1. A GYÓGYSZER NEVE

Nintedanib Accordpharma 100 mg lágy kapszula

Nintedanib Accordpharma 150 mg lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nintedanib Accordpharma 100 mg lágy kapszula

100 mg nintedanibot tartalmaz lágy kapszulánként (ezilát formájában).

Ismert hatású segédanyagok

1,2 mg szójalecitint tartalmaz kapszulánként.

Nintedanib Accordpharma 150 mg lágy kapszula

150 mg nintedanibot tartalmaz lágy kapszulánként (ezilát formájában).

Ismert hatású segédanyagok

1,8 mg szójalecitint tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula (kapszula).

Nintedanib Accordpharma 100 mg lágy kapszula

Körülbelül 16 mm-es, barackszínű, átlátszatlan, hosszúkás alakú, fekete „JF1” jelöléssel ellátott, élénk zöldessárgától a halványsárgáig terjedő színű szuszpenziót tartalmazó lágy zselatin kapszula.

Nintedanib Accordpharma 150 mg lágy kapszula

Körülbelül 18 mm-es, barna színű, átlátszatlan, hosszúkás alakú, fekete „JF2” jelöléssel ellátott, élénk zöldessárgától a halványsárgáig terjedő színű szuszpenziót tartalmazó lágy zselatin kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Nintedanib Accordpharma docetaxellel kombinációban, felnőtt betegek lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy lokálisan kiújult, szövettanilag adenocarcinoma típusú, nem kissejtes tüdőrákjának (NSCLC) kezelésére javallott az első vonalbeli kemoterápia után.

2. Adagolás és alkalmazás

A Nintedanib Accordpharma-kezelést daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A nintedanib ajánlott dózisa naponta kétszer 200 mg, amelyet körülbelül 12 órás különbséggel kell bevenni a standard 21 napos docetaxel kezelési ciklusok 2-21. napján.

A Nintedanib Accordpharma-t tilos bevenni a docetaxel kemoterápia alkalmazásával azonos napon

(= 1. nap). A nintedanib adagjának kihagyása esetén az alkalmazást a következő esedékes időpontban, az ajánlott adaggal kell folytatni. A nintedanib egyes napi adagjait nem szabad az ajánlott napi dózis fölé emelni a kihagyott adagok pótlása érdekében. A 400 mg-os ajánlott maximális napi dózist nem szabad túllépni.

A betegek a docetaxel abbahagyása után is tovább szedhetik a nintedanibot, amíg az klinikailag előnyös, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás nem lép fel.

A docetaxel adagolását, alkalmazási módjait és dózismódosítását illetően, kérjük, olvassa el a docetaxel alkalmazási előírásának vonatkozó pontjait.

Dózismódosítások

A mellékhatások kezelésében első intézkedésként (lásd 1. és 2. táblázat) átmenetileg meg kell szakítani a nintedanib-kezelést, amíg az adott mellékhatás olyan mértékűre nem rendeződik, amely lehetővé teszi a terápia folytatását (1. súlyossági fok vagy a kiindulási állapot).

A nintedanib-kezelés csökkentett dózissal kezdhető újra. Az egyéni biztonságosságtól és tolerálhatóságtól függően naponta 100 mg-os lépésekben végzett dózismódosítás (vagyis adagonként 50 mg-os csökkentés) ajánlott, amint az az 1. és a 2. táblázatban szerepel.

A mellékhatás(ok) további fennállása esetén, vagyis, ha a beteg nem tolerálja a naponta kétszer

100 mg-ot, akkor a Nintedanib Accordpharma-kezelést végleg le kell állítani. A májenzimek értékeiben bekövetkező speciális emelkedés esetén (a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT]/glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] értéke meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát [> 3 × ULN], valamint az összbilirubin-érték meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét [≥ 2 × ULN] és az alkalikus-foszfatáz kisebb, mint a normálérték felső határának kétszerese [ALP < 2 × ULN]; lásd 2. táblázat) a Nintedanib Accordpharma-kezelést meg kell szakítani. Amennyiben más egyéb ok nem állapítható meg, a Nintedanib Accordpharma-t végleg le kell állítani (lásd még 4.4 pont).

1. táblázat: A Nintedanib Accordpharma (nintedanib) dózisának ajánlott módosítása hasmenés, hányás és egyéb, nem hematológiai, illetve hematológiai mellékhatások esetén

CTCAE* mellékhatás	Dózismódosítás
Hasmenés elleni kezelés ellenére több mint 7, egymást követő napon át fennálló, legalább 2-es súlyossági fokú hasmenés VAGY Hasmenés elleni kezelés ellenére fennálló, legalább 3-as súlyossági fokú hasmenés	A kezelés megszakítása és a mellékhatás 1-es súlyossági fokúra vagy kiindulási szintűre történt rendeződése után dóziscsökkentés szükséges naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 150 mg-ra és – ha 2. dóziscsökkentést szükségesnek tartanak – naponta kétszer 150 mg-ról naponta kétszer 100 mg-ra.
Legalább 2-es súlyossági fokú hányás ÉS/VAGY Legalább 3-as súlyossági fokú hányinger hányáscsillapító kezelés ellenére
Egyéb, legalább 3-as súlyossági fokú nem hematológiai vagy hematológiai mellékhatás

* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumok)

2. táblázat: A Nintedanib Accordpharma (nintedanib) dózisának ajánlott módosítása GOT- és/vagy GPT- és bilirubinszint-emelkedés esetén

GOT-/GPT- és bilirubinszint-emelkedés	Dózismódosítás
A GOT és/vagy a GPT értékének emelkedése a normálérték felső határának (ULN) több mint 2,5-szeresére, amelyet az összbilirubinszint normálérték felső határának legalább 1,5-szeresére történő emelkedése kísér VAGY A GOT és/vagy a GPT értékének emelkedése a normálérték felső határának (ULN) 5-szöröse fölé	A kezelés megszakítása és a transzamináz értékeknek a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szeresére vagy az alá csökkenése (az ULN ≤ 2,5-szeresére), valamint a bilirubinszint normalizálódása után – dóziscsökkentés szükséges naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 150 mg-ra – és ha 2. dóziscsökkentést szükségesnek tartanak – naponta kétszer 150 mg-ról naponta kétszer 100 mg-ra.
A GOT és/vagy a GPT értékének emelkedése a normálérték felső határának (ULN) több mint 3-szorosára, amelyet az összbilirubinszint normálérték felső határának (ULN) legalább 2-szeresére történő emelkedése és az ALP kevesebb mint normálérték felső határának (ULN) 2-szeresére történő emelkedése kísér	Amennyiben más ok nem állapítható meg, a Nintedanib Accordpharma-t végleg le kell állítani.

GOT: glutamát-oxálacetát-transzamináz; GPT: glutamát-piruvát-transzamináz; ALP: alkalikus-foszfatáz; ULN: upper limit normal (a normálérték felső határa)

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A nintedanib biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek (≥ 65 évesek)

Idős betegeknél összességében nem figyeltek meg különbségeket a biztonságosságban és a hatásosságban.

A 1199.13 számú pivotális vizsgálatban 85 beteg (az adenocarcinoma szövettani eredménnyel rendelkező betegek 12,9%-a) volt 70 éves vagy idősebb (medián: 72 év, tartomány: 70-80 év) (lásd 5.1 pont).

Nem szükséges a kezdő adagnak a betegek életkora alapján történő módosítása (lásd 5.2 pont).

