NINTEDANIB RATIOPHARM 100 mg lágy kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nintedanib ratiopharm 100 mg lágy kapszula

Nintedanib ratiopharm 150 mg lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nintedanib ratiopharm 100 mg lágy kapszula

100 mg nintedanibnak megfelelő nintedanib‑ezilátot tartalmaz lágy kapszulánként.

Nintedanib ratiopharm 150 mg lágy kapszula

150 mg nintedanibnak megfelelő nintedanib‑ezilátot tartalmaz lágy kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula (kapszula).

Nintedanib ratiopharm 100 mg lágy kapszula

Sárga, viszkózus szuszpenziót tartalmazó barack színű, átlátszatlan, hosszúkás, kapszula, piros “NT 100” jelöléssel, mérete körülbelül 16 mm.

Nintedanib ratiopharm 150 mg lágy kapszula

Sárga, viszkózus szuszpenziót tartalmazó barna színű, átlátszatlan, hosszúkás, kapszula, fekete “NT 150” jelöléssel, mérete körülbelül 17 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nintedanib ratiopharm docetaxellel kombinációban, felnőtt betegek lokálisan előrehaladott, metasztatizáló vagy lokálisan kiújult, szövettanilag adenocarcinoma típusú, nem kissejtes tüdőrákjának (non-small cell lung cancer, NSCLC) kezelésére javallott az első vonalbeli kemoterápia után.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Nintedanib ratiopharm‑kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A nintedanib ajánlott dózisa naponta kétszer 200 mg, amelyet körülbelül 12 órás különbséggel kell bevenni a standard 21 napos docetaxel kezelési ciklusok 2‑21. napján.

A Nintedanib ratiopharmot tilos bevenni a docetaxel kemoterápia alkalmazásával azonos napon (= 1. nap). Ha a nintedanib dózisát kihagyják, a gyógyszer szedését a következő esedékes időpontban, az ajánlott dózissal kell folytatni. A nintedanib egyes napi dózisait nem szabad az ajánlott napi dózis fölé emelni a kihagyott adagok pótlása érdekében. A 400 mg‑os ajánlott maximális napi dózist nem szabad túllépni.

A betegek a docetaxel abbahagyása után is tovább folytathatják a nintedanib‑terápiát, amíg az klinikailag előnyös, illetve amíg elviselhetetlen toxicitás nem lép fel.

A docetaxel adagolását, alkalmazási módjait és dózismódosítását lásd a docetaxel alkalmazási előírásában.

Dózismódosítások

A mellékhatások kezelésének első intézkedéseként (lásd 1. és 2. táblázat) átmenetileg meg kell szakítani a nintedanib‑kezelést, amíg az adott mellékhatás olyan mértékűre nem rendeződik, amely lehetővé teszi a terápia folytatását (1. súlyossági fok vagy a kiindulási állapot).

A nintedanib‑kezelés csökkentett dózissal kezdhető újra. Az egyéni biztonságosságtól és tolerálhatóságtól függően naponta 100 mg‑os lépésekben végzett dózismódosítás (vagyis adagonként 50 mg‑os csökkentés) ajánlott, amint az az 1. és a 2. táblázatban szerepel.

A mellékhatás(ok) további fennállása esetén, vagyis, ha a beteg nem tolerálja a naponta kétszer 100 mg‑ot, akkor a Nintedanib ratiopharm‑kezelést végleg le kell állítani. A májenzimek értékeiben bekövetkező specifikus emelkedés esetén (a glutamát‑oxálacetát‑transzamináz [GOT]/glutamát‑piruvát‑transzamináz [GPT] értéke meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát [> 3 × ULN], valamint az összbilirubin‑érték meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét [≥ 2 × ULN] és az alkalikus foszfatáz kisebb, mint a normálérték felső határának kétszerese [ALP < 2 × ULN]; lásd 2. táblázat) a Nintedanib ratiopharm‑kezelést meg kell szakítani. Amennyiben más egyéb ok nem állapítható meg, a Nintedanib ratiopharmot végleg le kell állítani (lásd még 4.4 pont).

1. táblázat: A nintedanib dózisának ajánlott módosítása hasmenés, hányás és egyéb, nem hematológiai, illetve hematológiai mellékhatások esetén

CTCAE* mellékhatás	Dózismódosítás
A hasmenés elleni kezelés ellenére több mint 7, egymást követő napon át fennálló, legalább 2‑es súlyossági fokú hasmenés VAGY A hasmenés elleni kezelés ellenére fennálló, legalább 3‑as súlyossági fokú hasmenés	A kezelés megszakítása és a mellékhatás 1‑es súlyossági fokúra vagy kiindulási szintűre történő rendeződése után dóziscsökkentés szükséges, naponta kétszer 200 mg‑ról naponta kétszer 150 mg‑ra és – ha második dóziscsökkentést is szükségesnek tartanak – naponta kétszer 150 mg‑ról naponta kétszer 100 mg‑ra.
Legalább 2‑es súlyossági fokú hányás ÉS/VAGY Legalább 3‑as súlyossági fokú hányinger hányáscsillapító kezelés ellenére
Egyéb, legalább 3‑as súlyossági fokú nem hematológiai vagy hematológiai mellékhatás

*CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia)

2. táblázat: A nintedanib dózisának ajánlott módosítása GOT- és/vagy GPT-, és bilirubinszint emelkedés esetén

GOT / GPT és bilirubin emelkedés	Dózismódosítás
A GOT és/vagy a GPT emelkedése a normálérték felső határának (ULN) több mint 2,5‑szeresére, amelyet az összbilirubinszint normálérték felső határának legalább 1,5‑szeresére történő emelkedése kísér VAGY A GOT és/vagy a GPT emelkedése a normálérték felső határának 5‑szöröse fölé.	A kezelés megszakítása és a transzamináz értékeknek – a normálérték felső határának (ULN) 2,5‑szeresére vagy az alá csökkenése, valamint a bilirubinszint normalizálódása után dóziscsökkentés szükséges naponta kétszer 200 mg‑ról naponta kétszer 150 mg‑ra – és ha második dóziscsökkentést szükségesnek tartanak – naponta kétszer 150 mg‑ról naponta kétszer 100 mg‑ra
A GOT és/vagy a GPT értékének emelkedése a normálérték felső határának (ULN) több mint 3‑szorosára, amelyet az összbilirubinszint normálérték felső határának legalább 2‑szeresére történő emelkedése és az ALP kevesebb mint normálérték felső határának (ULN) 2‑szeresére történő emelkedése kísér.	Amennyiben más ok nem állapítható meg, a nintedanibot végleg le kell állítani

GOT: glutamát‑oxálacetát‑transzamináz; GPT: glutamát‑piruvát‑transzamináz;

ALP: alkalikus‑foszfatáz; ULN: upper limit normal (a normálérték felső határa)

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A nintedanib biztonságosságát és hatásosságát 0‑18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Idősek (≥ 65 évesek)

Idős betegeknél összességében nem figyeltek meg különbségeket a biztonságosságban és a hatásosságban.

A 1199.13 számú pivotális vizsgálatban 85 beteg (az adenocarcinoma szövettani eredménnyel rendelkező betegek 12,9%‑a) volt 70 éves vagy idősebb (medián életkor: 72 év, tartomány: 70–80 év) (lásd 5.1 pont).

Idős betegeknél nem szükséges a kezdő adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).

