1. A GYÓGYSZER NEVE

Nervamat 2 mg retard tabletta

Nervamat 3 mg retard tabletta

Nervamat 4 mg retard tabletta

Nervamat 8 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nervamat 2 mg retard tabletta

2 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

1,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként.

Nervamat 3 mg retard tabletta

3 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

0,338 mg laktóz-monohidrátot és 0,004 mg Sunset sárga színezőanyagot (E110) tartalmaz retard tablettánként.

Nervamat 4 mg retard tabletta

4 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

0,81 mg Sunset sárga színezőanyagot (E110) tartalmaz retard tablettánként.

Nervamat 8 mg retard tabletta

8 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta.

Nervamat 2 mg retard tabletta

Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Átmérője 6,8 ± 0,1 mm, vastagsága 5,5  0,2 mm.

Nervamat 3 mg retard tabletta

Bíborszínű, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Átmérője 8,1 ± 0,1 mm, vastagsága 4,7  0,2 mm.

Nervamat 4 mg retard tabletta

Világosbarna színű, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Átmérője 12,6 × 6,6 ± 0,1 mm, vastagsága 5,3  0,2 mm.

Nervamat 8 mg retard tabletta

Piros színű, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Átmérője 19,2 × 10,2 ± 0,2 mm, vastagsága 5,2  0,2 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Parkinson-kór kezelése az alábbiak szerint:

• Kezdeti kezelés monoterápiában, a levodopa terápia megkezdésének késleltetése érdekében.

• Levodopával kombinációban a betegség folyamán, amikor a levodopa hatása csökken vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás ingadozása következik be („end-of-dose” vagy"on-off" fluktuációk).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Egyénre szabott dózisbeállítás javasolt a hatás és a tolerálhatóság figyelembevételével.

Kezdeti dózisbeállítás

A ropinirol retard tabletta javasolt kezdő dózisa 2 mg naponta egyszer, az első héten. A dózis a második héttől napi egyszeri 4 mg-ra emelendő. A ropinirol retard tablettától terápiás válaszra a napi egyszeri 4 mg-os adagnál lehet számítani.

Azon betegek számára, akik a kezelés megkezdésekor napi 2 mg dózisú ropinirol retard tabletta mellett olyan mellékhatásokat észlelnek, amit nem tudnak tolerálni, előnyös lehet, ha gyors hatóanyag-leadású ropinirol filmtablettára térnek át alacsonyabb napi dózisban, három egyenlő részre osztva.

Kezelési rend

A betegeket azzal a legalacsonyabb ropinirol retard tabletta dózissal kell kezelni, amellyel tüneti kontroll érhető el.

Amennyiben a ropinirol retard tabletta napi egyszeri 4 mg‑os adagjával a tüneti kontroll nem érhető el, illetve nem tartható fenn, a ropinirol retard tabletta napi adagja hetenként vagy hosszabb időközönként 2 mg‑mal emelhető napi egyszeri 8 mg‑ig.

Ha még a ropinirol retard tabletta napi egyszeri 8 mg‑os adagjával sem érhető el vagy tartható fenn kielégítő tüneti kontroll, a napi adag kéthetenként vagy hosszabb időközönként 2-4 mg‑mal emelhető.

A ropinirol retard tabletta legnagyobb napi adagja 24 mg.

Ajánlatos, hogy a betegek a kívánt adag eléréséhez szükséges minimális számú ropinirol retard tablettát kapják, az elérhető legnagyobb hatáserősségű retard tabletták rendelésével.

Ha a kezelést egy vagy több napra megszakítják, akkor a kezelés dózistitrálással történő újraindítása (lásd fent) mérlegelendő.

Ha a Nervamat retard tablettát levodopa mellett adjuvánsként alkalmazzák, a levodopa adagja esetleg fokozatosan csökkenthető, a klinikai választól függően. A klinikai vizsgálatok során az egyidejűleg ropinirol retard tablettával kezelt betegeknél a levodopa adagját fokozatosan kb. 30%-kal csökkentették. Azoknál az előrehaladott Parkinson-kóros betegeknél, akik a Nervamat retard tablettát levodopával kombinációban kapják, a Nervamat retard tabletta kezdeti dózisbeállítása alatt dyskinesia fordulhat elő. Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a levodopa adagjának a csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.8 pont).