Etnikai csoport és testtömeg

Populációs farmakokinetikai (PK) elemzések alapján nem szükséges a nintedanib adagjának automatikus módosítása (lásd 5.2 pont). Fekete bőrű és afroamerikai betegekre vonatkozóan kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre.

Vesekárosodás

A nintedanib egyszeri adagjának kevesebb, mint 1%-a választódik ki a vesén keresztül (lásd 5.2 pont). Enyhe-közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a kezdő adag módosítására. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance (< 30 ml/perc) nem vizsgálták.

Májkárosodás

A nintedanib elsősorban az epével/széklettel választódik ki (> 90%). Az expozíció májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb mértékű (Child-Pugh A és B stádium; lásd 5.2 pont). A klinikai adatok alapján enyhe (Child-Pugh A stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a kezdő adag módosítása. A 9, közepes fokú (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegtől származó, korlátozott mennyiségű biztonságossági adat nem elégséges a populáció jellemzéséhez. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Közepes mértékű (Child-Pugh B stádiumú) és súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében a nintedanib-kezelés nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Nintedanib Accordpharma kapszulát szájon át, lehetőleg étkezés közben kell bevenni, vízzel egészben lenyelve, és tilos szétrágni. A kapszulát nem szabad felnyitni, illetve nem szabad összetörni (lásd 6.6 pont).

3. Ellenjavallatok

A nintedanibbal, mogyoróval, illetve szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A hasmenés volt a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatás, amely a docetaxel alkalmazásával szoros időbeli összefüggésben jelent meg (lásd 4.8 pont). A LUME-Lung 1 klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek többségének enyhe-közepes fokú hasmenése volt.

A forgalomba hozatalt követő időszakban súlyos, dehidrációt és elektrolitzavarokat okozó hasmenés eseteiről számoltak be a nintedanib kapcsán. A hasmenést már az első jelek észlelésekor megfelelő folyadékpótlással és hasmenés elleni gyógyszerekkel, például loperamiddal kezelni kell, és szükségessé válhat a kezelés megszakítása, a dózis csökkentése vagy a nintedanib-kezelés abbahagyása (lásd 4.2 pont).

A többnyire enyhe-mérsékelt fokú hányinger és hányás gyakran jelentett gastrointestinalis mellékhatás volt (lásd 4.8 pont). A megfelelő szupportív kezelés ellenére a nintedanib adagolásának megszakítása, adagjának csökkentése, vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). A hányingerre és hányásra alkalmazott szupportív kezelés részét képezhetik a hányáscsillapító hatású gyógyszerek, például ^{glükokortikoidok, antihisztaminok vagy 5-HT}3^{-receptor-antagonisták} alkalmazása, valamint a megfelelő folyadékpótlás.

Dehidráció esetén elektrolit- és folyadékpótlás szükséges. Az elektrolitok plazmaszintjét ellenőrizni kell, amennyiben ilyen jellegű gastrointestinalis nemkívánatos esemény lép fel. A nintedanib adagolásának megszakítása, adagjának csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Neutropenia és szepszis

A docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanibbal kezelt betegek esetében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a CTCAE szerinti 3-as vagy ezt meghaladó súlyossági fokú neutropeniát, mint docetaxel monoterápia esetén. A későbbiekben szövődményeket, például szepszist vagy lázas neutropeniát figyeltek meg (köztük halálos eseteket is).

A vérképet a terápia alatt ellenőrizni kell, különösen a docetaxellel kombinációban végzett kezelés során. A docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib-kezelésben részesülő betegeknél gyakran ellenőrizni kell a teljes vérképet az egyes kezelési ciklusok kezdetén és a nadír környékén, valamint az utolsó kombinációs ciklus alkalmazását követően, ahogy az klinikailag indokolt.

Májműködés

A nagyobb mértékű expozíció miatt enyhe (Child-Pugh A stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata (lásd 4.2 és 5.2 pont). Kilenc, hepatocellularis carcinomában és közepes fokú, Child-Pugh B stádiumba sorolt májkárosodásban szenvedő betegtől származó, korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre. Bár ezeknél a betegeknél nem számoltak be a biztonságossággal kapcsolatos nem várt eseményekről, az adatok nem elégségesek a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó ajánlás alátámasztásához. A nintedanib hatásosságát közepes fokú (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos fokú (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. A nintedanib-kezelés közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Gyógyszer indukálta májkárosodás eseteit figyelték meg nintedanib-kezelés során, beleértve a súlyos, fatális kimenetelű májkárosodást. A májenzimek (GPT, GOT, ALP, gamma-glutamil-transzferáz [GGT]) és a bilirubin szintjének megemelkedése az esetek többségében a dózis csökkentésekor vagy a kezelés megszakításakor reverzibilis volt.

A nintedanib és docetaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a transzaminázok, az ALP és a bilirubin szintjét. Az értékeket ellenőrizni kell a klinikai állapottól függően, valamint a kezelés során bizonyos időközönként, vagyis a docetaxellel végzett kombinációs kezelési szakaszban az egyes kezelési ciklusok megkezdésekor, illetve havonta, amennyiben a nintedanibot monoterápia formájában folytatják a docetaxel abbahagyása után.

Amennyiben jelentős májenzim emelkedések mérhetők, a nintedanib-kezelés megszakítása, adagjának csökkentése vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Ki kell vizsgálni a májenzimszint-emelkedés egyéb okait, és szükség esetén meg kell tenni a megfelelő lépéseket. A májenzimek értékeiben bekövetkező bizonyos változások esetén (GOT/GPT > 3 × ULN; összbilirubin ≥ 2 × ULN és ALP < 2 × ULN) a nintedanib-kezelést meg kell szakítani. Amennyiben egyéb ok nem állapítható meg, a nintedanib-kezelést végleg le kell állítani (lásd még 4.2 pont).

Az alacsony testtömegű (< 65 kg) betegeknél, ázsiai betegeknél és nőbetegeknél magasabb az emelkedett májenzimszintek kialakulásának kockázata. A nintedanib-expozíció lineárisan emelkedik a beteg életkorával, ami szintén a májenzimszint-emelkedések kialakulásának magasabb kockázatát eredményezheti (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők fennállnak, szoros ellenőrzés javasolt.

Veseműködés

A nintedanib alkalmazása kapcsán vesekárosodás vagy veseelégtelenség eseteiről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A nintedanib-kezelés alatt monitorozni kell a betegeket, különös figyelmet fordítva azokra, akiknél fennállnak a vesekárosodás vagy veseelégtelenség kockázati tényezői. Vesekárosodás vagy veseelégtelenség esetén meg kell fontolni a terápia módosítását (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások).

Vérzés

A VEGFR gátlása fokozott vérzési kockázattal járhat. A nintedanibbal végzett klinikai vizsgálatban (LUME-Lung 1; lásd 5.1 pont) a vérzések gyakorisága hasonló volt mindkét kezelési karon (lásd 4.8 pont). A leggyakoribb vérzéstípus az enyhe-mérsékelt fokú orrvérzés volt. A fatális vérzések többsége a tumorral kapcsolatos volt. A légzőszervi, illetve a fatális vérzések között nem volt egyenlőtlenség, és intracerebralis vérzésről nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik a közelmúltban tüdővérzésen estek át (> 2,5 ml vörös vér), illetve azokat a betegeket, akiknél a centrális elhelyezkedésű daganat radiológiailag bizonyítottan lokálisan ráterjedt a nagyobb erekre vagy üregképződés vagy nekrotikus tumor radiológiai bizonyítéka látszott. Ezért az ilyen betegek nintedanibbal történő kezelése nem javasolt.

