NEBIVOLOL 1 A Pharma 5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nebivolol 1 A Pharma 5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg nebivololt (egyenértékű 5,45 mg nebivolol-hidrokloriddal) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

134,9 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, egyik oldalán négylevelűlóhere alakú, másik oldalán domború, mindkét oldalán negyedelő bemetszéssel ellátott, törhető tabletta.

Átmérő: 9 mm.

A tabletta egyenlő adagokra (negyedekre) osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hipertónia

Esszenciális hipertónia kezelése.

Krónikus szívelégtelenség (CHF)

Stabil, enyhe, illetve közepesen súlyos krónikus szívelégtelenség kezelése a standard terápia kiegészítéseként időskorú (70 éves és idősebb) betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

a) Hipertónia

Felnőttek:

Az adag napi egy tabletta (5 mg), lehetőség szerint a nap ugyanazon időszakában bevéve.

A vérnyomáscsökkentő hatás 1-2 hetes kezelés után nyilvánul meg. Esetenként az optimális hatás csak a kezelés 4. hete után jelentkezik.

Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel való kombináció

A béta-blokkolók alkalmazhatók önmagukban, vagy egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinációban. Mostanáig csak egy esetben figyeltek meg additív vérnyomáscsökkentő hatást, amikor 5 mg nebivololt 12,5 – 25 mg hidroklorotiaziddal kombináltak.

Veseelégtelenségben szenvedő betegek:

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető.

Májelégtelenségben szenvedő betegek:

A gyógyszer alkalmazásáról májelégtelenségben és májkárosodásban szenvedő betegek esetén korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd a 4.3 pontot).

Idősek

65 év feletti betegek esetén az ajánlott kezdő dózis napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető. Mindazonáltal, tekintettel a 75 év feletti betegek esetében rendelkezésre álló korlátozott tapasztalatokra, óvatosság és e betegek gondos követése szükséges.

Gyermekek és serdülők

A nebivolol nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülőkorúak számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt.

b) Krónikus szívelégtelenség (CHF)

Stabil, krónikus szívelégtelenség kezelését a dózis fokozatos, lépésenkénti emelésével szabad csak elkezdeni, amíg az optimális, egyénre szabott fenntartó adagot el nem érjük.

A betegek krónikus szívelégtelenségének stabilnak kell lennie a kezelést megelőző 6 hétben, akut dekompenzáció előfordulása nélkül.

Ajánlott, hogy a kezelőorvosnak legyen tapasztalata a krónikus szívelégtelenség kezelésében.

Diuretikus és/vagy digoxin és/vagy ACE-inhibitor és/vagy angiotenzin II-antagonista kardiovaszkuláris terápiában részesülő betegek esetében szükséges e gyógyszerek adagolásának pontos beállítása két héttel a nebivolol-terápia megkezdése előtt.

Az adag 1-2 hetenként történő lépésenkénti emelését a következő sémát alkalmazva javasolt elkezdeni, a beteg tolerabilitásától függően:

1,25 mg nebivolol naponta, amely napi egyszeri 2,5 mg adagra, majd napi egyszeri 5 mg adagra növelhető, végül napi egyszeri 10 mg adagig fokozható.

A maximális ajánlott adag naponta egyszer 10 mg nebivolol.

A terápia megkezdésekor és minden dózisnövelés alkalmával a betegeket egy tapasztalt orvosnak szoros megfigyelés alatt kell tartani, legalább 2 órán keresztül, a stabil klinikai állapot (különös tekintettel a vérnyomásra, szívfrekvenciára, az ingerületvezetési zavarokra, a szívelégtelenség rosszabbodásának tüneteire) fenntartása érdekében.

A nemkívánatos hatások megjelenése megakadályozhatja, hogy minden betegnél elérjük a maximális javasolt adagot. Amennyiben szükséges, lépésről lépésre a már elért adag is csökkenthető, majd ismét emelhető a szükségleteknek megfelelően.

A titrálási fázisban a szívelégtelenség rosszabbodásakor vagy intolerancia esetén először a nebivolol adagját ajánlott csökkenteni vagy szükség esetén (súlyos hipotónia, a szívelégtelenség rosszabbodása akut tüdőödémával, kardiogén sokk, tüneteket okozó bradikardia, AV-blokk) az adagolást azonnal fel kell függeszteni.