Egyéb dopamin agonistáról ropinirolra történő átállítás esetén a ropinirol-terápia megkezdése előtt az előző gyógyszer szedésének leállítása során annak alkalmazási előírása szerint kell eljárni.

Hasonlóan egyéb dopamin agonistákhoz, a ropinirol-kezelést csak fokozatosan szabad abbahagyni, a napi adagok egy héten át történő csökkentésével (lásd 4.4 pont).

Áttérés a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettáról Nervamat retard tablettára

A beteg egyik napról a másikra átállítható a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettáról ropinirol retard tablettára. A ropinirol retard tabletta adagolásakor a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta addig alkalmazott teljes napi adagját kell figyelembe venni. Az alábbi táblázat mutatja a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettáról átállított betegek számára javasolt Nervamat retard tabletta adagokat.

Áttérés a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettáról Nervamat retard tablettára

Gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta Napi összdózis (mg)	Ropinirol retard tabletta Napi összdózis (mg)
0,75 – 2,25	2
3 – 4,5	4
6	6
7,5 – 9	8
12	12
15 – 18	16
21	20
24	24

Miután a beteget átállították Nervamat retard tablettára, az adagolást a terápiás válasz szerint kell alakítani (lásd feljebb “Kezdeti dózisbeállítás” és „Kezelési rend”).

Gyermekek és serdülők

A Nervamat retard tabletta alkalmazása nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekeknek és serdülőknek a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.

Idősek

65 éves, illetve ennél magasabb életkorban a ropinirol clearance-e kb. 15%-kal csökken. Bár dózismódosítás nem szükséges, a ropinirol dózisát egyénileg kell beállítani az optimális klinikai válasz eléréséig, a tolerálhatóság gondos nyomonkövetésével. 75 éves, illetve ennél magasabb életkorban megfontolandó a lassabb dózisbeállítás a terápia kezdetekor.

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc) szenvedő betegekben a ropinirol clearance‑e nem változott, ezért ilyen esetben nincs szükség az adagolás módosítására.

Egy végstádiumú (hemodializált) vesebetegekkel végzett vizsgálat a ropinirol alkalmazásáról kimutatta, hogy a ropinirol dózisának módosítása szükséges ebben a betegcsoportban, a következőképpen: a Nervamat retard tabletta javasolt kezdő adagja napi egyszer 2 mg. A további dózisemelés a tolerálhatóság és hatásosság alapján kell elvégezni.

Rendszeresen hemodializált betegekben a Nervamat retard tabletta javasolt maximális napi adagja 18 mg.

A hemodialízis után nincs szükség kiegészítő adagokra (lásd 5.2 pont).

Rendszeres hemodializálást nem igénylő, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél nem vizsgálták a ropinirol alkalmazását.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Nervamat retard tablettát naponta egyszer kell bevenni, mindig azonos időpontban. A tabletta bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont).

A Nervamat retard tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, összetörni vagy több részre osztani.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Rendszeres hemodialízist nem igénylő súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

• Májkárosodás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A ropinirol-kezelés kapcsán, különösen Parkinson-kórban szenvedőknél, aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok fordultak elő. Nappali tevékenység közbeni, néhány esetben észrevétlenül és figyelmeztető jelek nélkül jelentkező hirtelen elalvást jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell erről, és figyelmüket fel kell hívni arra, hogy a ropinirol-kezelés alatt fokozott óvatossággal vezessenek gépkocsit vagy kezeljenek gépeket. Azok a betegek, akiknél már előfordult aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvás, nem vezethetnek járművet és nem működtethetnek gépeket. Mérlegelhető a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása.

Súlyos pszichiátriai vagy pszichotikus betegek, vagy akik kórelőzményében ilyen betegség előfordult, csak akkor kezelhetők dopamin agonistával, ha a kezelés várható előnyei ellensúlyozzák annak kockázatát.

Impulzuskontroll-zavarok

A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin agonistákkal, köztük a ropinirollal kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását.

Mánia

A betegeket monitorozni kell a mánia kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a ropinirol retard filmtablettával kezelt betegeknél mániás tünetek alakulhatnak ki, impulzuskontroll-zavarok tüneteivel együtt vagy azok nélkül. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását.

