1. A GYÓGYSZER NEVE

Nilotinib Zentiva k.s. 150 mg kemény kapszula

Nilotinib Zentiva k.s. 200 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nilotinib Zentiva k.s. 150 mg kemény kapszula

150 mg nilotinibet tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

130 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

Nilotinib Zentiva k.s. 200 mg kemény kapszula

200 mg nilotinibet tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag

174 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula

Nilotinib Zentiva k.s. 150 mg kemény kapszula

Csaknem fehér vagy szürke, szemcsés port tartalmazó, 1-es méretű kemény kapszula, átlátszatlan, vörös felső és alsó résszel; a felső részen „SML”, az alsó részen „26” jelölés, fekete jelölőfestékkel. A kapszula hossza körülbelül 19 mm.

Nilotinib Zentiva k.s. 200 mg kemény kapszula

Csaknem fehér vagy szürke, szemcsés port tartalmazó, 0-ás méretű kemény kapszula, átlátszatlan világossárga felső és alsó résszel; a felső részen „SML”, az alsó részen „27” jelölés, vörös jelölőfestékkel. A kapszula hossza körülbelül 21 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nilotinib Zentiva k.s. az alábbiak kezelésére javallott:

• felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában,

• felnőtt betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus és akcelerált fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre - beleértve az imatinibet is - rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak. Blasztos krízisben lévő CML-ás betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok,

• gyermekgyógyászati betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre - beleértve az imatinibet is - rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát egy, a CML-es betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elindítania.

Adagolás

A kezelést addig kell folytatni, ameddig az klinikailag előnyös, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel.

Ha egy dózis bevételére nem került sor, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, csupán a szokásos, előírt, következő dózist vegye be.

Adagolás Philadelphia kromoszóma-pozitív CML-ben szenvedő, felnőtt betegeknél

Az ajánlott dózis:

• naponta kétszer 300 mg, az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegeknél,

• naponta kétszer 400 mg, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő olyan betegeknél, akik a korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak.

Adagolás Philadelphia kromoszóma-pozitív CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

A gyermekgyógyászati betegeknél történő adagolás egyéni, és a testfelszínen alapul (mg/m²). A nilotinib ajánlott adagja naponta kétszer 230 mg/m², a legközelebbi 50 mg-os dózisszintre kerekítve (a 400 mg-os legnagyobb napi egyszeri dózisig) (lásd 1. táblázat). A Nilotinib Zentiva k.s. kemény kapszula különböző hatáserősségei kombinálhatók a kívánt dózis elérése céljából.

A 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem állnak rendelkezésre terápiás tapasztalatok. Nincsenek adatok a 10 évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati betegeknél, és korlátozott adatok állnak rendelkezésre a 6 évesnél fiatalabb imatinib-rezisztens, illetve imatinibre intoleráns gyermekgyógyászati betegeknél.

1. táblázat Napi kétszeri nilotinib 230 mg/m² gyermekgyógyászati adagolási sémája

Testfelszín	Dózis mg-ban (naponta kétszer)
0,32 m2-ig	50 mg
0,33–0,54 m2	100 mg
0,55–0,76 m2	150 mg
0,77–0,97 m2	200 mg
0,98–1,19 m2	250 mg
1,20–1,41 m2	300 mg
1,42–1,63 m2	350 mg
≥ 1,64 m2	400 mg

Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek, akik első vonalbeli nilotinib kezelésben részesültek, és akik tartós, mély molekuláris választ (MR4,5) értek el

A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál az arra alkalmas, a Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML-es, felnőtt betegeknél, akiket legalább 3 évig naponta kétszer 300 mg nilotinibbel kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1 éve tartós. A nilotinib-kezelés abbahagyását a CML-es betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A nilotinib-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6 hetente, és azt követően 12 hetente monitorozni kell a BCR-ABL transzkript-szintet, és a teljes

(kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR-ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5-ös érzékenységi szintre lett validálva (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Azoknál a betegeknél, akik a kezelésmentes fázis alatt a MR4 szintű molekuláris választ elveszítették (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS), de a MMR-t nem (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS), a BCR-ABL transzkript-szintet 2 hetente monitorozni kell addig, amíg a BCR-ABL-szint vissza nem tér a MR4 és MR4,5 közötti tartományba. Azoknál a betegeknél, akiknél a BCR-ABL-szintje 4 egymást követő mérés alkalmával az MMR és az MR4 között marad, vissza lehet térni az eredeti monitorozási rendre.

Azoknál a betegeknél, akiknél megszűnik az MMR, a kezelést a remisszió megszűnésének felismerését követő 4 héten belül újra el kell kezdeni. A nilotinib-kezelést naponta kétszer 300 mg-mal, vagy ha a betegnél a kezelés abbahagyása előtt dóziscsökkentés történt, naponta egyszer 400 mg-os, csökkentett dózissal kell újrakezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a nilotinib-kezelést újrakezdték, a BCR-ABL transzkript-szintet az MMR visszatéréséig havonta, és azt követően 12 hetente monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek, akik tartós, mély molekuláris választ (MR 4,5) értek el a nilotinib hatására, megelőző imatinib-kezelés után

A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál az arra alkalmas, a Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML-es, felnőtt betegeknél, akiket legalább 3 évig nilotinibbel kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1 éve tartós. A nilotinib-kezelés abbahagyását a CML-es betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A nilotinib-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6 hetente, és azt követően 12 hetente monitorozni kell a BCR-ABL transzkript-szintet, valamint a teljes (kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR-ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5-ös szenzitivitási szintre lett validálva (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelésmentes fázis alatt az MR4 elvesztését igazolják (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) (két egymást követő, legalább 4 hét különbséggel végzett mérés mutatja az MR4 megszűnését) vagy a major molekuláris válasz megszűnése (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) következik be, a kezelést a molekuláris remisszió megszűnésének felismerését követő 4 héten belül újra el kell kezdeni. A nilotinib-kezelést naponta kétszer 300 mg-os vagy kétszer 400 mg-os dózissal kell újrakezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a nilotinib-kezelést újrakezdték, a BCR-ABL transzkript-szintet a korábbi major molekuláris válasz (MMR) vagy az MR4-szint helyreállásáig havonta, és azt követően 12 hetente monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Dózismódosítások vagy változtatások

Előfordulhat, hogy a nilotinib adását átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy a dózisát csökkenteni kell olyan hematológiai toxicitások (neutropenia, thrombocytopenia) jelentkezésekor, amelyek nem állnak összefüggésben a leukaemia alapbetegséggel (lásd 2. táblázat).

2. táblázat Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetében

Felnőttkori újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 300 mg-os dózisnál és imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns krónikus fázisú CML, naponta kétszer 400 mg dózisnál	ANC* < 1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám < 50 × 109/l	1. A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. 2. A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC > 1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám > 50 × 109/l. 3. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való dóziscsökkentésre lehet szükség.
Felnőttkori imatinib-rezisztens vagy intoleráns akcelerált fázisú CML, naponta kétszer 400 mg dózisnál	ANC* < 0,5 × 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám < 10 × 109/l	1.A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. 2. A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC > 1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám > 20 × 109/l. 3. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való dóziscsökkentésre lehet szükség.
Gyermekkori, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 230 mg/m2 dózisnál és imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 230 mg/m2 dózisnál	ANC* <1,0 × 109/l és/vagy a vérlemezkeszám < 50 × 109/l	1. A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. 2. A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC > 1,5 × 109/l és/vagy a vérlemezkeszám > 75 × 109/l. 3. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 230 mg/m2-re való dóziscsökkentésre lehet szükség. 4. Ha dóziscsökkentés után következik be esemény, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását.

*ANC = abszolút neutrofilszám

Ha klinikailag jelentős középsúlyos vagy súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, az adagolást fel kell függeszteni, a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Ha a korábbi dózis felnőttkori, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben naponta kétszer 300 mg, illetve felnőttkori, imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns CML krónikus vagy akcelerált fázisában naponta kétszer 400 mg, illetve gyermekgyógyászati betegeknél naponta kétszer 230 mg/m² volt, a kezelést felnőtt betegeknél naponta egyszer 400 mg, míg gyermekgyógyászati betegeknél naponta egyszer 230 mg/m² dózissal lehet folytatni, amint a toxicitás rendeződik. Ha a korábbi dózis felnőtt betegeknél naponta egyszer 400 mg, gyermekgyógyászati betegeknél pedig naponta egyszer 230 mg/m² volt, a kezelést fel kell függeszteni. Ha klinikailag megfelelő, az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő felnőtt betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 300 mg-os kezdő adagra, vagy az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő felnőtt betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 400 mg-ra, illetve gyermekgyógyászati betegeknél naponta kétszer 230 mg/m²-re való újbóli növelését mérlegelni kell.

Szérum lipázszint-emelkedés: 3-4-es súlyossági fokú lipázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. Gyermekgyógyászati betegeknél a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az esemény súlyossága 1. fokúra vagy az alá csökken. Ezt követően, ha a korábbi dózis naponta kétszer 230 mg/m² volt, a kezelés naponta egyszer 230 mg/m²-rel folytatható. Ha a korábbi dózis naponta egyszer 230 mg/m² volt, a kezelést abba kell hagyni. A szérum lipázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal kell ellenőrizni (lásd 4.4 pont).

Bilirubin- és májtranszaminázszint-emelkedés: 3-4-es súlyossági fokú bilirubin- és hepaticus transzaminázszint-emelkedések esetében felnőtt betegeknél a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A gyermekgyógyászati betegeknél jelentkező 2-es súlyossági fokú vagy nagyobb mértékű bilirubinszint-emelkedés, illetve a 3-as súlyossági fokú vagy nagyobb mértékű hepaticus transzaminázszint-emelkedés esetén a kezeléseket fel kell függeszteni mindaddig, amíg az értékek 1-es súlyossági fokúra vagy az alá nem csökkennek. Ezt követően, ha a korábbi dózis naponta kétszer 230 mg/m² volt, a kezelés naponta egyszer 230 mg/m² dózissal folytatható. Ha a korábbi dózis naponta egyszer 230 mg/m² volt, és az értékek 1. fokú vagy az alá csökkenését mutató felépülés 28 napnál tovább tartott, a kezelést abba kell hagyni. A bilirubin- és máj transzaminázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal kell ellenőrizni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban a betegek kb. 12%-a és az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegekkel végzett II. fázisú vizsgálatban pedig a betegek kb. 30%-a volt 65 éves vagy idősebb. A ≥65 éves betegek körében a 18-65 évesekhez képest nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában.

Vesekárodás

Károsodott vesefunkciójú betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat.

Mivel a nilotinib és metabolitjai nem a vesén át választódnak ki, vesekárosodás esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Májkárosodás

A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tartják szükségesnek a dózis módosítását. Azonban a májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek

A klinikai vizsgálatokból kizárták a nem megfelelően kontrollált vagy jelentős szívbetegségben (pl. nemrégen lezajlott szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, instabil angina vagy klinikailag jelentős bradycardia) szenvedő betegeket. Óvatosságra van szükség a lényeges szívbetegségekben szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont).

