NEVOTENS 5 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nevotens 5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg nebivololt (5,45 mg nebivolol‑hidroklorid formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok: 192,4 mg laktóz‑monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Kerek, fehér, domború, 9 mm-es tabletta egyik oldalán negyedelő bemetszéssel, másik oldalán ’N 5’ jelzéssel.

A tabletta egyenlő fél- és negyed adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia

Essentialis hypertonia kezelése.

Krónikus szívelégtelenség

Stabil, enyhe illetve közepesen súlyos krónikus szívelégtelenség kezelése a standard terápia kiegészítéseként 70 éves és ennél idősebb betegeknél.

Koszorúér-betegség

Tünetekkel járó, stabil koszorúér-betegség kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja:

A tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül.

Hypertonia

Felnőttek

Az adag egy tabletta (5 mg) naponta, amit lehetőség szerint a nap ugyanazon szakában kell bevenni. A tabletta bevehető étkezések közben is. A vérnyomáscsökkentő hatás 1‑2 hetes kezelés után jelentkezik. Egyes esetekben az optimális hatás csak 4 hetes kezelés után érhető el.

Egyéb antihipertenzív gyógyszerekkel való kombináció

A béta‑blokkolók alkalmazhatók önmagukban, vagy egyéb antihipertenzív szerekkel kombinációban. Additív antihipertenzív hatást eddig csak akkor figyeltek meg, amikor a nebivololt 12,5-25 mg hidroklorotiaziddal együtt alkalmazták.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 2,5 mg/nap. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg‑ig emelhető.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májelégtelenségben és májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok csupán korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. Ezért a Nevotens alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.

Idősek

65 év feletti betegek esetében az ajánlott kezdő dózis 2,5 mg/nap. Ha szükséges, a napi dózis 5 mg‑ig emelhető. Tekintve azonban, hogy 75 év feletti betegekkel kapcsolatosan csupán korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre, ezeknél a betegeknél kellő óvatosság szükséges és a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Gyermekek és serdülők

Nem végeztek vizsgálatokat gyermekek és serdülők esetében. Ezért alkalmazása nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára.

Krónikus szívelégtelenség

Stabil, krónikus szívelégtelenség kezelését a dózis fokozatos emelésével szabad csak elkezdeni, amit egészen az egyénre szabott, optimális fenntartó dózis eléréséig kell folytatni.

A betegnek a szívelégtelenség stabil, akut epizódok nélküli állapotában kell lennie a kezelést megelőző 6 hétben. A javaslatok szerint a kezelőorvosnak a krónikus szívelégtelenség kezelése terén megfelelő tapasztalatokkal rendelkező szakembernek kell lennie.

Azoknál a betegeknél, akik cardiovascularis állapotuk miatt gyógyszeres kezelésben, többek között diuretikum- és/vagy digoxin- és/vagy ACE‑inhibitor- és/vagy angiotenzin‑II‑antagonista‑terápiában részesülnek, a nebivolol‑terápia megkezdése előtti két hétben szükséges ezen gyógyszerek adagolásának stabil beállítása.

A dózis kezdeti, fokozatos emelését az alábbi lépések szerint, 1‑2 hetes intervallumokban kell elvégezni, attól függően, hogy a beteg mennyire tolerálja a gyógyszert:

A kezdő dózis 1,25 mg nebivolol, amely naponta egyszer 2,5 mg, majd naponta egyszer 5 mg, végül naponta egyszer 10 mg-os dózisra növelhető. A maximális ajánlott dózis 10 mg nebivolol naponta egyszer.

A terápia elindításakor, valamint minden egyes dózisnöveléskor a betegeket megfelelő tapasztalattal rendelkező szakorvosnak kell szoros orvosi megfigyelés alatt tartania, legalább 2 órán keresztül, a stabil klinikai állapot (különös tekintettel a vérnyomásra, szívfrekvenciára, vezetési zavarokra és a szívelégtelenség rosszabbodásának jeleire) fenntartása érdekében.

