1. A GYÓGYSZER NEVE

Nitroderm TTS 5 mg/24 óra transzdermális tapasz

Nitroderm TTS 10 mg/24 óra transzdermális tapasz

Nitroderm TTS 15 mg/24 óra transzdermális tapasz

2. Minőségi és mennyiségi összetétel

TTS 5 mg/24 óra transzdermális tapasz: 250 mg glicerin-trinitrát 10%‑os laktózos porhigítás (megfelel 25,0 mg glicerin-trinitrátnak = nitroglicerinnek) tapaszonként.

TTS 10 mg/24 óra transzdermális tapasz: 500 mg glicerin-trinitrát 10%‑os laktózos porhigítás (megfelel 50,0 mg glicerin-trinitrátnak = nitroglicerinnek) tapaszonként.

TTS 15 mg/24 óra transzdermális tapasz: 750 mg glicerin-trinitrát 10%‑os laktózos porhigítás (megfelel 75,0 mg glicerin-trinitrátnak = nitroglicerinnek) tapaszonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. Gyógyszerforma

1. Transzdermális tapasz.

TTS 5 mg/24 óra transzdermális tapasz:

hosszúkás, lapos, két végén lekerekített transzdermális tapasz. Hátoldala „CG DOD” jelzéssel ellátott bőrszínű filmréteg. A tapasz belső oldala fehér, pasztaszerű töltetet, egy szabályozó membránt és egy tapadó réteget tartalmaz, amit egy fehér színű műanyag védőlap borít. A tapasz hosszabbik oldalán a védőlap eltávolítását segítő fül található.

A tapasz hossza kb. 4,9 cm, szélessége kb. 3,2 cm.

TTS 10 mg/24 óra transzdermális tapasz:

hosszúkás, lapos, két végén lekerekített transzdermális tapasz. Hátoldala „CG DPD” jelzéssel ellátott bőrszínű filmréteg. A tapasz belső oldala fehér, pasztaszerű töltetet, egy szabályozó membránt és egy tapadó réteget tartalmaz, amit egy fehér színű műanyag védőlap borít. A tapasz hosszabbik oldalán a védőlap eltávolítását segítő fül található.

A tapasz hossza kb. 8,9 cm, szélessége kb. 3,2 cm.

TTS 15 mg/24 óra transzdermális tapasz:

hosszúkás, lapos, két végén lekerekített transzdermális tapasz. Hátoldala „CG EJE” jelzéssel ellátott bőrszerű filmréteg. A tapasz belső oldala: kétrekeszes membrános rendszer, amely fehér színű pasztaszerű anyagot, szabályozó membránt és tapadó réteget tartalmaz. A tapadóréteget fehér színű műanyag védőlap borítja.

A tapasz hosszabbik vagy rövidebb oldalán a védőlap eltávolítását segítő fül található.

A tapasz hossza kb. 8,8 cm vagy 10,0 cm, szélessége kb. 4,7 cm.

A Nitroderm tapasz lapos, többrétegű transzdermális terápiás rendszer (TTS), melyből a bőrre történő felragasztás után egy szabályozott hatóanyagleadást biztosító membránon keresztül folyamatosan szabadul fel a nitroglicerin. Ez a membrán szabályozza a nitroglicerin hatóanyagtartályból történő felszabadulását a bőr nagymértékű permeabilitása esetén.

A nitroglicerin hatóanyag áthatol a bőrön és a javasolt alkalmazási időszakban viszonylag állandó koncentrációban válik biohasznosíthatóvá a szisztémás keringésben.

