NEBILET PLUS 5 mg/12,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nebilet Plus 5 mg/12,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5,00 mg nebivolol (nebivolol-hidroklorid formájában: ebből 2,5 mg SRRR‑nebivolol vagy d‑nebivolol és 2,5 mg RSSS‑nebivolol vagy l‑nebivolol) és 12,5 mg hidroklorotiazid Nebilet Plus filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 129,25 mg laktóz filmtablettánként (lásd 4.4. pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Csaknem rózsaszín, kerek, mindkét oldalán kissé domború felületű filmbevonatú tabletták, az egyik oldalon “5/12.5” jelöléssel, a másik oldalon bemetszéssel ellátva.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése.

A Nebilet Plus 5 mg/12,5 mg fix dózisú kombináció azon betegek kezelésére javasolt, akiknek a vérnyomása 5 mg nebivolol és 12,5 mg hidroklorotiazid egyidejű alkalmazásával megfelelően beállított.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A Nebilet Plus 5 mg/12,5 mg azon betegeknek javasolt, akiknek a vérnyomása 5 mg nebivolol és 12,5 mg hidroklorotiazid egyidejű alkalmazásával megfelelően beállított.

A napi adag egy tabletta (5 mg/12,5 mg), melyet lehetőleg a nap ugyanazon időszakában kell bevenni. A tabletták étkezés közben is bevehetők.

Veseelégtelenségben szenvedő betegek

A Nebilet Plus súlyos vesekárosodásban vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd a 4.3 és 4.4 pontot is).

Májelégtelenségben szenvedő betegek

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a gyógyszer alkalmazásáról májelégtelenség vagy májkárosodás esetén, ezért a Nebilet Plus alkalmazása ezen betegpopulációban ellenjavallt.

Idősebb betegek

Mivel a 75 év feletti betegek kezelésével kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre, fokozott óvatosság és a betegek gondos követése szükséges.

Gyermekek és serdülők

A Nebilet Plus biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ennek megfelelően adása gyermekeknek és serdülőknek nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tabletta étellel együtt is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Egyéb szulfonamid‑származékokkal szembeni túlérzékenység (mivel a hidroklorotiazid összetevő szulfonamid‑származék).

• Májelégtelenség vagy csökkent májfunkció.

• Anuria, súlyos vesekárosodás vagy veseelégtelenség (kreatinin‑clearance <30 ml/perc).

• Akut szívelégtelenség, cardiogen shock, illetve a szívelégtelenség intravénás inotrop terápiát igénylő dekompenzációs epizódjai.

• Sick sinus szindróma, beleértve a sinuatrialis blokkot.

• Másod- és harmadfokú atrioventricularis blokk (ha nincs pacemaker beültetve).

• Bradycardia (szívfrekvencia <60/perc a terápia megkezdése előtt).

• Hypotonia (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm alatti).

• Súlyos perifériás keringési zavarok.

• Bronchospasmus, illetve asthma bronchiale az anamnézisben.

• Kezeletlen phaeochromocytoma.

• Metabolikus acidosis.

• Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia, hyponatraemia és tüneteket okozó hyperuricaemia

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A monokomponensekre vonatkozó összes, alább felsorolt figyelmeztetés a Nebilet Plus fix kombinációra is vonatkozik. Lásd a 4.8. pontot is.

Nebivolol

A következő figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta-adrenerg antagonisták alkalmazására.

• Anaesthesia: A béta‑blokád fenntartása csökkenti az arrhythmiák kialakulásának kockázatát a műtéti anaesthesia indukciójakor és az intubáció idején. Ha a műtéti előkészítés során a béta‑blokkolók adását megszakítják, akkor a béta‑adrenerg antagonisták adását legalább 24 órával a műtét előtt kell felfüggeszteni.

Különös óvatossággal kell eljárni bizonyos, a myocardium depresszióját okozó altatószerek esetén. A beteg vagusreakciójának kivédése atropin intravénás adásával biztosítható.

• Cardiovascularis megbetegedések: Általánosságban, a béta‑blokkolók nem alkalmazhatók kezeletlen congestiv szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, hacsak az állapotuk nem stabilizálódott.

Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén a béta‑adrenerg antagonisták adását csak lépésenként, a dózis fokozatos, 1‑2 hét alatt történő csökkentésével szabad abbahagyni. Amennyiben szükséges, ezzel egy időben helyettesítő terápiát kell kezdeni az angina pectoris súlyosbodásának elkerülésére.

A béta-adrenerg antagonisták bradycardiát okozhatnak: ha a beteg nyugalmi szívfrekvenciája 50‑55/perc alá csökken és/vagy a beteg panaszai összefüggésbe hozhatók a bradycardiával, akkor a dózis csökkentése szükséges.