A forgalomba hozatalt követő időszakban nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt, köztük olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek vagy olyan egyéb gyógyszerkészítményeket alkalmaztak, amelyek vérzést okozhatnak, és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen gyógyszerkészítményeket (a klinikai vizsgálatokból származó adatokat lásd alább a „Terápiás antikoaguláció” alpontban is). Vérzés esetén a klinikai megítélés alapján megfontolandó a dózismódosítás, az adagolás megszakítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont). A forgalomba hozatalt követően jelentett vérzéses események a teljesség igénye nélkül gastrointestinalis, légúti és központi idegrendszeri esetek voltak, amelyek közül a légúti vérzés volt a leggyakoribb.

Terápiás antikoaguláció

Örökletes vérzéshajlamban szenvedő, illetve a nintedanib-kezelés megkezdése előtt teljes dózisú antikoaguláns kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatokból származó adatok (a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokat lásd fent a „Vérzés” alpontban). Tartós, kis dózisú alacsony molekulasúlyú heparin vagy acetilszalicilsav terápiájában részesülő betegeknél nem észleltek gyakrabban vérzéseket. Azok a betegek, akiknél a kezelés alatt thromboemboliás esemény lépett fel, illetve akik antikoaguláns kezelést igényeltek, folytathatták a nintedanib szedését, és esetükben nem tapasztalták a vérzések gyakoribbá válását. Egyidejű antikoagulánst, például warfarint vagy fenprokumont szedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a protrombin-időben, az INR-ben (international normalised ratio), illetve a klinikai vérzéses epizódokban bekövetkező változásokat.

Agyi metasztázis

Stabil agyi metasztázis

A megfelelő előzetes kezelésben részesített, a nintedanib-kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten át stabil agyi metasztázisos betegeknél nem figyelték meg a cerebralis vérzések fokozottabb gyakoriságát. Ezeknél a betegeknél azonban szorosan kontrollálni kell az agyvérzésre utaló panaszokat és tüneteket.

Aktív agyi metasztázis

Az aktív agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, és nintedanib-kezelésük nem javasolt.

Vénás thromboembolia

A nintedanibbal kezelt betegeknél fokozottabb a vénás thromboembolia, például a tüdőembólia vagy a mélyvénás thrombosis kockázata. A betegeknél szorosan monitorozni kell a thromboemboliás eseményeket. Óvatosan kell eljárni, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a thromboemboliás események további rizikófaktorai is fennállnak. Életveszélyes vénás thromboemboliás esemény fellépése esetén a betegnél le kell állítani a nintedanib alkalmazását.

Artériás thromboemboliás események

Az artériás thromboemboliás események gyakorisága a 1199.13 számú, III. fázisú klinikai vizsgálatban (LUME-Lung 1) hasonló volt a két kezelési karon. A közelmúltban szívinfarktuson vagy stroke-on átesett betegeket kizárták ebből a vizsgálatból. Ugyanakkor nintedanib monoterápiával kezelt idiopathiás pulmonalis fibrosisban (IPF) szenvedő betegeknél az artériás thromboemboliás események fokozott gyakoriságát figyelték meg. Magasabb kardiovaszkuláris kockázatú − az ismert koszorúér-betegséget is beleértve − betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis ischaemia okozta tünetek, illetve panaszok alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.

Aneurysma és arteria dissectio

A VEGF-jelátvitelgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt hozzájárulhat aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulásához. A nintedanib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Gastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis

A klinikai vizsgálat során a gastrointestinalis perforatiók gyakorisága hasonló volt a kezelési karok között. A nintedanibbal kezelt betegeknél a hatásmechanizmusból eredően azonban fokozott lehet a gastrointestinalis perforatiók kockázata. A forgalomba hozatalt követően a nintedanib-kezelés ideje alatt gastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis eseteiről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt. Olyan betegek kezelésekor, akik korábban hasi műtéten estek át, illetve akiknél a közelmúltban üreges szerv perforatiója lépett fel, különös óvatossággal kell eljárni. Ezért nagyobb műtétek után a nintedanib-kezelés megkezdésével legalább 4 hetet kell várni. Azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatio alakul ki, végleg le kell állítani a nintedanib-kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél ischaemiás colitis alakul ki, a nintedanib-kezelést le kell állítani. A nintedanib kivételes esetben újra bevezethető az ischaemiás colitis teljes gyógyulását, valamint a beteg állapotának és az egyéb rizikófaktoroknak a gondos értékelését követően.

Nephrosisnak megfelelő tartományba eső proteinuria

Nagyon kevés olyan esetet jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyben a proteinuria nephrosisnak megfelelő tartományba esett. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesethrombusokkal vagy azok nélkül. A nintedanib-kezelés megszakítását követően a tünetek megszűnése volt megfigyelhető. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetei alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

Forgalomba hozatalt követően a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) néhány

esetét jelentették. A PRES fejfájással, hypertensióval, látászavarokkal, görcsrohamokkal, letargiával, zavartsággal és más vizuális és neurológiai zavarokkal járó (mágneses rezonanciás képalkotó eljárással alátámasztott) neurológiai betegség, és halálos kimenetelű is lehet. PRES-t jelentettek más VEGF-gátlók alkalmazása esetén is. Feltételezett PRES esetében a nintedanib-kezelést fel kell függeszteni. A nintenanibbal végzett kezelés újraindításával kapcsolatban nincsenek adatok olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES lépett fel, ezért a kezelőorvos erre vonatkozó javaslatait kell követni.

Sebgyógyulási szövődmények

A nintedanib hatásmechanizmusából eredően károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A LUME-Lung 1 vizsgálatban nem észleltek gyakoribb elhúzódó sebgyógyulást. A nintedanibnak kifejezetten a sebgyógyulásra gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A nintedanib-kezelést ezért kizárólag a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján szabad megkezdeni, illetve – a gyógyszer perioperatív megszakítása esetén – újrakezdeni.

A QT-intervallumra gyakorolt hatás

A klinikai vizsgálati program során a QT-intervallum hosszabbodását nintedanibbal kapcsolatosan nem figyelték meg (lásd 5.1 pont).

Mivel több más tirozin-kináz-inhibitor ismerten hatással van a QT-intervallumra, óvatosan kell eljárni, ha a nintedanibot olyan betegnek adják, akinél felléphet a QT-intervallum hosszabbodása.

Allergiás reakció

A táplálékkal bevitt szójatermékekről ismert, hogy a szójára allergiás személyeknél allergiát, köztük súlyos anaphylaxiás reakciót okoznak. A földimogyoró-fehérjével szemben ismerten allergiás betegeknél a szójakészítményekkel szembeni súlyos reakciók fokozottabb kockázata áll fenn.