Nilotinib-kezelés során a szérum összkoleszterinszintek emelkedését jelentették (lásd 4.4 pont). A lipidprofilt meg kell határozni a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, és ellenőrizni kell a terápia megkezdése után 3 és 6 hónappal, majd a krónikus kezelés során legalább évente.

Nilotinib-kezelés mellett a vércukorszint emelkedését jelentették (lásd 4.4 pont). A vércukorszintet a nilotinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt monitorozni kell.

Gyermekek és serdülők

A nilotinib biztonságosságát és hatásosságát igazolták Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus CML krónikus fázisában lévő, 2–< 18 éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Nincs tapasztalat a 2 évesnél fiatalabb, illetve Philadelphia kromoszóma-pozitív CML akcelerált fázisában vagy blasztos krízisében lévő gyermekgyógyászati betegekkel. Nincsenek adatok a 10 évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati betegekről, illetve korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 6 évesnél fiatalabb, imatinib-rezisztens, illetve imatinibre intoleráns gyermekgyógyászati betegekről.

Az alkalmazás módja

A Nilotinib Zentiva k.s.-t naponta kétszer kell szedni, kb. 12 órás időközönként, és tilos táplálékkal együtt bevenni. A kemény kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad táplálékot fogyasztani a dózis bevétele előtti 2 órában és a dózis bevételét követő legalább egy órában.

Azoknak a betegeknek, akik nyelési nehézségekkel küzdenek, beleértve azokat a gyermekeket és serdülőket, akik nem tudják lenyelni a kemény kapszulákat, a Nilotinib Zentiva k.s. helyett egyéb nilotinib tartalmú készítményt kell alkalmazniuk.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A nilotinib-kezelés (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai szerinti 3. és 4. súlyossági fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-ás, és főként az akcelerált fázisú CML-ás betegek körében. Az első két hónapban minden második héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzíbilis és rendszerint kézben tartható volt a.nilotinib-kezelés időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont).

QT-megnyúlás

Testfelszíni elvezetésű EKG-val a QT-távolság mérésével kimutatták, hogy a nilotinib felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél koncentrációfüggő módon megnyújtja a kamrai repolarizációt.

Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 6 ms volt. Egyetlen betegnél sem volt a QTcF > 480 ms. Torsade de pointes epizódokat nem észleltek.

Az imatinibre rezisztens és intoleráns, krónikus, illetve akcelerált fázisú CML-ás betegek körében naponta kétszer 400 mg nilotinibbel végzett II. fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 5, illetve 8 ms volt a megadott sorrendben. QTcF > 500 ms értékeket e betegek < 1%-a esetében figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során torsade de pointes epizódokat nem észleltek.

Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben az expozíció értékei a betegek körében megfigyeltekhez hasonlóak voltak, a QTcF időátlagolt, placebóhoz képest megfigyelt átlagértékének változása a kiindulási értékhez képest 7 ms (CI ± 4 ms) volt. Egyetlen személy esetében sem figyeltek meg > 450 ms QTcF értéket. Ezen felül nem találtak klinikailag jelentős arrhythmiát a vizsgálat során. Egyebek között nem figyeltek meg (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes epizódokat.

A QT-távolság jelentős megnyúlása következhet be, ha a nilotinibet nem megfelelő módon szedik erős CYP3A4 inhibitorokkal és/ vagy a QT‑távolságot igazoltan megnyújtó tulajdonsággal rendelkező gyógyszerekkel és/vagy ételekkel (lásd 4.5 pont). Hypokalaemia és hypomagnesaemia jelenléte tovább fokozhatja ezt a hatást. A QT-távolság megnyúlása halálos kimenetel kockázatának teheti ki a betegeket.

A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy akiknél jelentős ennek kialakulásának kockázata, ilyenek például:

• a veleszületett hosszú QT-megnyúlásban szenvedő betegek.

• a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben, így nemrégen lezajlott szívinfarktusban, pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek.

• az antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT-távolság megnyúlásához vezető egyéb szereket szedő betegek.

Ajánlatos a QTc-távolságra gyakorolt hatást gondosan ellenőrizni, továbbá javasolt a nilotinib-kezelés megkezdése előtt kiindulási EKG-t készíteni valamint, amikor az klinikailag indokolt. A hypokalaemiát, illetve a hypomagnesaemiát a nilotinib alkalmazásának megkezdése előtt korrigálni, majd a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell.

Hirtelen halál

Olyan, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be. A malignus alapbetegség mellett gyakran kísérőbetegségek és egyidejű gyógyszerkészítmények is jelen voltak. A ventricularis repolarizációs zavarok szintén szerepet játszhattak. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban nem számoltak be hirtelen halálról.

Folyadékretenció és oedema

A gyógyszerrel összefüggő folyadékretenció súlyos formáit, például pleuralis folyadékgyülemet, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet nem gyakran figyeltek meg (0,1 - 1%) egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben hasonló eseményeket figyeltek meg. A váratlan, gyors testtömeg-növekedést körültekintően ki kell vizsgálni. Ha a nilotinib-kezelés alatt a súlyos folyadékretenció tünetei jelentkeznek, az etiológiát értékelni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni kell (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).

Cardiovascularis események

Egy újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő betegekkel végzett, randomizált, III. fázisú vizsgálatban cardiovascularis eseményekről számoltak be, amelyeket a forgalomba hozatalt követő jelentések szerint is megfigyeltek. Ebben a 60,5 hónapos medián időtartamú kezeléssel végzett klinikai vizsgálatban a 3.-4. súlyossági fokú cardiovascularis események közé tartozott a perifériás verőérszűkület (sorrendben 1,4% és 1,1% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett), az ischaemiás szívbetegség (sorrendben 2,2% és 6,1% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett) és az ischaemiás cerebrovascularis események (sorrendben 1,1% és 2,2% a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha cardiovascularis eseményekre utaló akut panaszokat vagy tüneteket észlelnek. A nilotinib-kezelés alatt a betegek cardiovascularis státuszát értékelni, továbbá a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket monitorozni és aktívan kezelni kell, mindezt a standard ajánlások szerint. A szív- és érrendszeri kockázati tényezők kezelése érdekében megfelelő kezelést kell felírni (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B-reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett.

A nilotinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésének szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A nilotinib-kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós mély molekuláris választ elért felnőtt betegek speciális monitorozása

Alkalmasság a kezelés abbahagyására

Az alkalmas betegeknél, akiknél bizonyított az e13a2/b2a2 vagy e14a2/b3a2, típusos BCR-ABL transzkriptek expressziója, mérlegelni lehet a kezelés abbahagyását. Fontos, hogy a betegeknek típusos BCR-ABL transzkriptjeik legyenek, ami lehetővé teszi a BCR-ABL-ek mennyiségi meghatározását, a molekuláris válasz mélységének értékelését, valamint a nilotinib-kezelés abbahagyása után a molekuláris remisszió lehetséges megszűnésének meghatározását.

A kezelést abbahagyó betegek monitorozása

A kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél a BCR-ABL transzkript-szint gyakori monitorozása szükséges egy erre alkalmas, legalább MR4,5 szenzitivitású (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS), a molekuláris válaszreakció szintjét mérő, validált kvantitatív diagnosztikai vizsgálattal. A BCR-ABL transzkript-szinteket a kezelés abbahagyása előtt és az alatt is mérni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A major molekuláris válasz megszűnése (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) azoknál a CML-es betegeknél, akik első- vagy második vonalbeli terápiaként nilotinibet kaptak, vagy a MR4 megerősített elvesztése (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) (két, egymást követő, legalább 4 hét különbséggel végzett mérés mutatja a MR4 megszűnését) olyan CML-es betegeknél, akik második vonalbeli kezelésként nilotinibet kaptak, a kezelés újrakezdésének az indikációját jelenti, a molekuláris remisszió megszűnésének felismerése utáni 4 héten belül. A kezelésmentes fázis során molekuláris relapszus történhet, és a hosszú távú kimenetel adatai még nem elérhetőek. Ezért, a remisszió esetleges elvesztésének kimutatása érdekében, feltétlenül szükséges a BCR-ABL-szint és a teljes (kvantitatív és kvalitatív) vérkép gyakori monitorozása (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az MMR elérése három hónapos kezelés után is sikertelen volt, BCR-ABL kináz domain mutáció tesztet kell végezni.

Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés

Vérzsírok

Egy, újonnan diagnosztizált CML-es betegeken végzett, III. fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 400 mg nilotinibbel kezelt betegek 1,1%-ánál tapasztalták az összkoleszterinszint 3-4. súlyossági fokú emelkedését. A naponta kétszer 300 mg-mal kezelt csoportban azonban nem tapasztaltak 3-4. súlyossági fokú koleszterinszint-emelkedést (lásd 4.8 pont). Javasolt a lipid profilok meghatározása a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése 3 és 6 hónappal a kezelés megkezdése után, majd a tartós kezelés alatt legalább évente egyszer (lásd 4.2 pont). Amennyiben HMG-CoA-reduktáz gátló (lipidszintcsökkentő szer) adása szükséges, kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a 4.5 pontot, mivel bizonyos HMG-CoA-reduktáz-gátlók szintén a CYP3A4 úton metabolizálódnak.

Vércukor

Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett, III. fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 400 mg, illetve 300 mg nilotinibbel kezelt betegek sorrendben 6,9%, illetve 7,2%-ánál tapasztalták a vércukorszint 3-4. súlyossági fokú emelkedését. Javasolt a vércukorszint meghatározása a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése a kezelés alatt, amikor az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Amennyiben a vizsgálati eredmények indokolják a kezelést, a kezelőorvosoknak a szokásos helyi gyakorlatot és kezelési irányelveket kell követniük.

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

A nilotinib erős CYP3A4-gátlókkal (köztük a teljesség igénye nélkül a ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, ritonavirrel) való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben ezen hatóanyagok bármelyikével végzett kezelésre van szükség, a nilotinib-terápia megszakítása ajánlott, ha lehetséges (lásd 4.5 pont). Ha nincs lehetőség a kezelés átmeneti megszakítására, az érintett személyeknél a QT-intervallum megnyúlásának szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont).

A nilotinib erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása valószínűleg klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Ezért a nilotinibet szedő betegek esetében kisebb CYP3A4 indukciós potenciállal rendelkező alternatív terápiás szereket kell egyidejű alkalmazás esetére választani (lásd 4.5 pont).

Étellel kapcsolatos hatások

A nilotinib biohasznosulását a táplálék növeli. A Nilotinib Zentiva k.s.-t tilos étellel együtt bevenni (lásd 4.2 és 4.5 pont), hanem 2 órával az étkezést követően kell bevenni. A dózis bevételét követően legalább egy órán át nem fogyasztható élelmiszer. Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet.

Azoknak a betegeknek, akik nyelési nehézségekkel küzdenek, beleértve azokat a gyermekeket és serdülőket akik nem tudják lenyelni a kemény kapszulákat, a Nilotinib Zentiva k.s. helyett egyéb nilotinib tartalmú készítményt kell alkalmazniuk.