Neuroleptikus malignus szindróma

Neuroleptikus malignus szindrómára utaló tüneteket jelentettek a dopaminerg-terápia hirtelen megszakítása esetén. Ezért ajánlott a kezelés fokozatos leállítása (lásd 4.2 pont).

A Nervamat retard tablettákat úgy fejlesztették ki, hogy a hatóanyag 24 órán át folyamatosan szabaduljon fel belőle. Ha az emésztési sebesség felgyorsul, fellép a gyógyszer felszabadulás csökkenésének veszélye és a hatóanyag maradéka a széklettel fog ürülni.

A hypotensio veszélye miatt a súlyos cardiovascularis betegségben (különösen coronaria elégtelenségben) szenvedő betegeknél ajánlatos a vérnyomás rendszeres ellenőrzése, különösen a kezelés kezdetén.

Dopamin-agonista megvonási szindróma

Dopamin-agonista megvonási szindróma (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) előfordulását jelentették dopamin-agonista gyógyszerekkel kapcsolatban, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a terápia abbahagyása esetén a ropinirol dózisát fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Korlátozott számú adat alapján az impulzuskontroll-zavarokban szenvedő betegeknél, valamint a magasabb napi dopamin-agonista dózist és/vagy magasabb kumulatív dopamin-agonista dózist kapó betegeknél fokozott lehet a DAWS kialakulásának a kockázata. A megvonási tünetek közé tartozik az apátia, a szorongás, a depresszió, a fáradtságérzés, az izzadás és a fájdalom, és ezek nem befolyásolhatók levodopával. A fokozatos dóziscsökkentés megkezdése és a gyógyszer leállítása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A betegeket rendszeresen monitorozni kell a dóziscsökkentés és a leállítás ideje alatt egyaránt. Súlyos és/vagy perzisztáló megvonási tünetek esetén megfontolandó a ropinirol esetleges átmeneti újbóli alkalmazása a legalacsonyabb hatásos dózis adásával.

Hallucinációk

A hallucinációk a dopamin-agonista és levodopa kezelések ismert mellékhatása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hallucinációk jelentkezhetnek.

A Nervamat 2 mg és 3 mg retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Nervamat 3 mg és 4 mg retard tabletta Sunset sárga színezőanyagot (E110) tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

A keszítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ropinirol és az L-dopa vagy a domperidon között nincs olyan farmakokinetikai interakció, amely miatt ezeknél a gyógyszereknél dózismódosításra lenne szükség.

Neuroleptikumok és egyéb központi idegrendszerre ható dopamin antagonisták, mint például a szulpirid vagy a metoklopramid, csökkenthetik a ropinirol hatékonyságát, ezért ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása kerülendő.

A ropinirol plazmakoncentrációjának növekedését észlelték nagy dózisú ösztrogénekkel kezelt betegeknél. Hormonpótló terápiában (HRT: Hormonal Replacement Therapy) részesülő betegek ropinirol-kezelését a szokásos módon lehet megkezdeni. Ha azonban a ropinirol terápia alatt kezdik meg vagy függesztik fel a hormonpótló kezelést, a ropinirol dózisának módosítása válhat szükségessé, a klinikai válasznak megfelelően.

A ropinirol elsősorban a citokróm P450 CYP1A2 izoenzimen metabolizálódik. Egy farmakokinetikai vizsgálatban (gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettát alkalmazva napi 3-szor 2 mg adagban) Parkinson-kóros betegeknél a ciprofloxacin a ropinirol C_max és AUC értékét 60%‑kal, illetve 84%‑kal emelte meg, ami a mellékhatások potenciális kockázatával jár. Ezért a ropinirollal kezelt betegeknél a ropinirol dózisát újra be kell állítani, ha ismerten CYP1A2 gátló gyógyszerek (például ciprofloxacin, enoxacin, vagy fluvoxamin) egyidejű adását kezdeményezik vagy leállítják.

Parkinson-kóros betegeknél végeztek a ropinirol (gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettát alkalmazva napi 3-szor 2 mg adagban) és a teofillin (a CYP1A2 ismert szubsztrátja) között egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatot, és nem találtak változást sem a ropinirol, sem a teofillin farmakokinetikájában.