Speciális betegcsoportok

Az 1199.13 jelű vizsgálatban (LUME-Lung 1) a nintedanib- és docetaxel-kezelésben részesülő, 50 kg testtömeg alatti betegek körében a súlyos nemkívánatos események (SAE) gyakorisága nagyobb volt a legalább 50 kg testtömegű betegek csoportjához képest, bár a vizsgálatba bevont, 50 kg testtömeg alatti betegek száma alacsony volt. Ezért az 50 kg testtömeg alatti betegeknél szoros ellenőrzés javasolt.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

P-glikoprotein (P-gp)

A nintedanib a P-gp szubsztrátja (lásd 5.2 pont). A potens P-gp-gátló ketokonazollal együtt történő ^{alkalmazás a nintedanib-expozíciót az AUC alapján 1,61-szorosára, a C}_max ^{alapján pedig} 1,83-szorosára növelte egy célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatban. Az erős P-gp-induktor rifampicinnel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban a nintedanib-expozíció a rifampicinnel együtt ^{történő alkalmazáskor az AUC alapján 50,3%-ra, a C}_max ^{alapján pedig 60,3%-ra csökkent a nintedanib} önmagában történő alkalmazásához képest. Nintedanibbal együtt alkalmazva az erős P-gp-inhibitorok (például ketokonazol vagy eritromicin) növelhetik a nintedanib-expozíciót. Ilyen esetekben a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a nintedanibbal szembeni toleranciát. A mellékhatások kezelése a nintedanib-kezelés megszakítását, dózisának csökkentését vagy abbahagyását tehetik szükségessé (lásd 4.2 pont).

Az erős P-gp-induktorok (például rifampicin, karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű) csökkenthetik a nintedanib-expozíciót. A nintedanibbal együtt történő alkalmazást ezért alaposan meg kell fontolni.

Citokróm (CYP-) enzimek

A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP-enzimek. A nintedanib és metabolitjai – a BIBF 1202 szabad sav molekularész és glükuronidja, a BIBF 1202-glükuronid – nem gátolták vagy indukálták a CYP-enzimeket a preklinikai vizsgálatokban (lásd 5.2 pont). A nintedanibbal a CYP-metabolizmus alapján fellépő gyógyszerinterakciók valószínűsége ezért alacsonynak tekinthető.

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

A nintedanib docetaxellel (75 mg/m^²) együtt történő alkalmazása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolta jelentős mértékben.

A nintedanib orális hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentős mértékben az orális hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikai tulajdonságait (lásd 5.2 pont).

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

A nintedanib emberben magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont). Fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét arra, hogy a nintedanib-kezelés alatt ne essenek teherbe, és hogy a nintedanib-kezelés kezdetekor, alatt és a nintedanib utolsó adagja után legalább 3 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A nintedanib nem befolyásolta jelentősen az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozícióját (lásd 5.2 pont). Az orális hormonális fogamzásgátlók hatásosságát ronthatja a hányás és/vagy a hasmenés, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják a felszívódást. Az orális hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek, arra az esetre, ha ilyen tüneteket tapasztalnak, nagy hatékonyságú, alternatív fogamzásgátló módszer alkalmazását kell javasolni.

Terhesség

A nintedanib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, de állatokkal végzett preklinikai vizsgálatok során ezen hatóanyag reprodukciós toxicitását igazolták (lásd 5.3 pont). Mivel a nintedanib emberben is magzati károsodást okozhat, terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a klinikai állapot miatt szükséges a kezelés. Terhességi tesztet kell végezni legalább a nintedanib-kezelés megkezdése előtt.

A nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben a nintedanib-terápia alatt teherbe esnek, tájékoztassák kezelőorvosukat.

Ha a beteg teherbe esik, miközben a nintedanibot kapja, tájékoztatni kell a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatról. Megfontolandó a nintedanib-kezelés leállítása.

Szoptatás

A nintedanib, illetve metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ.

Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib és metabolitjai kis mennyiségben (a beadott adag ≤ 0,5%-a) kiválasztódtak laktáló patkányok tejébe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A nintedanib alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Preklinikai vizsgálatok során nem igazoltak hím állatok termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). A nintedanib nőstények termékenységére gyakorolt lehetséges hatásairól nem állnak rendelkezésre humán vagy állatkísérletes adatok.

7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nintedanib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy legyenek óvatosak, ha a nintedanib-kezelés alatt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbi pontokban megadott biztonságossági adatok a 1199.13 (LUME-Lung 1) jelű, világszerte végzett kettős vak, randomizált, III. fázisú pivotális klinikai vizsgálat eredményein alapulnak, melynek során a nintedanib-docetaxel kombinációval végzett kezelést hasonlították össze a placebo-docetaxel kombinációval az első vonalbeli kemoterápiát követően lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus vagy kiújult NSCLC-ben szenvedő betegek esetében, valamint alapul véve a forgalomba hozatalt követő időszakban megfigyelt adatokat. A leggyakrabban jelentett, kifejezetten a nintedanibra jellemző gyógyszermellékhatások a hasmenés, az emelkedett májenzimértékek (GPT és GOT), valamint a hányás voltak. A 3. táblázat mutatja a mellékhatások szervrendszerenkénti (System Organ Class; SOC) összefoglalását. A kiválasztott mellékhatások ellátását illetően lásd a 4.4 pontot. A LUME-Lung 1 vizsgálatban megfigyelt kiválasztott mellékhatásokra vonatkozó információk ismertetése az alábbiakban található.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 3. táblázat foglalja össze az adenocarcinoma szövettani típusú NSCLC-ban szenvedő betegek (n = 320) bevonásával végzett LUME-Lung 1 jelű pivotális vizsgálatban vagy a forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett gyógyszermellékhatások gyakoriságait. A gyógyszermellékhatások gyakoriság szerinti osztályozására a következő kifejezések használatosak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: A gyógyszermellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriánként

Szervrendszer	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000- < 1/100)	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		lázas neutropenia, tályog, szepszis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát is)	thrombocytopenia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	csökkent étvágy, az elektrolitegyensúly felborulása	dehidráció, testtömegcsökkenés
Idegrendszeri betegségek és tünetek	perifériás neuropathia	fejfájás1)		posterior reverzibilis encephalopathia szindróma
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			myocardialis infarctus (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek	vérzés1) (lásd 4.4 pont)	vénás thromboembolia3), hypertonia		aneurysma és arteria dissectio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom		perforatio1) pancreatitis2)	colitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT-) szint, emelkedett glutamát- oxálacetát-transzamináz- (GOT-) szint, az alkalikus-foszfatáz (ALP) szintjének emelkedése a vérben	hyperbilirubinaemia, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz- (GG T-) szint	gyógyszer indukálta májkárosodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	mucositis (beleértve a stomatitist is), bőrkiütés, alopécia1)	viszketés
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		proteinuria1)	veseelégtelenség (lásd 4.4 pont)

¹⁾ Klinikai vizsgálatokban a nintedanib-docetaxel kombinációval kezelt betegeknél nem volt nagyobb a gyakoriság, mint a placebo-docetaxel kombinációval kezelteknél.

²⁾ IPF és NSCLC kezelésére nintedanibot szedő betegeknél pancreatitises esetekről számoltak be. Az esetek többségét a gyógyszert IPF javallatban alkalmazó betegeknél jelentették.

³⁾ Tüdőembóliás esetekről számoltak be.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Hasmenés

A nintedanib karon az adenocarcinomás betegek 43,4%-ánál lépett fel hasmenés (≥ 3-as súlyossági fokú: 6,3%). A mellékhatások többsége a docetaxel alkalmazásával szoros időbeli összefüggésben jelent meg. A hasmenés a kezelés megszakítását, hasmenés elleni terápia alkalmazását és a nintedanib dózisának csökkentését követően a legtöbb betegnél megszűnt.

A hasmenés esetén javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat illetően lásd a 4.4, illetve 4.2 pontot.

