a 60 mg/m² és 80 mg/m² orálisan alkalmazott vinorelbin mellett hasonló ahhoz, ami az intravénás vinorelbin-készítmény 25–30 mg/m² iv. adagja mellett kialakul.

Intravénás és orális adagolás során az expozíció interindividuális variabilitása hasonló mértékű.

Az orális vinorelbin expozíciója a vérben 100 mg/m² dózisig arányosan emelkedik (vinorelbin farmakokinetika lineáris).

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) a megoszlási térfogat nagy, átlagosan 21,2 l/kg (tartomány: 7,5‑39,7 l/kg), ami nagyfokú szöveti megoszlásra utal.

A plazmafehérjékhez való kötődése gyenge (13,5%). A vinorelbin erősen kötődik a vérsejtekhez, különösen a trombocitákhoz (78%).

A tüdő műtéti biopsziás anyag vizsgálata alapján a vinorelbin felvétele a tüdőszövetbe szignifikáns mértékű, a szöveti koncentráció eléri a szérum koncentrációjának a 300-szorosát. A vinorelbint nem mutatták ki a központi idegrendszerben.

Biotranszformáció

A vinorelbin minden metabolitja a citokróm P450 enzimrendszer CYP 3A4 izoenzimein keresztül képződik, kivéve a 4-O-deacetil-vinorelbint, amely valószínűleg karboxilészterázok révén képződik. Ezen 4-O-deacetil-vinorelbin a vérben a fő és egyetlen aktív metabolit (nem találtak sem szulfát sem glükuronid konjugátumokat).

Elimináció

A vinorelbin átlagos terminális féléletideje körülbelül 40 óra. A vérben a clearance érték magas, a máj vérátáramlásához közeli és 0,72 l/óra/ttkg (tartomány: 0,32–1,26 l/óra/ttkg).

A vesével történő kiválasztás alacsony (a beadott dózis < 5%-a) és főként az anyavegyületből áll. Az epével történő kiválasztás a fő eliminációs út mind a metabolitok, mind a változatlan vinorelbin számára; az utóbbi a fő visszanyert vegyület.

Speciális betegcsoportok

Vese- és májkárosodás

A veseműködési zavar vinorelbin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal csökkent veseműködés esetén - az alacsony mértékű renális kiválasztás miatt - a vinorelbin dózisának csökkentése nem szükséges.

A per os adott vinorelbin farmakokinetikája nem változott akkor, amikor 60 mg/m² dózisban enyhe fokú májbetegségben (a bilirubin < 1,5×ULN, az ALAT és/vagy ASAT 1,5–2,5×ULN), vagy 50 mg/m² adagban közepes fokú májbetegségben (az ALAT és ASAT értékektől függetlenül a bilirubin 1,5–3×ULN) szenvedő betegeknek adták. Nincsenek adatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknél súlyos májkárosodás áll fenn, ezért a Navelbine adása ezen betegek számára nem javasolt (lásd 4.2, 4.4 pont).

Idős betegek

Egy NSCLC-ben szenvedő idős betegek ( 70 év) körében végzett, a per os vinorelbin alkalmazásával kapcsolatos vizsgálat azt mutatta ki, hogy a vinorelbin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. Minthogy az idős betegek gyakran legyengültek, óvatosság szükséges a Navelbine lágy kapszula adagjának emelésekor (lásd 4.2 pont).

Farmakokinetika/farmakodinámia közötti kapcsolatok

Szoros összefüggést mutattak ki a vérben a vinorelbin-expozíció és a leukocita vagy a polimorfonukleáris leukociták számának csökkenése között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vinorelbin kromoszóma-károsodást okozott, azonban az Ames teszt során nem volt mutagén. Feltételezik, hogy a Navelbine emberben mutagén hatású lehet (aneuploidiát és poliploidiát okozhat).

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok során a Navelbine az embrióra és a magzatra letális és teratogén volt.

A vinorelbint maximális tolerált dózisban kapó kutyákban nem észleltek hemodinamikai hatást, csak néhány kisebb, nem szignifikáns repolarizációs zavart figyeltek meg, hasonlóan más, vizsgált vinka-alkaloidokhoz. Harminckilenc héten át ismételt Navelbine dózisokat kapó főemlősökben nem figyeltek meg szív- és érrendszerre kifejtett hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula töltőoldat:

Vízmentes etanol;

Tisztított víz;

Glicerin;

Makrogol 400.

Kapszulahéj:

Sárga vas-oxid (E172) {csak a 20 mg-os kapszula},

Vörös vas-oxid (E172) {csak a 30 mg-os kapszula},

Titán-dioxid (E171),

Közepes szénláncú triglicerid,

Phosal 53 MCT,

Andriszorb 85/70, 85% oldat formában (mannit, szuperior poliolok, szorbitán-1,4, szorbit),

85% glicerin,

Zselatin

Jelölőfesték:

Karminsav (E120),

Nátrium-hidroxid,

Alumínium-klorid-hexahidrát,

Hipromellóz,

Propilénglikol,

Izopropil-alkohol,

Tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Navelbine 20 mg lágy kapszula és Navelbine 30 mg lágy kapszula:

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

Az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Lehúzható fóliájú PVC/PVDC/ alumínium buborékcsomagolás.

Kiszerelési egység: 1 kapszula.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármely fel nem használt készítmény, illetve a hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Felhasználásra / kezelésre vonatkozó utasítások

Csomagolás felnyitása:

1. A buborékcsomagolást a fekete szaggatott vonal mentén fel kell vágni.

2. A műanyag fedőlapot le kell húzni.

3. A kapszulát az alumínium buborékcsomagoláson keresztül kell kinyomni.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pierre Fabre Medicament

45 Place Abel Gance

92 100 Boulogne - Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-472 1/03 Navelbine 20 mg lágy kapszula 1× (PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás)

OGYI-T-472 1/04 Navelbine 30 mg lágy kapszula 1× (PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 6.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. április 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. december 11.