Etnikai csoport és testtömeg

Populációs farmakokinetikai (PK) analízisek alapján nem szükséges a nintedanib adagjának automatikus módosítása (lásd 5.2 pont). Fekete bőrű és afroamerikai betegekre vonatkozóan kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre.

Vesekárosodás

A nintedanib egyszeri adagjának kevesebb, mint 1%‑a választódik ki a vesén keresztül (lásd 5.2 pont). Enyhe, vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő dózismódosítására. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetében nem vizsgálták.

Májkárosodás

A nintedanib elsősorban az epével/széklettel választódik ki (> 90%). Az expozíció nagyobb mértékű a májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child‑Pugh A és B stádium; lásd 5.2 pont). A klinikai adatok alapján enyhe (Child‑Pugh A stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A közepes fokú (Child‑Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő 9 betegtől származó, korlátozott mennyiségű biztonságossági adat nem elégséges a populáció jellemzéséhez. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos (Child‑Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Közepes mértékű (Child‑Pugh B stádiumú) és súlyos (Child‑Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében a Nintedanib ratiopharm-kezelés nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Nintedanib ratiopharm kapszulát szájon át, lehetőleg étkezés közben, vízzel egészben lenyelve kell bevenni, a kapszulát tilos szétrágni. A kapszulát nem szabad felnyitni, illetve összetörni (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A hasmenés volt a leggyakrabban jelentett gasrointestinalis mellékhatás, amely a docetaxel alkalmazásával szoros időbeli összefüggésben jelentkezett (lásd 4.8 pont). A LUME‑Lung 1 klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek többségének enyhe‑közepes fokú hasmenése volt.

A forgalomba hozatalt követő időszakban súlyos, dehidrációt és elektrolitzavarokat okozó hasmenés eseteiről számoltak be a nintedanibbel összefüggésben. A hasmenést már az első jelek észlelésekor megfelelő folyadékpótlással és hasmenés elleni gyógyszerekkel, például loperamiddal kezelni kell, és szükségessé válhat a kezelés megszakítása, a dózis csökkentése vagy a nintedanib‑terápia abbahagyása (lásd 4.2 pont).

A többnyire enyhe, közepesen súlyos fokú hányinger és hányás gyakran jelentett gastrointestinalis mellékhatás volt (lásd 4.8 pont). A megfelelő szupportív kezelés ellenére szükségessé válhat a Nintedanib ratiopharm‑kezelés megszakítása, a dózis csökkentése, vagy a terápia leállítása (lásd 4.2 pont). A hányingerre és hányásra alkalmazott szupportív kezelés részét képezhetik a hányáscsillapító hatású gyógyszerek, például glükokortikoidok, antihisztaminok vagy 5‑HT3‑receptor‑antagonisták alkalmazása, valamint a megfelelő folyadékpótlás.

Dehidráció esetén elektrolit‑ és folyadékpótlás szükséges. Az elektrolitok plazmaszintjét monitorozni kell, amennyiben ilyen jellegű gastrointestinalis mellékhatás lép fel. A Nintedanib ratiopharm‑kezelés megszakítása, a dózis csökkentése, vagy a terápia leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Neutropenia és sepsis

A docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanibbal kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a CTCAE szerinti 3‑as, vagy ezt meghaladó súlyossági fokú neutropeniát, mint docetaxel monoterápia esetén. Későbbi szövődményeket, például sepsist vagy lázas neutropeniát (köztük halálos kimenetelű eseteket is) figyeltek meg.

A vérképet a terápia alatt monitorozni kell, különösen a docetaxellel kombinációban végzett kezelés során. A docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib‑kezelésben részesülő betegeknél gyakran monitorozni kell a teljes vérképet az egyes kezelési ciklusok kezdetén és a mélypontihoz közeli értékek esetében, illetve az utolsó kombinációs ciklus alkalmazását követően, ahogy az klinikailag indokolt.

Májműködés

A nagyobb mértékű expozíció miatt, az enyhe (Child‑Pugh A stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél megnőhet a mellékhatások kockázata (lásd 4.2 és 5.2 pont). Kilenc, hepatocellularis carcinomában és közepes fokú, Child‑Pugh B stádiumba sorolt májkárosodásban szenvedő betegtől származó, korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre. Bár ezeknél a betegeknél nem számoltak be a biztonságossággal kapcsolatos nem várt eseményekről, az adatok nem elégségesek a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó ajánlás alátámasztásához. A nintedanib hatásosságát közepes fokú (Child‑Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos fokú (Child‑Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. A Nintedanib ratiopharm‑kezelés közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

A nintedanib‑kezeléssel összefüggésben gyógyszer indukálta májkárosodás, többek között súlyos, fatális kimenetelű májkárosodás eseteit figyeltek meg. A májenzimek (GPT, GOT, ALP, gamma‑glutamil‑transzferáz [GGT]) és a bilirubin szintjének emelkedése az esetek többségében a dózis csökkentésekor vagy a kezelés megszakításakor reverzibilis volt.

A nintedanib plusz docetaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a transzaminázok, az ALP és a bilirubin szintjét. Az értékeket a klinikai állapottól függően, vagy a kezelés során bizonyos időközönként monitorozni kell, vagyis a docetaxellel végzett kombinációs kezelési szakaszban az egyes kezelési ciklusok megkezdésekor, illetve havonta, amennyiben a nintedanibot monoterápia formájában folytatják a docetaxel abbahagyása után.

Amennyiben jelentős májenzimszint emelkedések mérhetők, a nintedanib‑kezelés megszakítása, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Ki kell vizsgálni a májenzimszint emelkedés egyéb okait, és szükség esetén meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A májenzimek értékeiben bekövetkező specifikus változások esetén (GOT/GPT > 3 × ULN; bilirubin ≥ 2 × ULN és ALP < 2 × ULN) a gyógyszerrel végzett kezelést meg kell szakítani. Amennyiben egyéb ok nem állapítható meg, a Nintedanib ratiopharm‑kezelést végleg le kell állítani (lásd még 4.2 pont).

Az alacsony testtömegű (< 65 kg) betegeknél, ázsiai betegeknél és nőbetegeknél nagyobb az emelkedett májenzimszintek kialakulásának kockázata. A nintedanib‑expozíció lineárisan emelkedik a beteg életkorával, ami szintén a májenzimszint emelkedések kialakulásának magasabb kockázatát eredményezheti (lásd 5.2 pont). Szoros monitorozás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél fennállnak ezek a kockázati tényezők.

Veseműködés

A nintedanib alkalmazása kapcsán vesekárosodás vagy veseelégtelenség eseteiről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A nintedanib-kezelés alatt monitorozni kell a betegeket, különös figyelmet fordítva azokra, akiknél fennállnak a vesekárosodás vagy veseelégtelenség kockázati tényezői. Vesekárosodás vagy veseelégtelenség esetén meg kell fontolni a terápia módosítását (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások).

Vérzés

A VEGFR gátlása fokozott vérzési kockázattal járhat. A nintedanibbal végzett klinikai vizsgálatban (LUME-Lung 1; lásd 5.1 pont) a vérzések gyakorisága hasonló volt mindkét kezelési karon (lásd 4.8 pont). A leggyakoribb vérzéstípus az enyhe, közepesen súlyos fokú epistaxis volt. A fatális vérzések többsége a tumorral kapcsolatos volt. A légzőszervi, illetve a fatális vérzések között nem volt egyenlőtlenség, és nem számoltak be intracerebralis vérzésről.