A nemkívánatos hatások megjelenése megakadályozhatja, hogy minden betegnél a maximális javasolt dózissal lehessen elvégezni a kezelést. Amennyiben szükséges, a már elért dózis is csökkenthető lépésről lépésre, majd a körülményeknek megfelelően ismét emelhető.

Amennyiben a dózistitrálás fázisa alatt a szívelégtelenség rosszabbodása vagy intolerancia alakul ki, először a nebivolol dózisát célszerű csökkenteni vagy azonnal leállítani a nebivolol-kezelést, ha ez szükségessé válik (súlyos hypotensióban, a szívelégtelenség rosszabbodásakor, ha akut tüdőödémával együtt fordul elő, cardiogen sokkban, tüneteket okozó bradycardiában vagy AV‑blokkban).

A stabil krónikus szívelégtelenség nebivolollal történő kezelése általában hosszú távú terápiát jelent.

A nebivolol‑kezelést nem javasolt hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívelégtelenség átmeneti rosszabbodását eredményezheti. Ha a kezelés felfüggesztése szükséges, az adagolást fokozatosan, a dózisok hetenként történő felezésével ajánlott megszüntetni.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban nincs szükség dózismódosításra, mivel a maximálisan tolerálható dózisig történő titrálást minden esetben egyénileg kell végezni. Nincs tapasztalat súlyos vesekárosodásban (szérum kreatininszintje ≥ 250 mikromol/l) szenvedő betegekre vonatkozóan, ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért a nebivolol alkalmazása ezen betegek esetében ellenjavallt.

Idősek

Nincs szükség dózismódosításra, mivel a maximálisan tolerálható dózisig történő titrálást minden esetben egyénileg kell végezni.

Gyermekek és serdülők

Nem végeztek vizsgálatokat gyermekek és serdülők esetében. Ezért alkalmazása nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára.

Stabil koszorúér-betegség

Felnőttek

A stabil koszorúér-betegség kezelését a dózis fokozatos növelésével kell elkezdeni, egészen addig, amíg az egyes betegek számára meghatározzák az optimális fenntartó dózist.

A kezdő dózist a tolerálhatóságtól függően 1-2 hetente kell emelni, 1,25 mg nebivololról naponta egyszer 2,5 mg-ra, majd naponta egyszer 5 mg-ra, végül naponta egyszer 10 mg nebivololra. A maximális javasolt dózis naponta egyszer 10 mg nebivolol.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban nincs szükség a dózis módosítására, mivel a maximális tolerálható dózis beállítását egyénenként végzik el. Nincs tapasztalat a súlyos vesekárosodásban (szérum kreatininszintje ≥ 250 mikromol/l) szenvedő betegekre vonatkozóan. Ezért a nebivolol alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A májelégtelenségben vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatos adatok korlátozottak. Ezért a Nevotens alkalmazása ilyen betegeknél ellenjavallt.

Idősek

Nincs szükség a dózis módosítására, mivel a maximális tolerálható dózis beállítását egyénenként végzik el.

Gyermekek és serdülők

Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek vizsgálatokat. Ezért alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

• Májelégtelenség vagy májfunkció-károsodás.

• Akut szívelégtelenség, cardiogen sokk vagy iv. inotróp terápiára szoruló dekompenzált szívelégtelenség epizódjai.

Ezen kívül, hasonlóan más béta-blokkoló szerekhez, a Nevotens ellenjavallt az alábbi állapotokban:

• sick sinus szindróma, beleértve a sinoatrialis blokkot is;

• másod‑ és harmadfokú atrioventricularis blokk (pacemaker nélkül);

• bronchospasmus, illetve asthma bronchiale az anamnézisben;

• kezeletlen phaeochromocytoma;

• metabolikus acidózis;

• bradycardia (szívfrekvencia < 60/perc a terápia kezdete előtt);

• hypotensio (szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm);

• súlyos perifériás keringési zavar.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lásd még a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások pontot.

Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta‑adrenerg antagonistákra.

Anesztézia

A béta‑blokád folyamatos fenntartása csökkenti az arrhytmiák kockázatát műtéti anesztézia bevezetésekor és intubáció idején. Amennyiben a műtéti előkészítés során megszakítják a béta‑blokádot, a béta‑adrenerg antagonisták alkalmazását legalább 24 órával a műtét előtt kell felfüggeszteni.

Különös óvatossággal kell eljárni a myocardialis depressziót okozó altatószerek esetén. A vagus‑reakció elleni védelem atropin intravénás alkalmazásával biztosítható.

Cardiovascularis megbetegedések

A béta‑adreneg antagonisták általában nem alkalmazhatók kezeletlen pangásos szívelégtelenségben, csak akkor, ha a beteg állapotát már stabilizálták.

Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél a béta‑adrenerg antagonisták alkalmazását fokozatosan, vagyis 1‑2 hét alatt lehet felfüggeszteni. Amennyiben szükséges, ezzel egyidőben helyettesítő terápiát kell kezdeni az angina pectoris exacerbatiójának elkerülése érdekében.

A béta‑adrenerg antagonisták bradycardiát okozhatnak: csökkenteni kell a dózist, ha a nyugalmi szívfrekvencia 50‑55/perc alá csökken, és/vagy a beteg tünetei bradycardia jelenlétére utalnak.

Béta‑adrenerg antagonisták csak fokozott óvatossággal adhatók:

• perifériás keringési rendellenességben (Raynaud‑betegség vagy szindróma, claudicatio intermittens) szenvedő betegeknek, mivel ezen állapotok romlása következhet be;

• elsőfokú atrioventricularis blokkban, mivel a béta‑blokkolók negatívan befolyásolják a vezetési időt;

• Prinzmetal-anginában, ilyenkor ugyanis semmi nem hat az alfa‑receptorok által kiváltott coronaria vasoconstrictio ellen: a béta‑adrenerg antagonisták növelhetik az anginás rohamok gyakoriságát és időtartamát.

A nebivolol verapamil-, illetve diltiazem-típusú kalciumcsatorna‑blokkolókkal, I. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel és centrális hatású vérnyomáscsökkentőkkel történő kombinációja általában nem javasolt (lásd a 4.5 pont).

Anyagcsere / endokrin betegségek

A nebivolol nem befolyásolja a diabeteses betegek glükózszintjét. Diabeteses betegeknél azonban kellő óvatosság szükséges, mivel a nebivolol elfedheti a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitáció). A béta-blokkolók szulfonilureákkal történő egyidejű alkalmazása tovább növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát. A diabeteses betegeket vércukorszintjük gondos monitorozására kell utasítani (lásd 4.5 pont).

Hyperthyreoidismusban a béta‑adrenerg blokkolók elfedhetik a tachycardia tüneteit. A kezelés hirtelen felfüggesztése felerősítheti a tüneteket.

Légzőrendszeri betegségek

Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a béta‑adrenerg antagonisták csak kellő óvatossággal adhatók, mivel fokozott légúti constrictio jöhet létre.

Egyéb betegségek

Csak alapos megfontolást követően lehet felírni béta‑adrenerg antagonistákat azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében psoriasis szerepel.

A béta‑adrenerg antagonisták fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet, valamint az anafilaxiás reakciók súlyosságát.

A béta‑blokkolók csökkenthetik a könnyelválasztást (a kontaktlencsét viselők számára fontos információ).

Krónikus szívelégtelenségben a nebivolol‑kezelés elindítása monitorozást tesz szükségessé. Az adagolás és az alkalmazás módja a 4.2. pontban található. A kezelés nem szakítható meg hirtelen, csak akkor, ha ez feltétlenül szükséges. További információk a 4.2 pontban találhatók.

Segédanyagok

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások:

A következő kölcsönhatások általában a béta-adrenerg antagonistákra vonatkoznak.