Májkárosodás

A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Egyetlen adag (200 mg) nilotinib adása az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű egyénekből álló kontrollcsoporthoz viszonyítva az AUC sorrendben 35%-os, 35%-os és 19%-os növekedését eredményezte. A nilotinib előzetesen várható, dinamikus egyensúlyi állapotban mért C_max értéke sorrendben 29%-kal, 18%-kal és 22%-kal növekedett. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a glutamát‑piruvát‑tarnszamináz (GPT [ALAT]) és/vagy a glutamát‑oxálacetát‑transzamináz (GOT [ASAT]) szintje a normálérték felső határának > 2,5‑szerese (vagy > 5‑szöröse, ha betegséggel állt kapcsolatban) volt és/vagy azokat a betegeket, akiknél az összbilirubinszint > 1,5‑szeres mértékben meghaladta a normálérték felső határát. A nilotinib metabolizmusa főként a májban zajlik. Májkárosodott betegeknél ezért növekedhet a nilotinib-expozíció, így őket kellő körültekintéssel kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Szérum lipázszint

Szérum lipázszint-emelkedést figyeltek meg. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknél a kórtörténetben pancreatitis szerepel. Hasi tünetekkel járó lipázszint-emelkedés esetén a nilotinib-kezelést abba kell hagyni, és a pancreatitis kizárása érdekében megfelelő diagnosztikus vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.

Total gastrectomia

A nilotinib biohasznosulása a total gastrectomián átesett betegeknél csökkenhet (lásd 5.2 pont). Ezeknek a betegeknek a szokottnál gyakoribb ellenőrzése mérlegelendő.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt a nilotinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

Laboratóriumi eltérésként a gyermekeknél a felnőttekhez képest nagyobb gyakorisággal figyelték meg az aminotranszferázok és az összbilirubinszint enyhe, illetve közepes mértékű, átmeneti megemelkedését, ami a hepatotoxicitás nagyobb kockázatára utal gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.8 pont). A májfunkciót (bilirubin- és májtranszaminázszinteket) havonta, vagy a klinikai szükségletnek megfelelően kell ellenőrizni. A bilirubin- és a májtranszaminázszintek emelkedését a nilotinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a nilotinib alkalmazásának befejezésével kell kezelni (lásd 4.2 pont). Egy vizsgálatban, amelyet CML-es gyermekeknél és serdülőknél végeztek, a növekedés visszamaradását dokumentálták a nilotinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ajánlott szorosan monitorozni a nilotinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek növekedését.

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nilotinib Zentiva k.s. 200 mg kemény kapszula

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nilotinib hemopoetikus növekedési faktorokkal, így eritropoetinnel vagy granulocyta kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) kombinációban adható, ha klinikailag indokolt. Együtt adható hidroxiureával vagy anagreliddel, ha klinikailag indokolt.

A nilotinib főként a májban metabolizálódik, az oxidatív metabolizmus főként a CYP3A4-gyel történik. A nilotinib a P-glikoprotein (P-gp) multi-drug efflux pumpa szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó nilotinib felszívódását és azt követő eliminációját a CYP3A4-et és/vagy P-gp-t befolyásoló anyagok módosíthatják.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a nilotinib szérum-koncentrációját

A nilotinib és az imatinib (P-gp és CYP3A4 szubsztrát és moderátor) együttes alkalmazása csekély gátló hatást gyakorolt a CYP3A4-re és/vagy a P-gp-re. Az imatinib AUC-je 18-39%-kal nőtt, míg a nilotinib AUC-je 18-40%-kal nőtt. Nem valószínű, hogy ezeknek a változásoknak klinikai jelentősége lenne.

A nilotinib expozíciója egészséges önkénteseknél háromszorosára nőtt, amikor az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal egyidejűleg alkalmazták. Az erős CYP3A4-gátlókkal, köztük ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, ritonavirrel, klaritromicinnel és telitromicinnel való egyidejű alkalmazást ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont). A nilotinib fokozott expozíciója várható továbbá közepes fokú CYP3A4 inhibitorok esetén is. Mérlegelni kell CYP3A4-gátló aktivitással nem vagy csak minimális mértékben rendelkező, alternatív gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazását.

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a nilotinib szérum-koncentrációját

Az erős CYP3A4-induktor rifampicin a nilotinib C_max-értékét 64%-kal, a nilotinib AUC-értékét 80%-kal csökkenti. A rifampicint és a nilotinibet nem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Egyéb CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása valószínűleg szintén klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Olyan betegek esetében, akiknél CYP34-induktorok alkalmazása javallott, kisebb enzimindukciós potenciálú alternatív gyógyszereket kell választani.

A nilotinib oldhatósága pH-függő, oldhatósága magasabb pH-n kisebb. Öt napon át naponta egyszer 40 mg ezomeprazolt kapó egészséges alanyoknál a gyomor-pH jelentősen emelkedett, de a nilotinib felszívódása csak csekély mértékben csökkent (a C_max 27%-os csökkenése és az AUC_0-∞ 34%-os csökkenése). A nilotinib szükség szerint alkalmazható egyidejűleg ezomeprazollal vagy más protonpumpa-inhibitorral.

Egy egészségeseken végzett vizsgálatban egyszeri 400 mg nilotinibet adtak 10 órával famotidin után, illetve 2 órával azt megelőzően, és nem tapasztalták a nilotinib farmakokinetikájának jelentős változását. Ezért, amennyiben egy H₂ blokkoló egyidejű adása szükséges, az körülbelül 10 órával a nilotinib adagja előtt, illetve 2 órával az után adható.

A fenti vizsgálatban egy antacida (alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid/szimetikon) 2 órával egy egyszeri 400 mg-os nilotinib adag előtt, illetve után való adása szintén nem befolyásolta a nilotinib farmakokinetikáját. Ezért, amennyiben szükséges, egy antacida körülbelül 2 órával a nilotinib adagja előtt, illetve 2 órával az után adható.

Hatóanyagok, amelyek szisztémás koncentrációját a nilotinib módosíthatja

In vitro a nilotinib a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és az UGT1A1 enzimek viszonylag erős inhibitora, a Ki érték a CYP2C9 esetében a legalacsonyabb (Ki=0,13 mikroM).

Egy egyszeri dózisú, gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat, melyet egészséges önkénteseknél végeztek 25 mg warfarinnal - egy CYP2C9 szenzitív szubsztrát - és 800 mg nilotinibbel, semmilyen változást nem eredményezett a warfarin farmakokinetikai paramétereiben és a protrombin időben (PT) és az INR-ben (nemzetközi normalizált arány) mért farmakodinámiájában. Steady-state adatok nem állnak rendelkezésre. Ez a vizsgálat azt sugallja, hogy klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer interakció a nilotinib és a warfarin között 25 mg warfarin dózisig nagyon valószínűtlen. A steady-state adatok hiányában a warfarin farmakodinámiás markereinek (INR és PT) ellenőrzése javasolt a nilotinib-kezelés megkezdését követően (legalább az első 2 hét során).

A CML-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer 400 mg-os adagban, 12 napon át alkalmazott nilotinib sorrendben 2,6-szeresére és 2,0-szeresére növelte a szájon át alkalmazott midazolám (CYP3A4 szubsztrát) szisztémás expozícióját (AUC és C_max). A nilotinib a CYP3A4 közepesen erős gátlója. Ennek eredményeként a nilotinibbel egyidejűleg alkalmazva megemelkedhet más olyan gyógyszerek szintje, amelyek elsősorban a CYP3A4 izoenzim útján metabolizálódnak (pl. bizonyos HMG-CoA-reduktáz-gátlók). A nilotinibbel való egyidejű alkalmazás esetén megfelelő monitorozás és adagmódosítás válhat szükségessé olyan gyógyszerek esetében, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük (beleértve, de nem kizárólagosan: alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, szirolimusz és takrolimusz).

A nilotinib olyan sztatinokkal kombinálva, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján eliminálódnak, növelheti a sztatin indukálta myopathia, például a rhabdomyolysis bekövetkezésének kockázatát.

Antiarrhythmiás gyógyszerek és más hatóanyagok, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot

A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QT-intervallum megnyúlása áll fenn vagy alakulhat ki, köztük azon betegekkel, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, így amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt vagy egyéb, esetlegesen QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek, mint amilyen a klorokvin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon és moxifloxacin (lásd 4.4 pont).

Ételinterakciók

A nilotinib felszívódása és biohasznosulása táplálékkal való egyidejű bevétel esetén fokozódik, ami nagyobb szérumkoncentrációt eredményez (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

Fogamzóképes korban lévő nőknek magas hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a nilotinib-kezelés alatt, és a kezelést követően még legfeljebb két hétig.

Terhesség

A nilotinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A nilotinibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a nilotinibbel történő kezelést. Amennyiben sor kerül a terhesség alatti alkalmazására, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatról.

Amennyiben a nilotonibbal kezelt nő terhességet tervez, fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, a 4.2 és 4.4 pontokban leírt, a kezelés abbahagyására való alkalmasság kritériumai szerint. A kezelésmentes remisszió (treatment-free remission – TFR) alatti terhességről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Amennyiben a beteg a TRF-fázis alatt terhességet tervez, tájékoztatni kell a nilotinib-kezelés terhesség alatti újrakezdésének lehetőségéről (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a nilotinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a nilotinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).

Mivel az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki, a nilotinib-kezelés alatt és az utolsó adagot követő további 2 hétig a nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Hím és nőstény patkányokon végzett állatkísérletek a termékenységre kifejtett hatást nem mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nilotinib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban ajánlott, hogy a szédülést, kimerültséget, látáskárosodást vagy egyéb, a biztonságos gépjárművezetéshez és a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegek tartózkodjanak ezen tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági profil 3422 olyan beteg összevont adatain alapszik, akiket 13 klinikai vizsgálatban kezeltek nilotinibbel az engedélyezett indikációkban: felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában (5 klinikai vizsgálat 2414 beteg részvételével), felnőtt betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus és akcelerált fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, beleértve az imatinibet (6 klinikai vizsgálat 939 beteg részvételével), valamint gyermekgyógyászati betegeknél a Philadelphia-kromoszóma-pozitív-CML krónikus fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre - beleértve az imatinibet is - rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, (2 klinikai vizsgálat 69 beteg részvételével). Ezek az összevont adatok 9039,34 betegévnyi expozíciót tesznek ki. A nilotinib biztonságossági profilja konzisztens volt a különböző indikációkban.