A dohányzás ismerten indukálja a CYP1A2 metabolizmust, ezért, ha a beteg a ropinirol-terápia alatt hagyja abba vagy kezdi el a dohányzást, szükség lehet a dózis módosítására.

Azoknál a betegeknél, akik K-vitamin-antagonistát és ropinirolt kaptak együtt, az INR értékek szintjének felborulását észlelték. Fokozott klinikai és biológiai ellenőrzés (INR) szükséges.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A ropinirol koncentrációi fokozatosan növekedhetnek a terhesség időtartama alatt (lásd 5.2 pont). Nincs elegendő adat a ropinirol terhes nőknél történő alkalmazásáról.

Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel emberben a potenciális veszély nem ismert, a ropinirolt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát.

Szoptatás

Kimutatták, hogy ropinirolból származó anyagok kerültek át szoptató patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a ropinirol és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott gyermekekre vonatkozó kockázat. A ropinirol gátolhatja a tejelválasztást, ezért szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok a ropinirol humán termékenységre gyakorolt hatásáról. A nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során a beágyazódásra gyakorolt hatást figyeltek meg, ugyanakkor nem észleltek a hímek termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Azokat a betegeket, akik ropinirolt szednek és hallucinációkat, aluszékonyságot és/vagy hirtelen elalvási epizódot észlelnek, figyelmeztetni kell, hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy egyéb olyan tevékenységtől (például gépek kezelésétől), ahol a figyelem csökkenése önmaguk vagy mások sérüléséhez vagy halálos balesetéhez vezethet, amíg ezek a visszatérő epizódok és az aluszékonyság el nem múlnak (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A jelentett mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Jelezve van, ha a mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban monoterápia vagy levodopa melletti adjuváns terápia során jelentették.

A gyakoriság osztályozása a következő:

nagyon gyakori (≥ 1/10)

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

nagyon ritka (< 1/10 000)

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A mellékhatások minden gyakorisági csoportban csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.

A következő nemkívánatos hatásokról számoltak be ropinirol retard tablettával vagy gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettával Parkinson-kórban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok során legfeljebb 24 mg/nap adagok mellett, illetve forgalomba hozatal utáni jelentésekben:

	Monoterápiában	Adjuváns terápiában
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert	Túlérzékenységi reakciók (köztük urticaria, angioedema, bőrkiütés, pruritus)
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	Hallucinációk
	Zavartság
Nem gyakori	Pszichotikus reakciók (nem hallucinációk), köztük delírium, téveszmék, paranoia
Nem ismert	Impulzuskontroll-zavarok: kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és a kényszeres evés alakulhat ki dopamin-agonistával, köztük a Nervamattal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont)
Mánia (lásd 4.4 pont) Agresszió* Dopamin-diszreguláció szindróma
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Aluszékonyság	Aluszékonyság**
Syncope	Dyskinesia***
Gyakori	Szédülés (beleértve a vertigót is), hirtelen elalvás
Nem gyakori	Napközben jelentkező nagyfokú aluszékonyság
Érbetegségek és tünetek
Gyakori		Posturalis hypotensio, hypotensio
Nem gyakori	Posturalis hypotensio, hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	Csuklás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Hányinger	Hányinger****
Gyakori	Székrekedés, gyomorégés
Hányás, hasi fájdalom
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert	Májreakciók, főként megemelkedett májenzim-értékek
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem ismert	Spontán erekció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Perifériás oedema
Láb oedema
Nem ismert	Dopamin-agonista megvonási szindróma, beleértve az apátiát, szorongást, depressziót, fáradtságérzést, izzadást és fájdalmakat*****

*Az agresszió a pszichotikus reakciókkal és a kényszeres tünetekkel áll összefüggésben.

**Az aluszékonyságot adjuváns terápia során, gyors hatóanyagleadású filmtablettával végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran, adjuváns terápia során retard tablettával végzett klinikai vizsgálatokban gyakran jelentették.

***Előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeknél dyskinesia jelentkezhet a ropinirol kezdeti dózisbeállítása során. Klinikai vizsgálatok szerint a levodopa dózisának csökkentése javíthatja a dyskinesiás tüneteket (lásd 4.2 pont)

****A hányingert adjuváns terápia során, gyors hatóanyagleadású filmtablettával végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran, adjuváns terápia során retard tablettával végzett klinikai vizsgálatokban gyakran jelentették.