Nem javasolt kombinációk:

I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): felerősödhet az ilyen készítmények atrioventricularis vezetési időre kifejtett és negatív inotróp hatása (lásd a 4.4 pont).

Verapamil-/diltiazem-típusú kalciumantagonisták: negatív hatást gyakorolnak a kontraktilitásra és az atrioventricularis vezetésre. A béta‑blokkoló-kezelésben részesülő betegeknek intravénásan adott verapamil jelentős hypotoniát, illetve atrioventricularis blokkot idézhet elő (lásd a 4.4 pont).

Centrális hatású antihipertenzív szerek (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): a párhuzamosan alkalmazott centrális hatású vérnyomáscsökkentők ronthatják a szívelégtelenséget a központi szimpatikus tónus csökkentésével (csökken a szívfrekvencia és a perctérfogat, értágulat jön létre) (lásd a 4.4 pont). A fenti készítmények hirtelen elhagyása, különösen, ha a béta‑blokkoló-kezelés felfüggesztése előtt történik, fokozhatja a "rebound hypertensio" kialakulásának kockázatát.

Óvatosságot igénylő kombinációk:

III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (amiodaron): az atrioventricularis vezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet.

Illékony, halogénezett anesztetikumok: béta‑adrenerg antagonisták és anesztetikumok együttes alkalmazása gyengítheti a reflex‑tachycardiát és növelheti a hypotensio kialakulásának kockázatát (lásd a 4.4 pont). Az általános szabály szerint kerülendő a béta‑blokkoló‑kezelés hirtelen felfüggesztése. Az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, ha a beteg nebivololt kap.

Inzulin és orális antidiabetikus szerek: bár a nebivolol nem befolyásolja a glükózszintet, az együttes alkalmazás elfedheti a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (palpitáció, tachycardia). A béta-blokkolók és a szulfonilureák egyidejű alkalmazása növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Baklofén (centrális hatású izomrelaxáns), amifosztin (daganatellenes adjuváns): vérnyomáscsökkentőkkel történő egyidejű alkalmazásuk valószínűleg fokozza a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentő gyógyszer adagolását ennek megfelelően kell módosítani.

Figyelmet igénylő kombinációk:

Digitálisz glikozidok: együttes alkalmazásuk növelheti az atrioventricularis átvezetési időt. A nebivolollal végzett klinikai vizsgálatok nem szolgáltattak klinikai bizonyítékot az interakció létrejöttére. A nebivolol nem befolyásolja a digoxin kinetikáját.

Dihidropiridin-típusú kalciumantagonisták (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): az együttes alkalmazás fokozhatja a hypotensio kockázatát, illetve nem zárható ki a kamrai pumpafunkció további romlásának kockázata a szívelégtelenségben szenvedőknél.

Antipszihotikumok, antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok és fenotiazinok), organikus nitrátok és egyéb antihipertenzív szerek: az együttes alkalmazás felerősítheti a béta‑blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását (additív hatás).

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID‑ok): nem befolyásolják a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatását.

Szimpatomimetikus szerek: együttes alkalmazásuk a béta‑adrenerg antagonistákkal ellentétes hatást válthat ki. Alfa‑ és béta‑adrenerg hatással egyaránt rendelkező szimpatomimetikus szerekkel kombinálva, a béta‑adrenerg készítmények a szimpatomimetikumok ellensúlyozatlan alfa‑adrenerg aktivitását idézhetik elő (hypertensio, súlyos bradycardia és szívblokk kockázata).

Farmakokinetikai interakciók:

Mivel a nebivolol metabolizmusában a CYP2D6 izoenzim is részt vesz, az enzimet gátló hatóanyagokkal (különösen bupropionnal, paroxetinnel, fluoxetinnel, tioridazinnal, kinidinnel, klorokinnel, levomepromazinnal és terbinafinnel) történő együttes alkalmazás során megemelkedhet a nebivolol plazmaszintje, ami együtt jár a nagymérvű bradycardia és a mellékhatások megjelenésének fokozott kockázatával.