A stabil krónikus szívelégtelenség nebivolollal történő kezelése általában hosszú távú terápiát jelent.

A nebivolol-kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívelégtelenség átmeneti rosszabbodását eredményezheti. Ha a kezelés abbahagyása szükséges, akkor az adag fokozatos csökkentésével, hetenként történő felezésével javasolt a terápia elhagyása.

Veseelégtelenségben szenvedő betegek:

Enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a maximálisan tolerálható dózist minden esetben egyénileg kell beállítani. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek (kreatininszint ≥ 250 mikromol/l) körében nem rendelkezünk elegendő információval. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.

Májelégtelenségben szenvedő betegek:

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a májelégtelenségben szenvedő betegek körében történő alkalmazásról. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.

Idősek

Az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a maximálisan tolerálható dózist minden esetben egyénileg kell beállítani.

Gyermekek és serdülők

A nebivolol nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt.

Az alkalmazás módja

A tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tabletták étkezéstől függetlenül vehetők be.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Májelégtelenség vagy májfunkció-károsodás.

• Akut szívelégtelenség, kardiogén sokk, illetve iv. inotrop terápiára szoruló dekompenzált szívelégtelenség epizódok.

Továbbá, hasonlóan egyéb béta blokkolókhoz, a Nebivolol 1 A Pharma alkalmazása ellenjavallt az alábbi esetekben:

• Sick-sinus szindróma, beleértve a szinoatriális blokkokat.

• Másod- és harmadfokú szívblokk (pacemaker nélkül).

• Kórelőzményben bronchospazmus és asthma bronchiale.

• Kezeletlen phaeochromocytoma.

• Metabolikus acidózis.

• Bradikardia (szívfrekvencia < 60/perc a terápia megkezdése előtt).

• Hipotónia (a szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm).

• Súlyos perifériás keringési zavar.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lásd még a 4.8 pontot is.

Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta-adrenerg antagonistákra.

Anesztézia

A béta-blokkolók folyamatos adása csökkenti az aritmiák kockázatát anesztézia bevezetésekor és intubáció idején. Ha a műtéti előkészítés során a béta-blokádot meg akarjuk szüntetni, akkor a béta‑adrenerg antagonisták adását legalább 24 órával a műtét előtt fel kell függeszteni.

Óvatossággal kell eljárni bizonyos altatószerek esetén, amelyek a myocardium depresszióját okozhatják. A beteg vagus-reakció elleni védelmét ilyenkor atropin intravénás adása biztosíthatja.

Szív- és érrendszeri megbetegedések

Általánosságban, a béta-adrenerg antagonisták nem alkalmazhatók kezeletlen pangásos szívelégtelenségben (CHF), amíg a beteg állapota nem stabilizálódik.

Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén a béta-adrenerg antagonisták adását csak lépésenként, a dózis fokozatos, 1-2 hét alatt történő csökkentésével szabad leállítani. Amennyiben szükséges, ezzel egyidőben helyettesítő terápiát kell kezdeni az angina pectoris súlyosbodásának megelőzése érdekében.

A béta-adrenerg antagonisták bradikardiát indukálhatnak: ha a beteg nyugalmi szívfrekvenciája 50‑55/perc alá csökken, és/vagy a beteg panaszai összefüggésbe hozhatók bradikardiával, a dózis csökkentése válhat szükségessé.

A béta-adrenerg antagonisták óvatosan adhatók:

• perifériás keringési rendellenességben (Raynaud-betegség vagy -szindróma, claudicatio intermittens) szenvedő betegek esetén, mivel a gyógyszer szedése az állapot romlását idézheti elő;

• elsőfokú szívblokk esetén, mivel a béta-blokkolók negatív hatással vannak az átvezetési idő megnyúlására;

• Prinzmetal anginában szenvedő betegek esetében, mikor az alfa-receptorok által kiváltott koronária‑vazokonstrikciót nem ellensúlyozza egyéb kezelés: a béta-adrenerg antagonisták növelhetik az anginás rohamok gyakoriságát és időtartamát.