A leggyakoribb (≥ 15%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak az összevont biztonságossági adatokon belül: bőrkiütés (26,4%), felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is) (24,8%), fejfájás (21,9%), hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is) (18,6%), arthralgia (15,8%), kimerültség (15,4%), hányinger (16,8%), pruritus (16,7%) és thrombocytopenia (16,4%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből származó mellékhatások (3. táblázat) a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági besorolásnak megfelelően kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő egyezményt követi: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat Gyógyszermellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori	Felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is)
Gyakori:	Folliculitis, bronchitis, candidiasis (beleértve az orális candidiasist is), pneumonia, gastroenteritis, húgyúti fertőzés
Nem gyakori:	Herpes vírus fertőzés, analis abscessus, candidiasis (Candida-fertőzés), furunculus, sepsis, subcutan abscessus, tinea pedis
Ritka:	Hepatitis B reaktiváció
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori:	Papilloma cutis
Ritka:	Papilloma oris, paraproteinaemia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori	Anaemia, thrombocytopenia
Gyakori:	Leukopenia, leukocytosis, neutropenia, thrombocythaemia
Nem gyakori	Eosinophilia, lázas neutropenia, lymphopenia, pancytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Túlérzékenység
Endokrin betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	A növekedés visszamaradása
Gyakori:	Hypothyreosis
Nem gyakori:	Hyperthyreosis
Ritka:	Secunder hyperparathyreosis, thyreoiditis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:	Elektrolitszint zavar (beleértve a hypomagnesaemiát, hyperkalaemiát, hypokalaemiát, hyponatraemiát, hypocalcaemiát, hypercalcaemiát, hyperphosphataemiát is), diabetes mellitus, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, csökkent étvágy, köszvény, hyperuricaemia, hyperphosphataemia (beleértve a vér csökkent foszforszintjét is)
Nem gyakori:	Dehidráció, megnövekedett étvágy, dyslipidaemia, hypoglykaemia
Ritka:	Étvágyzavar, tumorlízis-szindróma
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	Depresszió, insomnia, szorongás
Nem gyakori:	Amnesia, zavart állapot, dezorientáltság
Ritka:	Dysphoria
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Fejfájás
Gyakori:	Szédülés, hypaesthesia, paraesthesia, migrén
Nem gyakori	Cerebrovascularis esemény, intracranialis/cerebralis haemorrhagia, ischaemiás stroke, transiens ischaemiás attack, agyi infarctus, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), tremor, figyelemzavar, hyperaesthesia, dysaesthesia, letargia, perifériás neuropathia, nyugtalan láb szindróma, facialis paralysis
Ritka:	Basilaris artériás stenosis, agyi ödéma, látóideg-gyulladás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:	Conjunctivitis, szemszárazság, (beleértve a xerophthalmiát is), szemirritáció, hyperaemia (sclera, conjunctivalis, ocularis), homályos látás
Nem gyakori:	Látásromlás, conjunctivális vérzés, csökkent látásélesség, szemhéjödéma, blepharitis, photopsia, allergiás conjunctivitis, diplopia, szembevérzés, szemfájdalom, szemviszketés, szemduzzanat, a szemfelszín betegsége, periorbitalis ödéma, photophobia
Ritka:	Chorioretinopathia, papillaoedema
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Gyakori:	Vertigo, fülfájdalom, tinnitus
Nem gyakori:	Halláskárosodás (hypacusis)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori:	Angina pectoris, arrhythmia (beleértve az atrioventricularis blokkot, a cardialis fluttert, a kamrai extrasystolékat, tachycardiát, pitvarfibrillatiót, bradycardiát is), palpitatio, QT-megnyúlás az EKG-n, koszorúér-betegség
Nem gyakori	Myocardialis infarctus, szívzörej, pericardialis folyadékgyülem, szívelégtelenség, diastolés dysfunctio, balszárblokk, pericarditis
Ritka:	Cyanosis, csökkent ejekciós frakció
Nem ismert:	Ventricularis dysfunctio
Érbetegségek és tünetek
Gyakori:	Hypertonia, kipirulás, okkluzív perifériás verőérbetegség
Nem gyakori	Hypertoniás krízis, claudicatio intermittens, perifériás artéria szűkülete, haematoma, arteriosclerosis, hypotonia, thrombosis
Ritka	Haemorrhagiás shock
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Köhögés
Gyakori:	Dyspnoe, terhelésre jelentkező dyspnoe, epistaxis, oropharyngealis fájdalom
Nem gyakori	Tüdőödéma, pleuralis folyadékgyülem, interstitialis tüdőbetegség, pleuralis fájdalom, pleuritis, torokirritáció, dysphonia, pulmonalis hypertonia, sípoló légzés
Ritka:	Pharyngolaryngealis fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hányinger, felhasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, hányás
Gyakori:	Pancreatitis, hasi diszkomfort, hasi disztenzió, flatulentia, abdominalis fájdalom, dyspepsia, gastritis, gastrooesophagealis reflux, aranyerek, stomatitis
Nem gyakori	Gastrointestinalis vérzés, melaena, szájüregi fekélyek, nyelőcsőfájdalom, szájszárazság, a fogak érzékenysége (hyperaesthesia dentinalis), dysgeusia, enterocolitis, gyomorfekély, gingivitis, hiatus hernia, rectalis vérzés
Ritka	Gastrointestinalis fekély perforatio, haematemesis, nyelőcsőfekély, oesophagitis ulcerosa, retroperitonealis vérzés, subileus
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon gyakori:	Hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is)
Gyakori:	Kóros májfunkció
Nem gyakori:	Hepatotoxicitás, toxicus hepatitis, icterus, cholestasis, hepatomegalia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Kiütés, viszketés, alopecia
Gyakori:	Éjszakai izzadás, ekcéma, csalánkiütés, hyperhidrosis, véraláfutás, acne, dermatitis (beleértve az allergiás dermatitist, az exfoliativ dermatitist és a dermatitis acneiformist is), száraz bőr, erythema
Nem gyakori:	Exfoliatív bőrkiütés, gyógyszer okozta eruptio, bőrfájdalom, ecchymosis, az arc feldagadása, bulla, dermalis cysták, erythema nodosum, hyperkeratosis, petechiák, fényérzékenység, psoriasis, bőrelszíneződés, bőrhámlás, hyperpigmentatio cutis, hypertrophia cutis, bőrfekély
Ritka:	Erythema multiforme, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, faggyúmirigy hyperplasia, atrophia cutis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Myalgia, arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom
Gyakori:	Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom, mozgásszervi eredetű fájdalom, nyakfájás, izomgyengeség, izomgörcsök, csontfájdalom
Nem gyakori:	Mozgásszervi eredetű merevség, ízületi duzzanat, arthritis, deréktáji fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori:	Pollakisuria, dysuria
Nem gyakori:	Sürgető vizelési inger, nocturia, chromaturia, haematuria, veseelégtelenség, vizeletinkontinencia
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori:	Erectilis dysfunctio, menorrhagia
Nem gyakori	Emlőfájdalom, gynaecomastia, az emlőbimbó megdagadása
Ritka:	Induratio mammae
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Kimerültség, láz
Gyakori:	Mellkasi fájdalom (beleértve a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat is), fájdalom, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet, asthenia és peripheriás oedema, hidegrázás, influenzaszerű betegség
Nem gyakori:	Arcödéma, gravitációs oedema, a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is), lokalizált oedema
Ritka:	Hirtelen halál
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:	Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett lipázszint
Gyakori:	Csökkent haemoglobinszint, emelkedett amilázszint, emelkedett glutamát- oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett kreatinin-foszfokinázszint, testtömegcsökkenés, testtömeg-növekedés, emelkedett kreatininszint, emelkedett összkoleszterinszint
Nem gyakori:	Emelkedett laktát-dehidrogenázszint, emelkedett karbamidszint, emelkedett nem konjugált bilirubinszint a vérben, emelkedett parathormonszint, emelkedett trigliceridszint a vérben, csökkent globulinszint, emelkedett lipoprotein koleszterinszint (beleértve a kis sűrűségű és a nagy sűrűségű lipoproteint is), emelkedett troponinszint
Ritka:	Csökkent vércukorszint, csökkent inzulinszint a vérben, emelkedett inzulinszint a vérben, csökkent inzulin C-peptid-szint

Megjegyzés: Nem mindegyik gyógyszermellékhatást figyelték meg gyermekgyógyászati vizsgálatokban.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Hirtelen halál

A nilotinibbel imatinib-rezisztens vagy intoleráns, krónikus fázisú vagy akut fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban és/vagy a méltányossági gyógyszerelési (compassionate use) programokban az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A nilotinib biztonságosságát Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában lévő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (2-től < 18 évesig; n = 58) egyetlen fő vizsgálatban értékelték, 60 hónapon át (lásd 5.1 pont). A gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága általában megfelelt a felnőtteknél észlelteknek, kivéve a hyperbilirubinaemiát/a vér bilirubinszintjének emelkedését (3/4. súlyossági fokú; 10,3%) és a hepaticus transzaminázszint-emelkedést (GOT[ASAT] 3. vagy 4. súlyossági fokú: 1,7%: GPT [ALAT] 3. vagy 4. súlyossági fokú: 12,1%), amelyeket nagyobb gyakorisággal jelentettek, mint felnőtt betegeknél. A bilirubin- és a máj transzaminázszinteket a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A növekedés visszamaradása gyermekeknél és serdülőknél

Egy, CML-es pediátriai populációval végzett vizsgálatban, ahol az újonnan diagnosztizált betegek esetében a medián expozíciós idő 51,9 hónap volt, az imatinib/dazatinibre rezisztens vagy az imatinibbel szemben intoleráns Ph+ krónikus fázisú CML-es betegek esetében pedig 59,9 hónap, a növekedés lassulását (a kiindulási állapothoz képest legalább két fő percentilis görbe keresztezését) figyelték meg nyolc betegnél: öten (8,6%) két fő percentilis görbét, hárman (5,2%) pedig három fő percentilis görbét kereszteztek a kiindulási állapothoz képest. A növekedés visszamaradásával összefüggő eseményekről 3 betegnél (5,2%) számoltak be. Ajánlott szorosan monitorozni a nilotinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek növekedését (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Néhány elszigetelten előforduló, szándékos nilotinib-túladagolást írtak le, amikor nem ismert számú nilotinib kemény kapszulát vettek be alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Következményesen neutropenia, hányás és álmosság jelentkezett. EKG-eltéréseket vagy hepatotoxicitást nem írtak le. A jelentett esetekben a betegek meggyógyultak.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok,

ATC kód: L01EA03.

Hatásmechanizmus

A nilotinib a BCR-ABL onkoprotein ABL tirozinkináz aktivitásának hatékony gátlója mind sejtvonalakban, mind primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben. A hatóanyag nagy affinitással kötődik az ATP-kötőhelyhez oly módon, hogy hatékony gátlószere a vad típusú BCR-ABL-nek, és aktivitással rendelkezik a BCR-ABL 32/33 imatinib-rezisztens mutáns formái ellen. Ennek a biokémiai aktivitásnak a következtében a nilotinib sejtvonalakban és CML betegekből származó primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben szelektíven gátolja a sejtosztódást és apoptózist indukál. Rágcsáló CML modellekben a nilotinib monoterápia per os alkalmazást követően csökkentette a tumortömeget, és meghosszabbította a túlélést.

Farmakodinámiás hatások

A nilotinibnek csekély hatása van vagy nincs hatása az egyéb vizsgált proteinkinázok többsége ellen, beleértve az Src-t és kivéve a PDGF-et, a KIT-et és az efrinreceptor-kinázokat, amelyeket a CML kezelésére ajánlott per os terápiás dózisok adását követően elért tartományon belüli koncentrációkban gátol (lásd 4. táblázat).