Az 1. táblázatban az egyes tapaszok főbb jellemzői találhatók:

	Nitroderm TTS 5	Nitroderm TTS 10	Nitroderm TTS 15
Nitroglicerin tartalom	25 mg	50 mg	75 mg
Felszívódási terület	10 cm2	20 cm2	30 cm2
Az óránként felszabaduló nitroglicerin mennyisége	~ 0,2 mg	~ 0,4 mg	~ 0,6 mg
Hátoldal felirata	CG és DOD	CG és DPD	CG és EJE
A felszívódási terület színe	fehéres-sárgás

A TTS 5 mg/24 óra transzdermális tapasz, TTS 10 mg/24 óra transzdermális tapasz és TTS 15 mg/24 óra transzdermális tapasz elnevezésekben szereplő számjegyek a rendszer által 24 óra alatt felszabadított nitroglicerin névleges mennyiségét jelölik mg-ban kifejezve.

A nitroglicerin felesleg mindegyik rendszerben tartalékként szolgál, ami normál alkalmazás esetén nem kerül felhasználásra. 12 óra elteltével pl. a rendszer eredeti nitroglicerin tartalmának 10%‑át adja le.

Mivel cm²‑enként állandó mennyiségű nitroglicerin szabadul fel, az alkalmazott adag nagysága kizárólag a felszívódási terület függvénye. A nitroglicerin leadás in vivo nominál értéke 20‑25 μg/cm²/h.

Az alábbi keresztmetszeti ábra a Nitroderm TTS transzdermális tapasz felépítését mutatja.

1. Nyitófül (opening tab)

2. Zárt szélek (sealed edges)

3. Védőlap (release liner)

4. Hatóanyagtartály (drug reservoir)

5. Tapadóréteg (adhesive layer)

6. Hátlapfólia (backing foil)

7. Hatóanyag-felszabadító membrán (release membrane)

1. 4. Klinikai jellemzők

4.1 Terápiás javallatok

Angina pectoris

Monoterápiaként vagy egyéb antianginás gyógyszerekkel, pl. béta-blokkolókkal és/vagy kalcium antagonistákkal kombinálva.

Pangásos szívelégtelenség

Kiegészítő terápiaként olyan betegeknek, akik a hagyományos, digitalisz készítményekkel vagy más pozitív inotrop szerekkel, ill. diuretikumokkal végzett kezelésre nem reagálnak megfelelően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Általános szabályok

A Nitroderm tapasz akut angina pectoris roham azonnali kezelésére nem alkalmas; akut esetekben gyorshatású nitrátkészítményeket kell alkalmazni.

A nitrát-készítményekre adott válasz betegenként eltér; a legkisebb, még hatékony adagot kell alkalmazni. A helyi irritáció elkerülésére az alkalmazás helyét rendszeresen változtatni kell.

Tolerancia kialakulása vagy a terápiás hatás gyengülése bekövetkezhet a hosszú hatástartamú nitrátok -beleértve a Nitroderm TTS transzdermális tapaszokat és egyéb transzdermális rendszereket is - tartós vagy gyakori alkalmazásakor. A tolerancia kifejlődésének megelőzésére naponta 8-12 órás tapaszmentes periódusok beiktatása ajánlott, általában éjjel.

Klinikai vizsgálatok azt mutatták, a betegek többségében az intermittáló terápia hatásosabb, mint a folyamatos kezelés. Folyamatosan csak akkor alkalmazható a Nitroderm TTS transzdermális tapasz, ha a tartós klinikai hatás megbízhatóan megítélhető.

Angina pectoris:

A kezelést naponta 1 Nitroderm TTS 5 mg/24 óra transzdermális tapasszal kell kezdeni. A klinikai válasznak megfelelően a napi fenntartó adag az alábbi lépések szerint állítható be:

- 1 Nitroderm TTS 10 mg/24 óra transzdermális tapasz (szokásos fenntartó adag)

- 1 Nitroderm TTS 15 mg/24 óra transzdermális tapasz

- 1 Nitroderm TTS 15 mg/24 óra transzdermális tapasz és 1 Nitroderm TTS 5 mg/24 óra transzdermális tapasz (vagy 2 Nitroderm TTS 10 mg/24 óra transzdermális tapasz).