A májenzimek szintjének emelkedése és hyperbilirubinaemia

Májjal kapcsolatos mellékhatások a nintedanibbal kezelt betegek 42,8%-ánál fordultak elő. Ezen betegek körülbelül harmadánál alakultak ki ≥ 3-as súlyossági fokú, májjal kapcsolatos mellékhatások. Emelkedett májparaméterekkel rendelkező betegeknél a megállapított lépcsőzetes dóziscsökkentési séma alkalmazása volt a megfelelő eljárás, és a kezelés abbahagyása csak a betegek 2,2%-ánál volt szükséges. A betegek többségénél a májparaméterekben bekövetkezett emelkedés reverzibilis volt.

A különleges populációkra vonatkozó információkat, valamint a májenzim- és bilirubinszint-emelkedések esetére javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat illetően lásd a 4.4, illetve 4.2 pontot.

Neutropenia, lázas neutropenia és szepszis

A neutropeniát követő szövődményként beszámoltak szepszisről és lázas neutropeniáról. A szepszis (1,3%) és a lázas neutropenia (7,5%) előfordulási gyakorisága a nintedanib-kezelés mellett fokozottabb volt a placebo karhoz képest. Fontos a betegek vérképének ellenőrzése a terápia alatt, különösen a docetaxellel kombinációban végzett kezelés során (lásd 4.4 pont).

Vérzés

A forgalomba hozatalt követő időszakban nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt, köztük olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek vagy olyan egyéb gyógyszerkészítményeket alkalmaztak, amelyek vérzést okozhatnak, és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen gyógyszerkészítményeket. A forgalomba hozatalt követően jelentett vérzéses események a teljesség igénye nélkül gastrointestinalis, légúti és központi idegrendszeri esetek voltak, amelyek közül a légúti vérzés volt a leggyakoribb (lásd még 4.4 pont).

Perforatio

Amint az a hatásmechanizmusból eredően várható, a nintedanibbal kezelt betegeknél perforatio következhet be. A gastrointestinalis perforatio előfordulási gyakorisága azonban alacsony volt.

Perifériás neuropathia

Ismert, hogy docetaxel-kezelés alatt perifériás neuropathia is előfordulhat. Perifériás neuropathiáról a placebókaron a betegek 16,5%-ánál, míg a nintedanib-karon a betegek 19,1%-ánál számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

9. Túladagolás

A nintedanib túladagolására nincs specifikus antidotum vagy kezelés. Az I. fázisú vizsgálatokban a nintedanib legmagasabb egyszeri dózisa naponta egyszer 450 mg volt. Ezen kívül 2 betegnél történt legfeljebb nyolc napon át, naponta kétszer legfeljebb 600 mg-os túladagolás. A megfigyelt nemkívánatos események megfeleltek a nintedanib ismert biztonságossági profiljának, vagyis a májenzimszintek emelkedtek és gastrointestinalis tünetek léptek fel. Mindkét beteg felépült ezekből a mellékhatásokból. Túladagolás esetén a kezelést meg kell szakítani, és szükség szerint általános szupportív kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, protein-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01EX09

Hatásmechanizmus

A nintedanib a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorok (VEGFR 1-3), a thrombocyta eredetű növekedési faktorok (PDGFR alfa és béta), valamint a fibroblast növekedési faktor receptorok (FGFR 1-3) kináz aktivitását gátló tripla angiokináz-inhibitor. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen receptorok adenozin-trifoszfátot (ATP) kötő zsebéhez, és gátolja az intracelluláris jelátvitelt, amely alapvető fontosságú az endothelialis, valamint a perivascularis sejtek (pericyták és vascularis simaizomsejtek) proliferációjához és túléléséhez. Emellett az Fms-szerű tirozin-protein-kináz (Flt)-3, a limfocitaspecifikus tirozin-protein-kináz (Lck) és a protoonkogén tirozin-protein-kináz src (Src) is gátlásra kerül.

Farmakodinámiás hatások

A tumor angiogenezise a tumor növekedéséhez, progressziójához és a metasztázisok képzéséhez hozzájáruló elengedhetetlen folyamat, amelyet elsősorban a tumorsejt által szekretált proangiogenetikus faktorok (például VEGF és bFGF) felszabadulása indít be. Ezek a faktorok odavonzzák a gazdaszervezet endothelialis, valamint perivascularis sejtjeit, serkentve ezáltal a gazdaszervezet érrendszerén keresztül történő oxigén- és tápanyagellátást. Preklinikai betegségmodellekben a nintedanib monoterápiában hatékonyan gátolta a tumor érhálózatának kialakulását és fennmaradását, ami a tumor növekedésének gátlását és a tumor stagnálását eredményezte. A tumor xenograftok nintedanibbal végzett kezelése a tumor mikroérhálózat-sűrűségének, a pericyták érhálózatának és a tumor perfúziójának gyors csökkenéséhez vezetett.

A dinamikus kontraszt MRI (DCE-MRI) mérések emberben a nintedanib antiangiogén hatását mutatták. Ez a hatás nem volt egyértelműen dózisfüggő, de a legtöbb választ a 200 mg-ot elérő vagy meghaladó dózisok mellett észlelték. A logisztikus regresszió az antiangiogén hatás és a nintedanib-expozíció statisztikailag szignifikáns összefüggését tárta fel. A DCE-MRI-hatásokat a gyógyszer első adagjának bevétele után 24-48 órával észlelték, és ezek a hatások a több héten át végzett folyamatos kezelést követően fennmaradtak, vagy még fokozódtak is. A DCE-MRI-válasz és a vizsgált elváltozás méretének azt követő klinikailag szignifikáns csökkenése között nem találtak korrelációt, de a DCE-MRI-válasz a betegség stabilizálódásával járt együtt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hatásosság a pivotális III. fázisú LUME-Lung 1 vizsgálatban

A nintedanib hatásosságát és biztonságosságát 1314, első vonalbeli kemoterápiát követően lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy kiújult NSCLC-ben szenvedő felnőtt beteg bevonásával vizsgálták. A „lokálisan kiújult betegség” a meghatározás szerint a tumor lokális, metasztázis nélküli kiújulását jelentette a vizsgálatba való belépéskor. A vizsgálatba 658 (50,1%) adenocarcinomában, 555 (42,2%) laphámrákban és 101 (7,7%) egyéb szövettani kategóriába sorolt tumorban szenvedő beteget vontak be.

A betegeket randomizálták (1:1 arányban) 21 naponta, 75 mg/m² intravénás docetaxellel kombinációban alkalmazott, napi kétszeri 200 mg oralis nintedanib kezelésre (n = 655), vagy 21 naponta 75 mg/m² docetaxellel kombinációban alkalmazott, napi kétszeri oralis placebo kezelésre (n = 659). A randomizációt az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) státusz (0 vagy 1), az előzetes bevacizumab-kezelés (történt vagy nem történt), az agyi metasztázis (van vagy nincs) és a tumor szövettani típusa (laphám vagy nem laphám) alapján stratifikálták.

A betegek jellemző tulajdonságai hasonlóak voltak a kezelési karok között a teljes populációban és szövettani típus szerinti alcsoportokban. A teljes populációban a betegek 72,7%-a volt férfi. A betegek többsége nem ázsiai rasszba tartozott (81,6%), az életkor mediánja 60,0 év volt, a kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 (28,6%) vagy 1 (71,3%) volt; egy betegnek volt 2-es a kiindulási ECOG teljesítménystátusza. A betegek 5,8%-ának volt stabil agyi metasztázisa a vizsgálatba való belépéskor, és 3,8%-uk kapott előzőleg bevacizumab-kezelést.