A nebivolol verapamil- és diltiazem-típusú kalciumcsatorna-gátlókkal, I. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel és centrális hatású vérnyomáscsökkentőkkel történő kombinációja nem javasolt (a részleteket lásd a 4.5. pontban).

Anyagcsere/Endokrin betegségek

A nebivolol diabéteszes betegekben nem befolyásolja a szérum glükózszintet. Diabéteszes betegeknek csak óvatosan adható, mivel a nebivolol a hipoglikémia bizonyos tüneteit (tahikardia, palpitáció) elfedheti. A béta-blokkolók szulfonilureákkal történő egyidejű alkalmazása tovább növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát. A diabeteses betegeket vércukorszintjük gondos monitorozására kell utasítani (lásd 4.5 pont).

Hyperthyreosisban a béta-adrenerg blokkolók elfedhetik a tahikardia tüneteit. A kezelés hirtelen abbahagyása fokozhatja a tüneteket.

Légzőszervi betegségek

Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknek a béta-adrenerg antagonisták csak óvatosan adhatók, mert fokozhatják a légutak szűkületét.

Egyéb betegségek

Csak alapos megfontolás után szedhetik a béta-adrenerg antagonistákat azok a betegek, akiknek kórtörténetében psoriasis szerepel.

A béta-adrenerg antagonisták fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anafilaxiás reakciók súlyosságát.

A krónikus szívelégtelenség nebivolol-kezelésének megkezdése rendszeres orvosi ellenőrzést tesz szükségessé. Az adagolás és az alkalmazás módja a 4.2. pontban található. A kezelés felfüggesztése nem történhet hirtelen, hacsak nem feltétlenül szükséges (további információk a 4.2. pontban találhatók).

A Nebivolol 1 A Pharma 5 mg tabletta laktózt és nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások:

Az alábbi gyógyszerkölcsönhatások általánosságban vonatkoznak a béta-adrenerg antagonistákra.

Nem javasolt kombinációk:

I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): fokozódhat e szerek atrioventrikuláris vezetési időre kifejtett hatása, valamint negatív inotrop hatásuk (lásd 4.4 pont).

Verapamil-/diltiazem-típusú kalciumcsatorna-gátlók: negatív hatásuk van a kontraktilitásra és az atrioventricularis vezetésre. Béta-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél a verapamil intravénás adása jelentős hipotónia és atrioventrikuláris blokk kialakulásához vezethet (lásd 4.4 pont).

Centrális hatású antihipertenzív szerek (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): az egyidejűleg alkalmazott centrális hatású vérnyomáscsökkentők ronthatják a szívelégtelenséget a centrális szimpatikus tónus csökkentésével (a szívfrekvencia és a perctérfogat csökkenése, értágulat) (lásd 4.4 pont). Hirtelen elhagyása - különösen a béta-blokkoló-kezelés abbahagyása előtt - fokozhatja a "rebound hipertónia" kialakulásának kockázatát.

Óvatosságot igénylő kombinációk:

III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (amiodaron): az atrioventrikuláris átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet.

Halogénezett volatilis anesztetikumok: A béta-adrenerg antagonisták és az anesztetikumok együttes alkalmazása elnyomhatja a reflex-tahikardiát és növelheti a hipotónia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). Általános szabályként kerüljük el a béta-blokkoló-kezelés hirtelen felfüggesztését. Az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, ha a beteg nebivolol-kezelés alatt áll.

Inzulin és orális antidiabetikumok: Bár a nebivolol a glükózszintet nem befolyásolja, egyidejű alkalmazása elfedheti a hipoglikémia bizonyos tüneteit (palpitáció, tahikardia). A béta-blokkolók és a szulfonilureák egyidejű alkalmazása növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Baklofén (spaszticitás elleni szer), amifosztin (daganatellenes adjuváns): vérnyomáscsökkentőkkel történő egyidejű alkalmazása valószínűleg fokozza a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentő gyógyszer adagolását ennek megfelelően kell módosítani.

