NEBIVOLOL KRKA 5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nebivolol Krka 5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg nebivololt tartalmaz (5,45 mg nebivolol-hidroklorid formájában) tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

141,84 mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, az egyik oldalán “5” jelöléssel, másik oldalán negyedelő bemetszéssel ellátott tabletta. Átmérője 9 mm.

A tabletta egyenlő adagokra (negyedekre) osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hipertónia

Esszenciális hipertónia kezelése felnőtteknél.

Krónikus szívelégtelenség:

Stabil, enyhe illetve középsúlyos krónikus szívelégtelenség kezelése a standard terápia kiegészítéseként idős (70 éves és idősebb) betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hipertónia

Felnőttek

A dózis naponta 5 mg (egy tabletta), lehetőleg a gyógyszert a nap ugyanazon szakában kell bevenni.

A vérnyomáscsökkentő hatás 1‑2 hetes kezelés után jelentkezik. Egyes esetekben az optimális hatás csak a kezelés 4. hete után jelentkezik.

Egyéb antihipertenzív gyógyszerekkel való kombináció

A béta‑blokkolók alkalmazhatók önmagukban vagy egyéb antihipertenzív gyógyszerekkel kombinációban. Mostanáig additív antihipertenzív hatást csak akkor figyeltek meg, amikor a nebivololt 12,5‑25 mg hidroklorotiaziddal kombinálták.

Vesekárosodás

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 2,5 mg/nap. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető.

Májkárosodás

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a gyógyszer alkalmazásáról májelégtelenségben és májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pontban).

Idősek

65 évesnél idősebb betegek esetében az ajánlott kezdő dózis 2,5 mg/nap. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg-ig emelhető. 75 évesnél idősebb betegeknél azonban, a korlátozott tapasztalatok miatt, elővigyázatossággal kell eljárni, és ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek vizsgálatokat a készítménnyel. Ennek megfelelően gyermekek és serdülők esetében alkalmazása nem javasolt.

Krónikus szívelégtelenség (CHF)

Stabil, krónikus szívelégtelenség kezelését a dózis fokozatos, lépésenkénti emelésével szabad csak elkezdeni, amíg az egyénre szabott, optimális fenntartó dózist el nem érik.

A szívelégtelenségben szenvedő beteg állapotának stabilnak kell lennie a kezelést megelőző 6 hétben, akut szívelégtelenség epizódok előfordulása nélkül. Javasolt, hogy a kezelőorvos tapasztalt legyen a krónikus szívelégtelenség kezelésében.

Diuretikus és/vagy digoxin- és/vagy ACE-inhibitor- és/vagy angiotenzin II-antagonista-terápiában részesülő betegek esetében szükséges ezen gyógyszerek dózisának pontos beállítása két héttel a nebivolol-terápia megkezdése előtt.

A kezdeti fokozatos dózisemelést az alábbi lépések szerint, 1‑2 hetes intervallumokkal kell végezni, a beteg tolerabilitásától függően: a kezdő adag 1,25 mg nebivolol naponta egyszer, amely napi egyszer 2,5 mg-ra, utána napi egyszer 5 mg-ra, majd végül napi egyszer 10 mg-ra növelhető.

A maximális ajánlott dózis 10 mg nebivolol (két tabletta) naponta egyszer.

A kezelés megkezdését és minden egyes dózisemelést egy tapasztalt orvos legalább 2 órás felügyelete mellett kell végezni, így biztosítva, hogy a beteg klinikai állapota (különös tekintettel az alábbiakra: vérnyomás, szívfrekvencia, vezetési zavarok, a szívelégtelenség rosszabbodásának jelei) stabil maradjon.

A nemkívánatos hatások megjelenése megakadályozhatja, hogy minden betegnél elérjük a maximális javasolt adagot. Amennyiben szükséges, a már elért adag is csökkenthető lépésről lépésre, majd ismét emelhető a szükségleteknek megfelelően.

A titrálási szakaszban a szívelégtelenség súlyosbodásakor vagy intolerancia esetén először a nebivolol dózisát célszerű csökkenteni vagy szükség esetén (súlyos hipotónia, a szívelégtelenség rosszabbodása akut tüdőödémával, kardiogén sokk, tüneteket okozó bradycardia, AV-blokk) az adagolást azonnal fel kell függeszteni.