A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a közelmúltban tüdővérzésük volt (> 2,5 ml piros vér), illetve azokat a betegeket, akiknél a centrális elhelyezkedésű daganat radiológiailag bizonyítottan lokálisan ráterjedt a nagyobb erekre vagy üregképződés vagy nekrotikus tumor radiológiai bizonyítéka látszott. Ezért az ilyen betegek nintedanibbal történő kezelése nem javasolt.

A forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt, köztük olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek vagy olyan egyéb gyógyszereket kaptak, amelyek vérzést okozhatnak, és olyan betegeknél is, akik nem részesültek ilyen kezelésekben (a klinikai vizsgálatokból származó adatokat lásd alább a „Terápiás antikoaguláció” alpontban is). Vérzés esetén a klinikai megítélés alapján megfontolandó a dózismódosítás, az adagolás megszakítása vagy leállítása (lásd 4.2 pont). A forgalomba hozatalt követően jelentett vérzéses események a teljesség igénye nélkül gastrointestinalis, légúti és központi idegrendszeri esetek voltak, amelyek közül a légúti vérzés volt a leggyakoribb.

Terápiás antikoaguláció

Örökletes vérzéshajlamban szenvedő, illetve a nintedanib‑kezelés megkezdése előtt teljes dózisú antikoaguláns‑kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatokból származó adatok (a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokat lásd fent a „Vérzés” alpontban). Tartós, kis dózisú, alacsony molekulasúlyú heparin‑ vagy acetilszalicilsav‑terápiában részesülő betegeknél nem észlelték a vérzések gyakoriságának növekedését. Azok a betegek, akiknél a kezelés alatt thromboembóliás esemény lépett fel, illetve akik antikoaguláns‑kezelést igényeltek, folytathatták a nintedanib szedését, és esetükben nem tapasztalták a vérzések gyakoribbá válását. Egyidejűleg antikoagulánst, például warfarint vagy fenprokumont szedő betegeknél rendszeresen monitorozni kell a protrombinidőt, a nemzetközi normalizált arányt (international normalised ratio, INR), illetve a klinikai vérzéses epizódokban bekövetkező változásokat.

Agyi metasztázis

Stabil agyi metasztázis

Nem figyelték meg a cerebralis vérzések megnövekedett gyakoriságát azoknál a betegeknél, akik megfelelő előkezelést kaptak az agyi metasztázisukra, amely a nintedanib‑kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten át stabil állapotban voltak. Ezeknél a betegeknél azonban szorosan monitorozni kell az agyvérzésre utaló jeleket és tüneteket.

Aktív agyi metasztázis

Az aktív agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, náluk a nintedanib ratiopharm‑kezelés nem javasolt.

Vénás thromboembolia

A nintedanibbal kezelt betegeknél fokozottabb a vénás thromboembolia, például a tüdőembólia vagy a mélyvénás thrombosis kockázata. A betegeket szorosan monitorozni kell a thromboemboliás eseményeket. Körültekintően kell eljárni, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a thromboemboliás események további rizikófaktorai is fennállnak. Életveszélyes vénás thromboemboliás esemény fellépése esetén a betegnél le kell állítani a nintedanib alkalmazását.

Artériás thromboemboliás események

Az artériás thromboemboliás események gyakorisága, a 1199.13 számú, III. fázisú klinikai vizsgálatban (LUME‑Lung 1) hasonló volt a két kezelési karon. A közelmúltban myocardialis infarctuson vagy stroke‑on átesett betegeket kizárták ebből a vizsgálatból. Ugyanakkor a nintedanib monoterápiával kezelt idiopathiás pulmonalis fibrosisban (IPF) szenvedő betegeknél az artériás thromboemboliás események fokozott gyakoriságát figyelték meg. Magasabb cardiovascularis kockázatú - az ismert koszorúér‑betegséget is beleértve - betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges. Megfontolandó a kezelés megszakítása azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis ischaemia jelei és tünetei alakulnak ki.

Aneurysma és arteria-dissectio

A VEGF‑jelátvitel-gátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt elősegítheti az aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását. A nintedanib‑kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Gastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis

A klinikai vizsgálat során a gastrointestinalis perforációk gyakorisága hasonló volt a kezelési karok között. A hatásmechanizmusból eredően azonban a nintedanibbal kezelt betegeknél fokozott lehet a gastrointestinalis perforációk kockázata. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak a nintedanib‑kezelés alatt bekövetkező gastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis eseteiről, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt. Különös óvatossággal kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akik korábban hasi műtéten estek át, illetve akiknél a közelmúltban üreges szerv perforációja lépett fel. Ezért nagyobb műtétek után a Nintedanib ratiopharm‑kezelés megkezdésével legalább 4 hetet kell várni. Azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforáció alakul ki, végleg le kell állítani a nintedanib‑kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél ischaemiás colitis alakul ki, a nintedanib‑kezelést le kell állítani, de a nintedanib kivételes esetben újra kezdhető az ischaemiás colitis teljes gyógyulását, valamint a beteg állapotának és egyéb rizikófaktorok gondos értékelését követően.

Nephrosisnak megfelelő tartományba eső proteinuria

Nagyon kevés olyan esetet jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyben a proteinuria nephrosisnak megfelelő tartományba esett. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesetrombózissal vagy anélkül. A nintedanib‑kezelés leállítását követően a tünetek megszűnése volt megfigyelhető. Azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis szindróma jelei vagy tünetek alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

Forgalomba hozatalt követően a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) néhány esetét jelentették.

A PRES fejfájással, hypertensióval, látászavarokkal, görcsrohamokkal, letargiával, zavartsággal és más vizuális és neurológiai zavarokkal járó (mágneses rezonanciás képalkotó eljárással alátámasztott) neurológiai betegség, és halálos kimenetelű is lehet. PRES-t jelentettek más VEGF-gátlók alkalmazása esetén is.

Feltételezett PRES esetében a nintedanib-kezelést fel kell függeszteni. A nintenanibbal végzett kezelés újraindításával kapcsolatban nincsenek adatok olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES lépett fel, ezért a kezelőorvos erre vonatkozó javaslatait kell követni.

Sebgyógyulási szövődmények

Hatásmechanizmusából eredően a nintedanib károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A LUME‑ Lung 1 vizsgálatban nem észleltek gyakoribb elhúzódó sebgyógyulást. A nintedanib kifejezetten a sebgyógyulásra gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A Nintedanib ratiopharm‑kezelést ezért kizárólag a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján szabad megkezdeni, illetve – a gyógyszer perioperatív megszakítása esetén – újrakezdeni.

A QT-szakasz gyakorolt hatás

A klinikai vizsgálati program során nem figyelték meg a QT‑szakasz nintedanibbal összefüggő megnyúlását (lásd 5.1 pont). Mivel több más tirozin‑kináz‑inhibitor ismerten hatással van a QT‑időre, óvatosan kell eljárni, ha a nintedanibot olyan betegnek adják, akinél a QT‑szakasz meghosszabbodása léphet fel.