Figyelmet igénylő kombinációk:

Digitálisz glikozidok: egyidejű alkalmazásuk növelheti az atrioventrikuláris átvezetési időt. A nebivolollal végzett klinikai vizsgálatok nem szolgáltattak klinikai bizonyítékot a kölcsönhatásra.

A nebivolol a digoxin kinetikáját nem befolyásolja.

Dihidropiridin-típusú kalcium-antagonisták (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): az egyidejű alkalmazás növeli a hipotónia kockázatát. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki a kamrai pumpafunkció további romlása.

Antipszichotikumok, antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok és fenotiazinok), együttes alkalmazásnál a béta-blokkoló-kezelés vérnyomáscsökkentő hatása erősödik (additív hatás).

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-k): nincs hatásuk a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatására.

Szimpatomimetikus szerek: egyidejű alkalmazásnál a béta-adrenerg antagonistákkal ellentétes hatás alakulhat ki. A béta-adrenerg szerek alfa - és béta-adrenerg hatással rendelkező szimpatomimetikus szerekkel kombinált alkalmazása ellensúlyozatlan alfa-adrenerg aktivitáshoz vezethet (hipertónia, súlyos bradikardia és szívblokk kockázata).

Farmakokinetikai interakciók

Mivel a nebivolol metabolizmusában a CYP2D6 izoenzim is részt vesz, ezért az ezen enzimet gátló hatóanyagokkal (különösen a paroxetinnel, fluoxetinnel, tioridazinnal és kinidinnel) történő egyidejű alkalmazás során megemelkedhet a nebivolol plazmaszintje, ami a bradikardia és a mellékhatások előfordulásának valószínűségét növeli.

A cimetidinnel együttesen alkalmazva a nebivolol plazmaszintje megemelkedett, de klinikai hatása nem változott. Ranitidinnel együttesen alkalmazva a nebivolol farmakokinetikája nem változott. Ha biztosítjuk, hogy a beteg a nebivololt az étkezések alatt, az antacid szereket pedig az étkezések között vegye be, akkor a kétféle kezelés rendelhető párhuzamosan.

A nebivololt nikardipinnel együtt adva mindkét hatóanyag plazmaszintje enyhén megemelkedett, de klinikai hatásuk nem változott. Alkohollal, furoszemiddel vagy hidroklorotiaziddal együttesen alkalmazva a nebivolol farmakokinetikája nem változik. A nebivolol nem változtatja meg a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját.

4.6 Terhesség és szoptatás

Alkalmazása terhességben

A nebivololnak olyan farmakológiai hatásai vannak, amelyek a terhesség során és/vagy a magzatra vagy az újszülöttre károsak lehetnek. Általánosságban, a béta- adrenoreceptor-blokkolók csökkentik a placentáris perfúziót, ami a növekedési retardációhoz, intrauterin halálozáshoz, vetéléshez, vagy koraszüléshez vezethet. Mellékhatások (pl. hipoglikémia és bradikardia) fordulhatnak elő a magzatban, és az újszülöttben. Ha szükség van a béta-adrenoreceptor-blokkolókkal való kezelésre, akkor a béta₁-szelektív adrenoreceptor-blokkolókat kell előnyben részesíteni.

A nebivololt csak akkor szabad terhességben használni, ha feltétlenül szükséges. Ha a nebivolol‑kezelést szükségesnek ítélik, az uteroplacentáris vérkeringést és a magzati növekedést rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a terhesség során vagy a magzaton káros hatások figyelhetők meg, meg kell fontolni az alternatív kezelést. Az újszülöttet szoros felügyelet alatt kell tartani. A hipoglikémia és a bradikardia tünetei általában az első 3 napon várhatók.

Alkalmazás a szoptatás időszakában

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy ez az anyag kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A legtöbb béta-blokkoló, különösen a lipofil hatóanyagok, mint amilyen a nebivolol és aktív metabolitjai, változó mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe. Ezért a szoptatás nebivolol alkalmazása során nem ajánlott.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A farmakodinámiás vizsgálatok szerint a Nebivolol 1 A Pharma 5 mg tabletta a pszichomotoros funkciókat nem befolyásolja. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés és fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások külön kerültek felsorolásra, aszerint, hogy hipertónia betegségben vagy krónikus szívelégtelenségben történő alkalmazás során tapasztalták őket, mert ilyenkor az alapbetegségek is különbözőek.