A béta-adrenerg antagonisták csak különös óvatossággal adhatók:

• perifériás keringési rendellenességben szenvedő betegek esetén (Raynaud‑kór vagy ‑szindróma, claudicatio intermittens), mivel a gyógyszer szedése az állapot romlását idézheti elő;

• első fokú atrioventricularis blokk esetén, mivel a béta‑blokkolók az átvezetési idő megnyúlását okozhatják;

• Prinzmetal-angina esetén, mikor az alfa‑receptorok által kiváltott coronaria‑vasoconstrictiót nem ellensúlyozza egyéb kezelés; a béta‑adrenerg antagonisták az anginás rohamok gyakoriságát és időtartamát növelhetik.

A nebivolol verapamil-, illetve diltiazem‑típusú Ca‑csatorna‑blokkolókkal, I. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel és centrális hatású vérnyomáscsökkentőkkel történő kombinációja nem javasolt, a részletekért lásd a 4.5 pontot.

• Anyagcsere-/endokrin betegségek: A nebivolol diabeteses betegeknél nem befolyásolja a szérumglükózszintet. Diabeteses betegeknél azonban csak óvatossággal adható, mivel a nebivolol a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitatio) elfedheti. A béta-blokkolók szulfonilureákkal történő egyidejű alkalmazása tovább növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát. A diabeteses betegeket vércukorszintjük gondos monitorozására kell utasítani (lásd 4.5 pont).

Hyperthyreosisos betegeknél a béta‑adrenerg blokkolók csökkenthetik a tachycardiát. A kezelés hirtelen abbahagyása fokozhatja ezeket a tüneteket.

• Légzőrendszeri betegségek: Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a béta‑adrenerg antagonisták csak óvatossággal adhatók, mivel ezek a szerek fokozhatják a légutak constrictióját.

• Egyéb betegségek: Csak alapos megfontolás után szedhetik a béta‑adrenerg antagonistákat azok a betegek, akiknek anamnézisében psoriasis szerepel.

A béta‑adrenerg antagonisták az allergénekkel szembeni érzékenységet fokozhatják, valamint növelhetik az anaphylaxiás reakciók súlyosságát.

Hidroklorotiazid

• Veseműködési zavar: A tiazid diuretikumok előnyös hatásukat csak megfelelő veseműködés mellett fejtik ki teljesen. Vesebetegségben szenvedőknél a tiazidok fokozhatják az azotaemiát. Károsodott vesefunkciójú betegeknél ezen hatóanyag kumulatív hatásai alakulhatnak ki. Ha a nem fehérje eredetű nitrogén emelkedésével járó progresszív veseelégtelenség alakul ki, a terápia gondos újraértékelése és a diuretikus terápia leállításának megfontolása szükséges.

• Anyagcsere és endokrin hatások: A tiazid‑kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Az inzulin vagy az orális antidiabetikumok dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.5 pont). A tiazid‑kezelés alatt a latens diabetes mellitus manifesztté válhat.

A tiazid diuretikus terápiával összefüggésbe hozták a koleszterin- és trigliceridszintek emelkedését. A tiazid‑terápia hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki egyes betegeknél.

• Az elektrolit‑háztartás zavara: Az összes diuretikus kezelésben részesülő beteg szérumelektrolitjainak rendszeres meghatározása szükséges.

A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid folyadék- és elektroliteltéréseket okozhatnak (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis). A következő tünetek figyelmeztetnek a folyadék- vagy elektrolit‑háztartás zavarára: szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy -görcs, izomfáradás, hypotonia, oliguria, tachycardia és gastrointestinalis zavarok (hányinger, hányás). A hypokalaemia kialakulásának kockázata májcirrhosisban szenvedő betegek, gyors diuresissel bíró betegek, nem megfelelő orális elektrolitbevitelben részesülő betegek és egyidejű kortikoszteroid- vagy ACTH‑kezelésben részesülő betegek esetében a legnagyobb (lásd 4.5 pont). A veleszületett vagy iatrogén hosszú QT szindrómában szenvedő betegeknél a hypokalaemia különösen kockázatos. Hypokalaemia esetén megnő a digitáliszglikozidok cardiotoxicitása és az arrhythmia kialakulásának kockázata. A kezelés megkezdésének hetétől kezdve gyakori plazmakáliumszint-ellenőrzés szükséges azon betegek esetében, akiknél a hypokalaemia kialakulása fokozott kockázattal jár.

Meleg időben hígulásos hyponatraemia alakulhat ki oedemás betegeknél. A kialakuló kloridhiány általában enyhe és nem szorul kezelésre.

A tiazidok csökkenthetik a kalciumkiválasztást a vizeletbe, és a szérumkalciumszint – ismert kalciummetabolizmus‑zavar nélküli – időszakos, mérsékelt emelkedését okozhatják. Kifejezett hypercalcaemia kialakulása rejtett hyperparathyreosisra utalhat. A tiazidok adagolását fel kell függeszteni a parathyreoid funkciók vizsgálata előtt.