Cimetidin egyidejű alkalmazásakor a nebivolol plazmaszintje a klinikai hatás változása nélkül megemelkedett. Ranitidinnel egyidejű alkalmazás nem befolyásolja a nebivolol farmakokinetikáját.

A kétféle kezelés alkalmazható párhuzamosan, ha a Nevotens‑t étkezés közben, az antacidokat pedig az étkezések között veszi be a beteg.

A nebivololt nikardipinnel kombinációban alkalmazva mindkét hatóanyag plazmaszintje enyhén megemelkedett, klinikai hatásuk viszont nem változott. Alkohollal, furoszemiddel vagy hidroklorotiaziddal együttesen adva nem változik a nebivolol farmakokinetikája. A nebivolol nem befolyásolja a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinamikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A nebivolol olyan farmakológiai hatásokkal rendelkezik, amelyek károsan befolyásolhatják a terhességet és/vagy káros hatással lehetnek a magzatra/újszülöttre. Általánosságban a béta‑adrenoreceptor‑blokkolók csökkentik a placentaris perfúziót, ami növekedési retardációval, intrauterin magzati elhalással, vetéléssel, vagy koraszüléssel volt összefüggésbe hozható. A mellékhatások (pl. hypoglykaemia és bradycardia) előfordulhatnak a magzatnál és az újszülöttnél is. Amennyiben a béta‑adrenoreceptor‑blokkolókkal végzett kezelés feltétlenül szükséges, a béta₁‑szelektív adrenoreceptor‑blokkolókat kell előnyben részesíteni.

A nebivolol terhesség alatt nem alkalmazható, csak akkor, ha az feltétlenül szükséges. Amennyiben a nebivolol‑kezelés elkerülhetetlen, monitorozni kell az uteroplacentaris véráramlást és a magzat növekedését. Meg kell fontolni egy másik kezelés alkalmazását azokban az esetekben, amikor akár a terhességre, akár a magzatra gyakorolt káros hatások jelennek meg. Az újszülöttet szigorú megfigyelés alá kell helyezni. A hypoglykaemia és bradycardia tüneteinek megjelenése rendszerint az első három napban várható.

Szoptatás

Az állatkísérletek kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik a tejbe. Nem ismert, hogy a hatóanyag az anyatejbe is kiválasztódik‑e. A legtöbb béta‑blokkoló, különösen a lipofil vegyületek, mint amilyenek a nebivolol és aktív metabolitjai, eltérő mennyiségben választódnak ki az anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a nebivololt szedő anyák nem szoptathatnak.

Termékenység

A nebivolol nem befolyásolta a patkányok termékenységét, kivéve a maximálisan ajánlott humán dózis többszörösét alkalmazva, amelynél hím és nőstény patkányok és egerek nemi szerveire gyakorolt mellékhatásokat figyeltek meg. A nebivolol hatása az emberi termékenységre nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Farmakodinámiás tanulmányok kimutatták, hogy a nebivolol nem befolyásolja a pszichomotoros funkciókat. Gépjárművek vezetésekor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy szédülés és fáradtságérzés alkalmanként előfordulhat (lásd a 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alapbetegségekből adódó különbségek miatt a mellékhatások külön kerültek felsorolásra a hypertoniára, illetve a krónikus szívelégtelenségre vonatkozóan.

Hypertonia:

A mellékhatások, amelyek leggyakrabban enyhék vagy közepesen súlyosak az alábbi táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerinti felosztásban kerülnek felsorolásra.