*****Nem-motorikus mellékhatások jelentkezhetnek dopamin-agonisták fokozatos megvonása vagy abbahagyása esetén, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A ropinirol-túladagolás tünetei dopaminerg aktivitásával vannak összefüggésben. A tünetek dopaminerg antagonistákkal, például neuroleptikumokkal vagy metoklopramiddal végzett megfelelő kezeléssel enyhíthetők.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, Dopaminerg szerek, dopamin agonisták,

ATC kód: N04BC04

Hatásmechanizmus

A ropinirol egy nem ergolin-vázas D2/D3 dopamin agonista, amely stimulálja a striatalis dopamin receptorokat.

A ropinirol a striatalis dopamin receptorok stimulálása révén csökkenti a Parkinson-kórra jellemző dopaminhiányt.

A ropinirol a hypothalamusra és a hypophysisre hatva gátolja a prolaktin-elválasztást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 36 hetes, kettős vak, három szakaszos, keresztezett vizsgálat, melybe a Parkinson-kór korai stádiumában lévő 161 beteget vontak be, azt igazolta, hogy a ropinirol retard tabletta monoterápiában nem kevésbé hatásos („non-inferior”), mint a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta a primer végpont tekintetében. A kezelési eredmény különbségének mérésére a Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) motoros pontértékeinek a kiindulási értéktől való változását használták. Ezen a skálán 3 pontos eltérésként volt definiálva a „non-inferiority” határ. A korrigált átlagos különbség a ropinirol retard tabletta és a gyors hatóanyagleadású filmtabletta között a vizsgálat végpontjánál ‑0,7 pont volt (95%‑os CI: [-1,51, 0,10], p = 0,0842).

Az egyik napról a másikra történő átváltás azonos dózisban, alternatív tablettaformára nem okozott eltérést a mellékhatás-profilban, és a betegek kevesebb, mint 3%‑ánál kellett az adagoláson változtatni (az összes adagolás-változtatás egy dózis-szintnyi emelést jelentett. Egy betegnél sem kellett adagot csökkenteni).

Egy 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos, parallel csoportos vizsgálatban, olyan Parkinson-kóros betegeknél, akiknél a levodopa-kezelés hatása nem volt optimális, az adjuváns kezelésként alkalmazott ropinirol retard tabletta klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben hatásosabb volt a primer végpontnál, mint a placebo. A változást az ébrenléti „off” időben mérték a kiindulási értékhez képest (korrigált átlagos kezelési különbség -1,7 óra (95%‑os CI: [-2,34, -1,09], p < 0,0001). Ezt támasztják alá a másodlagos hatékonysági paramétereknek a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásai is: a teljes ébrenléti “on” idő (+1,7 óra (95%‑os CI: [1,06, 2,33], p < 0,0001), és a “problémát okozó dyskinesiák nélküli” teljes ébrenléti “on” idő (+1,5 óra (95%‑os CI: [0,85, 2,13], p < 0,0001). Fontos megjegyeznünk, hogy nem utalt semmi arra, hogy a “problémát okozó dyskinesiákkal járó” teljes ébrenléti “on” idő megnyúlt volna a kiindulási értékhez képest, sem a betegnapló adatai, sem az UPDRS pontjai alapján.

A ropinirol hatásának vizsgálata a szív repolarizációjára

Egy részletes QT vizsgálatban, melyet egészséges önkéntes férfiakon és nőkön végeztek, akik a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettát 0,5, 1,2 és 4 mg adagban kapták naponta egyszer, azt tapasztalták, hogy a QT-szakasz maximális megnyúlása 3,46 milliszekundum volt 1 mg dózisnál (pontbecslés), placebóval összehasonlítva. Az egy oldalú 95%‑os konfidencia intervallum felső határa a legnagyobb átlagos hatás esetén kevesebb, mint 7,5 milliszekundum volt. A ropinirol hatását magasabb dózisoknál szisztematikusan nem értékelték.