Hipertónia

A közölt mellékhatásokat -melyek legtöbbször enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúak- az alábbiakban táblázatosan soroljuk fel, szervrendszerek szerint osztályozva, és gyakoriság szerint sorba rendezve.

SZERVRENDSZER OSZTÁLY	Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10)	Nem gyakori: ( 1/1000 - ≤ 1/100)	Nagyon ritka: ( 1/10 000)	Nem ismert gyakoriságú
Immunrendszeri betegségek és tünetek				angioödéma, hiperszenzi-tivitás
Pszichiátriai kórképek		rémálmok, depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek:	fejfájás, szédülés, paresztézia		ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek		látásromlás
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek		bradikardia, szívelégtelenség, lassult AV-vezetés/AV-blokk
Érbetegségek és tünetek:		hipotenzió, claudicatio intermittens (fokozódása)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	nehézlégzés	hörgőgörcs
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	székrekedés, hányinger, hasmenés	emésztési zavar, flatulencia, hányás
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei		viszketés, eritémás kiütés	súlyos pszoriázis	urtikária
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		impotencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság, ödéma

A következő mellékhatások ismertek még béta-adrenerg antagonisták alkalmazása esetén: hallucinációk, pszichózisok, konfúzió, hideg/cianotikus végtagok, Raynaud-jelenség, szemszárazság és praktolol-típusú oculo-mucocutan toxicitás.

Krónikus szívelégtelenség

A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében tapasztalt mellékhatások egy placebo‑kontrollos vizsgálatból származnak, melyben 1067 beteg szedett nebivololt és 1061 beteg placebót. Ebben a vizsgálatban a nebivololt szedő betegek közül 449 (42,1%) számolt be olyan mellékhatásról, amely lehetséges oki viszonyba volt hozható a kezeléssel, szemben a placebót szedő 334 beteggel (31,5%). A nebivolollal kezelt betegek esetében a leggyakoribb mellékhatás a bradikardia és a szédülés volt, mindkettő a betegek körülbelül 11%-ában fordult elő. Ugyanezek a mellékhatások a placebóval kezelt betegek esetében 2%-ban, illetve 7%-ban fordultak elő.

A következő (legalább valószínűleg a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos) mellékhatás előfordulási gyakoriságokat jelentették, amelyeket konkrétan relevánsnak tekintenek a krónikus szívelégtelenség kezelése során:

• a szívelégtelenség súlyosbodása a nebivolol-terápiában részesülőknél 5,8%-os gyakorisággal fordult elő, szemben a placebo-csoportban megfigyelt 5,2%-al;

• a poszturális hipotónia a nebivolol-terápiában részesülőknél 2,1%-os gyakorisággal fordult elő, szemben a placebót szedő betegeknél megfigyelt 1,0%-al;

• a gyógyszer-intolerancia a nebivolol-terápiában részesülőknél 1,6%-os gyakorisággal fordult elő, szemben a placebót szedő betegeknél megfigyelt 0,8%-al;

• az első fokú atrioventrikuláris blokk a nebivolol-terápiában részesülőknél 1,4%-os gyakorisággal fordult elő, szemben a placebót szedő betegeknél megfigyelt 0,9%-al;

• az alsó végtagi ödéma a nebivolol-terápiában részesülőknél 1,0%, a placebót szedő betegeknél megfigyelt 0,2%-al.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nebivolol kezelés kapcsán túladagolásról nem számoltak be.

Tünetek

A béta-blokkolókkal való túladagolás tünetei: bradikardia, hipotónia, bronchospazmus és akut szívelégtelenség.