A stabil krónikus szívelégtelenség nebivolollal történő kezelése általában hosszú távú terápiát jelent.

A nebivolol‑kezelést nem ajánlott hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívelégtelenség átmeneti súlyosbodását eredményezheti. Ha a kezelést abba kell hagyni, akkor az adagot fokozatosan kell csökkenteni, hetenkénti dózisfelezéssel.

Vesekárosodás

Enyhe és mérsékelt fokú vesekárosodásban az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a maximálisan tolerálható dózist minden esetben egyénileg kell beállítani. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban és veseelégtelenségben (szérumkreatininszint ≥ 250 mikromol/l) szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat, ezért a nebivolol alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt.

Májkárosodás

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról, ezért a nebivolol alkalmazása ezen betegek esetében kontraindikált.

Idősek

A dózismódosítás nem szükséges, mivel a maximálisan tolerálható dózist minden esetben egyénileg kell beállítani.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek vizsgálatokat. Ezért alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tabletta étkezés közben is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Májelégtelenség vagy májkárosodás.

Akut szívelégtelenség, kardiogén sokk, vagy intravénás inotróp hatású gyógyszeres kezelést igénylő dekompenzált szívelégtelenséggel járó epizódok.

Ezeken kívül, a többi béta-blokkolóhoz hasonlóan, a nebivolol adása kontraindikált az alábbi esetekben:

• sick sinus-szindróma, beleértve a szinoatriális blokkokat,

• másod‑ és harmadfokú atrioventrikuláris blokk (pacemaker nélkül),

• bronchospazmus, illetve asthma bronchiale az anamnézisben,

• kezeletlen feokromocitóma,

• metabolikus acidózis,

• bradikardia (szívfrekvencia < 60/perc a kezelés előtt),

• hipotónia (a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm alatti),

• súlyos perifériás keringési zavar.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lásd még 4.8 pont.

A következő figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta‑adrenerg-antagonisták alkalmazására.

Anesztézia

A béta-blokkolók folyamatos adása csökkenti az aritmiák kockázatát műtéti anesztézia bevezetésekor és intubáció idején. Ha a műtéti előkészítés során a béta‑blokkolók adását megszakítják, akkor a béta‑adrenerg antagonisták adását legalább 24 órával a műtét előtt kell felfüggeszteni.

Elővigyázatossággal kell eljárni bizonyos altatószerek esetén, amelyek a miokardium depresszióját okozhatják. A beteg váguszreakciójának kivédését ilyenkor atropin intravénás adása biztosíthatja.

Kardiovaszkuláris betegségek

Általánosságban, a béta-blokkolók nem alkalmazhatók kezeletlen kongesztív szívelégtelenségben (CHF), kivéve ha a beteg állapotát stabilizálták.

Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetén a béta‑adrenerg-antagonisták adását csak fokozatosan, azaz 1‑2 hét alatt szabad abbahagyni. Amennyiben szükséges, ezzel egyidőben helyettesítő terápiát kell kezdeni az angina pectoris súlyosbodásának elkerülésére.

A béta‑adrenerg-antagonisták bradikardiát okozhatnak: ha a beteg nyugalmi szívfrekvenciája 50‑55/perc alá csökken, és/vagy a beteg tünetei összefüggésbe hozhatók bradikardiával, akkor a dózis csökkentése szükséges.

A béta‑adrenerg-antagonisták csak óvatossággal adhatók:

- perifériás keringési rendellenességben szenvedő betegek esetén (Raynaud‑kór, vagy ‑szindróma, claudicatio intermittens), mivel ezek a kórképek súlyosbodhatnak;

- I. fokú AV‑blokk esetén, mivel a béta‑blokkolók az ingerületvezetési idő megnyúlását okozhatják;

- Prinzmetal angina esetén, mikor az alfa‑receptorok által kiváltott koronária vazokonstrikciót nem ellensúlyozza egyéb kezelés; a béta‑adrenerg-antagonisták az anginás rohamok gyakoriságát és időtartamát növelhetik.