A betegség stádiumát a diagnózis felállításakor határozták meg a Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/ American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6. vagy 7. kiadása alapján. A teljes populációban a betegek 16,0%-ának volt < IIIB/IV. stádiumú betegsége, 22,4%-ának IIIB stádiumú betegsége és 61,6%-ának IV. stádiumú betegsége. A betegek 9,2%-a lépett be a vizsgálatba lokálisan kiújult betegséggel a vizsgálat kezdetén elvégzett értékelés alapján. Az adenocarcinoma szövettanú betegek 15,8%-ának volt < IIIB/IV. stádiumú betegsége, 15,2%-ának IIIB stádiumú betegsége és 69,0%-ának IV. stádiumú betegsége.

Az adenocarcinoma szövettani típusú daganatban szenvedő betegek 5,8%-a lépett be a vizsgálatba lokálisan kiújult betegséggel a vizsgálat kezdetén elvégzett értékelés alapján.

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet egy független értékelőbizottság (independent review committee; IRC) határozott meg a beválasztás szerinti (intent-to-treat; ITT) populáció alapján, szövettani típusok szerint vizsgálva. Az összesített túlélés (overall survival; OS) volt a fő másodlagos végpont. Az egyéb hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válasz, a betegségkontroll, a tumor méretében bekövetkezett változás, valamint az egészséggel kapcsolatos életminőség.

A nintedanib docetaxel-kezeléshez történő hozzáadása a független ellenőrző bizottság (IRC) megállapítása szerint a progresszió, illetve a halálozás statisztikailag szignifikáns, 21%-os csökkenéséhez vezetett a teljes populáció esetében (hazard ratio [HR]: 0,79; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,68-0,92; p = 0,0019). Ezt az eredményt megerősítették a követési szakasz PFS-elemzése során (HR: 0,85, 95%-os CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), amely a végleges OS- elemzés időpontjáig regisztrált összes eseményt tartalmazta. A teljes betegpopuláció teljes túlélésének elemzése nem mutatott statisztikai szignifikanciát (HR: 0,94; 95%-os CI: 0,83-1,05).

Megjegyzendő, hogy a szövettani típus szerint végzett előre tervezett elemzések csak az adenocarcinomás betegek populációjában igazolták a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns különbségét a két kezelési kar között (4. táblázat).

Amint a 4. táblázat mutatja, a nintedanibnak a docetaxel-kezeléshez történő hozzáadása a progresszió, illetve a halálozás statisztikailag szignifikáns, 23%-os csökkenéséhez vezetett a teljes populáció esetében (HR: 0,77; 95%-os CI: 0,62-0,96). Ezen megfigyelésekkel összhangban szignifikáns javulás mutatkozott a kapcsolódó vizsgálati végpontokban, mint például a betegségkontrollban és a tumor méretének változásában.

4. táblázat: A LUME-Lung 1 vizsgálat hatásossági eredményei az adenocarcinoma szövettanú betegekre vonatkozóan

	Nintedanib + Docetaxel	Placebo + Docetaxel
Progressziómentes túlélés (PFS)* – elsődleges elemzés
Betegek, n	277	285
Halálesetek vagy progressziók száma, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
PFS középértéke [hónapok]	4,0	2,8
HR (95%-os CI)	0,77 (0,62; 0,96)
Rétegzett lograng próba p-értéke**	0,0193
Progressziómentes túlélés (PFS)*** – kontrollvizsgálati elemzés
Betegek, n	322	336
Halálesetek vagy progressziók száma, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
PFS középértéke [hónapok]	4,2	2,8
HR (95%-os CI)	0,84 (0,71; 1,00)
Rétegzett lograng próba p-értéke**	0,0485
Betegségkontroll [%]	60,2	44,0
Esélyhányados (95%-os CI)+	1,93 (1,42; 2,64)
p-érték+	< 0,0001
Objektív válasz [%]	4,7	3,6
Esélyhányados (95%-os CI)+	1,32 (0,61; 2,93)
p-érték+	0,4770
Tumor zsugorodása [%]°	-7,76	-0,97
p-érték°	0,0002
Teljes túlélés (OS)***
Betegek, n	322	336
Halálesetek száma, n (%)	259 (80,4)	276 (82,1)
Teljes túlélés középértéke [hónapok]	12,6	10,3
HR (95%-os CI)	0,83 (0,70; 0,99)
Rétegzett lograng próba p-értéke*	0,0359

HR: Relatív hazárd; CI: Konfidencia intervallum

^* Az elsődleges PFS-elemzést akkor végezték, amikor a 713. PFS-eset rögzítésre került az IRC-értékelés alapján, a teljes ITT-populációban (332 esemény az adenocarcinomás betegek között).

^** Rétegezve a kiindulási ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1), a vizsgálat kezdetén fennálló agyi metasztázisok (van vagy nincs), valamint a korábbi bevacizumab-kezelés (történt vagy nem történt) szerint.

^*** Az összesített túlélés elemzése és az utánkövetési PFS-elemzés akkor készült, amikor a halálesetek száma elérte az 1121-et a teljes ITT-populációban (535 eset az adenocarcinomás betegek között).

⁺ Esélyhányados és p-érték, amely logisztikus regressziós modellből származik, melyet a kiindulási ECOG teljesítménystátusz pontszámra (0 vagy 1) korrigáltak.

° A kiinduláshoz képest történt legjobb %-os változás korrigált átlaga és egy ANOVA-modellből származó p-érték, amelyben korrekció történt a kiindulási ECOG teljesítménystátusz pontszámra (0 vagy 1), a vizsgálat kezdetén fennálló agyi metasztázisokra (van vagy nincs), valamint a korábbi bevacizumab-kezelésre (történt vagy nem történt).

Az adenocarcinomás betegek esetében a nintedanib-docetaxel kombinációval végzett kezelés előnyét mutató, statisztikailag szignifikáns javulás következett be a teljes túlélésben a halálozási kockázat 17%-os csökkenésével (HR: 0,83, p = 0,0359), valamint a teljes túlélés mediánjának 2,3 hónapos javulásával (10,3 és 12,6 hónap, 1. ábra).

1. ábra: Az adenocarcinoma szövettanú betegek teljes túlélésének Kaplan-Meier-görbéje a LUME-Lung 1 vizsgálatban, kezelési csoportonként

Egy előre meghatározott értékelést végeztek az adenocarcinomás betegek azon populációjában, akikről úgy vélték, hogy különösen rossz kezelési prognózissal léptek be a vizsgálatba, vagyis azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége a vizsgálatba való belépésük előtt alkalmazott első vonalbeli terápia alatt, vagy röviddel az után progrediált. Ebbe a populációba beletartoztak azok az adenocarcinomás betegek, akikről a vizsgálat kezdetén megállapították, hogy betegségük progrediált, és az első vonalbeli terápiájuk kezdetéhez képest kevesebb mint 9 hónap elteltével léptek be a vizsgálatba. Ezen betegek docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib-kezelése 25%-kal csökkentette a halálozás kockázatát a placebo és docetaxel kombinációjával végzett kezeléshez képest (HR: 0,75; 95%-os CI: 0,60-0,92; p = 0,0073). A teljes túlélés középértéke 3 hónappal javult (nintedanib:

10,9 hónap; placebo: 7,9 hónap). A különbség nem mutatott statisztikai szignifikanciát azon adenocarcinomás betegek post hoc elemzése esetén, akik betegsége progrediált, és az első vonalbeli terápiájuk kezdetéhez képest több mint 9 hónap elteltével léptek be a vizsgálatba (HR teljes túlélés: 0,89, 95%-os CI: 0,66-1,19).