Pangásos szívelégtelenség:

A kezelést kórházban ajánlott elkezdeni, a beteg haemodinamikai statusának ellenőrzésével, s a kezelést a megfelelő fenntartó adag megállapításáig szintén kórházban ajánlott folytatni.

Az optimális adagolást a klinikai válasz, a jelentkező mellékhatások és a túladagolásra utaló jelek (pl. vérnyomáscsökkenés vagy tachycardia) gondos megfigyelése alapján kell meghatározni.

3. Idősek (65 év felett):

4. Időskorban való alkalmazásra nem állnak rendelkezésre speciális vizsgálatokon alapuló adatok, azonban nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy az adagoláson szükséges volna változtatni idősek esetében.

Gyermekek és serdülők:

A Nitroderm TTS transzdermális tapaszok gyermekkorban való biztonságos alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő információ, ezért e korosztályban való alkalmazása ellenjavallt.

4.3 Ellenjavallatok

• Nitroglicerinnel és a vele rokon szerves nitrátvegyületekkel, vagy a Nitroderm TTS transzdermális tapaszok 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.

• Kifejezett hypotoniával társuló akut keringési elégtelenség (shock, collapsus).

• Koponyaűri nyomásfokozódással járó állapotok.

• Obstrukció okozta myocardialis elégtelenség (pl. aortastenosis, mitralis stenosis vagy constrictiv pericarditis esetén).

• A Nitroderm TTS transzdermális tapaszok és 5‑ös típusú foszfodiészteráz (PDE5) gátlók, mint pl. a szildenafil egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert a PDE5 gátlók fokozhatják a Nitroderm TTS transzdermális tapaszok értágító hatását, ami súlyos hypotoniához vezethet.

• Súlyos hypotonia (szisztémás vérnyomás <90 Hgmm).

• Súlyos hypovolaemia.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Figyelmeztetés

Egyéb nitrátkészítményekhez hasonlóan, tartós nitroglicerin‑kezelésben részesülő betegek egyéb gyógyszerelési formára való átállításakor a nitroglicerint fokozatosan kell elvonni, és átfedő terápiát kell kezdeni.

A Nitroderm TTS transzdermális tapasz alumínium réteget is tartalmaz, emiatt mágneses vagy elektromos tér testen való alkalmazásának ideje alatt, mint. pl. MRI (Mágneses Rezonancia Vizsgálat), cardioversio vagy DC defibrillatio, valamint diathermiás kezelés előtt a tapaszt el kell távolítani.

Akut myocardialis infarctus vagy akut szívelégtelenség esetén a Nitroderm TTS transzdermális tapasz kezelést csak szigorú orvosi felügyelet és/vagy haemodinamikai ellenőrzés mellett szabad végezni.

Azon betegek esetében, akiknél jelentős mértékű vérnyomásesés lép fel, a kezelés részeként fontolóra kell venni a tapasz eltávolítását is.

Óvintézkedések

Hypoxaemia

Súlyos anaemia (beleértve a G6PD elégtelenség okozta formákat is) következtében kialakult arteriás hypoxaemia esetén fokozott elővigyázatosság szükséges, mert ilyen esetekben a nitroglicerin biotranszformációja csökkent mértékű.

Óvatosan adható tüdőbetegség vagy ischaemiás szívbetegség okozta hypoxaemia és ventillációs/perfúziós zavarok esetén.

Azoknál a betegeknél, akiknél alveolaris hypoventilatio áll fenn, vasoconstrictio alakul ki a tüdőn belül, hogy az alveolaris hypoxiás területekről átirányítsa a perfusiót a tüdő jobban ventilált területeire (Euler–Liljestrand-mechanizmus).