Kezelés

Túladagolás, vagy túlérzékenységi reakció esetén a beteg szoros megfigyelése és intenzív osztályon való kezelése szükséges. A vér glükózszintjét ellenőrizni kell. Gyomormosással, aktív szén és hashajtók adásával a még fel nem szívódott hatóanyagot el lehet távolítani. Szükség lehet mesterséges lélegeztetésre. A bradikardia vagy kiterjedt vagus-reakciók kivédésére atropin vagy metilatropin adandó. A hipotónia és a sokk plazmával, illetve plazma-pótszerekkel kezelendő, és ha szükséges, katekolaminok adhatók. A béta-blokkoló hatás ellensúlyozható izoprenalin-hidroklorid lassú intravénás adásával, kb. 5 mikrogramm/perc kezdő dózissal; vagy dobutaminnal 2,5 mikrogramm/perc kezdő dózisban a kívánt hatás eléréséig. A kezelésre nem reagáló esetekben az izoprenalin dopaminnal kombinálható. Ha ezzel sem érhető el a kívánt hatás, glukagon 50‑100 mikrogramm/ttkg intravénás adása mérlegelhető. Ha szükséges, az injekció egy órán belül ismételhető, ezt követheti - amennyiben szükséges – 70 mikrogramm/ttkg/óra dózisú iv. glukagon infúzió. Terápia-rezisztens bradikardia extrém eseteiben pacemaker beültetése válhat szükségessé.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-receptor-blokkolók önmagukban

ATC kód: C07A B12

A nebivolol két enantiomer, az SRRR-nebivolol (vagy d-nebivolol), és az RSSS-nebivolol

(vagy l-nebivolol) racemátja. Kétféle farmakológiai hatással rendelkezik:

• kompetitív és szelektív béta₁-receptor-antagonista: ez a hatás elsősorban az SRRR‑entantiomerhez (d-enantiomerhez) rendelhető;

• enyhe vasodilatator hatása van, mely az L-arginin/nitrogén-oxid anyagcsere befolyásolásán keresztül érvényesül.

A nebivolol egyszeri vagy ismételt adása csökkenti a szívfrekvenciát és a vérnyomást mind nyugalmi állapotban, mind terhelés alatt, normotenziós alanyokban és hipertóniás betegekben is. Az antihipertenzív hatás hosszú időn át történő kezelés után is megmarad.

A nebivololnak terápiás adagokban nincs alfa-adrenerg antagonista hatása.

Hipertóniás betegekben a nebivolollal történő akut és krónikus kezelés során a szisztémás érrezisztencia csökkent. A szívfrekvencia csökkenése ellenére nyugalomban és munkavégzés alatt a perctérfogat csökkenése csak korlátozott mértékű lehet, mert a szívfrekvencia csökkenését a pulzustérfogat növekedése ellensúlyozhatja. Ezeknek az egyéb béta-receptor-antagonistáktól eltérő hemodinamikai hatásoknak a klinikai jelentősége még nem teljesen tisztázott.

Hipertóniás betegekben a nebivolol fokozza az acetilkolinra (ACh) adott NO által mediált vaszkuláris választ, amely endothel-diszfunkció esetén csökkent mértékű.

Egy morbiditást és mortalitást vizsgáló placebo-kontrollos vizsgálatban 2128 krónikus szívelégtelenségben szenvedő, ≥ 70 éves (életkor mediánérték: 75,2 év), csökkent, illetve megtartott bal kamrai ejekciós frakcióval (átlagos LVEF: 36  12,3% a következő megoszlásban: a betegek

56%-ában az LVEF 35% alatti, a betegek 25%-ában az LVEF 35% és 45% közötti, a betegek 19%‑ában az LVEF 45% feletti) beteget átlagosan 20 hónapos időtartamon át követtek. E betegek körében a nebivolol - melyet standard terápiájukon fölül kaptak -, szignifikánsan meghosszabbította a kardiovaszkuláris eredetű elhalálozásig, illetve hospitalizációig eltelő időszakot (a hatásosság elsődleges végpontja). A relatív kockázat csökkenése 14% volt a placebóhoz képest (abszolút csökkenés: 4,2%). Ez a kockázatcsökkenés 6 hónapos kezelés után jelentkezett, és a teljes vizsgálati periódusban (medián kezelési idő: 18 hónap) megmaradt.

A vizsgálati populációban a nebivolol-kezelés hatása független volt az életkortól, a nemtől és a bal kamrai ejekciós frakciótól. A bármely eredetű halálozás csökkenésére gyakorolt kedvező hatás nem volt statisztikailag szignifikáns a placebo-csoporthoz viszonyítva (abszolút csökkenés: 2,3%).