A tiazidok fokozzák a magnézium kiválasztását a vizeletbe, ami hypomagnesaemia kialakulásával járhat.

• Lupus erythematosus: Tiazidok alkalmazása mellett beszámoltak szisztémás lupus erythematosus kialakulásáról, illetve aktivációjáról.

• Egyéb: Szenzitivitási reakciók kialakulhatnak allergiás vagy asthma bronchiale anamnézissel rendelkező vagy nem rendelkező betegeknél egyaránt.

Kevés esetben beszámoltak tiazid diuretikumok mellett kialakuló fotoszenzitivitási reakciókról (lásd 4.8 pont). Ha fotoszenzitivitási reakció jelentkezik, javasolt a kezelést felfüggeszteni. Ha szükséges a kezelés visszaállítása, ajánlott a szabadon lévő bőrfelületet napsugárzástól, vagy mesterséges UVA-sugárzástól, védeni.

• Fehérjéhez kötött jód: A tiazidok a pajzsmirigyműködés zavarának jelei nélkül csökkenthetik a szérumfehérjéhez kötött jód mennyiségét.

• Nem melanoma típusú bőrrák

A nem melanoma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes carcinoma (BCC) és laphámsejtes carcinoma (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai vizsgálatban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ alkalmazását felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

• Chorioidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó chorioidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet.

A tünetek közé tartozik a hirtelen kialakuló látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom, amelyek tipikusan a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A nem kezelt akut zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének lehető leggyorsabb abbahagyása. Ha a szembelnyomás nem csökkenthető, azonnali gyógyszeres vagy sebészi beavatkozás válhat szükségessé. Az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat.

• Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Nebilet Plus adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Nebivolol/hidroklorotiazid kombináció

A hatóanyagokra vonatkozó figyelmeztetéseken túl a következő figyelmeztetések a Nebilet Plus készítményre vonatkoznak:

• Galaktózintolerancia, laktózintolerancia, glükóz‑galaktóz malabszorpció: A gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, laktózintoleranciában vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

• A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások:

Nebivolol

A következő kölcsönhatások a béta‑adrenerg antagonistákra általánosságban vonatkoznak.

Nem javasolt kombinációk

I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): fokozódhat ezeknek a szereknek az atrioventricularis vezetési időre kifejtett hatása, valamint a negatív inotrop hatásuk (lásd 4.4 pont).

Verapamil-/diltiazem‑típusú kalcium‑antagonisták: a kontraktilitásra és az atrioventricularis vezetésre gyakorolt negatív hatás. Béta‑blokkoló-kezelésben részesülő betegeknél a verapamil intravénás adása jelentős hypotoniához és AV blokk kialakulásához vezethet. (lásd 4.4 pont).

Centrális hatású antihipertenzív szerek (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): a párhuzamosan alkalmazott centrális hatású vérnyomáscsökkentők ronthatják a szívelégtelenséget a központi szimpatikus tónus csökkentésével (a szívfrekvencia csökkenése, a perctérfogat csökkenése, értágulat) (lásd 4.4 pont). Ezen hatóanyagok szedésének hirtelen elhagyása (különösen a béta‑blokkoló-kezelés abbahagyása előtt) fokozhatja a „rebound hypertonia” kialakulásának kockázatát.

Óvatosságot igénylő kombinációk

III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (amiodaron): az atrioventricularis átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet.

Halogénezett inhalációs anesztetikumok: A béta‑adrenerg antagonisták és az anesztetikumok együttes alkalmazása elnyomhatja a reflex tachycardiát és növelheti a hypotonia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4. pont). Általános szabályként kerüljük el a béta-blokkoló-kezelés hirtelen felfüggesztését. Az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, ha a beteg Nebilet Plus-kezelés alatt áll.

Inzulin és orális antidiabetikus szerek: bár a nebivolol a glükózszintet nem befolyásolja, együttes adása a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (palpitatio, tachycardia) elfedheti. A béta-blokkolók és a szulfonilureák egyidejű alkalmazása növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Baklofén (görcsoldó szer), amifosztin (daganatellenes kezelésben alkalmazott adjuváns szer): vérnyomáscsökkentő szerekkel történő együttadásuk feltehetően növeli a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentő szer adagolását ennek megfelelően kell beállítani.

Figyelmet igénylő kombinációk

Digitáliszglikozidok: együttes alkalmazásuk az atrioventricularis átvezetési időt növelheti. A nebivolollal végzett klinikai vizsgálatok nem szolgáltattak klinikai bizonyítékot az interakcióra. A nebivolol a digoxin kinetikáját nem befolyásolja.

Dihidropiridin‑típusú kalcium‑antagonista szerek (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): együttes alkalmazásuknál növekszik a hypotonia kockázata, illetve nem zárható ki a szív pumpafunkciójának további romlása szívelégtelenségben szenvedőknél.