Egy részletes QT vizsgálatból származó adatok nem utalnak a QT-szakasz megnyúlásának kockázatára napi legfeljebb 4 mg ropinirol adása mellett. A QT-szakasz megnyúlásának kockázata nem zárható ki, mivel nem végeztek olyan részletes QT vizsgálatot, amelyben a 24 mg/nap adagot is elérték volna.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

1. Felszívódás

A ropinirol biohasznosulása kb. 50% (36-57%). A ropinirol retard tabletta per os adagolása után a plazmakoncentráció lassan emelkedik, a medián C_max-ot átlagosan 6-10 óra alatt éri el.

Egy dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state-ben) végzett vizsgálatban, melyben 25 Parkinson-kóros beteg napi egyszer 12 mg ropinirol retard tablettát kapott, a magas zsírtartalmú ételek megnövelték a ropinirol szisztémás expozícióját, ahogy ezt az AUC átlagosan 20%-os és a C_max átlagosan 44%-os növekedése mutatta. A t_max 3 órával kitolódott. Ugyanakkor ezek a változások nem valószínű, hogy klinikailag relevánsak lennének (például mellékhatások megnövekedett incidenciája).

A ropinirol szisztémás expozíciója hasonló a ropinirol retard tablettánál és a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettánál, azonos napi adagok esetében.

Eloszlás

A ropinirol kötődése a plazmafehérjékhez nem jelentős (10─40%). Nagy lipofilitásának megfelelően, a ropinirol megoszlási térfogata nagy (kb. 7 l/ttkg).

Biotranszformáció

A ropinirolt főként a CYP1A2 metabolizálja, és a metabolitok főként a vizelettel választódnak ki. Állatkísérletekben a fő metabolitnak legalább 100-szor kisebb a hatása a dopaminerg funkciókra, mint a ropinirolnak.

Elimináció

A ropinirol a szisztémás keringésből átlagosan kb. 6 órás eliminációs felezési idővel távozik.

A szisztémás ropinirol expozíció (C_max és AUC) növekedése megközelítően arányos a terápiás dózistartományban. Nem észleltek változást a ropinirol orális clearance-ében egyszeri és ismételt per os adást követően. A farmakokinetikai paraméterek nagy egyénenkénti változékonyságát figyelték meg. A ropinirol retard tabletta dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolását követően a C_max esetében az egyének közti variabilitás 30% és 55% között volt, az AUC esetében pedig 40 és 70% között.

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő Parkinson-kóros betegeknél nem észleltek változásokat a ropinirol farmakokinetikájában.

Rendszeres hemodialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegeknél a szájon át adott ropinirol clearance értéke kb. 30%-kal csökken. Per os adást követően az SKF-104557 és SKF-89124 metabolitok clearance értéke szintén csökkent kb. 80%-kal, illetve 60%-kal. Ezért ebben a betegcsoportban a maximális dózis nem haladhatja meg a napi 18 mg-ot (lásd 4.2. pont).

Terhesség

A terhesség alatt bekövetkező fiziológiai változások (beleértve a csökkent CYP1A2 aktivitást) előreláthatólag fokozatosan a ropinirol anyai szisztémás expozíciójának a növekedéséhez vezetnek (lásd a 4.6 pontot is).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Reprodukciós toxicitás

Nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban megfigyeltek a beágyazódásra gyakorolt hatást, a ropinirol prolaktin-csökkentő hatása miatt. Megjegyzendő, hogy embereknél a prolaktin nem nélkülözhetetlen a beágyazódáshoz.

Vemhes patkányoknak toxikus dózisokban adva a ropinirolt, a foetus testtömege csökkent 60 mg/ttkg/nap dózisnál (a patkányoknál mért átlagos AUC a javasolt maximális humán adag /MRHD – Maximum Recommended Human Dose/ után mért legmagasabb AUC-érték kb. kétszerese), a halvaszületések száma emelkedett 90 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 3-szorosa), és malformatiók mutatkoztak az ujjakon 150 mg/ttkg/nap adagnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 5-szöröse). Patkányokon teratogén hatás nem volt kimutatható 120 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 4-szerese), továbbá nem mutattak ki a szervfejlődésre gyakorolt hatást a nyulakban önmagában adott 20 mg/ttkg-nál (az MRHD után mért átlagos humán C_max 9,5-szerese). Ugyanakkor, nyulaknak per os L‑dopával kombinációban adott 10 mg/ttkg ropinirol (az MRHD után mért átlagos humán C_max 4,8-szerese) gyakoribb és súlyosabb, az ujjakon jelentkező malformatiókhoz vezetett, mint az önmagában adott L‑dopa.