Szervrendszer	Gyakori (> 1/100 – < 1/10)	Nem gyakori (> 1/1000 – < 1/100)	Nagyon ritka (< 1/10 000)	Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Angioneuroticus oedema, túlérzékenység
Pszichiátriai kórképek		Rémálmok; depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés, paraesthesia		Syncope
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Látásromlás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Bradycardia, szívelégtelenség, lelassult AV‑átvezetés/ AV‑blokk
Érbetegségek és tünetek		Hypotensio, (fokozott) claudicatio intermittens
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe	Bronchospasmus
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Székrekedés, émelygés, hasmenés	Dyspepsia, flatulencia, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Pruritus, erythematosus kiütések	Psoriasis tüneteinek súlyosbodása	Urticaria
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Impotencia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Kimerültség, ödéma

A következő mellékhatásokról számoltak még be néhány béta-adrenerg antagonista alkalmazásánál: hallucinációk, pszichosis, zavartság, hideg/cyanoticus végtagok, Raynaud‑jelenség, szemszárazság és praktolol‑típusú oculo‑mucocutan toxicitás.

Krónikus szívelégtelenség

A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatásokra vonatkozó adatok egy placebokontrollos klinikai vizsgálatból származnak, melyben 1067 beteg nebivololt, 1061 beteg pedig placebót kapott. Ebben a vizsgálatban a nebivololt szedő betegek közül összesen 449 (42,1%) számolt be olyan mellékhatásokról, amely lehetséges oki viszonyba volt hozható a kezeléssel, míg a placebót szedők közül 334 (31,5%). A nebivolollal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatás a bradycardia és a szédülés volt, mindkettő körülbelül 11%-ban fordult elő. Ugyanezek a mellékhatások a placebóval kezelt betegek esetében sorrendben 2%‑ban, illetve 7%‑ban fordultak elő.

Az alábbi mellékhatás előfordulási gyakoriságokat jelentették (amelyek valószínűleg a gyógyszerhatással hozhatók összefüggésbe) és amelyeket a szívelégtelenség kezelése szempontjából jelentősnek tartottak:

- a szívelégtelenség súlyosbodása a nebivolol‑terápiában részesülők 5,8%‑ánál, míg a placebocsoport betegeinek 5,2%‑ánál fordult elő

- posturalis hypotensióról a nebivolol‑terápiában részesülők 2,1%‑a, míg a placebocsoport betegeinek 1,0%‑a számolt be.

- gyógyszer‑intolerancia a nebivolol-terápiában részesülőknél 1,6%‑os, a placebocsoportban 0,8%‑os gyakorisággal fordult elő

- az elsőfokú atrioventricularis blokk előfordulási gyakorisága a nebivolol-terápiában részesülőknél 1,4%, a placebocsoportban 0,9% volt.

- az alsó végtag ödémájáról a nebivolol-terápiában részesülők 1,0%‑a és a placebocsoport betegeinek 0,2%‑a számolt be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nebivolol-túladagolásról nem állnak rendelkezésre adatok.

Tünetek

A béta‑blokkolókkal történő túladagolás tünetei a következők: bradycardia, hypotensio, bronchospasmus és akut szívelégtelenség.

Kezelés

Túladagolás vagy túlérzékenységi reakció esetén a beteg gondos megfigyelése és intenzív osztályon végzett kezelése szükséges. A vér glükózszintjét ellenőrizni kell. Az emésztőrendszerben jelenlévő, gyógyszermaradványok felszívódását gyomormosással, aktív szén és hashajtók adásával lehet megelőzni. Mesterséges lélegeztetés szükségessé válhat. A bradycardia és a nagymértékű vagus‑reakciók kezelésére atropin, vagy metilatropin adandó. A hypotensiót és a sokkot plazmával/plazmapótszerekkel kell kezelni, és ha szükséges, katekolaminok is alkalmazhatók. A béta‑blokkoló hatás ellensúlyozható 5 mikrogramm/perc kezdő dózisú izoprenalin‑hidroklorid vagy 2,5 mikrogramm/perc kezdő dózisú dobutamin lassú, intravénás adásával a kívánt hatás eléréséig. A kezelésre nem reagáló esetekben az izoprenalin dopaminnal kombinálható. Ha ezzel sem érhető el a kívánt hatás, 50‑100 mikrogramm/ttkg glükagon intravénás alkalmazása válhat szükségessé. Szükség esetén az injekció egy órán belül ismételhető és – amennyiben szükséges – ezt követheti a 70 mikrogramm/ttkg/óra dózisú glükagon intravénás infúziója. Terápiarezisztens bradycardia kivételes eseteiben pacemaker is alkalmazható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta‑blokkolók,