Antipszichotikumok, antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok és fenotiazinok): együttes alkalmazásnál a béta‑blokkolók vérnyomáscsökkentő hatása erősödik (additív hatás).

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok): nincsenek hatással a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatására.

Szimpatomimetikus szerek: együttes alkalmazásnál a béta‑adrenerg antagonistákkal ellentétes hatás fejthetnek ki. A béta‑blokkolók kombinálása alfa- és béta‑adrenerg hatással rendelkező szimpatomimetikus szerekkel nem ellensúlyozott alfa‑adrenerg aktivitáshoz vezethet (hypertonia, súlyos bradycardia és szívblokk kockázata).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazidhoz kapcsolódó lehetséges kölcsönhatások:

Együttadása kerülendő

Lítium: A lítiumtoxicitás kockázata nő hidroklorotiaziddal együtt alkalmazva, mert a tiazidok csökkentik a lítium veseclearance-ét. Ezért a Nebilet Plus alkalmazása lítium alkalmazása mellett nem ajánlott. Ha egy ilyen kombináció alkalmazása válik szükségessé, a szérumlítiumszint szoros monitorozása ajánlott.

Káliumszintet befolyásoló gyógyszerek: A hidroklorotiazid káliumszint-csökkentő hatását (lásd 4.4 pont) erősítheti más káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszer együttes adagolása (pl. egyéb káliuretikus vízhajtó, laxativumok, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G nátrium vagy szalicilsav-származékok). Ezeknek a szereknek az együttes adagolása a fentiek miatt nem ajánlott.

Együttadásuk óvatosságot igényel

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok): NSAID-ok (pl. acetilszalicilsav [>3 g/nap], COX‑2‑gátlók és nem szelektív NSAID-ok) a tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatását csökkentik.

Kalciumsók: A tiazid diuretikumok a kalcium csökkent kiválasztásán keresztül növelik a szérumkalciumszintet. Ha kalciumpótló szer adására van szükség, a szérumkalciumszint ellenőrzése és az adagolás szérumkalciumszint szerinti módosítása szükséges.

Digitáliszglikozidok: Tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia kedvez a digitálisz által indukált arrhythmiák kialakulásának.

Gyógyszerek, amelyekre a szérumkáliumszint eltérései hatással vannak: A szérumkáliumszint és EKG rendszeres ellenőrzése ajánlott a Nebilet Plus olyan gyógyszerekkel történő együttadásakor, amelyekre a szérumkáliumszint eltérései kihatással vannak, mint pl. digitáliszglikozidok és antiaritmiás szerek, valamint az alábbi, torsades de pointes‑t (kamrai tachycardia) indukáló gyógyszerek (néhány antiaritmiás szert is beleértve), mivel a hypokalaemia prediszponáló tényező a torsades de pointes (kamrai tachycardia) kialakulására:

• Ia. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid).

• III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid).

• Bizonyos antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

• Egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. adagolt eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, szparfloxacin, terfenadin, iv. adagolt vinkamin).

Nem depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin): A hidroklorotiazid a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását erősítheti.

Antidiabetikus gyógyszerek (orális szerek és inzulin): Tiaziddal történő kezelés befolyásolhatja a glükóztoleranciát. Az antidiabetikus gyógyszer dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4 pont).

Metformin: A lehetséges, hidroklorotiazid okozta funkcionális veseelégtelenség miatti laktátacidózis kockázatára tekintettel a metformin óvatosan alkalmazandó.

Béta‑blokkolók és diazoxid: A béta‑blokkolók (kivéve nebivolol) és a diazoxid hyperglykaemiás hatását a tiazidok fokozhatják.

Presszoraminok (pl. noradrenalin): A presszoraminok hatása gyengülhet.

A köszvény kezelésében alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol): Az uricosuriás gyógyszerek dózisának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szérumhúgysavszintet. A probenecid vagy szulfinpirazon dózisának megemelésére lehet szükség. Tiaziddal történő együttes kezelés hatására az allopurinolra kialakuló hiperszenzitivitási reakciók előfordulása nőhet.

Amantadin: Tiazidok hatására megnőhet az amantadin okozta mellékhatások kockázata.

Szalicilátok: Nagy szalicilát-dózisok mellett a hidroklorotiazid erősítheti a szalicilátok központi idegrendszerre kifejtett toxikus hatását.

Ciklosporin: Ciklosporinnal történő együttes kezelés fokozhatja a hyperuricaemia és a köszvény típusú komplikációk kockázatát.

Jódtartalmú kontrasztanyag: Vízhajtó okozta dehydratio miatt fokozott az akut veseelégtelenség kialakulásának kockázata, különösképpen nagy dózisú jódtartalmú készítmény alkalmazása esetén.

A betegeket a jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidrálni kell.