Az angina pectorisos, szívinfarctuson átesett vagy agyi ischaemiában szenvedő betegekben gyakran előfordul a kislégutak rendellenessége (elsősorban alveoláris hypoxia). A tüdőben ilyenkor fellépő vazokonstrikció előnyös hatású, mivel a jobb légcseréjű tüdőterületek felé irányítja a vért. A nitroglicerin - mint hatékony értágító - megfordíthatja ezt a védő jellegű folyamatot, ami a gyenge légcseréjű területeken történő perfúzió növekedéséhez, a légcsere/vérátáramlás egyensúlyzavarának további romlásához, és az artériákban az oxigén parciális nyomásának további csökkenéséhez vezethet.

5. Hypertrophiás cardiomyopathia

6. A hypertrophiás cardiomyopathia okozta anginát a nitrát kezelés súlyosbíthatja.

1. Angina fokozódása

Fennáll annak a lehetősége, hogy a tapaszmentes időszakokban gyakrabban jelentkezhetnek az anginás rohamok. Ilyen esetekben egyidejű antianginás kezelés javasolt.

2. Tolerancia a sublingualis nitroglicerinnel szemben

A nitroglicerin tapasszal szembeni tolerancia kialakulásával valamelyest csökkenhet a sublingualis nitroglicerin terhelési kapacitásra gyakorolt hatása.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az együttes alkalmazást kontraindikáló kölcsönhatások

A nitroglicerin vérnyomáscsökkentő hatását felerősítheti a Nitroderm TTS transzdermális tapasznak egyéb értágítókkal (pl. PDE5 gátlókkal, mint szildenafil) való egyidejű alkalmazása.

Kölcsönhatások, melyekre figyelni kell

Kalcium antagonistákkal, ACE gátlókkal, ß -blokkolókkal, diuretikumokkal, antihipertenzív szerekkel, triciklikus antidepresszánsokkal és major trankvillánsokkal való egyidejű kezelés, valamint az alkohol-fogyasztás felerősítheti a Nitroderm TTS transzdermális tapasz vérnyomáscsökkentő hatását.

Alkalmazásának, ill. hatásának tartama alatt szeszesitalt fogyasztani tilos!

A Nitroderm TTS transzdermális tapasz dihidroergotaminnal való egyidejű alkalmazása esetén megnövekedhet a dihidro­ergotamin biohasznosíthatósága. Erre koronáriabetegség esetén különös figyelmet kell fordítani, mivel a dihidroergotamin antagonizálja a nitroglicerin hatását, és így a koszorúserek konstrikcióját válthatja ki.

A nemszteroid gyulladáscsökkentők, kivéve az acetilszalicilsavat, csökkenthetik a Nitroderm TTS transzdermális tapasz hatását.

A Nitroderm TTS transzdermális tapasz amifosztinnel és acetilszelicilsavval való egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a Nitroderm TTS transzdermális tapasz vérnyomáscsökkentő hatása.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Nincs arra vonatkozó adat, hogy a fogamzóképes nők esetében speciális javaslat lenne szükséges.

Terhesség

Mint minden gyógyszer, a terhesség alatt – különösen az első három hónapban – a Nitroderm TTS transzdermális tapasz csak óvatosan adható.

Szoptatás

A hatóanyag humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Nitroderm TTS transzdermális tapasz alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A Nitroderm TTS transzdermális tapasz humán termékenységre kifejtett hatása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Patkányoknál megközelítőleg legfeljebb 38 mg/kg/nap dózisig nem voltak az utódok fertilitására, életképességére, növekedésére vagy fejlődésére gyakorolt hatások (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességre

A Nitroderm TTS transzdermális tapasz – különösen az alkalmazásának első szakaszában, vagy dózis módosításkor – gyengítheti a reakciókészséget, vagy ritkán orthostaticus hypotoniát és szédülést okozhat (valamint túladagolás esetén váratlan syncopét). Azon betegek, akiknél ezek a hatások jelentkeznek, tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy gépek működtetésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A több forrásból származó mellékhatások MedDRA szervrendszeri csoportosítás szerint kerülnek felsorolásra (2. táblázat). Az egyes szervrendszeri csoportokon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, a leggyakoribbal kezdve kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. Továbbá, a mellékhatások a következő konvenció (CIOMS III) szerinti gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori: ≥1/10; Gyakori: ≥1/100 ‑ <1/10; Nem gyakori: ≥1/1000 ‑ <1/100; Ritka: ≥1/10 000 ‑ <1/1000; Nagyon ritka: <1/10 000, ide értve az egyedi eseteket is.