A nebivolol verapamil- illetve diltiazem-típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal, I. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel és centrális hatású vérnyomáscsökkentőkkel történő kombinációja általánosságban nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Anyagcsere-/endokrin betegségek

A nebivolol diabeteses betegeknél nem befolyásolja a szérum glükózszintjét. Diabeteses betegeknél azonban csak elővigyázatossággal adható, mivel a nebivolol a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitatio) elfedheti. A béta-blokkolók szulfonilureákkal történő egyidejű alkalmazása tovább növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát. A diabeteses betegeket vércukorszintjük gondos monitorozására kell utasítani (lásd 4.5 pont).

Hyperthyreosisban a béta‑adrenerg-blokkolók elfedhetik a tachikardia tüneteit. A kezelés hirtelen abbahagyása fokozhatja a tüneteket.

Légzőrendszeri betegségek

Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a béta-adrenerg-antagonisták csak elővigyázatossággal adhatók, mivel ezek a gyógyszerek fokozhatják a légutak konstrikcióját.

Egyéb betegségek

Csak gondos mérlegelés után szedhetik a béta‑adrenerg-antagonistákat azok a betegek, akiknek anamnézisében pszoriázis szerepel.

A béta‑adrenerg antagonisták az allergénekkel szembeni érzékenységet fokozhatják, valamint növelhetik az anafilaxiás reakciók súlyosságát.

A krónikus szívelégtelenség nebivolol‑kezelésének elkezdése monitorozást igényel. Az adagolás és az alkalmazás módja a 4.2 pontban található. A kezelést nem szabad hirtelen felfüggeszteni, kivéve ha feltétlenül szükséges. További információk a 4.2 pontban találhatók.

A Nebivolol Krka laktózt és nátriumot tartalmaz

Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A következő kölcsönhatások a béta‑adrenerg-antagonistákra általánosságban vonatkoznak.

Nem javasolt kombinációk:

I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): fokozódhat ezeknek a szereknek a pitvar-kamrai átvezetési időre kifejtett hatása, valamint a negatív inotróp hatásuk (lásd 4.4 pont)

Verapamil-/diltiazem-típusú kalciumantagonisták: a kontraktilitásra és az atrioventrikuláris átvezetésre gyakorolt negatív hatásuk van. Béta‑blokkoló‑kezelésben részesülő betegeknél a verapamil intravénás adása jelentős hypotensio illetve AV‑blokk kialakulásához vezethet (lásd 4.4 pont).

Centrális hatású antihipertenzív szerek (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): a párhuzamosan alkalmazott centrális hatású vérnyomáscsökkentők ronthatják a szívelégtelenséget a központi szimpatikus tónus csökkentésével (a szívfrekvencia csökkenése, a perctérfogat csökkenése, vasodilatáció) (lásd 4.4 pont). Hirtelen elhagyásuk, különösen a béta‑blokkoló‑kezelés abbahagyása előtt, fokozhatja a „rebound hipertónia” kialakulásának kockázatát.

Óvatosságot igénylő kombinációk:

III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (amiodaron): az atrioventrikuláris átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet.

Anesztetikumok, inhalációs halogének: A béta-adrenerg-antagonisták és az anesztetikumok együttes alkalmazása elnyomhatja a reflex tachikardiát és növelheti a hipotónia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). Általános szabályként kerüljük a béta-blokkoló-kezelés hirtelen felfüggesztését. Az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, ha a beteg nebivolol-kezelés alatt áll.

Inzulin és egyéb orális antidiabetikumok: Bár a nebivolol a glükózszintet nem befolyásolja, együttes alkalmazásuk a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (palpitatio, tachycardia) elfedheti. A béta-blokkolók és a szulfonilureák egyidejű alkalmazása növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Baklofén (izomrelaxáns) amifosztin (daganatellenes kezelésben alkalmazott adjuváns szer): Vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásuknál számítani lehet rá, hogy növelik a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentő gyógyszer adagolását ennek megfelelően kell módosítani.