Mind a nebivololhoz, mind a hidroklorotiazidhoz kapcsolódó lehetséges kölcsönhatások:

Együttadásnál figyelembe kell venni

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek: additív vagy potencírozó vérnyomáscsökkentő hatás jöhet létre más vérnyomáscsökkentő szerrel történő együttes alkalmazáskor.

Antipszichoticumok, triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok, narkotikumok és alkohol: a Nebilet Plus együttes alkalmazása a felsorolt szerekkel fokozhatja a hypotensiv hatást és/vagy posturalis hypotoniához vezethet.

Farmakokinetikai interakciók:

Nebivolol

Mivel a nebivolol lebontásában a CYP2D6 izoenzim vesz részt, ezért az ezen enzimet gátló anyagokkal, különösképpen paroxetinnel, fluoxetinnel, tioridazinnal és kinidinnel történő együttes alkalmazás során, megemelkedhet a nebivolol plazmaszintje, ami a bradycardia és a mellékhatások előfordulásának valószínűségét növeli.

A cimetidinnel együttesen alkalmazva a nebivolol plazmaszintje megemelkedik, de a klinikai hatása nem változik. Ranitidinnel együttesen alkalmazva a nebivolol farmakokinetikája nem változik. Ha biztosítjuk, hogy a beteg a Nebilet Plus‑t az étkezések alatt vegye be, az antacid szereket pedig az étkezések között, akkor a kétféle kezelés alkalmazható párhuzamosan.

A nebivololt nikardipinnel együttadva mindkét hatóanyag plazmaszintje enyhén megemelkedett, klinikai hatásuk nem változott. Alkohollal, furoszemiddel vagy hidroklorotiaziddal együttesen adva nem változik a nebivolol farmakokinetikája. A nebivolol nem változtatja meg a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid felszívódása gátolt anioncserélő gyanták jelenlétében. (pl. kolesztiramin és kolesztipol gyanták).

Citotoxikus szerek: Hidroklorotiazid és citotoxikus szerek együttes alkalmazásakor (pl. ciklofoszfamid, fluorouracil, metotrexát) fokozott csontvelő‑toxicitásra (főleg granulocytopenia) kell számítani.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Nebilet Plus terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs elegendő adat. A két komponenssel külön‑külön végzett állatkísérletek nem kielégítőek a nebivolol–hidroklorotiazid kombináció reprodukciós toxicitásának megítéléséhez (lásd 5.3 pont).

Nebivolol

Humán terhességben a nebivolol alkalmazásáról nem áll rendelkezésre elegendő adat az esetleges káros hatások megítéléséhez. Azonban a nebivolol olyan farmakológiai hatásokkal rendelkezik, amelyek károsan befolyásolhatják a terhesség lefolyását és/vagy a magzatot, illetve az újszülöttet. Általánosságban a béta‑blokkolók csökkentik a placentaris perfúziót, ami növekedésbeli elmaradáshoz, intrauterin magzati elhaláshoz, vetéléshez vagy koraszüléshez vezethet. Mellékhatások (pl. hypoglykaemia és bradycardia) kialakulása előfordulhat a magzatnál vagy az újszülöttnél egyaránt. Ha béta-blokkoló-kezelés válik szükségessé, a béta₁‑szelektív szerek preferálandók.

A nebivolol nem adható terhességben, hacsak nem kifejezetten szükséges. Ha a nebivolol‑kezelést szükségesnek ítélik, az uteroplacentaris vérátáramlást és a magzati növekedést szorosan ellenőrizni kell. A terhességre vagy a magzatra kifejtett káros hatás esetén meg kell fontolni egy másik kezelésre való áttérést. Az újszülöttet szorosan ellenőrizni kell. A hypoglykaemia és bradycardia általában az első 3 életnapon várható.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhesség alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, különösen igaz ez az első trimeszterre. Az állatkísérletek nem kielégítőek.

A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentaris perfúziót, továbbá foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, így például icterust, az elektrolit‑egyensúly zavarait és thrombocytopeniát.

A hidroklorotiazid nem adható terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére, ugyanis fennáll a csökkent plazmatérfogat és placentaris hypoperfusio kockázata, és a kezelésnek nincs kedvező hatása a betegség lefolyására.

A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhes nők esszenciális hypertoniájának kezelésére, azon ritka esetek kivételével, amikor más kezelés nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a nebivolol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben a nebivolol kiválasztódik az anyatejbe. A legtöbb béta‑blokkoló, különösen a lipofil tulajdonságúak, mint amilyenek a nebivolol és aktív metabolitjai, változó mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe.

A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok intenzív diuresist okozva leállíthatják a tejelválasztást. A Nebilet Plus alkalmazása a szoptatás időszakában nem javasolt. Amennyiben a Nebilet Plus‑t alkalmazzák a szoptatás időszaka alatt, az adagokat a lehető legalacsonyabban kell tartani.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták. Figyelembe kell venni gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor azt, hogy vérnyomáscsökkentő kezelés alkalmazása mellett néha szédülés és fáradtság jelentkezhet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az egyes hatóanyagok mellékhatásai külön kerülnek felsorolásra.