2. táblázat: Több forrásból származó, gyógyszer okozta mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori:	Fejfájás1
Nagyon ritka:	Szédülés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka:	Tachycardia2
Érbetegségek és tünetek
Ritka:	Orthostaticus hypotonia, arckipirulás2
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hányinger, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori:	Kontakt dermatitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori:	Erythema az alkalmazás helyén, pruritus, bőrpír, irritáció3
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Ritka	Emelkedett pulzusszám

¹ Egyéb nitrátkészítményekhez hasonlóan, a Nitroderm TTS transzdermális tapasz is gyakran okoz fejfájást, ami az agyi értágulat következménye és dózisfüggő. Az ilyen fejfájás általában a terápia folytatása mellett is elmúlik néhány nap alatt. Amennyiben a tartós fejfájás az intermittáló terápia során előfordul, arra enyhe fájdalomcsillapító kezelést kell alkalmazni; amennyiben a fejfájás nem szűnik meg, a nitroglicerin adagját csökkenteni kell, vagy a tapasz alkalmazását abba kell hagyni.

² Az enyhe reflexes eredetű szívfrekvencia növekedés béta-blokkolókkal való kombinált kezeléssel elkerülhető.

³ A tapasz eltávolítása után a bőr esetleges vörössége néhány órán belül rendszerint elmúlik. A helyi irritáció elkerülésére a tapasz alkalmazási helyét rendszeresen változtatni kell.

Spontán jelentésekből és szakirodalmi esetismertetésekből származó, gyógyszer okozta mellékhatások

Az alábbi mellékhatások a Nitroderm TTS transzdermális tapasz forgalomba hozatalát követő spontán jelentésekből, illetve irodalmi esettanulmányokból származnak. Mivel ezek a mellékhatások egy bizonytalan méretű populáció önkéntes jelentéséből származnak, gyakoriságukat nem lehet megbízhatóan megállapítani, ezért az „nem ismert”-ként kerül besorolásra. Az egyes szervrendszeri csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

1. 3. táblázat Spontán jelentésekből és a szakirodalomból származó gyógyszer okozta mellékhatások (gyakoriság nem ismert)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem ismert:	Palpitatio
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem ismert:	Generalizált bőrkiütés

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A nitroglicerin nagy adagokban alkalmazva súlyos hypotoniát, reflexes tachycardiát, collapsust, syncopet okozhat. Tévedésből történő túladagolását követően methaemoglobinaemiát is észleltek. A nitroglicerin tapasz alkalmazásakor a hatóanyagfelszabadító membrán csökkenti a túladagolás előfordulásának valószínűségét.

Kezelés

A Nitroderm TTS transzdermális tapasz nitráthatása gyorsan megszüntethető a tapasz egyszerű eltávolításával. A hypotonia vagy a collapsus bármely jele esetén a beteg az alsó végtagok felemelésével, szükség esetén befáslizásával kezelendő.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szívbetegségekben alkalmazott értágítók, ATC kód: C01D A02