Különleges betegcsoportok

Az 1199.13 jelű (LUME‑Lung 1) vizsgálatban a nintedanib‑ plusz docetaxel‑kezelésben részesülő, 50 kg testtömeg alatti betegek körében nagyobb volt a súlyos fokú mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a legalább 50 kg testtömegű betegek csoportjával, bár a vizsgálatba bevont, 50 kg testtömeg alatti betegek száma alacsony volt. Ezért az 50 kg testtömeg alatti betegeknél szoros monitorozás javasolt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

P‑glikoprotein (P‑gp)

A nintedanib a P‑gp szubsztrátja (lásd 5.2 pont). Egy célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatban az erős P‑gp‑gátló ketokonazollal együttes alkalmazás a nintedanib‑expozíciót az AUC alapján 1,61‑szorosára, a C_max alapján pedig 1,83‑szorosára növelte. Az erős P‑gp‑induktor rifampicinnel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban a nintedanib‑expozíció a rifampicinnel egyidejű alkalmazáskor az AUC alapján 50,3%‑kal, a C_max alapján pedig 60,3%‑kal csökkent, a nintedanib önmagában történő alkalmazásához képest. A nintedanibbal együtt adott erős P‑gp‑inhibitorok (például ketokonazol vagy eritromicin) növelhetik a nintedanib‑expozíciót. Ilyen esetekben a betegeknél szorosan monitorozni kell a nintedanibbal szembeni toleranciát. A mellékhatások kezelése a nintedanib‑kezelés megszakítását, a dózis csökkentését vagy a terápia abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont).

Az erős P‑gp‑induktorok (például rifampicin, karbamazepin, fenotoin és a közönséges orbáncfű) csökkenthetik a nintedanib‑expozíciót. A nintedanibbal együtt történő alkalmazást ezért alaposan meg kell fontolni.

Citokróm (CYP)‑enzimek

A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP‑enzimek. A nintedanib és metabolitjai – a BIBF 1202 szabad sav molekularész és glükuronidja, a BIBF 1202 glükuronid – nem gátolták vagy indukálták a CYP‑enzimeket a preklinikai vizsgálatokban (lásd 5.2 pont). A nintedanibbal a CYP‑metabolizmus alapján fellépő gyógyszerinterakciók valószínűsége ezért alacsonynak tekinthető.

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

A nintedanib docetaxellel (75 mg/m²) együtt történő alkalmazása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolta jelentős mértékben.

A nintedanib orális hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentős mértékben az orális hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikai tulajdonságait (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás

A nintedanib humán magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes korban lévő nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Nintedanib ratiopharm‑kezelés alatt ne essenek teherbe, és hogy a Nintedanib ratiopharm‑kezelés elkezdésekor, a terápia alatt és a Nintedanib ratiopharm utolsó adagja után legalább 3 hónapig nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A nintedanib nem befolyásolta jelentősen az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozícióját (lásd 5.2 pont). Az orális hormonális fogamzásgátlók hatásosságát ronthatja a hányás és/vagy a hasmenés, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják a felszívódást. Az orális hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek alternatív, nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert alkalmazását kell javasolni arra az esetre, ha ilyen tüneteket tapasztalnak.

Terhesség

A nintedanib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, de állatokkal végzett preklinikai vizsgálatok során a hatóanyag reprodukciót érintő toxicitását igazolták (lásd 5.3 pont). Mivel a nintedanib embernél is okozhat magzati károsodást, terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a klinikai állapot miatt szükséges a kezelés. Terhességi tesztet kell végezni legalább a Nintedanib ratiopharm-kezelés megkezdése előtt. A nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben a gyógyszerrel végzett terápia alatt teherbe esnek, erről tájékoztassák kezelőorvosukat.

Ha a beteg teherbe esik, amíg a Nintedanib ratiopharmot kapja, fel kell mérni nála a magzatot érintő lehetséges kockázatot. Megfontolandó a nintedanib‑kezelés leállítása.

Szoptatás

A nintedanib, illetve metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásáról nincs információ.

Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib és metabolitjai kis mennyiségben (a beadott adag ≤ 0,5%‑a) kiválasztódtak a laktáló patkányok tejébe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A nintedanib alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Preklinikai vizsgálatok alapján nincs a hím állatok termékenységének károsodására utaló bizonyíték (lásd 5.3 pont). A nintedanib nőstények termékenységére gyakorolt lehetséges hatásairól nem állnak rendelkezésre humán vagy állatkísérletes adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Nintedanib ratiopharm kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy legyenek óvatosak, ha a gyógyszerrel végzett kezelés alatt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az alábbi pontokban megadott biztonságossági adatok a 1199.13 (LUME‑Lung 1) jelű, világszerte végzett kettős vak, randomizált, III. fázisú pivotális klinikai vizsgálat eredményein alapulnak, melynek során a nintedanib‑docetaxel kombinációval végzett kezelést hasonlították össze a placebo‑ docetaxel kombinációval az első vonalbeli kemoterápiát követően lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló vagy kiújult NSCLC‑ben szenvedő betegeknél, valamint a forgalomba hozatalt követő időszakban megfigyelt adatokon is alapulnak. A leggyakrabban jelentett, kifejezetten a nintedanibra jellemző gyógyszermellékhatások a hasmenés, az emelkedett májenzimértékek (GPT és GOT), valamint a hányás voltak. A 3. táblázat mutatja a mellékhatások szervrendszerenkénti (System Organ Class – SOC) összefoglalását. A kiválasztott mellékhatások ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. A LUME‑Lung 1 vizsgálatban megfigyeltek közül kiválasztott mellékhatásokra vonatkozó információk ismertetése az alábbiakban található.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázat foglalja össze az adenocarcinoma szövettani típusú NSCLC‑ban szenvedő betegek (n = 320) bevonásával végzett LUME‑Lung 1 jelű pivotális vizsgálatban vagy a forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett gyógyszermellékhatások gyakoriságait. A gyógyszermellékhatások gyakoriság szerinti osztályozására a következő kifejezések használatosak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥  1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: A gyógyszermellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriánként

Szervrendszeri kategória	Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥ 1/100 < 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000 < 1/100)	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Lázas neutropenia, tályog, sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát is)	Thrombocytopenia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Csökkent étvágy, az elektrolitegyensúly felborulása	Dehidráció, testtömegcsökkenés
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Perifériás neuropathia	Fejfájás1)		Posterior reverzibilis encephalo-pathia szindróma
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek			Myocardialis infarctus (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek	Vérzés1) (lásd 4.4 pont)	Vénás thromboembolia3), hypertonia		Aneurysma és arteria- dissectio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom		Perforatio1) pancreatitis2)	Colitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Emelkedett glutamát‑piruvát- transzamináz‑ (GPT) szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT) szint, az alkalikus foszfatáz (ALP) emelkedése a vérben	Hyper-bilirubinaemia, emelkedett gamma-glutamil- transzferáz- (GGT) szint	Gyógyszer indukálta májkárosodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Mucositis (stomatitis is), kiütés, alopecia1)	Pruritus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Proteinuria1)	Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont)

¹⁾Klinikai vizsgálatokban a nintedanib‑docetaxel kombinációval kezelt betegeknél nem volt nagyobb a gyakoriság, mint a placebo‑docetaxel kombinációval kezelteknél.

²⁾IPF és NSCLC kezelésére nintedanibot szedő betegeknél beszámoltak pancreatitis eseteiről. Az esetek többségét a gyógyszert IPF javallatban alkalmazó betegeknél jelentették.

³⁾Tüdőembóliás esetekről beszámoltak.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Hasmenés

A nintedanib-karon az adenocarcinomás betegek 43,4%‑ánál lépett fel hasmenés (≥ 3‑as súlyossági fokú: 6,3%). A mellékhatások többsége a docetaxel alkalmazásával szoros időbeli összefüggésben jelentkezett. A hasmenés a kezelés megszakítását, hasmenés elleni terápia alkalmazását és a nintedanib dózisának csökkentését követően a legtöbb betegnél megszűnt.