Nebivolol

A nebivolol monoterápiás alkalmazása során jelentett mellékhatásokat – amelyek az esetek többségében enyhe–közepes intenzitásúak voltak – az alábbi táblázat foglalja össze, szervrendszer és gyakoriság szerint rendezve:

SZERVRENDSZER	Gyakori ( 1/100 - < 1/10)	Nem gyakori ( 1/1000 -  1/100)	Nagyon ritka ( 1/10 000)	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Angioneuroticus oedema, hiperszenzitivitás
Pszichiátriai kórképek		rémálmok; depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés, paraesthesia		syncope
Szembetegségek és szemészeti tünetek		látászavarok
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		bradycardia, szívelégtelenség, lassult AV‑átvezetés/ AV‑blokk
Érbetegségek és tünetek		hypotonia, (fokozódó) claudicatio intermittens
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	dyspnoe	bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	székrekedés, hányinger, hasmenés	dyspepsia, flatulentia, hányás
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei		pruritus, erythemával járó kiütések	súlyosbodó psoriasis	urticaria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		impotencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradékonyság, oedema

Egyes béta‑adrenerg antagonisták alkalmazása esetén az alábbi mellékhatások ismertek még: hallucinációk, pszichosisok, confusio, hideg/cyanoticus végtagok, Raynaud‑fenomén, szemszárazság és practolol‑típusú oculomucocutan toxicitás.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid monoterápiás alkalmazása során jelentett mellékhatások a következők:

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

„Nem ismert” gyakoriságú: Nem melanoma típusú bőrrák (basalsejtes carcinoma és laphámsejtes carcinoma)

Nem melanoma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

• leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia, csontvelő-elégtelenség.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

• anaphylaxiás reakció.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

• étvágytalanság, dehydratio, köszvény, diabetes mellitus, metabolikus alkalosis, hyperuricaemia, elektrolitzavarok (beleértve hyponatraemiát, hypokalaemiát, hypomagnesaemiát, hypochloraemiát, hypercalcaemiát), hyperglykaemia, hyperamylasaemia.

Pszichiátriai kórképek:

• apathia, confusio, depresszió, idegesség, nyugtalanság, alvászavar.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

• convulsiók, romló tudatállapot, coma, fejfájás, szédülés, paraesthesia, paresis.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

• (gyakorisága nem ismert) chorioidealis effusio, akut myopia, akut zárt zugú glaucoma.

xanthopsia, homályos látás, myopia (súlyosbodása), csökkent könnytermelés.

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

• vertigo.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

• szívritmuszavar, palpitatio.

Érbetegségek és tünetek:

• orthostaticus hypotonia, thrombosis, embolisatio, shock.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

• respiratoricus distress, pneumonitis, interstitialis tüdőbetegség, tüdőödéma.

• nagyon ritka gyakorisággal: akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

• szájszárazság, hányinger, hányás, gyomorpanaszok, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, paralyiticus ileus, flatulentia, sialoadenitis, pancreatitis.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

• cholestaticus icterus, cholecystitis.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

• pruritus, purpura, urticaria, fotoszenzitivitási reakció, kiütés, cutan lupus erythematosus, nekrotizáló vasculitis, toxikus epidermalis necrolysis.

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

• izomspasmus, myalgia.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

• vesekárosodás, akut veseelégtelenség, interstitialis nephritis, glycosuria.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

• erectilis dysfunctio.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

• gyengeség, láz, fáradtság, szomjúság.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

• EKG-változások,

• emelkedett szérumkoleszterin-szint, emelkedett szérumtriglicerid-szint.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Nebivolol‑kezelés kapcsán túladagolásról nem számoltak be. A béta‑blokkolókkal való túladagolás tünetei a következők: bradycardia, hypotonia, bronchospasmus és akut szívelégtelenség.

A hidroklorotiazid túladagolása erőteljes diuresis kiváltásával elektrolithiányt (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehydratiót idéz elő. A hidroklorotiazid‑túladagolás leggyakoribb tünetei a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitáliszglikozidok, illetve egyes antiaritmiás gyógyszerek okozta szívritmuszavarokat.