4. táblázat A nilotinib kinázprofilja (foszforiláció IC50 nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Klinikai hatásosság

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett klinikai vizsgálatok

A nilotinib és az imatinib egymáshoz viszonyított hatásosságának meghatározása érdekében egy nyílt, multicentrumos, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 846, citogenetikailag igazolt, újonnan diagnosztizált, Philadelphia-kromoszóma pozitív, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteggel. A betegek a diagnózis felállításától számított 6 hónapon belül voltak, és korábban hidroxiurea és/vagy anagrelid kivételével nem kaptak kezelést. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer 300 mg nilotinibre (n = 282), naponta kétszer 400 mg nilotinibre (n = 281) vagy naponta egyszer 400 mg imatinibre (n = 283). A randomizációt a diagnózis felállításának időpontjában a Sokal-féle rizikópontszám szerint stratifikálták.

A három terápiás kar jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak. A medián életkor mindkét nilotinib-karon 47 év, míg az imatinib-karon 46 év volt. A betegek életkora ≥65 év volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon lévők 12,8%-ánál, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon lévők 10,0%-ánál és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon lévők 12,4%-ánál. Egy kicsit több volt a férfi-, mint a nőbeteg (a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon 56,0%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon 62,3% és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon 55,8%). Az összes beteg több mint 60%-a volt fehér, és az összes beteg 25%-a volt ázsiai.

Az adatok elsődleges analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846 beteg befejezte a 12 hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). A későbbi analízisek azt mutatják, amikor a betegek befejezték a 24, 36, 48, 60 és 72 hónapig tartó kezelést (vagy azt korábban befejezték). A kezelések medián időtartama megközelítőleg 70 hónap volt a nilotinib terápiás csoportban, és 64 hónap volt az imatinib-csoportban. A tényleges dózisintenzitás mediánértéke 593 mg/nap volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, 772 mg/nap a naponta kétszer 400 mg nilotinib és 400 mg/nap a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén. Ez a vizsgálat jelenleg is tart.

Az elsődleges hatásossági végpont a 12. hónapban észlelt, jelentős molekuláris válasz (major molecular response – MMR) volt. Az MMR definíciója a valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval (real-time quantitative polymerase chain reaction – RQ-PCR) mért nemzetközi skála (IS) szerinti ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL%, ami egy, a standardizált kiindulási BCR-ABL transzkripcióhoz viszonyított, ≥ 3 log csökkenésnek felel meg. A 12. hónapban az MMR-arány statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (44,3% versus 22,3%, p < 0,0001). A 12. hónapban az MMR-arány szintén statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (42,7% versus 22,3%, p < 0,0001).

Az MMR-arány a naponta kétszer 300 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 8,9%, a 6. hónapban 33,0%, a 9. hónapban 43,3% és a 12. hónapban 44,3%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 5,0%, a 6. hónapban 29,5%, a 9. hónapban 38,1% és a 12. hónapban 42,7%, míg a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén a 3. hónapban 0,7%, a 6. hónapban 12,0%, a 9. hónapban 18,0% és a 12. hónapban 22,3% volt.

A 12., 24., 36., 48., 60. és 72. havi MMR-arányokat a 5. táblázat mutatja be.

5. táblázat MMR-arány

	Nilotinib naponta kétszer 300 mg n = 282 (%)	Nilotinib naponta kétszer 400 mg n = 281 (%)	Imatinib naponta egyszer 400 mg n = 283 (%)
MMR a 12. hónapban
Válaszreakció (95%-os CI)	44,31 (38,4–50,3)	42,71 (36,8–48,7)	22,3 (17,6–27,6)
MMR a 24. hónapban
Válaszreakció (95%-os CI)	61,71 (55,8–67,4)	59,11 (53,1–64,9)	37,5 (31,8–43,4)
MMR a 36. hónapban2
Válaszreakció (95%-os CI)	58,51 (52,5–64,3)	57,31 (51,3–63,2)	38,5 (32,8–44,5)
MMR a 48. hónapban3
Válaszreakció (95%-os CI)	59,91 (54,0–65,7)	55,2 (49,1–61,1)	43,8 (38,0–49,8)
MMR a 60. hónapban4
Válaszreakció (95%-os CI)	62,8 (56,8–68,4)	61,2 (55,2–66,9)	49,1 (43,2–55,1)
MMR a 72. hónapban5
Válaszreakció (95%-os CI)	52,5 (46,5–58,4)	57,7 (51,6–63,5)	41,7 (35,9–47,7)

¹ A válaszadási arány Cochran-Mantel-Haenszel-féle (CMH) próba p-értéke (vs. imatinib 400 mg) < 0,0001

² Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 36. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 17), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 7) vagy a kezelésnek a 36. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 175) az összes beteg közül 199-nél (35,2%) értékelhetetlen volt az MMR (87 a naponta kétszer 300 mg nilotinib- és 112 az imatinib-csoportban).

³ Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelére reagálónak minősültek. A 48. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 18), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 8) vagy a kezelésnek a 48. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 279) az összes beteg közül 305-nél (36,1%) értékelhetetlen volt az MMR (98 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-, 88 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 119 az imatinib-csoportban).

⁴ Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 60 hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 9), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 8) vagy a kezelésnek a 60. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 305) az összes beteg közül 322-nél (38,1%) értékelhetetlen volt az MMR (99 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-, 93 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 130 az imatinib-csoportban).

⁵ Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, így ebben az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek. A 72. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n = 25), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n = 7) vagy a kezelésnek a 36. hónap előtti abbahagyása miatt (n = 362) az összes beteg közül 395 nél (46,7%) értékelhetetlen volt az MMR (130 a naponta kétszer 300 mg nilotinib- és 110 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 155 az imatinib-csoportban).

A különböző időpontokban észlelt MMR-arányok (beleértve azokat a betegeket is, akik a meghatározott időpontokban vagy azokat megelőzően MMR-t értek el, és abban az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek) az MMR kumulatív incidenciájában kerülnek bemutatásra (lásd 1. ábra).

1. ábra Az MMR kumulatív incidenciája

Az MMR-arányok az összes Sokal-féle rizikócsoportban minden időpontban következetesen magasabbak maradtak a két nilotinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban.

Egy retrospektív analízisben a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegek 91%-a (234/258) ért el a kezelés 3. hónapjára ≤ 10%-os BCR-ABL-szintet, a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek 67%-ához (176/264) viszonyítva. Azok a betegek, akiknél a kezelés 3. hónapjára a BCR-ABL-szint ≤ 10%-os volt, magasabb teljes túlélést mutatnak a 72. hónapban, mint azok, akik nem érték el ezt a molekuláris válaszreakció szintet (sorrendben 94,5% vs. 77,1%, [p = 0,0005]).

Az első MMR-ig eltelt idő Kaplan—Meier-féle elemzése alapján az MMR különböző időpontokban való elérésének valószínűsége egyaránt magasabb volt a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (relatív hazárd (HR) = 2,17 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között, míg a HR = 1,88 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között).

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ≤ 0,01%-os és ≤ 0,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 6. táblázatban kerül bemutatásra, és azoknak a betegeknek az eltérő időpontok szerint arányát, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ≤ 0,01%-os és ≤ 0,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 2. és a 3. ábra szemlélteti. A nemzetközi skála szerinti ≤ 0,01%-os és ≤ 0,0032%-os molekuláris válaszreakciók sorrendben a BCR-ABL transzkripcióknak egy standardizált kiindulási értékéhez viszonyított, sorrendben ≥ 4 log csökkenésnek és ≥ 4,5 log csökkenésnek felelnek meg.

6. táblázat Azoknak a betegeknek az aránya, akik ≤0,01%-os (4 log csökkenés) és ≤0,0032%-os (4,5 log csökkenés) molekuláris válaszreakciót mutattak

	nilotinib naponta kétszer 300 mg n = 282 (%)		nilotinib naponta kétszer 400 mg n = 281 (%)		imatinib naponta egyszer 400 mg n = 283 (%)
	≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤ 0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%
A 12. hónapban	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
A 24. hónapban	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
A 36. hónapban	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
A 48. hónapban	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
A 60. hónapban	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
A 72. hónapban	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

2. ábra ≤0,01%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4 log csökkenés)

3. ábra ≤0,0032%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4,5 log csökkenés)

Az első MMR időtartamának Kaplan—Meier-féle becslése alapján a válaszreakciót 72 hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték az MMR-t 92,5% (95%-os CI: 88,6–96,4%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 92,2% (95%-os CI: 88,5-95,9%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 88,0% (95%-os CI: 83,0-93,1%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban.

A teljes citogenetikai válasz (Complete cytogenetic response – CCyR) definíciója a minimum 20 metafázis értékelése alapján a csontvelőben észlelt 0% Ph+ metafázis volt. A 12. hónapra elért legjobb CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket beleértve, akik CCyR-t értek el a 12. hónapban vagy korábban) statisztikailag egyaránt nagyobb volt a naponta kétszer adott 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer adott 400 mg imatinib esetén, lásd 7. táblázat.

A 24. hónapra a CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a CCyR-t a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag magasabb volt mind a naponta kétszer 300 mg, mind pedig a naponta kétszer 400 mg nilotinibet kapó csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó csoportban.

7. táblázat A legjobb CCyR arány

	nilotinib naponta kétszer 300 mg n = 282 (%)	nilotinib naponta kétszer 400 mg n = 281 (%)	imatinib naponta egyszer 400 mg n = 283 (%)
A 12. hónapra
Válaszarány (95%-os CI)	80,1 (75,0–84,6)	77,9 (72,6–82,6)	65,0 (59,2–70,6)
Nincs válasz	19,9	22,1	35,0
A válaszarányra vonatkozó CMH teszt p-értéke (a naponta egyszer 400 mg imatinibhez képest)	< 0,0001	0,0005
A 24. hónapra
Válaszarány (95%-os CI)	86,9 (82,4–90,6)	84,7 (79,9–88,7)	77,0 (71,7–81,8)
Nincs válasz	13,1	15,3	23,0
A válaszarányra vonatkozó CMH teszt p-értéke (a naponta egyszer 400 mg imatinibhez képest)	0,0018	0,0160

A Kaplan ‑ Meier-féle becslés alapján a válaszreakciót 72 hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték a CCyR-t 99,1% (95%-os CI: 97,9-100%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 98,7% (95%-os CI: 97,1-100%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 97,0% (95%-os CI: 94,7-99,4%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban.

A kezelés alatt akcelerált fázisba (AP) vagy blasztos krízisbe (BC) történő progresszió meghatározása a randomizáció dátumától a betegségnek az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe vagy a CML-lel összefüggő halálig történő első, dokumentált progressziójáig eltelt idő. A kezelés alatt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziót összesen 17 betegnél észleltek: a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegek közül 2-nél, a naponta kétszer 400 mg nilotinibet kapó betegek közül 3-nál, míg a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek közül 12-nél. A 72. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 99,3%, 98,7% és 95,2% volt (HR = 0,1599 és a stratifikált lograng p = 0,0059 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR = 0,2457 és a stratifikált lograng p = 0,0185 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között). AP/BC-be történő új progresszió esetéről a kezelést kapóknál a 2 éves analízis óta nem számoltak be.