A hasmenés esetén javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat lásd a 4.4, illetve 4.2 pontban.

A májenzimek szintjének emelkedése és hyperbilirubinaemia:

Májjal kapcsolatos mellékhatások a nintedanibbal kezelt betegek 42,8%‑ánál fordultak elő. Ezen betegek körülbelül harmadánál alakultak ki ≥ 3‑as súlyossági fokú, májjal kapcsolatos mellékhatások. Emelkedett májparaméterekkel rendelkező betegeknél a megállapított lépcsőzetes dóziscsökkentési séma alkalmazása volt a megfelelő eljárás, és a kezelés abbahagyása csak a betegek 2,2%‑ánál vált szükségessé. A betegek többségénél a májparaméterekben bekövetkezett emelkedés reverzibilis volt.

A különleges betegcsoportokra vonatkozó információkat, valamint a májenzim és bilirubinszint emelkedések esetére javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat illetően lásd a 4.4, illetve 4.2 pontot.

Neutropenia, lázas neutropenia és sepsis

A neutropeniát követő szövődményként beszámoltak sepsisről és lázas neutropeniáról. A sepsis (1,3%) és a lázas neutropenia (7,5%) előfordulási gyakorisága a nintedanib‑kezelés mellett megnövekedett a placebo-karhoz képest. Fontos a betegek vérképének monitorozása a terápia alatt, különösen a docetaxellel kombinációban végzett kezelés során (lásd 4.4 pont).

Vérzés

A forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt, köztük olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek vagy olyan egyéb gyógyszereket kaptak, amelyek vérzést okozhatnak, és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen gyógyszereket. A forgalomba hozatalt követően jelentett vérzéses események a teljesség igénye nélkül gastrointestinalis, légúti és központi idegrendszeri esetek voltak, amelyek közül a légúti vérzés volt a leggyakoribb (lásd még 4.4 pont).

Perforáció

Amint az a hatásmechanizmusból eredően várható, a nintedanibbal kezelt betegeknél perforáció következhet be. A gastrointestinális perforáció előfordulási gyakorisága azonban alacsony volt.

Perifériás neuropathia

Ismert, hogy docetaxel‑kezelés alatt perifériás neuropathia is előfordulhat. Perifériás neuropathiáról a placebo-karon a betegek 16,5%‑ánál, míg a nintedanib-karon a betegek 19,1%‑ánál számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nintedanib túladagolásra nincs specifikus antidotum vagy kezelés. Az I. fázisú vizsgálatokban a legmagasabb beadott egyszeri nintedanib-dózis naponta egyszer 450 mg volt. Ezen kívül két betegnél történt legfeljebb nyolc napon át, naponta kétszer legfeljebb 600 mg alkalmazása miatti túladagolás. A megfigyelt mellékhatások megfeleltek a nintedanib ismert biztonságossági profiljának, vagyis a májenzimszintek emelkedése és gastrointestinalis tünetek léptek fel. Mindkét beteg felépült ezekből a mellékhatásokból. Túladagolás esetén a kezelést meg kell szakítani, és szükség szerint általános szupportív kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás szerek, protein‑kináz‑inhibitorok, ATC kód: L01EX09

Hatásmechanizmus

A nintedanib a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorok (VEGFR 1‑3), a thrombocyta eredetű növekedési faktorok (PDGFR alfa és béta), valamint a fibroblast növekedési faktor receptorok (FGFR 1‑3) kináz aktivitását gátló tripla angiokináz‑inhibitor. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen receptorok adenozin‑trifoszfátot (ATP) kötő zsebéhez, és gátolja az intracelluláris jelátvitelt, amely alapvető fontosságú az endothelialis valamint a perivascularis sejtek (pericyták és vascularis simaizomsejtek) proliferációjához és túléléséhez. Emellett az Fms‑szerű tirozin‑protein‑kináz (Flt)‑3, a limfocita‑specifikus tirozin‑protein‑kináz (Lck) és a protoonkogén tirozin‑protein‑kináz src (Src) is gátlásra kerül.

Farmakodinámiás hatások

A tumor angiogenezise a tumor növekedéséhez, progressziójához és a metasztázisok képzéséhez hozzájáruló elengedhetetlen folyamat, amelyet elsősorban a tumorsejt által szekretált proangiogenetikus faktorok (például VEGF és bFGF) felszabadulása indít be. Ezek a faktorok odavonzzák a gazdaszervezet endothelialis, valamint perivaszkuláris sejtjeit, serkentve ezáltal a gazdaszervezet érrendszerén keresztül történő oxigén- és tápanyagellátást. Preklinikai betegségmodellekben a monoterápiában adott nintedanib hatékonyan gátolta a tumor érhálózatának kialakulását és fennmaradását, ami a tumor növekedésének gátlását és a tumor stagnálását eredményezte. A tumor xenograftok nintedanibbal végzett kezelése a tumor mikroérhálózat sűrűségének, a pericyták érhálózatának és a tumor perfúziójának gyors csökkenéséhez vezetett.

A dinamikus kontraszt MRI (DCE‑MRI) mérések embernél a nintedanib antiangiogén hatását mutatták. Ez a hatás nem volt egyértelműen dózisfüggő, de a legtöbb választ ≥ 200 mg dózisok mellett észlelték. A logisztikus regresszió az antiangiogén hatás és a nintedanib‑expozíció statisztikailag szignifikáns összefüggését tárta fel. A DCE‑MRI hatásokat a gyógyszer első adagjának bevétele után 24‑48 órával észlelték, és ezek a hatások a több héten át végzett folyamatos kezelést követően fennmaradtak, vagy még fokozódtak is. A DCE‑MRI válasz és a vizsgált elváltozás méretének azt követő klinikailag szignifikáns csökkenése között nem találtak korrelációt, de a DCE‑MRI válasz a betegség stabilizálódásával járt együtt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hatásosság a kulcsfontosságú III. fázisú LUME-Lung 1 vizsgálatban

A nintedanib hatásosságát és biztonságosságát 1314, elsővonalbeli kemoterápiát követően lokálisan előrehaladott, metasztatizáló vagy kiújult NSCLC‑ben szenvedő felnőtt beteg bevonásával vizsgálták. A „lokálisan kiújult betegség” a meghatározás szerint a tumor lokális, metasztázis nélküli kiújulását jelentette a vizsgálatba való belépéskor. A vizsgálatba 658 (50,1%) adenocarcinomában, 555 (42,2%) laphámrákban és 101 (7,7%) egyéb szövettani kategóriába sorolt tumorban szenvedő beteget vontak be.

A betegeket (1:1 arányban) 21 naponta, 75 mg/m₂ intravénás docetaxellel kombinációban alkalmazott, napi kétszeri 200 mg orális nintedanib‑kezelésre (n = 655), vagy 21 naponta 75 mg/m² docetaxellel kombinációban alkalmazott, napi kétszeri orális placebo‑kezelésre (n = 659) randomizálták. A randomizációt az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) státusz (0 vagy 1), az előzetes bevacizumab‑kezelés (történt vagy nem történt), az agyi metasztázis (van vagy nincs) és a tumor szövettani típusa (laphám vagy nem laphám) alapján stratifikálták.