ATC kód: C07A B12

A nebivolol két enantiomer, az SRRR‑nebivolol (vagy d‑nebivolol) és az RSSS‑nebivolol (vagy l‑nebivolol) racemátja. A nebivolol két farmakológiai hatás kombinációjával rendelkezik:

- kompetitív és szelektív béta‑receptor antagonista: ez a hatása elsősorban az SRRR‑enantiomernek (d‑enantiomer) köszönhető,

- enyhe vasodilatator tulajdonsággal rendelkezik, mely az L-arginin/nitrogén-monoxid útvonal befolyásolásán keresztül érvényesül.

A nebivolol egyszeri, vagy ismételt adása normotenziós alanyoknál és hypertoniás betegeknél egyaránt csökkenti a szívfrekvenciát és a vérnyomást nyugalmi állapotban csakúgy, mint terhelés alatt. Az antihipertenzív hatás hosszú időn át történő kezelés után is fenntartható.

A nebivololnak terápiás adagokban nincs alfa‑adrenerg antagonista hatása.

Hypertoniás betegeknél a nebivolollal történő akut és hosszú távú kezelés során csökkent a szisztémás vascularis ellenállás. A szívfrekvencia csökkenése ellenére nyugalomban és munkavégzés alatti perctérfogat‑csökkenés csak korlátozott mértékű lehet a pulzustérfogat növekedése miatt. Ezeknek az egyéb béta‑1‑receptor‑antagonistáktól eltérő hemodinamikai hatásoknak a klinikai jelentősége még nem teljesen tisztázott.

Hypertoniás betegeknél a nebivolol fokozza az acetilkolinra (ACh) adott, NO‑mediált választ, ami egyébként csökkent mértékű az endothel‑diszfunkcióval rendelkező betegeknél.

Egy morbiditást‑mortalitást vizsgáló, placebokontrollos vizsgálatba 2128 krónikus szívelégtelenségben szenvedő, 70 éves vagy idősebb (életkor medián értéke: 75,2 év) beteget vontak be, akik csökkent, illetve megtartott balkamrai ejekciós frakcióval rendelkeztek (átlagos LVEF: 36±12,3% a következő megoszlásban: a betegek 56%-ánál az LVEF 35% alatti, a betegek 25%‑ánál az LVEF 35 és 45% közötti, a betegek 19%-ánál pedig az LVEF 45% feletti) és akiket átlagosan 20 hónapon keresztül követtek nyomon. A standard terápia mellett alkalmazott nebivolol szignifikánsan megnyújtotta az elhalálozásig, illetve a cardiovascularis okok miatti hospitalizációig eltelt időszakot (a hatásosság elsődleges végpontja) és 14%‑os relatív kockázatcsökkenést mutatott (abszolút csökkenés: 4,2%). Ez a kockázatcsökkenés 6 hónapos kezelés után jelentkezett, és a teljes vizsgálati periódusban fennmaradt (átlagos kezelési idő: 18 hónap). A nebivolol hatása a vizsgált populációban életkortól, nemtől és a balkamrai ejekciós frakciótól független volt. A bármely eredetű halálozás csökkenése nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet a placebocsoporthoz viszonyítva (abszolút csökkenés: 2,3%).

A nebivolollal kezelt betegek esetében csökkent a hirtelen halál előfordulása (4,1% versus 6,6%, 38%‑os relatív csökkenés).

In vitro és in vivo állatkísérletekben a nebivolol nem mutatott intrinsic szimpatomimetikus aktivitást.

In vitro és in vivo állatkísérletekben a farmakológiai dózisban alkalmazott nebivolol nem mutatott membránstabilizáló hatást.