A progresszió kritériumaként a klonális evolúciót is beleértve, a kezelés alatt az adatok lezárásának időpontjáig összesen 25 betegnél történt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió (3 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 5 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 17 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 72. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe – a klonális evolúciót is beleértve – történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 98,7%, 97,9% és 93,2% volt (HR = 0,1626 és a stratifikált lograng p = 0,0009 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között, HR = 0,2848 és a stratifikált lograng p = 0,0085 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a napi egyszeri imatinib között).

A kezelés alatt vagy a kezelés befejezése utáni követés ideje alatt összesen 55 beteg halt meg (21 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 11a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 23 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). Ebből az 55 halálesetből 26 volt összefüggésben a CML-lel (6 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 4 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 16 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 72. hónapban élő betegek becsült aránya sorrendben 91,6%, 95,8% és 91,4% volt (HR = 0,8934 és stratifikált lograng p = 0,7085 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, HR = 0,4632 és stratifikált lograng p = 0,0314 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között). Csak a CML-lel összefüggésben lévő haláleseteket tekintve eseménynek, a 72. hónapban a teljes túlélés becsült aránya sorrendben 97,7%, 98,5% és 93,9% volt (HR = 0,3694 és stratifikált lograng p = 0,0302 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, HR = 0,2433 és stratifikált lograng p = 0,0061 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között).

Imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában végzett klinikai vizsgálatok

Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, multicentrumos II. fázisú vizsgálatot indítottak a nilotinib hatásosságának tanulmányozására imatinibre rezisztens vagy intoleráns CML-es felnőtt betegek körében, külön kezelési ágakkal a krónikus és az akcelerált fázisban lévők számára. A hatásosság vizsgálata 321 CP és 137 AP-beteg bevonásával történik. A kezelés medián időtartama 561 nap a CP-s, illetve 264 nap az AP-betegek esetén (lásd 8. táblázat). A nilotinibet folyamatosan alkalmazták (naponta kétszer, 2 órával valamelyik étkezés után és a bevételt követően legalább egy órán át étel fogyasztása nélkül), kivéve, ha bebizonyosodott a nem megfelelő terápiás válasz vagy a betegség progressziója. A dózis naponta kétszer 400 mg volt, és a dózis napi kétszer 600 mg-ra történő növelése megengedett volt.

8. táblázat A nilotinib-expozíció időtartama

	Krónikus fázis n = 321	Akcelerált fázis n = 137
A kezelés medián időtartama napokban (25.-75. percentilis)	561 (196-852)	264 (115-595)

Az imatinib-rezisztencia magában foglalja a teljes hematológiai válasz (a 3. hónap után), a citogenetikai válasz (a 6. hónap után), illetve a major citogenetikai válasz (a 12. hónap után), elérésének kudarcát, továbbá a betegség progresszióját korábbi citogenetikai vagy hematológiai választ követően. Az imatinib-intolerancia fogalma olyan betegeket foglal magában, akik toxicitás miatt megszakították az imatinib-kezelést, és a vizsgálatba való belépéskor nem mutattak major citogenetikai választ.

Összességében a betegek 73%-a volt imatinib-rezisztens és 27%-a intoleráns az imatinibbel szemben. A betegek többsége hosszú idő óta szenvedett CML-ben és egyéb daganatellenes szerekkel (köztük imatinibbel, hidroxiureával, interferonnal) már jelentős mértékű kezeléseket kapott, és egyeseknél még sikertelen szervátültetés is történt (9. táblázat). A legnagyobb korábbi imatinib dózis medián értéke 600 mg/nap volt. Az összes beteg 74%-ánál a legnagyobb korábbi imatinib dózis ≥600 mg/nap volt, míg 40%-uk kapott ≥800 mg/nap dózist.

9. táblázat CML kórtörténeti jellemzők

	Krónikus fázis (n = 321)	Akcelerált fázis (n = 137)*
A diagnózis óta eltelt idő medián értéke	58	71
hónapokban (tartomány)	(5-275)	(2-298)
Imatinib	226 (70%)	109 (80%)
rezisztens
intoleráns MCyR válasz nélkül	95 (30%)	27 (20%)
Az imatinib-kezelés medián időtartama	975	857
napokban	(519-1488)	(424-1497)
(25.-75. percentilis)
Előzetes hidroxiurea-kezelés	83%	91%
Előzetes interferon-kezelés	58%	50%
Előzetes csontvelő-transzplantáció	7%	8%

* Egy betegnél hiányzik az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ.

A CP-betegek primer végpontjaként a major citogenetikai válasz (MCyR) szolgált, definíciója szerint a Ph+ haemopoetikus sejtek eliminációja (CCyR, teljes citogenetikai válasz) vagy jelentős csökkenése

< 35% Ph+ metafázisig (részleges citogenetikai válasz). A teljes hematológiai választ (CHR) CP-betegek esetében másodlagos végpontként definiálták. Az AP-betegek esetében a primer végpont az általános diagnosztizált hematológiai válasz (HR), definíciója szerint vagy teljes hematológiai válasz a leukaemiára utaló bizonyítékok hiányával, vagy a krónikus fázisba való visszatérés.

Krónikus fázis

Az MCyR-ráta a 321 CP-beteg esetében 51% volt. A válaszadók többsége az MCyR-t gyorsan, a nilotinib-kezelés kezdetét követő 3 hónapon (2,8 hónapos medián értéken) belül elérte, és ez tartós volt. A CCyR eléréséhez szükséges medián időtartam alig több, mint 3 hónap volt (medián: 3,4 hónap). A MCyR-t elérő betegek közül 77%-nál (95% CI: 70%–84%) maradt fent a terápiás válasz a 24. hónapban. A MCyR medián időtartamát nem érte el. A CCyR-t elérő betegek közül 85%-nál (95%-os CI: 78%–93%) maradt fent a terápiás válasz a 24. hónapban. A CCyR medián időtartamát nem érte el. A kiindulási időpontban CHR-s betegek az MCyR-t gyorsabban érték el (1,9 versus

2,8 hónap). A kiindulási CHR nélküli CP-betegek 70%-a ért el CHR-t, és a CHR-ig tartó medián idő 1 hónap volt, és a CHR időtartamának medián értéke 32,8 hónap volt. A CML-CP betegek becsült, 24-hónapos teljes túlélési aránya 87% volt.

Akcelerált fázis

Az általános diagnosztizált HR-ráta 137 AP-beteg esetében 50% volt. A terápiás választ adók legtöbbje a HR-t a nilotinib-kezelés megkezdését követően gyorsan (1,0 hónapos medián időtartam alatt) érte el, ami tartósan fennmaradt (a bizonyított HR medián időtartama 24,2 hónap volt). A HR-t elérő betegek közül 53%-nál (95%-os CI: 39%–67%) maradt fent a válasz a 24. hónapban. Az MCyR-ráta 30% volt, 2,8 hónapos medián időtartammal a terápiás válaszig. A MCyR-t elérő betegek közül 63%-nál (95%-os CI: 45%–80%) maradt fent a válasz a 24 hónapban. A MCyR medián időtartama 32,7 hónap volt. A CML-AP betegek becsült, 24-hónapos teljes túlélési aránya 70% volt.

A 10. táblázat mutatja a két kezelési ágban megfigyelt terápiás válaszok arányait.

10. táblázat Terápiás válasz CML-ben

(Legjobb terápiás válaszarány)	Krónikus fázis			Akcelerált fázis
	Intoleráns (n=95)	Rezisztens (n=226)	Összes (n=321)	Intoleráns (n=27)	Rezisztens (n=109)	Összes* (n=137)
Hematológiai válasz (%)
Általános (95%CI) Teljes NEL Visszatérés CP-ba	- 87 (74-94) - -	- 65 (56-72) - -	- 701 (63-76) -	48 (29-68) 37 7 4	51 (42-61) 28 10 13	50 (42-59) 30 9 11
Citogenetikai válasz (%)
Major (95%CI) Teljes Részleges	57 (46-67) 41 16	49 (42-56) 35 14	51 (46-57) 37 15	33 (17-54) 22 11	29 (21-39) 19 10	30 (22-38) 20 10

NEL (no evidence of leukaemia/marrow response) =nincs bizonyíték leukaemiára/csontvelő válaszra

¹ 114 CP-beteg esetében volt CHR a kiindulási időpontban, így nem voltak értékelhetők a teljes hematológiai válasz szempontjából.

* Egy betegnél hiányzott az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ.

BC-CML-es betegekre vonatkozóan még nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok. A különálló kezelési karokat a II. fázisú vizsgálatba is bevonták, hogy tanulmányozzák a nilotinib hatását olyan CP- és AP-betegek esetében, akiknél korábban jelentős mértékű, többféle kezelést végeztek, köztük valamely tirozinkináz-gátló hatóanyaggal az imatinib mellett. E 36 beteg közül 30 (83%) rezisztens volt a kezeléssel szemben, nem intoleráns. 22 CP-beteg esetében, akiknél a hatéknyságot értékelték, a nilotinib-kezelés 32%-os MCyR-rátát és 50%-os CHR-rátát indukált. 11 AP-beteg esetében, akiknél a hatékonyságot értékelték, a kezelés összességében 36%-os HR-rátát indukált.

Az imatinib-kezelés kudarcát követően 24 különféle BCR-ABL mutációt észleltek a mutációk előfordulására kivizsgált krónikus fázisú CML-ás betegek 42%-ánál és az akcelerált fázisban lévők 54%-ánál. A nilotinib hatékonyságát az imatinib-rezisztenciával összefüggő különféle BCR-ABL mutációkkal jellemezhető betegek körében igazolták, kivéve a T315I-t.

Azoknak a Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós, mély molekuláris válaszreakciót elért felnőtt betegek kezelésének abbahagyása, akik első vonalbeli nilotinib-kezelésben részesültek

Egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban 215 krónikus fázisú, Ph+ CML-es felnőtt beteget kezeltek első vonalban legalább 2 évig nilotinibbel, akik a MolecularMD MRDx BCR-ABL teszttel mérve MR4,5-öt értek el, és akiket bevontak a nilotinib-kezelés további 52 héten át történő folytatására (nilotinib konszolidációs fázis). A 215 beteg közül 190 (88,4%) lépett be a kezelésmentes remisszió (treatment‑free remission, TFR) fázisba azt követően, hogy a konszolidációs fázis alatt tartós mély molekuláris választ ért el, amelyet az alábbi kritériumok definiálnak:

- a 4 utolsó negyedéves vizsgálat (12 hetenként végezve) legalább MR4,0 volt (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS), és ez egy éven át fennmaradt

• az utolsó mérés MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS),

• legfeljebb 2 mérés eredménye esik MR4,0 és MR4,5 közé (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS).

Az elsődleges végpont a kezelésmentes remisszió fázis elkezdése utáni 48. héten a major molekuláris választ adó betegek százalékaránya volt (non-reszpondernek tekintve minden olyan beteget, akinél a kezelés újrakezdésére volt szükség).