A betegek jellemzői hasonlóak voltak a kezelési karok között a teljes populációban és a szövettani típus szerinti alcsoportokban. A teljes populációban a betegek 72,7%‑a volt férfi. A betegek többsége nem ázsiai rasszba tartozott (81,6%), az életkor mediánja 60,0 év volt, a kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 (28,6%) vagy 1 (71,3%) volt; egy betegnek volt 2‑es a kiindulási ECOG teljesítménystátusza. A betegek 5,8%‑ának volt stabil agyi metasztázisa a vizsgálatba való belépéskor, és 3,8%‑uk kapott előzőleg bevacizumab‑kezelést.

A betegség stádiumát a diagnózis felállításakor határozták meg a Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6. vagy 7. kiadása alapján. A teljes populációban a betegek 16,0%‑ának volt < IIIB/IV. stádiumú betegsége, 22,4%‑ának IIIB stádiumú betegsége, és 61,6%‑ának IV. stádiumú betegsége. A betegek 9,2%‑a lépett be a vizsgálatba lokálisan kiújult betegséggel a vizsgálat kezdetén elvégzett értékelés alapján. Az adenocarcinoma szövettani kategóriába tartozó betegek 15,8%‑ának volt < IIIB/IV. stádiumú betegsége, 15,2%‑ának IIIB stádiumú betegsége, és 69,0%‑ának IV. stádiumú betegsége.

Az adenocarcinoma szövettani típusú daganatban szenvedő betegek 5,8%‑a lépett be a vizsgálatba lokálisan kiújult betegséggel a vizsgálat kezdetén elvégzett értékelés alapján.

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression‑free survival, PFS) volt, amelyet egy független értékelő bizottság (independent review committee – IRC) határozott meg a beválasztás szerinti (intent‑to‑treat – ITT) populáció alapján, szövettani típusok szerint vizsgálva. A teljes túlélés (overall survival, OS) volt a fő másodlagos végpont. Az egyéb hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válasz, a betegség kontrollja, a tumor méretében bekövetkezett változás, valamint az egészséggel kapcsolatos életminőség.

A nintedanib hozzáadása a docetaxelhez a független ellenőrző bizottság (IRC) megállapítása szerint a progresszió, illetve a halálozás statisztikailag szignifikáns, 21%‑os csökkenéséhez vezetett a teljes populáció esetében (relatív hazárd [HR]: 0,79; 95%‑os CI: 0,68‑0,92; p = 0,0019). Ezt az eredményt megerősítették a követési szakasz PFS elemzése során (HR 0,85, 95%‑os CI: 0,75‑0,96; p = 0,0070), amely a végleges OS elemzés időpontjáig regisztrált összes eseményt tartalmazta. A teljes betegpopuláció teljes túlélésének elemzése nem mutatott statisztikai szignifikanciát (HR: 0,94; 95%‑os CI: 0,83; 1,05).

Megjegyzendő, hogy a szövettani típus szerint végzett előre tervezett elemzések csak az adenocarcinomás betegek populációjában igazolták a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns különbségét a két kezelési kar között (4. táblázat).

Amint a 4. táblázat mutatja, a nintedanib docetaxel‑kezeléshez történő hozzáadása a progresszió, illetve a halálozás statisztikailag szignifikáns, 23%‑os csökkenéséhez vezetett a teljes populációnál (HR: 0,77; 95%‑os CI: 0,62‑0,96). Ezen megfigyelésekkel összhangban szignifikáns javulás mutatkozott a kapcsolódó vizsgálati végpontokban, mint például a betegség kontrolljában és a tumor méretének változásában.

4. táblázat: A LUME-Lung 1 vizsgálat hatásossági eredményei az adenocarcinoma szövettanú betegekre vonatkozóan

	nintedanib + docetaxel	placebo + docetaxel
Progressziómentes túlélés (PFS)* - elsődleges elemzés
Betegek, n	277	285
Halálesetek vagy progressziók száma, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
PFS mediánértéke [hónapok]	4,0	2,8
HR (95%‑os CI)	0,77 (0,62; 0,96)
Stratifikált log-rang próba p értéke**	0,0193
Progressziómentes túlélés (PFS)*** - kontrollvizsgálati elemzés
Betegek, n	322	336
Halálesetek vagy progressziók száma, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
PFS mediánértéke [hónapok]	4,2	2,8
HR (95%‑os CI)	0,84 (0,71; 1,00)
Stratifikált log-rang próba p értéke**	0,0485
Betegségkontroll [%]	60,2	44,0
Esélyhányados (95%‑os CI)+	1,93 (1,42; 2,64)
p-érték+	< 0,0001
Objektív válasz [%]	4,7	3,6
Esélyhányados (95%‑os CI)+	1,32 (0,61; 2,93)
p‑érték+	0,4770
Tumor zsugorodása [%]°	-7,76	-0,97
p‑érték°	0,0002
Teljes túlélés (OS)***
Betegek, n	322	336
Halálesetek száma, n (%)	259 (80,4)	276 (82,1)
Teljes túlélés mediánértéke [hónapok]	12,6	10,3
HR (95%‑os CI)	0,83 (0,70; 0,99)
Stratifikált log‑rang próba p‑értéke*	0,0359

HR: Relatív hazárd; CI: Konfidencia intervallum

* Az elsődleges PFS‑elemzést akkor végezték, amikor a 713. PFS eset rögzítésre került az IRC‑értékelés alapján, a teljes ITT populációban (332 esemény az adenocarcinomás betegek között).

** A kiindulási ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1), a vizsgálat kezdetén fennálló agyi metasztázisok (van vagy nincs), valamint a korábbi bevacizumab-kezelés (történt vagy nem történt) szerint stratifikálva.

*** A teljes túlélés elemzése és a PFS‑elemzés akkor készült, amikor a halálesetek száma elérte az 1121‑et (535 eset az adenocarcinomás betegek között).

+ Esélyhányados és p‑érték, amely logisztikus regressziós modellből származik, melyet a kiindulási ECOG teljesítménystátusz pontszámra (0 vagy 1) korrigáltak.

° A kiinduláshoz képest történt legjobb %-os változás korrigált átlaga és egy ANOVA-modellből származó p-érték, amelyben korrekció történt a kiindulási ECOG teljesítménystátusz pontszámra (0 vagy 1), a vizsgálat kezdetén fennálló agyi metasztázisokra (van vagy nincs), valamint a korábbi bevacizumab- kezelésre (történt vagy nem történt).

Az adenocarcinomás betegek esetében a nintedanib‑docetaxel kombinációval végzett kezelés előnyét mutató, statisztikailag szignifikáns javulás következett be a teljes túlélésben a halálozási kockázat 17%‑os csökkenésével (HR 0,83, p = 0,0359), valamint a teljes túlélés mediánjának 2,3 hónapos javulásával (10,3 és 12,6 hónap, 1. ábra).