Egészséges önkénteseknél a nebivololnak nem volt szignifikáns hatása a maximális terhelhetőségre vagy az állóképességre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Per os alkalmazást követően a nebivolol mindkét enantiomerje gyorsan felszívódik. A nebivolol felszívódását étkezés nem befolyásolja, a nebivolol étkezés közben és éhgyomorra is bevehető.

A nebivolol nagymértékben metabolizálódik, részben aktív hidroxi‑metabolitokká. A nebivolol aliciklusos és aromás hidroxiláció, N-dealkiláció és glükuronidáció útján metabolizálódik, ezen felül a hidroxi‑metabolitok glükuronidjai is képződnek. A nebivolol aromás hidroxiláció útján történő metabolizmusa a CYP2D6 dependens genetikai oxidatív polimorfizmustól függ. A nebivolol biológiai hasznosulása per os alkalmazás után átlagosan 12% a gyorsan metabolizáló betegeknél, míg gyakorlatilag teljes a lassú metabolizálóknál. Dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotban, azonos dózisszintek mellett a változatlan nebivolol csúcskoncentrációja a plazmában 23‑szor magasabb volt a lassan metabolizáló pácienseknél, mint a gyorsan metabolizálóknál. Ha a változatlan gyógyszer mellett az aktív metabolitokat is tekintetbe vesszük, a plazma csúcskoncentrációk különbsége 1,3‑1,4‑szeres. A metabolizmus sebessége terén mutatkozó különbségeket figyelembe véve a nebivolol dózisát mindig az egyéni igények szerint kell beállítani: a lassú metabolizálóknál ezért kisebb dózisok alkalmazása válhat szükségessé.

Gyors metabolizálóknál a nebivolol enantiomerek átlagos eliminációs felezési ideje 10 óra. A lassan metabolizáló betegek esetében ez 3‑5‑ször hosszabb időt vesz igénybe. Gyorsan metabolizáló betegek esetében az RSSS‑enantiomer plazmaszintje kissé magasabb, mint az SRRR‑enantiomeré. Lassú metabolizálóknál ez a különbség nagyobb. Gyors metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi‑metabolitjának eliminációs felezési ideje körülbelül 24 óra, míg a lassan metabolizálóknál ez körülbelül kétszer ennyi idő.

A nebivolol dinamikus egyensúlyi plazmaszintje a legtöbb egyénnél (gyors metabolizálók) 24 órán belül kialakul, a hidroxi‑metabolitok esetében ez néhány napot vesz igénybe. A plazmakoncentráció 1‑30 mg között dózisarányos. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja.

A plazmában mindkét enantiomer főként albuminhoz kötődik.

Az SRRR‑nebivolol esetében a plazmafehérjékhez kötődés aránya 98,1%, az RSSS‑nebivololnál 97,9%.

Az alkalmazást követő egy hét múlva a dózis 38%‑a ürül ki a vizelettel és 48%‑a a széklettel. A beadott dózis kevesebb mint 0,5%‑a ürül ki a vizelettel változatlan nebivolol formájában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – genotoxicitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reproduktív funkcióra gyakorolt mellékhatásokat csak nagy dózisok esetén jelentettek, amelyek többszörösen meghaladták a maximálisan ajánlott humán dózist (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

vízmentes, kolloid szilícium‑dioxid

magnézium‑sztearát

kroszkarmellóz nátrium

makrogol 6000

laktóz‑monohidrát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták lakkozott alumínium//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban vagy LDPE csavaros kupakkal lezárt HDPE gyógyszeres tartályban.

Kiszerelés:

Buborékcsomagolás: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 és a kórházi kiszerelésben 500 (10×50) db tabletta.

HDPE tablettatartály: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 és a kórházi kiszerelésben 500 (10×50) db tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.,

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy,

102 37, Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20994/01 7× (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-20994/02 14× (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-20994/03 28× (buborékcsomagolásban)

OGYI-T-20994/04 30× (buborékcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009.augusztus 27.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 5.