11. táblázat A kezelésmentes remisszió első vonalbeli nilotinib-kezelést követően

A TFR fázisba belépett betegek	190
a TFR fázis elkezdése óta eltelt hetek	48 hét	264 hét
MMR-ben vagy kedvezőbb állapotban maradó betegek	98 (51,6%, [95%-os CI:44,2, 58,9])	79[2] (41,6%, 95%-os CI: 34,5, 48,9)
A TFR fázist befejező betegek	93 [1]	109
az MMR elvesztése miatt	88 (46,3%)	94 (49,5%)
egyéb ok miatt	5	15
Az MMR elvesztése után a kezelést újrakezdett betegek	86	91
akik visszanyerték az MMR-t	85 (98,8%)	90 (98,9%)
akik visszanyerték az MR4,5-öt	76 (88,4%)	84 (92,3%)

[1] Egy betegnél nem veszett el az MMR a 48. hétre, azonban abbahagyta a kezelésmentes remisszió fázist.

[2] Kettő betegnél nem állt rendelkezésre PCR-vizsgálat a 264. héten, ezért az ő válaszukat nem vették figyelembe a 264. héten lezárt adatok elemzésében.

Az összes ismételt kezelést kapott beteg 50%-a 7 hét alatt nyerte vissza az MMR-t és 12,9 hét alatt nyerte vissza az MR4,5 választ. Az MMR visszanyerésének összesített aránya a kezelés újrakezdése utáni 24. hétre 97,8% volt (91-ből 89 beteg) és az MR4,5 visszanyerésének összesített aránya a 48. héten 91,2% volt (91-ből 83 beteg).

A Kaplan-Meier-féle becsült kezelésmentes túlélés mediánja (treatment-free survival – TFS) 120,1 hét volt (95%-os CI: 36,9, nem megbecsülhető [NE]) (4. ábra). A 190 beteg közül 91-nél (47,9%) nem volt kezelésmentes túlélés esemény.

4. ábra A kezelésmentes túlélés Kaplan-Meier—féle becslése a TFR elkezdése után (teljes analízis halmaz)

Krónikus fázisú CML-es, korábbi imatinib-kezelés után nilotinib-kezeléssel tartós, mély molekuláris válaszreakciót elért felnőtt betegek kezelésének abbahagyása

Egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatba 163, krónikus fázisú, Ph+ CML-es, legalább 3 évig tirozinkináz-inhibitorokat (TKI-ok) szedő (kezdeti TKI-kezelésként több mint 4 hétig imatinib, a nilotinibre történő átállításkor dokumentált MR4,5 nélkül az imatinib-kezelés mellett, majd legalább két évig nilotinibre történő átállítás), olyan felnőtt beteget vontak be, akik a MolecularMD MRDx BCR-ABL teszttel mérve MR4,5 értéket értek el a nilotinib-kezelés alatt, hogy további 52 héten át folytassák a nilotinib-kezelést (nilotinib konszolidációs fázis). A 163 beteg közül 126 (77,3%) lépett be a kezelésmentes remisszió fázisba azt követően, hogy a konszolidációs fázis alatt tartós mély molekuláris választ ért el, amelyet az alábbi kritérium definiál:

- A 4 utolsó negyedéves vizsgálat (12 hetenként végezve) nem mutatta ki az MR4,5 bizonyított megszűnését (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) az egy év alatt.

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kezelés abbahagyását követő 48 héten belül nem mutatták ki az MR4,0 bizonyított elvesztését vagy a MMR megszűnését.

12. táblázat Kezelésmentes remisszió korábbi imatinib-terápia után alkalmazott nilotinib-kezelést követően

A TFR fázisba belépett betegek	126
a TFR fázis elkezdése óta eltelt hetek	48 hét	264 hét
MMR-ben maradó betegek, akiknél nem igazolták az MR4,0 elvesztését és nem kezdték újra a nilotinibet	73 (57,9%, [95%-os CI: 48,8, 66,7])	54 (42,9% [54/126, 95%-os CI: 34,1, 52,0])
A TFR fázist befejező betegek	53	74 [1]
az MR4,0 igazolt elvesztése vagy az MMR elvesztése miatt	53 (42,1%)	61 (82,4%)
egyéb ok miatt	0	13
Az MMR elvesztése vagy az MR4,0 igazolt elvesztése után a kezelést újrakezdett betegek	51	59
akik visszanyerték az MR4,0 értéket	48 (94,1%)	56 (94,9%)
akik visszanyerték az MR4,5 értéket	47 (92,2%)	54 (91,5%)

[1] kettő betegnél fennállt MMR (PCR-vizsgálattal) a 264. héten, később azonban abbahagyták a vizsgálatot és nem került sor náluk további PCR-vizsgálatokra.

A nilotinib hatására az MR4,0 ismételt eléréséhez szükséges, Kaplan-Meier-féle becsült medián időtartam 11,1 hét (95%-os CI: 8,1, 12,1), MR4,5 esetében 13,1 hét [95%-os CI: 12,0, 15,9) volt. Az MR4 visszanyerésének összesített aránya a kezelés újrakezdése utáni 48. hétre 94,9% (59-ből 56 beteg), az MR4,5 esetében 91,5% (59-ből 54 beteg) volt.

A medián kezelésmentes túlélés Kaplan–Meier-becslése 224 hét (95%-os CI: 39,9, NE) (5. ábra). A 126 beteg közül 63-nál (50,0%) nem volt kezelésmentes túlélés esemény.

5. ábra A kezelésmentes túlélés Kaplan-Meier—féle becslése a TFR elkezdése után (teljes

analízis halmaz)

Gyermekek és serdülők

A nilotinibbel végzett fő gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 58, 2 és < 18 év közötti beteg (25 újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú Ph+ CML-ben szenvedő beteg, 33 pedig imatinibre/dazatinibre rezisztens vagy imatinibet nem toleráló, krónikus fázisú Ph+ CML-ben szenvedő beteg) kapott nilotinib-kezelést naponta kétszer 230 mg/m² dózisban, a legközelebbi, 50 mg- mal osztható dózisra (legfeljebb 400 mg-ra, a maximális egyszeri dózisra) kerekítve. A vizsgálat legfontosabb adatait a 13. táblázat összesíti.

13. táblázat A nilotinibbel végzett fő gyermekgyógyászati vizsgálat összefoglaló adatai

	Újonnan diagnosztizált Ph+ CML-CP (n=25)	rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML-CP (n=33)
A kezelés hónapokban mért időtartamának mediánja (tartomány)	51,9 (1,4 – 61,2)	60,5 (0,7 – 63,5)
A tényleges dózisintenzitás mediánja (tartomány) (mg/m2/nap)	377,0 (149 – 468)	436,9 (196 – 493)
Relatív dózisintenzitás (%) a naponta kétszer 230 mg/m2-es tervezett dózishoz képest Medián (tartomány) 90% feletti értékkel rendelkező betegek száma	82,0 (32 – 102) 12 (48,0%)	95,0 (43 – 107) 19 (57,6%)
MMR (BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) 12 ciklus elteltével, (95%-os CI)	60%, (38,7, 78,9)	48,5%, (30,8, 66,5)
MMR a 12. ciklus végére, (95%-os CI)	64,0%, (42,5, 82,0)	57,6%, (39,2, 74,5)
MMR a 66. ciklus végére, (95%-os CI)	76,0%, (54,9, 90,6)	60,6%, (42,1, 77,1)
Az MMR-ig eltelt medián idő hónapokban (95%-os CI)	5,56 (5,52, 10,84)	2,79 (0,03, 5,75)
A 66. ciklus végére MR4,0 választ (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) elérő betegek száma (%)	14 (56,0%)	9 (27,3%)
A 66. ciklus végére MR4,5 választ (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) elérő betegek száma (%)	11 (44,0%)	4 (12,1%)
Az MMR igazolt elvesztése azon betegek körében, akik elérték az MMR-t	19-ből 3	20-ból senki
Fellépő mutáció a kezelés közben	Nincs	Nincs
Betegségprogresszió a kezelés közben	1 beteg átmenetileg megfelelt az AP/BC-be történő progresszió technikai definíciójának *	1 beteg AP/BC-be progrediált 10,1 hónap kezelés után
Teljes túlélés	0	0
Események száma
Halál a kezelés közben	3 (12%)	1 (3%)
Halál a túlélés követése	Nem megbecsülhető	Nem megbecsülhető
során

* 1 beteg átmenetileg megfelelt az AP/BC-be történő progresszió technikai definíciójának (ugyanis megemelkedett a bazofil sejtek száma) egy hónappal a nilotinib megkezdése után (az első ciklusban 13 napra átmenetileg felfüggesztették a kezelését). A beteg nem lépett ki a vizsgálatból, visszatért a CP-be, majd 6 ciklusnyi nilotinib-kezelés után CHR-ben és CCyR-ben volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A nilotinib csúcskoncentrációi 3 órával a per os beadást követően alakulnak ki. A nilotinib felszívódása per os bevételt követően kb. 30%-os mértékű volt. A nilotinib abszolút biohasznosulását nem állapították meg. Szájon át beadott oldathoz viszonyítva (pH 1,2-1,3) a realtív biohasznosulás körülbelül 50%. Egészséges önkéntesek esetében a nilotinib C_max 112%-kal és a szérumkoncentráció – idő görbe alatti terület (AUC) 82%-kal nőtt az éhgyomorra történő bevételhez képest, ha a nilotinibet étellel együtt alkalmazták. A nilotinib. 30 perccel, illetve 2 órával az étkezést követő bevétele a nilotinib biohasznosulását sorrendben 29%-kal, illetve 15%-kal növelte (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

A nilotinib felszívódása (relatív biohasznosulása) a total gastrectomián átesett betegeknél kb. 48%-kal és a partialis gastrectomián átesett betegeknél kb. 22%-kal csökkenhet.

Eloszlás

A nilotinib vér-plazma aránya 0,71. A plazmafehérjéhez kötődés in vitro kísérletek alapján kb. 98%.

Biotranszformáció

A fő, azonosított anyagcsereutak közé egészséges önkéntesek esetén az oxidáció és a hidroxiláció tartozik. A nilotinib a fő keringő összetevő a szérumban. A metabolitok egyike sem járult hozzá jelentős mértékben a nilotinib farmakológiai hatásához. A nilotinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, a CYP2C8 esetleges csekély hozzájárulásával.

Elimináció

A izotóppal jelzett nilotinib egyszeri dózisának beadását követően egészséges önkénteseknél a dózis több mint 90%-a ürült ki 7 napon belül, főként a széklettel (a dózis 94%-a). A változatlan nilotinib a dózis 69%-át tette ki.

A napi adagolás melletti ismételt dózisos farmakokinetika alapján becsült látszólagos eliminációs felezési idő kb. 17 óra volt. A nilotinib farmakokinetikájának betegek közötti variabilitása közepes vagy jelentős mértékű volt.