1. ábra: Az adenocarcinoma szövettani leletű betegek teljes túlélésének Kaplan-Meier görbéje a LUME-Lung 1 vizsgálatban, kezelési csoportonként

Medián (hónapok

Túlélés valószínűsége (%)

52.7 %

25.7 %

44.7 %

19.1 %

Idő [hónap]

Veszélyeztetett betegek száma

Placebo

Ninte-

danib

Egy előre meghatározott értékelést végeztek az adenocarcinomás betegek azon populációjában, akikről úgy vélték, hogy különösen rossz kezelési prognózissal léptek be a vizsgálatba, vagyis azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége a vizsgálatba való belépésük előtt alkalmazott első vonalbeli terápia alatt, vagy röviddel azt követően progrediált. Ebbe a populációba beletartoztak azok az adenocarcinomás betegek, akikről a vizsgálat kezdetén megállapították, hogy betegségük progrediált, és az első vonalbeli terápiájuk kezdetéhez képest kevesebb, mint 9 hónap elteltével léptek be a vizsgálatba. Ezen betegek docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib‑kezelése 25%‑kal csökkentette a halálozás kockázatát a placebo és docetaxel kombinációjával végzett kezeléshez képest (HR 0,75; 95%‑os CI: 0,60‑0,92; p = 0,0073). A teljes túlélés mediánértéke 3 hónappal javult (nintedanib: 10,9 hónap; placebo: 7,9 hónap). A különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát azon adenocarcinomás betegek post hoc analízisében, akiknek a betegsége progrediált, és az első vonalbeli terápiájuk kezdetéhez képest 9 hónap vagy több mint 9 hónap elteltével léptek be a vizsgálatba (teljes túlélésre vonatkozó HR: 0,89, 95%‑os CI: 0,66‑1,19).

A diagnóziskor legalább IIIB/IV. stádiumú adenocarcinomás betegek aránya alacsony és a két kezelési kar között kiegyensúlyozott volt (placebo: 54 beteg [16,1%]; nintedanib: 50 beteg [15,5%]). A teljes túlélés és a PFS HR‑értéke ezen betegek esetében 1,24 (95%‑os CI: 0,68; 2,28), illetve 1,09 (95%‑os CI: 0,70; 1,70). A minta mérete kicsi volt, de nem volt szignifikáns kölcsönhatás. A CI széles volt, és tartalmazta a teljes túlélés HR‑értékét a teljes adenocarcinoma populációra.

Életminőség

A nintedanibbal végzett kezelés nem befolyásolta szignifikáns mértékben az előre meghatározott tünetekben, vagyis a köhögésben, dyspnoéban és fájdalomban bekövetkezett progresszióig eltelt időt, de szignifikáns mértékben rontotta a hasmenés tünetskálán elért eredményt. Mindazonáltal összességében megfigyelhető volt a nintedanib‑kezelés előnye anélkül, hogy az a beteg saját beszámolója alapján károsan befolyásolta volna az életminőséget.

A QT-intervallumra gyakorolt hatás

A QT/QTc méréseket a nintedanib-monoterápiát vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél szunitinib-monoterápiával összehasonlító célzott vizsgálat alapján regisztrálták és elemezték. Ebben a vizsgálatban a nintedanib egyszeri 200 mg‑os orális dózisai és 15 napon át, naponta kétszer alkalmazott 200 mg‑os ismételt orális dózisai nem nyújtották meg a QTcF‑intervalllumot. Ugyanakkor a docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib QT‑szakasz gyakorolt hatását illetően nem végeztek átfogó vizsgálatot.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a nintedanib tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a nem kissejtes tüdőrák indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2‑4 óra elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5‑8 óra). Egészséges önkénteseknél a 100 mg‑os adag abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%‑os CI: 3,615‑6,078). A felszívódást és a biohasznosulást transzporter hatások és jelentős first‑pass metabolizmus csökkenti. A nintedanib‑expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50‑450 mg és a napi kétszeri 150‑300 mg dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egy héten belül kialakult.

Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%‑kal nőtt az éhomi állapotban ^{történő alkalmazáshoz képest (CI: 95,3‑152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián tmax éhomi} állapotban: 2,00 óra; étkezés után: 3,98 óra).

Egy in vitro vizsgálatban, a nintedanib kapszulák kis mennyiségű almaszósszal vagy

csokoládépudinggal való összekeverése 15 percen belül nem befolyásolta a gyógyszer minőségét. A

kapszula csak abban az esetben duzzadt meg, illetve deformálódott el, amikor ennél hosszabb ideig

érintkezett a pépes étellel, mivel a zselatinkapszula héja magába szívta a vizet. Éppen ezért a kapszula

pépes étellel történő bevétele várhatóan nem változtatja meg a klinikai hatást, amennyiben a bevétel

azonnal megtörténik.

Eloszlás

A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után magas eloszlási ^{térfogatot (Vss: 1050 l, 45,0% gCV) figyeltek meg.}

A nintedanib in vitro fehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%‑os kötött frakcióval. A szérum albumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib főként a plazmában oszlik el, a vér:plazma eloszlási arány 0,869.

Biotranszformáció

A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolítikus hasítás, amely a BIBF 1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF 1202‑t ezt követően UGT‑enzimek – vagyis az UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 és UGT 1A10 – BIBF 1202 glükuroniddá alakítják át.

A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP‑enzimek, amelyben elsősorban a CYP 3A4 enzim vesz részt. A fő CYP‑függő metabolitot nem lehetett kimutatni a plazmában a humán ADME (abszorpció, disztribúció, metabolizmus, exkréció)‑vizsgálatban. In vitro a CYP‑függő metabolizmus 5%‑ot tett ki, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%‑ot.

Preklinikai in vivo kísérletekben a vegyület célreceptorain kifejtett aktivitás ellenére a BIBF 1202 nem mutatott hatásosságot.

Elimináció

Intravénás infúziót követően a teljes plazma‑clearance magas volt (CL: 1390 ml/perc, 28,8% gCV). A 48 órán belül változatlan formában a vizelettel ürülő hatóanyag a dózis kb. 0,05%‑a (31,5% gCV) volt orális, és az adag kb. 1,4%‑a (24,2% gCV) intravénás beadást követően; a renalis clearance 20 ml/perc (32,6% gCV) volt. [¹⁴C]‑nintedanib orális alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (a dózis 93,4%‑a, 2,61% gCV).

A renalis excretio kis mértékben (a dózis 0,649%‑a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance‑hez. A visszanyerési folyamat a dózis beadásától számított 4 napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési ideje 10 és 15 óra között volt (gCV% kb. 50%).

Linearitás/nonlinearitás

A nintedanib farmakokinetikája az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri adagra vonatkozó adatok az ismételt dózisokra vonatkozó adatokból extrapolálhatóak). Ismételt alkalmazáskor ^{az akkumuláció a Cmax esetében 1,04‑szoros, az AUC}τ ^{esetében pedig 1,38‑szoros volt.} A nintedanib maradék koncentrációi több mint egy éven át állandóak maradtak.

A gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó egyéb információk

Metabolizmus

A nintedanib és CYP‑szubsztrátok, CYP‑inhibitorok, illetve CYP‑induktorok között nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások, mivel preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF 1202 és a BIBF 1202 glükuronid nem gátolta, illetve nem indukálta a CYP‑enzimeket, és a CYP‑enzimek sem metabolizálták a nintedanibot jelentős mértékben.

Transzport

A nintedanib a P‑gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciáljára vonatkozóan lásd a 4.5 pontot. A nintedanibról in vitro kimutatták, hogy nem szubsztrátja, illetve nem inhibitora az OATP‑1B1, OATP‑1B3, OATP‑2B1, OCT‑2 vagy MRP‑2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP‑nek sem szubsztrátja. In vitro csak az OCT‑1-re, BCRP‑re, és P‑gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT‑1 szubsztrátként való viselkedésére.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)

Feltáró jellegű farmakokinetikai mellékhatás elemzésekben a magasabb nintedanib‑expozíció inkább májenzim emelkedésekkel, mintsem gastrointestinalis mellékhatásokkal járt együtt.