A nitroglicerin relaxálja a simaizmokat. Az érrendszerben elsősorban a nagyvérköri vénákra, kisebb mértékben a nagy koszorúserekre hat. A nitroglicerin kis dózisainak biológiai aktiválását a mitokondriális aldehid‑dehidrogenáz, és nitritekké, valamint denitrált metabolitokká (1,2‑glicerin‑dinitrát,1‑3‑glicerin‑dinitrát) történő átalakítását a glutation‑függő szerves nitrát‑reduktáz végzi. A citokróm‑oxidáz vagy a membránok közötti térben (H⁺) lévő savas diszproporció végül is nitrogén‑monoxidot (NO) vagy rokon vegyületeket eredményez, ami aktiválja a szolubilis guanil‑ciklázt és a cGMP‑függő protein‑kinázon keresztül beindítja a ciklikus guanozin‑monofoszfát (cGMP) szignalizációt, ami relaxációt okoz. A glicerin‑dinitrát, mononitrát és nitroglicerin nagy dózisainak biológiai aktiválását a síma felszínű endoplasmaticus reticulumban a P450 enzim(ek) végzi(k), ami közvetlenül NO‑t eredményez, ami relaxációt okoz.

Angina pectorisban a nitroglicerin alapvető hatásmechanizmusa főként a vénás kapacitás (vénás pool) növelésén alapul, ami a vér szívbe történő csökkent visszafolyását eredményezi. Ennek eredményeként a balkamrai végdiasztolés nyomás (preload), és ennek következtében a telődési térfogat kisebb lesz, így csökken a szívizomzat oxigénigénye nyugalomban is, de különösen fizikai terheléskor. Ez angina pectorisban szenvedő betegek esetén a fizikai teljesítőképesség javulását eredményezi.

A koronáriakeringésben a nitroglicerin egyaránt javítja az extramuralis átáramlást, és tágítja a kis rezisztenciaereket. A vizsgálatok szerint a nagy epicardialis erek szelektív tágítása által a koronáriaáramlást az ischaemiás subendocardium felé tereli.

Azon arteriosclerotikus erek szűkületét is képes tágítani, ahol az atheroma excentrikusan helyezkedik el. Továbbá mind a spontán, mind az ergonovin okozta vazospasmust csökkenteni képes.

Emellett a nitroglicerin dózisfüggően tágítja az arteriolákat is, ami a nagyvérköri ellenállás (afterload) és a balkamrai szisztolés falfeszülés csökkenését, ezáltal a szívizom oxigénfogyasztásának mérséklődését eredményezi.

Habár a legtöbb krónikusan adott gyógyszer adagolása aszerint történik, hogy a plazmakoncentrációk folyamatosan meghaladják a minimális hatékony koncentrációt, ez a stratégia nem alkalmazható a szerves nitrátokra.

Néhány jól kontrollált klinikai vizsgálat a fizikai terhelhetőséget vizsgálva kimutatta a folyamatosan alkalmazott tapasz hatékonyságát. A kontrollált vizsgálatok többségében folyamatos alkalmazás esetén már az első napon tolerancia fejlődött ki (vagyis a terhelési teszt során hatáscsökkenést állapítottak meg). Miként az farmakológiai alapon megmagyarázható, a tolerancia kialakulását nagy transzdermális adagok esetén (4 mg/órát meghaladó adagoknál) is megfigyelték.

A szerves nitrátok hatékonysága nitrátmentes időszak biztosítása után visszatér. A legrövidebb, a hatékonyság visszanyeréséhez szükséges nitrátmentes időszakot még nem határozták meg pontosan. 8‑12 órás időszak elegendőnek tűnik, ennél rövidebb időintervallumokat még nem vizsgáltak.

0,4-0,8 mg/óra (20-40 cm²) hatóanyagot felszabadító Nitroderm TTS transzdermális tapasz-adagok intermittáló alkalmazásakor 8-12 órán keresztül megnövekedett fizikai teljesítményt tapasztaltak.

Kontrollált klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy az intermittáló nitrát kezelés során a nitrátmentes időszak végén a fizikai terhelhetőség csökken a placebo-kezeléshez viszonyítva; ennek a klinikai jelentősége azonban nem ismert (lásd 4.4 pont).