Figyelmet igénylő kombinációk:

Digitálisz-glikozidok: Együttes alkalmazásuk az atrioventrikuláris átvezetési időt növelheti. A nebivolollal végzett klinikai vizsgálatok nem szolgáltattak klinikai bizonyítékot az interakcióra. A nebivolol a digoxin kinetikáját nem befolyásolja.

Dihidropiridin típusú kalciumantagonista gyógyszerek (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): Együttes alkalmazásánál növekedhet a hipotónia kockázata, illetve nem zárható ki annak kockázata, hogy a szív pumpafunkciójának további rosszabbodása következik be szívelégtelenségben szenvedőknél.

Antipszihotikumok, antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok és fenotiazinok): Együttes alkalmazásnál a béta-blokkoló-kezelés vérnyomáscsökkentő hatása erősödik (additív hatás).

Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok): Nincsenek hatással a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatására.

Szimpatomimetikus gyógyszerek: Együttes alkalmazásnál a béta-adrenerg-antagonistákkal ellentétes hatás alakulhat ki. Alfa- és béta‑adrenerg hatással rendelkező szimpatomimetikus szerekkel kombinálva nem ellensúlyozott alfa‑adrenerg aktivitáshoz vezethet (hipertónia, súlyos bradikardia és szívblokk kockázata).

Farmakokinetikai interakciók:

Mivel a nebivolol lebontásában a CYP2D6 izoenzim is részt vesz, ezért az ezen enzimet gátló hatóanyagokkal (különösen a paroxetinnel, a fluoxetinnel, a tioridazinnal és a kinidinnel) történő együttes alkalmazás során megemelkedhet a nebivolol plazmaszintje, ami a bradikardia és a mellékhatások előfordulásának kockázatát növeli.

Cimetidinnel együttesen alkalmazva a nebivolol plazmaszintje megemelkedik, de a klinikai hatása nem változik. Ranitidinnel együttesen alkalmazva a nebivolol farmakokinetikája nem változik.

Ha biztosítjuk, hogy a beteg a nebivololt az étkezések alatt vegye be, az antacid szereket pedig az étkezések között, akkor a kétféle kezelés alkalmazható párhuzamosan.

A nebivololt nikardipinnel együtt adva mindkét hatóanyag plazmaszintje enyhén megemelkedett, klinikai hatásuk nem változott. Alkohollal, furoszemiddel vagy hidroklorotiaziddal együttesen adva nem változik a nebivolol farmakokinetikája. A nebivolol nem változtatja meg a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A nebivolol olyan farmakológiai hatásokkal rendelkezik, melyek ártalmasak lehetnek a terhességre és/vagy a magzatra, illetve az újszülöttre. Általánosságban, a béta-blokkolók csökkentik a placentáris perfúziót, ami a növekedés lelassulásához, intrauterin magzati elhaláshoz, vetéléshez vagy koraszüléshez vezethet. Mellékhatások (pl. hipoglikémia és bradikardia) is előfordulhatnak a magzatnál vagy az újszülöttnél. Ha béta-blokkoló-kezelés válik szükségessé, a béta₁-szelektív szerek preferálandók.

A nebivolol nem alkalmazható a terhesség alatt, hacsak nem kifejezetten szükséges. Ha a nebivolol-kezelést szükségesnek ítélik, az uteroplacentáris vérátáramlást és a magzati növekedést monitorozni kell. A terhességre vagy a magzatra kifejtett káros hatás esetén meg kell fontolni más kezelésre való áttérést. Az újszülöttet szorosan monitorozni kell. A hipoglikémia és bradikardia tünetei általában az első 3 napon várhatók.

Szoptatás

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik a tejbe. Nem ismert azonban, hogy a nebivolol kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A legtöbb béta-blokkoló, különösen a lipofil tulajdonságúak, mint amilyenek a nebivolol és aktív metabolitjai, változó mértékben választódnak ki az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a nebivololt szedő anyák nem szoptathatnak.

Termékenység

A nebivolol nem befolyásolta a patkányok termékenységét, kivéve a maximálisan ajánlott humán dózis többszörösét alkalmazva, amelynél hím és nőstény patkányok és egerek nemi szerveire gyakorolt mellékhatásokat figyeltek meg.