A klinikai végpontok esetében PK‑hatásossági elemzéseket nem végeztek. A logisztikus regresszió statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott a nintedanib‑expozíció és a DCE‑MRI válasz között.

Különleges betegcsoportokban végzett populációs farmakokinetikai elemzés

A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, daganatos betegeknél és a célpopulációba tartozó betegeknél. A nintedanib‑expozíciót nem befolyásolta a nem (testtömegre korrigálva), az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás (a kreatinin‑clearance alapján meghatározva), a májmetasztázis, az ECOG teljesítménystátusz pontszám, az alkoholfogyasztás és a P‑gp genotípus.

Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib‑expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és az etnikai hovatartozástól függően (lásd alább). A LUME‑Lung‑1 klinikai vizsgálat során az expozícióban megfigyelt nagymértékű, egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. Ugyanakkor olyan betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők közül több is fennáll, szoros monitorozás javasolt (lásd 4.4 pont).

Életkor

^{A nintedanib‑expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUC}τ,ss ^{45 éves (5. percentilis)} betegek esetében 16%‑kal csökkent, míg 76 éves betegek (95. percentilis) esetében 13%‑kal nőtt a 62 éves életkorú (mediánérték) betegekhez képest. Az analízis által lefedett életkortartomány 29‑től 85 évig terjedt; a populációnak körülbelül 5%‑a volt 75 évesnél idősebb.

Testtömeg

^{A testtömeg és a nintedanib‑expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUC}τ,ss 50 kg‑os betegek (5. percentilis) esetében 25%‑kal nőtt, míg 100 kg-‑s betegek esetében (95. percentilis) 19%‑kal csökkent a 71,5 kg‑os medián testtömegű betegekhez képest.

Etnikai csoportok

A nintedanib‑expozíció populációs átlaga kínai, tajvani és indiai betegeknél 33‑50%‑kal, japán betegeknél 16%‑kal magasabb, míg koreaiaknál 16‑22%‑kal alacsonyabb volt a fehér bőrű betegekhez képest (testtömegre korrigálva). Az expozícióban megfigyelt nagymértékű egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. A fekete bőrű egyénektől származó adatok nagyon korlátozottak, de ugyanabba a tartományba esnek, mint a fehér bőrű (kaukázusi) betegeké.

Májkárosodás

Egy erre a célra kialakított, egyszeri dózissal végzett I. fázisú vizsgálatban egészséges egyénekkel ^{összehasonlítva a nintedanib Cmax és AUC‑értékeken alapuló expozíciója 2,2‑szer nagyobb volt az} enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh A stádium; 90%‑os CI 1,3‑3,7 a C_max esetén, míg 1,2–3,8 az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepesen súlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a C_max AUC-értékeken alapuló expozíció 7,6-szor (90%-os CI 4,4‑13,2 a C_max esetén) és 8,7‑szer (90%‑os CI 5,7‑13,1 az AUC esetén) nagyobb volt. Súlyos (Child‑Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.

Együttes alkalmazás orális hormonális fogamzásgátlókkal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban a sclerodemával összefüggő interstitialis tüdőbetegségben (Scleroderma‑Associated Interstitial Lung Disease, SSc‑ILD) szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30 mikrogramm etinilösztradiol és 150 mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi ^{kétszeri 150 mg nintedanib legalább 10 napig tartó adagolása előtt és után. A Cmax-értékek arányainak} korrigált mértani középértéke (90%‑os CI) az etinilösztradiol esetében 117% (108%‑127%; C_max) és 101% (93%‑111%; AUC_0–tz), a levonorgesztrel esetében pedig 101% (90%‑113%; C_max), illetve 96% (91%‑102%; AUC_0‑tz) volt (n = 15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxikológia

A patkányokkal és egerekkel egyszeri dózissal végzett toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib akut toxicitási potenciálja alacsony. Patkányokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a mellékhatások (például az epiphysis fugák megvastagodása, a metszőfogak elváltozásai) többnyire a nintedanib hatásmechanizmusával (vagyis a VEGFR‑2 gátlásával) álltak összefüggésben. Ezek az elváltozások más VEGFR‑2 gátlók alkalmazása kapcsán is ismertek, és a gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekinthetők.

A hasmenést és hányást csökkent táplálékbevitel kísérte, a nem rágcsálókkal végzett toxicitási vizsgálatokban pedig a testtömeg csökkenését figyelték meg.

Patkányoknál, kutyáknál és makákó majmoknál nem volt igazolható májenzimszint‑emelkedés. Nem súlyos mellékhatás, például hasmenés következményeként fellépő enyhe fokú májenzimszint‑emelkedést csak Rhesus majmoknál figyeltek meg.

Reprodukcióra kifejtett toxicitás

Patkányoknál a hímek nemzőképességének, valamint a korai embrionális fejlődésnek az implantációig terjedő vizsgálata nem tárt fel a hímek genitális traktusára és a hímek nemzőképességére gyakorolt hatást.

Patkányoknál embryofoetalis letalitást és teratogén hatásokat figyeltek meg a humán expozíció alatti szinteken, naponta kétszer 200 mg‑os ajánlott maximális humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) mellett. Szubterápiás dózisok mellett az axiális vázrendszer fejlődésére és a nagyartériák fejlődésére gyakorolt enyhe fokú hatásokat is észleltek.

Nyulaknál az MRHD körülbelül 8‑szorosánál magasabb expozíció mellett embryofoetalis letalitást figyeltek meg. Az MRHD‑nél 4‑szer magasabb expozíció mellett az aortaívre és a szívre, valamint az urogenitalis rendszerre, míg az MRHD 3‑szorosa mellett az embrionális fejlődés során az axiális vázrendszerre gyakorolt teratogén hatásokat észleltek.

Patkányoknál a radioaktívan jelölt nintedanib és/vagy metabolitjai kis mennyiségben kiválasztódtak az állat tejébe (a beadott dózis ≤ 0,5%-a).

Genotoxicitási vizsgálatok a nintedanib esetében nem jeleztek mutagén potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszulatöltet:

közepes lánchosszúságú trigliceridek

szilárd zsír

poligliceril‑3 dioleát

Kapszulahéj

zselatin

glicerin

titán-dioxid (E 171)

vörös vas‑oxid (E 172)

sárga vas‑oxid (E 172)

tisztított víz

Jelölőfesték

Nintedanib ratiopharm 100 mg lágy kapszula

sellak

kármin (E 120)

propilénglikol (E 1520)

szimetikon

Nintedanib ratiopharm 150 mg lágy kapszula

sellak

fekete vas-oxid (E 172)

propilénglikol (E 1520)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nintedanib ratiopharm 100 mg lágy kapszula

60 × 1 db és 120 × 1 db lágy kapszula OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

120 db (2 db 60 × 1 db‑os csomag) lágy kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nintedanib ratiopharm 150 mg lágy kapszula

60 × 1 db lágy kapszula OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszula tartalmával történő érintkezés esetén, azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd 4.2 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:   (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva GmbH,

Graf-Arco-Str. 3,

89079 Ulm,

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Nintedanib ratiopharm 100 mg lágy kapszula

OGYI-T-24455/01   60×1          OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24455/03  2×60×1       OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24455/04  120×1         OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban

Nintedanib ratiopharm 150 mg lágy kapszula

OGYI-T-24455/02  60×1           OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 3.