Krónikus szívelégtelenségben a nitroglicerin vénatágító hatása következtében csökken az emelkedett balkamrai telődési nyomás, miközben a szív teljesítménye (output) azonos szinten marad vagy enyhén növekszik. E javallat esetén a nitroglicerin előnyös hatásai a balkamrai nyomás kifejezett növekedéséből adódó, a pulmonáris vénás pangás tüneteivel járó súlyos szívelégtelenségben jelentkeznek. Olyan esetekben, amikor a verőtérfogat növelése kívánatos, artériás értágítóval (pl. hidralazinnal) való kombinált kezelés javasolt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nitroderm TTS transzdermális tapasz

Felszívódás

A tapasz egyszeri alkalmazását követően a nitroglicerin plazmakoncentrációja 2 órán belül platót ér el, ami a javasolt alkalmazási időszak végéig fennmarad. A plató szintje egyenesen arányos a tapasz hatóanyag felszabadító felületének nagyságával. A plazmaszintek azonosak, függetlenül attól, hogy a tapaszt a felkar, a medence vagy a mellkas bőrén alkalmazzák. A tapasz eltávolítását követően a szintek gyorsan leesnek. A Nitroderm TTS transzdermális tapasz ismételt alkalmazása során nem fordul elő kumuláció.

Nitroglicerin

Eloszlás

A plazmafehérje kötődés nitroglicerin esetében 61‑64%, 1,2‑glicerin‑dinitrát, illetve 1‑3‑glicerin‑dinitrát esetében 23%, illetve 11%.

Biotranszformáció

A nitroglicerint egy glutation-függő szerves nitrát-reduktáz gyorsan metabolizálja a májban glicerin‑dinitrátokká és mononitrátokká. Továbbá, ami még valószínűsíthetően fontosabb, in vitro emberi vörösvértesteken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az erythrocytákban, egy szulfhidril-dependens enzimatikus folyamat, valamint a redukált haemoglobinnal történő interakció révén is folyik a nitroglicerin biotranszformációja. A humán erythrocytákban lévő redukált haemoglobin mennyisége fontos szerepet játszik a metabolikus aktivitásban, ezért van szükség óvatosságra anaemiában. Állatkísérletekben az extrahepatikus érpálya (vena femoralis, vena cava inferior, aorta) szintén fontos szerepet játszik a nitroglicerin metabolizmusában, ez összhangban van a nitrátok esetén észlelhető szisztémás clearance-szel. Kimutatták, hogy in vitro a nitroglicerin biotranszformációja együtt halad a vaszkuláris simaizom relaxációval; ez a megfigyelés alátámasztja azt a feltételezést, hogy a nitroglicerin biotranszformációja közrejátszik a nitroglicerin által kiváltott értágulatban.

Elimináció

A nitroglicerin a vesén keresztül ürül dinitrát és mononitrát metabolitok, glükuronid konjugátumok és glicerin formájában. A nitroglicerin, 1,2‑glicerin‑dinitrát, illetve a glicerin mononitrátok eliminációs felezési ideje 10, 30‑60, illetve 5‑6 perc.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

3. Mutagenitás

A standard mutagenitási tesztek in vitro ellentmondásos eredményekre vezettek. Sejtkultúrában végzett és in vivo vizsgálatok nem tártak fel mutagén hatást, ezért alkalmazása a humán dózisokban genotoxikus potenciáltól mentesnek tekinthető.

Karcinogenitás

4. Rágcsálókon végzett táplálkozási vizsgálatokból arra a következtetésre juthatunk, hogy a nitroglicerinnek a humán terápiás dózistartományban nincs karcinogén hatása.

5. Reproduktív toxicitás

6. Nitroglicerin transzdermális rendszerrel nem végeztek teratogenitási vizsgálatokat állatokon. Orálisan, intravénásan, intraperitoneálisan és dermálisan (kenőcs formájában) alkalmazott nitroglicerinnel hagyományos reprodukciós vizsgálatokat végeztek patkányon és nyúlon. Ezekben az állatokban a nitroglicerin nem mutatott teratogén potenciált.