A nebivolol hatása az emberi termékenységre nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A farmakodinámiás tanulmányok szerint a nebivolol a pszichomotoros funkciókat nem befolyásolja. Járművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés és fáradtság fordulhat elő.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A nemkívánatos hatások külön kerültek felsorolásra a hypertonia és a krónikus szívelégtelenség esetében, az alapbetegségek közötti különbségek miatt.

Hypertonia

A mellékhatásokat, amelyek többnyire enyhe vagy közepes intenzitással jelentkeznek, az alábbi táblázatban soroljuk fel szervrendszerek szerint osztályozva és gyakoriság szerint sorba rendezve:

• Nagyon gyakori (1/10)

• Gyakori (1/100 – <1/10)

• Nem gyakori (1/1000 – <1/100)

• Ritka (1/10 000 – <1/1 000)

• Nagyon ritka (<1/10 000)

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

A következő mellékhatásokat is jelentették néhány béta‑adrenerg-antagonista alkalmazása esetén: hallucinációk, pszichosis, confusio, hideg/cyanotikus végtagok, Raynaud‑jelenség, szemszárazság és praktolol‑típusú oculo‑mucocutan toxicitás.

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Nagyon ritka	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek				angioneurotikus ödéma, túlérzékenység
Pszichiátriai kórképek		rémálmok, depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés, paresztéziák		ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek		látásromlás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		bradikardia, szívelégtelenség, lassult AV-vezetés / AV-blokk
Érbetegségek és tünetek		hipotónia (annak súlyosbodása), claudicatio intermittens
Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek	dyspnoe	bronchospazmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	székrekedés, hányinger, hasmenés	diszpepszia, flatulencia, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		viszketés, eritémás bőrkiütés	a pszoriázis rosszabbodása	urtikária
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		impotencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság, ödéma

Krónikus szívelégtelenség

A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében tapasztalt mellékhatások egy placebokontrollos vizsgálatból származnak, melyben 1067 beteg kapott nebivololt és 1061 beteg kapott placebót. Ebben a vizsgálatban a nebivololt szedő betegek közül 449 (42,1%) számolt be olyan mellékhatásról, amely legalább lehetséges oki viszonyba volt hozható a kezeléssel, míg a placebót szedők közül 334 (31,5%). A nebivolollal kezelt betegek esetében a leggyakoribb mellékhatás a bradikardia és a szédülés volt, mindkettő körülbelül 11%-nál fordult elő. Ugyanezek a mellékhatások a placebóval kezelt betegek esetében 2%-nál, illetve 7%-nál fordultak elő.

A következő mellékhatás előfordulási gyakoriságokat jelentették, amelyek legalább lehetséges összefüggésben voltak a kezeléssel, és a szívelégtelenség kezelése szempontjából jelentősek:

- a szívelégtelenség súlyosbodása a nebivolol-terápiában részesülők 5,8%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 5,2%-ánál fordult elő.

- poszturális hipotónia a nebivolol-terápiában részesülők 2,1%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 1,0%-ánál fordult elő.

- gyógyszerintolerancia a nebivolol-terápiában részesülők 1,6%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 0,8%-ánál fordult elő.

- első fokú AV-blokk a nebivolol-terápiában részesülők 1,4%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 0,9%-ánál fordult elő.

- alsó végtagi ödéma a nebivolol-terápiában részesülők 1,0%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 0,2%-ánál fordult elő.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nebivolol túladagolásáról nem állnak rendelkezésre adatok.

Tünetek

A béta-blokkolókkal való túladagolás tünetei a következők: bradikardia, hipotónia, bronchospazmus és akut szívelégtelenség.