1. Toxikológia

2. A toxikológiai profilt lényegében a ropinirol farmakológiai hatásai határozzák meg: viselkedési változások, hypoprolactinaemia, vérnyomáscsökkenés, a szívritmus lassulása, ptosis és salivatio. Kizárólag albinó patkányokon, egy hosszú távú vizsgálatban, magas adagok (50 mg/ttkg/nap) mellett észleltek retina degenerációt, amely valószínűleg a fokozott fény expozícióval függött össze.

Genotoxicitás

Az in vitro és in vivo vizsgálatok szokásos sorozatában genotoxicitás nem volt megfigyelhető.

Karcinogenitás

Egereken és patkányokon 50 mg/ttkg/nap-ig terjedő adagokkal végzett 2 éves klinikai vizsgálatokban egereken nem mutatkozott karcinogén hatás. A patkányokon csak a ropinirollal kapcsolatba hozható károsodásként Leydig-sejt hyperplasia és testicularis adenoma fordult elő, amely a ropinirol hypoprolactinaemiás hatásának a következménye. Ezek a laesiók fajspecifikusnak tekinthetők, és nem jelentenek veszélyt a ropinirol klinikai alkalmazása szempontjából.

Biztonságossági farmakológia

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ropinirol gátolja a hERG-mediált ionáramokat. Az IC₅₀ legalább 5-szörösen meghaladja a legmagasabb dózissal (24 mg/nap) kezelt betegeknél várt maximális plazma-koncentrációt (lásd 5.1 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

B típusú ammónium-metakrilát-kopolimer

Hipromellóz (E464)

Nátrium-laurilszulfát

Kopovidon

Magnézium-sztearát (E572)

2 mg-os tabletta bevonat:

Laktóz-monohidrát

Hipromellóz (E464)

Titán-dioxid (E171)

Triacetin

Vörös vas-oxid (E172)

3 mg-os tabletta bevonat:

Laktóz-monohidrát

Titán-dioxid (E171)

Hipromellóz (E464)

Makrogol 4000

Makrogol 400

Kármin (E120)

Indigókármin alumínium lakk (E132)

Sunset sárga alumínium lakk (E110)

4 mg-os tabletta bevonat:

Titán-dioxid (E171)

Hipromellóz (E464)

Makrogol 400

Indigókármin alumínium lakk (E132)

Sunset sárga alumínium lakk (E110)

8 mg-os tabletta bevonat:

Titán-dioxid (E171)

Hipromellóz (E464)

Makrogol 400

Vörös vas-oxid (E172)

Fekete vas-oxid (E172)

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

HDPE tartály: felbontás után 60 napig használható fel.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nervamat retard tabletták fehér átlátszatlan PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és fehér átlátszatlan HDPE tartályban. A HPDE tartályt fehér, henger alakú, három ponton biztosított, garanciazárral és nedvességmegkötő betéttel ellátott kupakkal zárták le.

Buborékcsomagolás: 7 darab, 14 darab, 21 darab, 28 darab, 30 darab, 42 darab, 56 darab, 84 darab, 420 darab retard tabletta.

Tartály: 21 darab, 28 darab, 30 darab, 42 darab, 56 darab, 84 darab retard tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Nervamat 2 mg retard tabletta

OGYI-T-22222/01 28 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/02 28 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/03 30 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/04 30 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/05 56 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/06 56 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/07 84 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/08 84 × HDPE tartály

Nervamat 3 mg retard tabletta

OGYI-T-22222/09 28 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/10 28 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/11 30 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/12 30 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/13 56× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/14 56 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/15 84 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/16 84 × HDPE tartály

Nervamat 4 mg retard tabletta

OGYI-T-22222/17 28 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/18 28 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/19 30 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/20 30 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/21 56 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/22 56 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/23 84 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/24 84 × HDPE tartály

Nervamat 8 mg retard tabletta

OGYI-T-22222/25 28 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/26 28 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/27 30 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/28 30 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/29 56 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/30 56 × HDPE tartály

OGYI-T-22222/31 84 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-22222/32 84 × HDPE tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. 07.14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. 10. 30.

9. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. augusztus 23.