Linearitás/nem-linearitás

A steady-state nilotinib-expozíció dózisfüggő volt, naponta egyszer alkalmazott 400 mg-nál nagyobb dózisszinteknél a szisztémás expozíció a dózisarányoshoz képest kevésbé növekedett. Naponta kétszer 400 mg-os adagolásnál a napi szisztémás expozíció steady-state állapotban 35%-kal nagyobb volt, mint a naponta egyszer 800 mg-os adagolás esetén. A naponta kétszer 400 mg-os dózisszint mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 13,4%-kal magasabb volt, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózisszint mellett. A 12 hónap alatt a nilotinib átlagos mélyponti- és csúcskoncentrációja sorrendben megközelítőleg 15,7%-kal és 14,8%-kal volt magasabb a naponta kétszer 400 mg-os dózis, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózis adása után. Nem találtak lényeges emelkedést a nilotinib-expozícióban, amikor a naponta kétszer

400 mg-os dózist naponta kétszer 600 mg-ra növelték.

A steady-state lényegében a 8. napra alakult ki. A nilotinib szérum-expozíció emelkedése az első dózis és a steady-state között mintegy kétszeres volt a napi adagolás és 3,8-szeres a napi kétszeri adagolás esetén.

Azoknak a betegeknek, akik nyelési nehézségekkel küzdenek, beleértve azokat a gyermekeket és serdülőket, akik nem tudják lenyelni a kemény kapszulákat, a Nilotinib Zentiva k.s. helyett egyéb nilotinib tartalmú készítményt kell alkalmazniuk.

Gyermekek és serdülők

A naponta kétszer 230 mg/m² nilotinibet (a legközelebbi 50 mg dózisra kerekítve) kapó betegeknél (legfeljebb 400 mg egyszeri dózisig) a dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib-expozíciót és clearance-értéket hasonlónak találták (kétszeres értéken belül) a naponta kétszer 400 mg dózist kapó felnőtt betegekéhez. A nilotinib farmakokinetikai expozíciója egyszeri és ismételt adagokat követően hasonlónak bizonyult a 2–< 10 éves, illetve a ≥ 10–< 18 éves gyermekeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nilotinibet gyógyszerbiztonsági farmakológiai, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukciós toxicitási, fototoxicitási, valamint karcinogenicitási vizsgálatokban (patkányokon és egereken) értékelték.

Farmakológiai biztonságossági vizsgálatok

A nilotinibnek nem volt központi idegrendszeri, illetve légzésfunkciókra gyakorolt hatása. Az in vitro kardiális biztonságossági vizsgálatokban kimutattak egy QT-megnyúlásra utaló preklinikai jelet annak alapján, hogy a nilotinibet izolált nyúlszíveken vizsgálva a hERG áramok gátlását és az akciós potenciál időtartamának megnyúlását tapasztalták. Nem észleltek az EKG-ra gyakorolt hatásokat sem kutyákban, sem majmokban a legfeljebb 39 hétig történő kezelés során, illetve speciális telemetriás vizsgálatban kutyákon.

Ismételt adagolású toxicitásvizsgálatok

A kutyákon legfeljebb 4 héten át, illetve cynomolgus majmoknál legfeljebb 9 hónapon át végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok alapján a nilotinib-toxicitás elsőszámú célszerve a máj. Az elváltozások közé tartozott az alanin-aminotranszferáz és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása és hisztopatológiai eltérések (főként sinusoid sejt, illetve Kupffer sejt hyperplasia/hypertrophia, epevezeték hyperplasia és periportalis fibrosis). Általában a klinikai kémiai változások teljes mértékben reverzíbilisek voltak egy négyhetes regenerálódási időszakot követően, míg a szövettani elváltozások részleges reverzíbilitást mutattak. A májra észlelhető hatást gyakorló legalacsonyabb dózisszinteknél megfigyelt expozíciók alacsonyabbak voltak, mint a 800 mg/nap dózisnál mért humán expozíció. Csak csekély májelváltozásokat tapasztaltak legfeljebb 26 hétig kezelt egereknél és patkányoknál. Patkányok, kutyák és majmok esetében főként reverzíbilis koleszterinszint-emelkedéseket észleltek.

Genotoxicitási vizsgálatok

Bakteriális in vitro rendszerekben végzett genotoxicitási vizsgálatokban, illetve emlős in vitro és in vivo rendszerekben metabolikus aktivációval vagy anélkül semmilyen bizonyítékot nem találtak a nilotinib mutagén potenciáljára.

Karcinogenitási vizsgálatok

A két évig tartó, patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatban a nem daganatos elváltozások (dilatáció, vascularis ectasia, endothelsejt hyperplasia, gyulladás és/vagy epithelialis hyperplasia) fő célszerve az uterus volt. Az 5, 15 és 40 mg/ttkg/nap nilotinib adása mellett nem volt karcinogenitásra utaló bizonyíték. A legmagasabb dózisszint melletti expozíciók (az AUC szempontjából) a 800 mg/nap nilotinib adag melletti dinamikus egyensúlyi állapotú mindennapos humán expozíció kb. 2-3-szorosai voltak (az AUC alapján).

A 26 hetes Tg.rasH2 egér karcinogenitási vizsgálatban, amelyben a nilotinibet napi 30, 100 és 300 mg/ttkg-os adagban adták, cutan papillomákat/carcinomákat detektáltak a 300 mg/ttkg-os dózis mellett, ami a napi 800 mg-os engedélyezett maximális dózis (naponta kétszer 400 mg-ként adva) melletti humán expozíció megközelítőleg 30–40-szeresét jelenti (az AUC alapján). A daganatos bőrléziók esetén a mellékhatást még nem okozó szint (no observed effect level) napi 100 mg/ttkg volt, ami a napi 800 mg-os engedélyezett maximális dózis (naponta kétszer 400 mg-ként adva) melletti humán expozíció megközelítőleg 10–20-szorosát jelenti. A nem daganatos léziók főbb célszervei a bőr (epidermalis hyperplasia), a növekvő fogak (a felső metszőfogak zománcszervének degeneratiója/atrophiája és a gingiva/a metszőfogak odontogen epitheliumának gyulladása), valamint a thymus (a kisebb lymphocyták emelkedett előfordulási gyakorisága és/vagy fokozott súlyossága) voltak.

Reprodukciós toxicitási és fertilitási vizsgálatok

A nilotinib nem okozott teratogenitást, de az anyai toxicitást is előidéző dózisoknál embryo- és foetotoxicitást mutatott. Fokozott posztimplantációs veszteséget figyeltek meg mind a fertilitási vizsgálatban, ahol hímeket és nőstényeket is kezeltek, mind pedig az embryotoxicitási vizsgálatban, amelyben csak nőstényeket kezeltek. Az embriotoxicitási vizsgálatokban patkányok esetén

embrioletalitást és foetalis hatásokat (főként csökkent foetalis testtömeget, az arccsontok korai fúzióját [maxilla és os zygomaticus fusio], visceralis és csontváz-variációkat) találtak, míg nyulaknál a foetalis reszorpció fokozódását és csontváz-variációkat mutattak ki. Egy patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az anyai nilotinib-expozíció a testi fejlődési paraméterekben kialakuló változásokkal együtt a fiatal állatok csökkent testtömegét, valamint a párzási és fertilitási mutatók csökkenését idézte elő az utódokban. Az észlelhető mellékhatásokat nem mutató legnagyobb dózis esetén nőstényekben a nilotinib-expozíció általában kisebb vagy ugyanakkora, mint a 800 mg/nap humán dózis esetén.

A legmagasabb tesztelt dózisokig, ami a javasolt humán adag kb. ötszöröse, hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a spermiumszámra/-motilitásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatást.

Juvenilis állatokon végzett vizsgálatok

Egy juvenilis fejlődési vizsgálatban a nilotinibet a szülést követő első héttől kezdve fiatal felnőttkorig (a születést követő 70. napig) 2, 6 és 20 mg/ttkg/nap dózisokban adták szájon át levezetett gyomorszondán át fiatal patkányoknak. Standard vizsgálati paraméterek mellett a fejlődés jellemzőit, a központi idegrendszeri hatásokat, a párzást és a fertilitást értékelték. A mindkét nemnél észlelt testtömeg-csökkenés és a preputium hím állatoknál észlelt késői szeparáció (ami összefüggésben lehet a testtömeg-csökkenéssel) alapján juvenilis patkányok esetén a mellékhatást nem okozó szintet (No-Observed-Effect-Level) 6 mg/ttkg/nap dózisban állapították meg. A fiatal állatok a felnőttekhez képest nem mutattak fokozott érzékenységet a nilotinibre. Ezen kívül a fiatal patkányok toxicitási profilja a felnőtt patkányoknál észlelthez hasonló volt.

Fototoxicitási vizsgálatok

A nilotinibról kimutatták, hogy elnyeli az UV-B és UV-A tartományú fényt, és bejut a bőrbe és in vitro fototoxikus potenciált mutatott, de in vivo semmilyen hatást nem figyeltek meg. Ezért annak a kockázatát, hogy a nilotinib fényérzékenységet okoz a betegeknél, nagyon alacsonynak tekintik.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nilotinib Zentiva k.s. 150 mg kemény kapszula

A kapszula tartalma

laktóz-monohidrát

kroszpovidon (E1202)

poliszorbát 80

magnézium-aluminometaszilikát

kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E572)

Kapszulahéj

zselatin (E441)

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

Jelölőfesték, fekete

sellak (E904)

fekete vas-oxid (E172)

kálium-hidroxid (E525)

Nilotinib Zentiva k.s. 200 mg kemény kapszula

A kapszula tartalma

laktóz-monohidrát

kroszpovidon

poliszorbát 80

magnézium-aluminometaszilikát

kolloid szilícium-dioxid (E551)

magnézium-sztearát (E470b)

Kapszulahéj

zselatin (E441)

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172

Jelölőfesték, fekete

sellak (E904)

nátrium-hidroxid (E524)

titán-dioxid (E171)

povidon (E1201)

alluravörös AC alumínium lakk (E129)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Nilotinib Zentiva k.s. az alábbi kiszerelésekben kapható:

Nilotinib Zentiva k.s. 150 mg és 200 mg kemény kapszula

• 28 db kemény kapszulát tartalmazó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

• 28 db × 1 db kemény kapszulát tartalmazó PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

• 112 db (4-szer 28 db) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás vagy 392 db (14-szer 28 db) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

• 112 db × 1 db (4-szer 28 db x 1 db) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás vagy 392 db × 1 db (14-szer 28 db x 1 db) kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

Dolní Měcholupy

102 37, Prága 10

Csehország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Nilotinib Zentiva k.s. 150 mg kemény kapszula

OGYI-T-24517/01           28x      PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24517/02           28x1    PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24517/03           112x (4x28)    PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24517/04           112x1 (4x28x1)    PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24517/05           392x (14x28)   PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24517/06           392x1 (14x28x1)    PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

Nilotinib Zentiva k.s. 200 mg kemény kapszula

OGYI-T-24517/07            28x      PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24517/08           28x1    PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24517/09           112x (4x28)    PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24517/10           112x1 (4x28x1)     PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24517/11           392x (14x28)    PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24517/12           392x1 (14x28x1)      PVC/PVDC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. január 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 28.