Termékenység

Egy háromgenerációs reprodukciós vizsgálatot végeztek CD patkányokkal. Ebben a vizsgálatban a patkányok a táplálékukkal kaptak nitroglicerint, a hímek legfeljebb napi 363 mg/kg‑os dózisokban, a nőstények legfeljebb napi 434 mg/kg‑os dózisokban (azaz 0,01%, 0,1% vagy 1% nitroglicerint) az F₀ generáció párzása előtt hat hónapon keresztül, és a kezelést az egymást követő F₁ és F₂ generációkban is folytatták. A kontroll‑csoportok nitroglicerin‑mentes étrendet kaptak. A párzásokban az F₀ generáció minden egyes csoportjából 10 hím és 20 nőstény vett részt. Minden egyes terápiás csoport második alomjából egyenlő számban, random módon 20 ‑ 24 kölyköt választottak ki, és mindegyiknél folytatták a megfelelő kezelést. Három hónapos korban minden csoportban az összes hímet pároztatták nősténnyel, majd ismét csak a második generációs utódokat választották ki a kezelés folytatására. Ezt addig ismételték, amíg a 3. generáció állatait elválasztották.

Az F₀ generáció fertilitására gyakorolt specifikus hatást nem észleltek. A későbbi generációkban meddőséget észleltek, ugyanakkor ezt a nagy dózisokat kapó hímeknél észlelt megnövekedett interstitialis sejtállománynak és aspermatogenesisnek tulajdonították. A megközelítőleg legfeljebb 38 mg/kg/nap dózisig nem voltak az utódok fertilitására, életképességére, növekedésére vagy fejlődésére gyakorolt hatások. Ez utóbbit egy, 63 napig, legfeljebb napi 20 mg/kg‑os dózist kapó patkányokkal végzett intraperitonealis fertilitási vizsgálatban is megerősítették (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI ADATOK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Folyékony szilikon, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, etilén-vinilacetát kopolimer 9 %.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

A Nitroderm TTS transzdermális tapasz használat előtt és után egyaránt, gyermekek elől elzárva tartandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db tapasz egyenként csomagolt laminált papír/PE/Al/Surlyn védőtasakokban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Mindegyik Nitroderm TTS transzdermális tapasz külön zárt tasakban található. A tasak egyik végén jelölés van, elősegítendő a Nitroderm TTS transzdermális tapasz kivételét.

A tapaszon található fehér védőréteg eltávolítása után a Nitroderm TTS transzdermális tapaszt tiszta, szőrtelen, száraz, ép bőrre kell helyezni a felső karon vagy a törzsön. Felhelyezés után a tapaszt tenyérrel 10-20 másodpercig ott kell tartani. A tapaszokat cseréjük után minden nap más-más helyre kell helyezni. Csak több nap elteltével lehet ugyanazon helyre ragasztani.

2. Megjegyzés:  (egy kereszt)

3. Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

8. Novartis Hungária Kft., 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47.

8. a forgalomba hozatali engedély száma(I)

OGYI-T-1291/01 TTS 5 mg/24 óra transzdermális tapasz

OGYI-T-1291/02 TTS 10 mg/24 óra transzdermális tapasz

OGYI-T-1291/03 TTS 15 mg/24 óra transzdermális tapasz

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:

Nitroderm TTS 5mg/24 óra transzdermális tapasz 1987. december 02.

Nitroderm TTS 10mg/24 óra transzdermális tapasz 1987. december 02.

Nitroderm TTS 15mg/24 óra transzdermális tapasz 1995. november 13.

A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

Nitroderm TTS 5mg/24 óra transzdermális tapasz 2008. február 20.

Nitroderm TTS 10mg/24 óra transzdermális tapasz 2008. február 20.

Nitroderm TTS 15mg/24 óra transzdermális tapasz 2008. február 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2018. május 24.