Kezelés

Túladagolás vagy túlérzékenységi reakció esetén gondos megfigyelés és intenzív osztályon történő kezelés szükséges. A vér glükózszintjét ellenőrizni kell. A szérumelektrolitokat és -kreatinint gyakran kell ellenőrizni. A gyomor-bél rendszerben lévő gyógyszermaradványok felszívódását gyomormosással, aktív szén és hashajtó adásával lehet megakadályozni. Mesterséges lélegeztetésre szükség lehet. A bradycardia és a vagusreakciók kivédésére atropin vagy metilatropin adandó. A hypotonia és a shock plazmával/plazmapótszerekkel kezelendő, ha szükséges, katekolaminok adhatók. Az elektrolit‑eltéréseket rendezni kell. A béta‑blokkoló hatás ellensúlyozható izoprenalin‑hidroklorid lassú intravénás adásával, 5 mikrogramm/perc kezdő dózissal, vagy dobutamin lassú, intravénás adásával, 2,5 mikrogramm/perc kezdő dózissal, mindaddig, amíg a kívánt hatás nem jelentkezik. A kezelésre nem reagáló esetekben az izoprenalin dopaminnal kombinálható. Ha ezzel sem érhető el a kívánt hatás, glükagon 50‑100 mikrogramm/ttkg intravénás adása válhat szükségessé. Ha szükséges, az injekció egy órán belül ismételhető, ezt követheti – amennyiben szükséges – 70 mikrogramm/ttkg/óra dózisú glükagon intravénás infúziója. Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker behelyezése válhat szükségessé.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta‑receptor‑blokkolók és tiazidok.

ATC-kód: C07BB12

A Nebilet Plus a nebivolol, egy szelektív béta‑receptor-antagonista szer és a hidroklorotiazid, egy tiazid diuretikum kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív vérnyomáscsökkentő hatása van, nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban.

A nebivolol két enantiomer racemátja, az SRRR‑nebivololé (vagy d‑nebivolol), és az RSSS‑nebivololé (vagy l‑nebivolol). Két farmakológiai hatással rendelkezik:

• Kompetitív és szelektív béta‑receptor-antagonista; ez a hatása elsősorban az SRRR‑enantiomernek (d‑enantiomer) köszönhető.

• Enyhe vasodilatator hatása van, mely az L‑arginin/nitrogénoxid anyagcsere befolyásolásán keresztül érvényesül.

A nebivolol egyszeri és ismételt adása csökkenti a szívfrekvenciát és a vérnyomást mind nyugalmi állapotban, mind terhelés alatt, normotenziós alanyokban és hypertoniás betegeknél egyaránt. Az antihipertenzív hatás hosszú időn át történő kezelés után is megmarad.

A nebivololnak terápiás adagokban nincs alfa-adrenerg-antagonista hatása.

Hypertoniás betegeknél a nebivolollal történő akut és krónikus kezelés során a szisztémás vascularis ellenállás csökkent. A szívfrekvencia csökkenése ellenére nyugalomban és munkavégzés alatt a perctérfogat csökkenése csak korlátozott mértékű lehet, ugyanis a szívfrekvencia csökkenését a pulzustérfogat növekedése ellensúlyozza. Ezeknek az egyéb béta₁‑receptor-antagonistáktól eltérő hemodinamikai hatásoknak a klinikai jelentősége még nem teljesen tisztázott.

Hypertoniás betegeknél a nebivolol fokozza az acetilkolinra (ACh) adott, NO‑mediált vascularis választ, amely endotheldysfunctióval rendelkező betegeknél csökkent.

A nebivololnak in vitro és in vivo állatkísérletekben nem volt intrinsic szimpatomimetikus hatása.

In vitro és in vivo állatkísérletekben a farmakológiai dózisú nebivololnak nem volt membránstabilizáló hatása.

Egészséges önkénteseknél a nebivololnak nem volt szignifikáns hatása a terhelhetőség mértékére.

A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazidok az elektrolitreabszorpció renalis tubularis mechanizmusaira hatnak, közvetlenül, és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és a kloridürítést. A hidroklorotiazid vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot és fokozza a plazma reninaktivitását, valamint az aldoszteron kiválasztását, nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége; csökken a szérumkáliumszint. Hidroklorotiazid adása után 2 órán belül jelentkezik a diuretikus hatás, az adagolást követő kb. 4 óra elteltével éri el a csúcshatást, és kb. 6‑12 órán keresztül megmarad.

Nem melanoma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik vizsgálat 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A fokozott HCTZ-alkalmazás (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis – válasz kapcsolat. Egy másik vizsgálat az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis – válasz kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), amely megemelkedett 3,9-re (3,0–4,9) fokozott gyógyszeralkalmazás esetén (~25 000 mg), és az OR 7,7 (5,7–10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A nebivolol és hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása nincs hatással egyik hatóanyag biohasznosulására sem. A kombinációt tartalmazó tabletta bioekvivalens az egyes alkotók egyidejű, de külön gyógyszerben történő adagolásával.

Nebivolol

Felszívódás

Per os alkalmazást követően a nebivolol mindkét enantiomerje gyorsan felszívódik. A nebivolol felszívódását az étkezés nem befolyásolja, a nebivolol étkezés közben és éhgyomorra is bevehető.