Kezelés

Túladagolás, vagy túlérzékenységi reakció esetén a beteg szoros megfigyelése és intenzív osztályon való kezelése szükséges. A vér glükózszintjét ellenőrizni kell. Gyomormosással, aktív szén és hashajtók adásával a még fel nem szívódott hatóanyagot el kell távolítani. Mesterséges lélegeztetés szükséges lehet. A bradikardia és a váguszreakciók kezelésére atropin vagy metilatropin adandó. A hipotónia és sokk plazmával, illetve plazmapótszerekkel kezelendő, ha szükséges, katekolaminok adhatók. A béta‑blokkoló hatás ellensúlyozható izoprenalin-hidroklorid lassú intravénás adásával, 5 mikrogramm/perc kezdő dózissal; vagy dobutaminnal, 2,5 mikrogramm/perc kezdő dózissal, mindaddig, amíg a kívánt hatás nem jelentkezik. A kezelésre nem reagáló esetekben az izoprenalin dopaminnal kombinálható. Ha ezzel sem érhető el a kívánt hatás, 50‑100 mikrogramm/ttkg glükagon intravénás adása megfontolható. Ha szükséges, az injekció egy órán belül ismételhető, ezt követheti – amennyiben szükséges – 70 mikrogramm/ttkg/óra dózisú glükagon intravénás infúziója. Terápiarezisztens bradikardia esetén pacemaker behelyezése válhat szükségessé.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-blokkolók.

ATC kód: C07AB12

Hatásmechanizmus

A nebivolol két enantiomer racemátja, az SRRR-nebivololé (vagy d-nebivolol), és az RSSS-nebivololé (vagy l-nebivolol). Két farmakológiai hatással rendelkezik:

• kompetitív és szelektív béta-receptor-antagonista; ez a hatása elsősorban az SRRR‑enantiomernek (d-enantiomer) tulajdonítható,

• enyhe vazodilatátor hatása van, mely az L-arginin/nitrogén-oxid útvonalon keresztül érvényesül.

Farmakodinámiás hatások

A nebivolol egyszeri vagy ismételt adása csökkenti a szívfrekvenciát és a vérnyomást mind nyugalmi állapotban, mind terhelés alatt, normotenziós alanyoknál és hipertóniás betegeknél egyaránt. Az antihipertenzív hatás hosszú távú kezelés során is megmarad.

A nebivololnak terápiás dózisban nincs alfa-adrenerg-antagonista hatása.

Hipertóniás betegeknél a nebivolollal történő rövid és hosszú távú kezelés során a szisztémás vaszkuláris ellenállás csökken. A szívfrekvencia csökkenése ellenére nyugalomban és munkavégzés alatt a perctérfogat csökkenése csak korlátozott mértékű lehet, ugyanis a szívfrekvencia csökkenését a pulzustérfogat növekedése ellensúlyozza. Ezeknek az egyéb béta-receptor-antagonistáktól eltérő hemodinamikai hatásoknak a klinikai jelentősége még nem teljesen tisztázott.

Hipertóniás betegeknél a nebivolol fokozza az acetilkolinra (ACh) adott NO-mediált vaszkuláris választ, amely az endotél‑diszfunkcióval rendelkező betegeknél csökkent.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy morbiditást‑mortalitást vizsgáló, placebokontrollos vizsgálatban 2 128, ≥ 70 éves (medián életkor: 75,2 év), stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő, csökkent illetve megtartott bal kamra ejekciós frakciójú beteg vett részt. Az átlagos LVEF: 3612,3% volt, a következő megoszlásban: a betegek 56%‑ánál az LVEF 35% alatti, a betegek 25%‑ánál az LVEF 35 és 45% közötti, a betegek 19%‑ánál az LVEF 45% feletti volt. A betegeket átlagosan 20 hónapon át követték. A nebivolol – a standard terápia mellett alkalmazva – szignifikánsan meghosszabbította a szív‑érrendszeri okból bekövetkező halálozásig vagy kórházi kezelésig eltelt időszakot (a hatásosság elsődleges végpontja). A relatív kockázat csökkenése 14% (abszolút csökkenés: 4,2%). Ez a kockázatcsökkenés 6 hónapos kezelés után jelentkezett, és a teljes vizsgálati periódusban (medián kezelési idő: 18 hónap) megmaradt. A vizsgált populációban a nebivolol‑kezelés hatása független volt az életkortól, a nemtől vagy a bal kamrai ejekciós frakciótól.

A bármilyen eredetű halálozás csökkenésére gyakorolt jótékony hatás nem volt statisztikailag szignifikáns a placebocsoporthoz viszonyítva (abszolút csökkenés: 2,3%). A nebivolollal kezelt betegeknél a hirtelen halál előfordulása csökkent (4,1% vs. 6,6%, relatív csökkenés 38%).