A nebivolollal kezelt betegek esetében a hirtelen halál előfordulása szintén csökkent (4,1% vs. 6,6%, 38%-os relatív csökkenés).

In vitro és in vivo állatkísérletekben a nebivololnak nem volt intrinsic szimpatomimetikus hatása.

In vitro és in vivo állatkísérletekben a farmakológiai dózisokban adott nebivololnak nem volt membránstabilizáló hatása.

Egészséges önkéntesekben a nebivololnak nem volt jelentős hatása a maximális fizikai terhelhetőség mértékére, illetve időtartamára.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Per os alkalmazást követően mindkét nevibolol-enantiomer gyorsan felszívódik. A nebivolol felszívódását étkezés nem befolyásolja; a nebivolol étkezés közben és éhgyomorra is bevehető.

A nebivolol nagymértékben metabolizálódik, részben aktív hidroxi-metabolitokká. A nebivolol aliciklusos és aromás hidroxiláció, N-dealkiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik, ezen felül a hidroxi-metabolitoknak is képződnek glükuronidjai. A nebivolol aromás hidroxiláció útján történő metabolizmusa függ a CYP2D6-dependens genetikai oxidatív polimorfizmustól. A nebivolol biohasznosulása szájon át történő bevétel után átlagosan 12% a gyorsan metabolizáló betegek esetén, míg gyakorlatilag teljes a lassan metabolizálókban. Egyensúlyi állapotban, azonos dózisok esetén a változatlan nebivolol csúcskoncentrációja a plazmában körülbelül 23-szor volt magasabb a lassú, mint a gyors metabolizálókban. Ha a nem átalakított vegyület mellett az aktív metabolitokat is tekintetbe vesszük, a különbség a plazma csúcskoncentrációban 1,3 - 1,4-szeres. A metabolizmusbeli nagy egyéni különbségek miatt a nebivolol dózisát mindig egyénileg kell beállítani: a lassú metabolizálók esetében kisebb dózisok alkalmazása válhat szükségessé.

Gyors metabolizálókban a nebivolol enantiomerek átlagos eliminációs felezési ideje 10 óra. Lassú metabolizálók esetében ez 3-5-szor több időt vesz igénybe. Gyors metabolizálók esetében az RSSS‑enantiomer plazmaszintje kissé magasabb, mint az SRRR-enantiomeré. Lassú metabolizálók esetén ez a különbség nagyobb. Gyors metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi-metabolitjainak eliminációs féléletideje körülbelül 24 óra, ami lassú metabolizálóknál körülbelül kétszer olyan hosszú.

A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) nebivolol-plazmaszintjei a legtöbb betegnél (gyors metabolizálók) 24 órán belül kialakulnak, míg a hidroxi-metabolitok esetében ez néhány napot vesz igénybe.

A plazmakoncentrációk 1 mg és 30 mg között dózisarányosak. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja.

A plazmában mindkét enantiomer legfőképpen az albuminhoz kötődik. Az SRRR-nebivolol 98,1%-os, az RSSS-nebivolol 97,9%-os mértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

Adását követő egy hét múlva a dózis 38%-a ürül a vizelettel és 48%-a a széklettel. A dózis kevesebb, mint 0,5%-a ürül a vizelettel változatlan nebivolol formájában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kroszkarmellóz-nátrium

Laktóz-monohidrát

Kukoricakeményítő

Mikrokristályos cellulóz

Hipromellóz 5 cps

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Felhasználhatósági időtartam az első felnyitást követően:

Tartály: 6 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A tabletták PVC/Alumínium buborékcsomagolásba vagy polipropilén biztonsági zárral ellátott polietilén tartályba és dobozba vannak csomagolva.

Kiszerelések:

Buborékcsomagolás: 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db, 100 db és 500 db tabletta.

Tartály: 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db, 100 db és 500 db tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

1 A Pharma GmbH, Industriestraße 18, 83607 Holzkirchen, Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-20644/01 28× buborékcsomagolásban

OGYI-T-20644/02 30× buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. október 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. május 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. május 22.