A nebivolol biohasznosulása, szájon át történő bevétel után, átlagosan 12% a gyorsan metabolizáló betegek esetén, míg gyakorlatilag teljes a lassan metabolizáló betegeknél. Dinamikus egyensúlyi állapotban, azonos dózisok esetén, a változatlan nebivolol csúcskoncentrációja a plazmában 23‑szor volt magasabb a lassan metabolizáló betegeknél, mint a gyorsan metabolizálóknál. Ha a nem metabolizált vegyület mellett az aktív metabolitokat is tekintetbe vesszük, a különbség 1,3–1,4‑szeres. A metabolizmusbeli nagy egyéni különbségeket figyelembe véve, a Nebilet Plus dózisát mindig a beteg egyéni szükségletének megfelelően kell beállítani, a lassan metabolizálóknál kisebb dózisok alkalmazása válhat szükségessé.

A plazmakoncentráció 1 és 30 mg közötti dózisok alkalmazása esetén arányos az alkalmazott dózissal. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja.

Eloszlás

A plazmában mindkét nebivolol-enantiomer túlnyomóan albuminhoz kötődik. Az SRRR‑nebivolol plazmafehérjékhez való kötődése 98,1%, az RSSS‑nebivololé 97,9%.

Biotranszformáció

A nebivolol nagymértékben metabolizálódik, részben aktív hidroxi‑metabolitokká. A nebivolol aliciklusos és aromás hidroxiláció, N‑dealkiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik, ráadásul a hidroxi‑metabolitok is glükuronidálódnak. A nebivolol aromás hidroxiláció útján történő metabolizmusa függ a CYP2D6-dependens genetikai oxidatív polimorfizmustól.

Elimináció

A nebivolol-enantiomerek átlagos eliminációs felezési ideje 10 óra a gyorsan metabolizáló betegek esetében. Lassan metabolizáló betegek esetében ez 3‑5‑ször több időt vesz igénybe. Gyorsan metabolizáló betegek esetében az RSSS‑enantiomer plazmaszintje kissé magasabb, mint az SRRR‑enantiomeré. Lassan metabolizáló betegek esetén ez a különbség magasabb. Gyorsan metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi‑metabolitjának eliminációs féléletideje körülbelül 24 óra, lassan metabolizálóknál mindez körülbelül kétszer hosszabb.

A dinamikus egyensúlyi állapot plazmaszintje a legtöbb betegnél (gyorsan metabolizálók) a nebivolol tekintetében 24 óra múlva kialakul, a hidroxi‑metabolitok tekintetében pár nap múlva.

Adását követő egy hét múlva az alkalmazott dózis 38%-a ürül ki a vizelettel, és 48%-a a széklettel. Az alkalmazott dózis kevesebb mint 0,5%-a ürül ki a vizelettel, változatlan nebivolol formában.

Hidroklorotiazid

Felszívódás

Per os adagolást követően a hidroklorotiazid jól szívódik fel (65‑75%). A plazmakoncentráció és a beadott dózis között lineáris összefüggés van. A hidroklorotiazid felszívódása függ az intestinalis tranzitidőtől, nő a felszívódás, ha a tranzitidő lassú, például akkor, ha a gyógyszer bevétele étellel történik. Amikor a plazmakoncentrációt legalább 24 órán át követték, 5,6 és 14,8 óra között változó plazmafelezési időt, és a bevételt követő 1 és 5 óra között kialakuló csúcskoncentrációt figyeltek meg.

Eloszlás

A hidroklorotiazid 68%-ban fehérjéhez kötött a plazmában, a látszólagos megoszlási térfogata 0,83‑1,14 l/ttkg. A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem jut át a vér–agy gáton.

Biotranszformáció

A hidroklorotiazid nagyon gyengén metabolizálódik. Majdnem a teljes hidroklorotiazid-mennyiség változatlan formában ürül a vizelettel.

Elimináció

A hidroklorotiazid elsősorban a vese útján eliminálódik, több mint 95%-a jelenik meg a vizeletben változatlan formában, a per os adagolást követő 3‑6 órán belül. Vesebetegeknél a hidroklorotiazid plazmakoncentrációja magasabb, eliminációs felezési ideje megnyúlt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egyes hatóanyagokra vonatkozó hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a nebivolol és hidroklorotiazid kombinációs készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

poliszorbát 80 (E433)

hipromellóz (E464)

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

kroszkarmellóz-nátrium (E468)

mikrokristályos cellulóz (E460 (i))

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

hipromellóz (E464)

mikrokristályos cellulóz (E460 (i))

I. típusú makrogol-40-sztearát (E431)

titán-dioxid (E171)

kárminvörös (kárminsav alumíniumlakkja, E120)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PP/COC/PP/Alumínium buborékcsomagolás

Kiszerelések: 7, 14, 28, 30, 56, 90 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A.,

Avenue de la Gare,

L-1611 Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21055/01 ( 7×)

OGYI-T-21055/02 (14×)

OGYI-T-21055/03 (28×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. november 5.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. december 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 24.