A diagnóziskor legfeljebb IIIB/IV. stádiumú adenocarcinomás betegek aránya alacsony és a két kezelési kar között kiegyensúlyozott volt (placebo: 54 beteg [16,1%]; nintedanib: 50 beteg [15,5%]). A teljes túlélés és a PFS HR-értéke ezen betegek esetében 1,24 (95%-os CI: 0,68; 2,28), illetve 1,09 (95%-os CI: 0,70; 1,70). A minta mérete kicsi volt, de nem volt szignifikáns kölcsönhatás. A CI széles volt, és tartalmazta a teljes túlélés HR-értékét a teljes adenocarcinoma populációra.

Életminőség

A nintedanibbal történő kezelés nem befolyásolta szignifikáns mértékben az előre meghatározott tünetek, vagyis a köhögés, dyspnoe és fájdalom súlyosbodásáig eltelt időt, de szignifikáns mértékben rontotta a hasmenés-tünetskálán elért eredményt. Mindazonáltal összességében megfigyelhető volt a nintedanib-kezelés előnye anélkül, hogy a beteg saját beszámolója alapján az életminőséget károsan befolyásolta volna a kezelés.

A QT-intervallumra gyakorolt hatás

A QT/QTc-méréseket a nintedanib monoterápiát vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél szunitinib monoterápiával összehasonlító célzott vizsgálat alapján regisztrálták és elemezték. Ebben a vizsgálatban a nintedanib egyszeri 200 mg-os oralis dózisai és a 15 napon át, naponta kétszer alkalmazott 200 mg-os ismételt oralis dózisai nem nyújtották meg a QTcF-intervalllumot. Ugyanakkor a docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib QT-időre gyakorolt hatását illetően alapos vizsgálatot nem végeztek.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a nintedanib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől kissejtes tüdőrákban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2-4 óra elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5-8 óra). Egészséges önkénteseknél a 100 mg-os adag abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%-os CI: 3,615-6,078). A felszívódást és a biohasznosulást a transzporter hatások és a jelentős first-pass metabolizmus csökkentik. A nintedanib-expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50-450 mg és a napi kétszeri 150-300 mg dózistartományban. Az egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egy héten belül kialakult.

Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%-kal nőtt az éhgyomri állapotban ^{történő alkalmazáshoz képest (CI: 95,3-152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián t}_max ^éhgyomri állapotban: 2,00 óra; étkezés után: 3,98 óra).

Egy in vitro vizsgálatban, a nintedanib kapszulák kis mennyiségű almaszósszal vagy csokoládépudinggal való összekeverése 15 percen belül nem befolyásolta a gyógyszer minőségét. A kapszula csak abban az esetben duzzadt meg, illetve deformálódott el, amikor ennél hosszabb ideig érintkezett a pépes étellel, mivel a zselatinkapszula héja magába szívta a vizet. Éppen ezért a kapszula pépes étellel történő bevétele várhatóan nem változtatja meg a klinikai hatást, amennyiben a bevétel azonnal megtörténik.

Eloszlás

A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után magas eloszlási ^{térfogatot (V}ss^{: 1050 l, 45,0% gCV) figyeltek meg.}

A nintedanib in vitro fehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%-os kötött frakcióval. A szérum albumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib inkább a plazmában oszlik el, a vér:plazma eloszlási arány 0,869.

Biotranszformáció

A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolitikus hasítás, amely a BIBF 1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF 1202-t ezt követően UGT-enzimek – vagyis az UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 és UGT 1A10 – BIBF 1202-glükuroniddá alakítják át.

A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP-enzimek, közülük elsősorban a CYP 3A4 enzim vesz részt a biotranszformációban. A fő CYP-függő metabolitot nem lehetett kimutatni a plazmában humán ADME-vizsgálatban. In vitro a CYP-függő metabolizmus 5%-ot tett ki, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%-ot.

Preklinikai in vivo kísérletekben a vegyület célreceptorain kifejtett aktivitása ellenére a BIBF 1202 nem mutatott hatásosságot.

Elimináció

Intravénás infúziót követően a teljes plazma-clearance magas volt (CL: 1390 ml/perc, 28,8% gCV). A hatóanyag változatlan formájának 48 órán belüli, vizelettel történő ürülése az adag kb. 0,05%-a (31,5% gCV) volt oralis, és az adag kb. 1,4%-a (24,2% gCV) intravénás beadást követően; a renalis clearance 20 ml/perc (32,6% gCV) volt. A [14C] nintedanib oralis alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (az adag 93,4%-a, 2,61% gCV).

A renalis excretio kis mértékben (az adag 0,649%-a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance-hez. A visszanyerési folyamat az adag beadásától számított 4 napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési ideje 10 és 15 óra között volt (gCV% kb. 50%).

Linearitás/nonlinearitás

A nintedanib farmakokinetikája az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri adagra vonatkozó adatok az ismételt adagokra vonatkozó adatokra extrapolálhatóak). Ismételt alkalmazáskor ^{a C}max ^{esetében 1,04-szeres, az AUC}τ ^{esetében pedig 1,38-szoros volt az akkumuláció. A nintedanib} mélyponti koncentrációi több mint egy éven át állandóak maradtak.

A gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó egyéb információk

Metabolizmus

A nintedanib és CYP-szubsztrátok, CYP-inhibitorok, illetve CYP-induktorok között nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások, mivel preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF 1202 és a BIBF 1202-glükuronid nem gátolta, illetve nem indukálta a CYP-enzimeket, és a CYP-enzimek sem metabolizálták a nintedanibot jelentős mértékben.

Transzport

A nintedanib a P-gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciálját illetően lásd a 4.5 pontot. A nintedanibról in vitro kimutatták, hogy nem szubsztrátja, illetve nem inhibitora az OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vagy MRP-2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP-nek sem szubsztrátja. In vitro csak az OCT-1-re, BCRP-re, és P-gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT-1-szubsztrátként való viselkedésére.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

Feltáró jellegű farmakokinetikai nemkívánatosesemény-elemzésekben a magasabb nintedanib-expozíció inkább májenzimszint-emelkedésekkel, mintsem gastrointestinalis nemkívánatos eseményekkel járt együtt.

A klinikai végpontok esetében PK-hatásossági elemzéseket nem végeztek. A logisztikus regresszió a nintedanib-expozíció és a DCE-MRI-válasz között statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott.

Különleges betegcsoportokban végzett populációs farmakokinetikai elemzés

A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, rákos betegeknél és a célpopulációba tartozó betegeknél. A nintedanib-expozíciót nem befolyásolta a nem (testtömegre korrigálva), az enyhe-mérsékelt fokú vesekárosodás (a kreatinin-clearance alapján meghatározva), a májmetasztázis, az ECOG teljesítménystátusz-pontszám, az alkoholfogyasztás és a P-gp-genotípus.

Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib-expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és az etnikai hovatartozástól függően (lásd alább). A LUME-Lung-1 klinikai vizsgálat során az expozícióban megfigyelt nagymértékű, egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. Ugyanakkor olyan betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők közül több is fennáll, szoros ellenőrzés javasolt (lásd 4.4 pont).

Életkor

^{A nintedanib-expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUC}τ,ss ^{a 45 éves (5. percentilis)} betegek esetében 16%-kal csökkent, míg a 76 éves betegek (95. percentilis) esetében 13%-kal nőtt a 62 éves életkorú (középérték) betegekhez képest. Az elemzés által lefedett életkortartomány 29-től 85 évig terjedt; a populációnak körülbelül 5%-a volt 75 évesnél idősebb.

Gyermekek és serdülők körében nem végeztek vizsgálatokat.

Testtömeg

^{A testtömeg és a nintedanib-expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUC}τ,ss 50 kg-os betegek (5. percentilis) esetében 25%-kal nőtt, míg 100 kg-os betegek esetében (95. percentilis) 19%-kal csökkent a 71,5 kg-os medián testtömegű betegekhez képest.

Etnikai csoportok

A nintedanib-expozíció populációs átlaga kínai, tajvani és indiai betegeknél 33-50%-kal, japán betegeknél 16%-kal magasabb volt, míg koreaiaknál 16-22%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez képest (testtömegre korrigálva). Az expozícióban megfigyelt nagymértékű egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. A fekete bőrű egyénektől származó adatok nagyon korlátozottak, de ugyanabba a tartományba esnek, mint a kaukázusi betegeké.

Májkárosodás

Egy erre a célra kialakított, egyszeri adaggal végzett I. fázisú vizsgálatban egészséges alanyokkal ^{összehasonlítva a nintedanib C}max ^{és AUC-értékeken alapuló expozíciója 2,2-szer nagyobb volt az enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh A stádium; 90%-os CI: 1,3-3,7 a C}max esetén, míg 1,2-3,8 az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepes mértékű ^{(Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a C}max^{-értékeken alapuló} expozíció 7,6-szor (90%-os CI: 4,4-13,2) és az AUC-értéken alapuló expozíció 8,7-szer (90%-os CI: 5,7-13,1) nagyobb volt. Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.

Együttes alkalmazás orális hormonális fogamzásgátlókkal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az SSc-ILD-ben szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30 mikrogramm etinilösztradiol és 150 mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi ^{kétszeri 150 mg nintedanib legalább 10 napig tartó adagolása előtt és után. A C}max^{-értékek arányainak} korrigált mértani középértéke (90%-os konfidenciaintervallummal [CI]) az etinilösztradiol esetében ^{117% (108-127%; C}max^{) és 101% (93-111%; AUC}0-tz^{), a levonorgesztrel esetében pedig 101% (90-113%); C}max^{), illetve 96% (91-102%; AUC}0-tz^{) volt (n = 15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib} egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxikológia

Patkányoknál és egereknél egyszeri adaggal végzett toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib akut toxicitási potenciálja alacsony. Patkányoknál végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a mellékhatások (például az epiphysis fugák megvastagodása, a metszőfogak elváltozásai) többnyire a nintedanib hatásmechanizmusával (vagyis a VEGFR-2 gátlásával) álltak összefüggésben. Ezek az elváltozások más VEGFR-2-gátlók alkalmazása kapcsán is ismertek, és a gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekinthetők.

A hasmenést és hányást csökkent táplálékbevitel kísérte, és nem rágcsálókkal végzett toxicitási vizsgálatokban a testtömeg csökkenését figyelték meg.

Patkányoknál, kutyáknál és makákó majmoknál májenzimszint-emelkedés nem volt igazolható. Nem súlyos mellékhatást, például hasmenés következményeként fellépő enyhe fokú májenzimszint-emelkedést csak Rhesus-majmoknál figyeltek meg.

Reprodukciós toxicitás

Patkányoknál a hímek nemzőképességének, valamint a korai embrionális fejlődésnek az implantációig terjedő vizsgálata nem tárt fel a hímek genitalis traktusára és a hímek nemzőképességére gyakorolt hatást.

Patkányoknál embryofoetalis letalitást és teratogén hatásokat figyeltek meg a humán expozíció alatti szinteken, naponta kétszer 200 mg-os ajánlott maximális humán dózis (MRHD) mellett. Az axialis vázrendszer fejlődésére és a nagyartériák fejlődésére gyakorolt enyhe fokú hatásokat is észleltek szubterápiás dózisok mellett.

Nyulaknál az MRHD körülbelül 8-szorosánál magasabb expozíció mellett embryofoetalis letalitást figyeltek meg. Az MRHD-nél 4-szer magasabb expozíció mellett az aortaívre és a szívre, valamint az urogenitalis rendszerre, míg az MRHD 3-szorosánál magasabb expozíció mellett az embrionális fejlődés során az axiális vázrendszerre gyakorolt teratogén hatásokat észleltek.

Patkányoknál a radioaktívan jelölt nintedanib és/vagy metabolitjai kis mennyiségben kiválasztódtak az állat tejébe (a beadott dózis ≤ 0,5%-a).

Genotoxicitási vizsgálatok a nintedanib esetében nem jeleztek mutagén potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma

trigliceridek (közepes lánchosszúságú)

makrogol-glicerin-laurátok

lecitin (E322)

Kapszulahéj

zselatin

glicerin

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

sellak

fekete vas-oxid (E172)

ammónium-hidroxid

propilénglikol (E1520)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Nintedanib Accordpharma 100 mg lágy kapszula

A Nintedanib Accordpharma 100 mg lágy kapszulák a következő kiszerelésben kerülnek forgalomba:

• 60 és 120 db lágy kapszulát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás (a multipack 2 db dobozt tartalmaz, egyenként 60 db lágy kapszulával)

• Az alumínium-alumínium buborékcsomagolás 60 × 1 és 120 × 1 lágy kapszulát tartalmazó, adagonként perforált egységadagos buborékcsomagolásban is kapható (a multipack 2 db dobozt tartalmaz, egyenként 60 db lágy kapszulával).

Nintedanib Accordpharma 150 mg lágy kapszula

A Nintedanib Accordpharma 150 mg lágy kapszulák a következő kiszerelésben kerülnek forgalomba:

• 60 és 120 db lágy kapszulát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás (a multipack 2 db dobozt tartalmaz, egyenként 60 db lágy kapszulával)

• Az alumínium-alumínium buborékcsomagolás 60 × 1 és 120 × 1 lágy kapszulát tartalmazó, adagonként perforált egységadagos buborékcsomagolásban is kapható (a multipack 2 db dobozt tartalmaz, egyenként 60 db lágy kapszulával).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Abban az esetben, ha érintkezésbe kerül a kapszula tartalmával, azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd 4.2 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp.z. o. o.

UI. Tasmowa 7

02-677

Varsó

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Nintedanib Accordpharma 100 mg lágy kapszula

OGYI-T-24554/01     60× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24554/02     60×1 alumínium/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24554/03     120× (2×60) alumínium/alumínium buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24554/04     120×1 (2×60×1) alumínium/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

Nintedanib Accordpharma 150 mg lágy kapszula

OGYI-T-24554/05     60× alumínium/alumínium buborékcsomagolásban

OGYI-T-24554/06     60×1    alumínium/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24554/07     120× (2×60)    alumínium/alumínium buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

OGYI-T-24554/08     120×1 (2×60×1) alumínium/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. április. 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április. 8.