In vitro és in vivo állatkísérletekben a nebivololnak nem volt intrinszik szimpatomimetikus aktivitása.

In vitro és in vivo állatkísérletekben farmakológiai dózisban a nebivololnak nem volt membránstabilizáló hatása. Egészséges önkénteseknél a nebivololnak nem volt szignifikáns hatása a maximális terhelhetőség mértékére.

A hypertoniás betegekről rendelkezésre álló adatok nem mutatták, hogy a nebivolol káros hatással lenne a merevedési funkcióra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os alkalmazást követően a nebivolol mindkét enantiomerje gyorsan felszívódik. A nebivolol felszívódását az étkezés nem befolyásolja, a nebivolol étkezés közben és éhgyomorra is bevehető.

Biotranszformáció

A nebivolol nagymértékben metabolizálódik, részben aktív hidroxi-metabolitokká. A nebivolol aliciklusos és aromás hidroxiláció, N-dealkiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik, továbbá a hidroxi-metabolitok is glükuronidálódnak. A nebivolol aromás hidroxiláció útján történő metabolizmusa függ a CYP2D6-dependens genetikai oxidatív polimorfizmustól. A nebivolol biohasznosulása szájon át történő bevétel után átlagosan 12% a gyorsan metabolizáló betegeknél, míg gyakorlatilag teljes a lassan metabolizálóknál. Dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban, azonos dózisok esetén a változatlan nebivolol csúcskoncentrációja a plazmában 23-szor volt magasabb a lassan metabolizálóknál, mint a gyors metabolizálóknál. Ha a nem átalakított vegyület mellett az aktív metabolitokat is figyelembe vesszük, a különbség 1,3–1,4-szeres. A metabolizmusban lévő nagy különbségeket figyelembe véve, a nebivolol dózisát mindig egyénileg kell beállítani, a lassan metabolizálóknál kisebb dózisok alkalmazása válhat szükségessé.

Elimináció

A nebivolol enantiomerek átlagos eliminációs felezési ideje 10 óra a gyorsan metabolizáló betegeknél. Lassan metabolizáló betegeknél ez 3-5-ször több időt vesz igénybe. Gyorsan metabolizáló betegeknél az RSSS-enantiomer plazmaszintje kissé magasabb, mint az SRRR‑enantiomeré. Lassan metabolizáló betegeknél ez a különbség nagyobb. Gyorsan metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi-metabolitjának eliminációs felezési ideje körülbelül 24 óra, lassan metabolizálóknál mindez körülbelül kétszer olyan hosszú ideig tart.

A dinamikus egyensúlyi állapotú plazmaszint a legtöbb betegnél (gyors metabolizálók) a nebivolol tekintetében 24 órán belül kialakul, a hidroxi-metabolitok tekintetében pár napon belül.

A plazmakoncentráció 1 és 30 mg közötti dózisok alkalmazása esetén arányos az alkalmazott dózissal. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja.

A plazmában mindkét enantiomer erősen kötődik az albuminhoz. Az SRRR-nebivolol plazmafehérjékhez való kötődése 98,1%, az RSSS-nebivololé 97,9%.

Egy héttel az adagolását követően az alkalmazott dózis 38%-a vizelettel, és 48%-a a széklettel ürül ki. Az alkalmazott dózis kevesebb mint 0,5%-a ürül ki a vizelettel változatlan nebivolol formában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reproduktív funkcióra gyakorolt mellékhatásokat csak nagy dózisok esetén jelentettek, amelyek többszörösen meghaladták a maximálisan ajánlott humán dózist (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát,

kukoricakeményítő,

kroszkarmellóz-nátrium,

hipromellóz,

poliszorbát 80,

mikrokristályos cellulóz,

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 28, 30, 56, 90 és 100 tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14, 28, 30, 56, 90 és 100 tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23622/01     28×      OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23622/02     28×      PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23622/03     30×      OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23622/04     30×      PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23622/05     56×      OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23622/06     56×      PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23622/07     90×      OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás

OGYI-T-23622/08     90×      PVC/PVDC//Alu buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. november 26.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2024. március 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 26.