NORMOSANG 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Normosang 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Humán hemin 25 mg/ml

250 mg humán hemin 10 ml-es ampullánként.

Egy 10 ml-es ampulla 100 ml 0,9%-os NaCl-oldatban történő hígítása után a hígított oldat 2273 mikrogramm humán hemint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag: 96%-os etanol (1 g/10 ml) (lásd a 4.4 pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. Gyógyszerforma

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

A Normosang sötét színű koncentrátum oldatos infúzióhoz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

Hepatikus porfíria (akut intermittáló porfíria, porphyria variegata, hereditaer coproporphyria) akut rohamainak kezelésére.

4.2. Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott napi adag 3 mg/ttkg négy napon át naponta egyszer, 100 ml 0,9%-os NaCl oldatot tartalmazó üvegtartályban felhígítva, és intravénásan egy nagy antebrachialis vagy centrális vénába infundálva legalább 30 percen át, szűrővel ellátott infúziós szerelék alkalmazásával.

A napi adag nem haladhatja meg a 250 mg-ot (1 ampulla).

Kivételes esetben a kezelés szigorú biokémiai felügyelet mellett megismételhető, ha az első kúra után nem megfelelő a válasz.

Idősek

A dózis módosítása nem indokolt.

Gyermekek és serdülők

Porfíriás rohamok ritkán fordulnak elő gyermekeknél, de a tyrosinaemiában szerzett korlátozott tapasztalatok azt mutatják, hogy napi 3 mg/ttkg alatti dózis alkalmazása négy napon át ‑ ugyanolyan óvintézkedések mellett alkalmazva, mint felnőtteknél ‑ biztonságos.

Az alkalmazás módja

Az infúziót egy nagy antebrachialis vagy centrális vénába kell beadni legalább 30 percen át. Az infúzió után a vénát 100 ml 0,9%-os NaCl oldattal át kell mosni. Javasolt először 3‑4 bólusban adott 10 ml‑es 0,9%-os NaCl oldattal átöblíteni a vénát, ezután a maradék sóoldat 10‑15 perc alatt infundálható.

Az oldat elkészítésével kapcsolatos útmutatásokat lásd a 6.6 pontban.

4.3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

• A kezelés elkezdése előtt a hepatikus porfíriás roham diagnózisát bizonyos klinikai és biológiai kritériumok alapján kell megerősíteni:

• jellemző családi vagy személyes anamnézis,

• jellemző klinikai tünetek,

• a vizelet delta-aminolevulinsav és porfobilinogén tartalmának kvantitatív meghatározása (előnyben részesítendő a klasszikus WATSON-SCHWARZ‑ vagy HOESCH‑teszttel szemben, amelyeket kevésbé megbízhatónak tartanak).

• Minél korábban elkezdődik a Normosang‑kezelés a roham kezdete után, annál hatásosabb lesz.

• A Normosang infúziók következtében az alhasi fájdalom és egyéb gasztrointesztinális tünetek általában 2‑4 napon belül megszűnnek. A neurológiai szövődményeket (paralízis és pszichés rendellenességek) a kezelés kevésbé befolyásolja.

• Mivel a porfíriás rohamok gyakran társulnak különféle kardiovaszkuláris és neurológiai manifesztációkkal, a megfelelő monitorozást biztosítani kell.

• Fontos továbbá figyelmeztetni a betegeket arra a kockázatra, hogy a rohamokat súlyosbíthatja vagy kiválthatja az éhezés vagy bizonyos gyógyszerek szedése (főképpen ösztrogének, barbiturátok és szteroidok), mivel a máj hem-igényét növelve, képesek közvetett módon indukálni a delta‑aminolevulinsav‑szintetáz aktivitását.

• Mivel a hígított oldat hipertóniás, csak nagyon lassú intravénás infúzióban adható. A vénairritáció elkerülésére az infúziót az alkar egy nagy vénájába vagy egy centrális vénába kell beadni, legalább 30 percen át.

• A Normosang alkalmazása után vénás trombózis alakulhat ki a vénában, amelybe az infúziót beadták. Néhány esetben trombózisról számoltak be a vena cava-kban, illetve azok nagyobb ágaiban (a vena iliaca-kban és subclavia-kban). A vena cava-kban kialakuló trombózis kockázata nem zárható ki.

• Ismételt infúziók után perifériás vénás elváltozásokról számoltak be, amelyek megakadályozhatják az érintett vénák további infúziókhoz való alkalmazását, és centrális véna használatát teszik szükségessé. Ezért az infúzió után ajánlatos átöblíteni a vénát 100 ml 0,9%-os NaCl oldattal.

• Ha az intravénás kanül hosszú ideig behelyezve marad, a mechanikai irritáció és az injekciós oldat által okozott irritáció következtében érkárosodás léphet fel, ami extravazációt okozhat.

• A kanült a Normosang infúzió beadása előtt meg kell vizsgálni, és az infúzió alatt is rendszeresen ellenőrizni kell.

• Extravazáctió esetén bőrelszíneződés léphet fel.

• Ismételt infúziók után emelkedett szérum-ferritinkoncentrációról számoltak be. Javasolt emiatt a szérum ferritin szintjének rendszeres időközönként történő mérése a szervezet vasraktárainak ellenőrzése céljából. Szükség esetén egyéb vizsgálati módszereket és terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

• A Normosang sötét színe szokatlan színezetet adhat a plazmának.

• A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásából származó fertőzések megelőzésére tett lépések közé tartoznak a donorok megfelelő kiválasztása, az egyes vérkészítmények ellenőrzése a fertőzések specifikus markerei szempontjából, és a vírusok inaktiválását/eltávolítását célzó hatékony gyártási lépések beiktatása. Mindezek ellenére a humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerkészítmények alkalmazásakor nem lehet teljességgel kizárni a fertőző ágensek átvitelének kockázatát. Ez érvényes az eddig ismeretlen és újonnan felmerülő vírusokra, valamint más patogénekre is.

• Ezen eljárások hatásosak a burokkal rendelkező vírusok ellen, mint a HIV, HBV és a HCV.

• Kifejezetten ajánlott, hogy minden alkalommal, amikor egy beteg Normosang-ot kap, a termék nevét és tételszámát feljegyezzék abból a célból, hogy társítani lehessen a beteghez a termék tételét.

• A Normosang 1 g etanolt (96%) tartalmaz 10 ml-es ampullánként. Ez káros lehet azon betegek számára, akik májbetegségben, alkoholizmusban, epilepsziában, agykárosodásban vagy agyi betegségben szenvednek, valamint terhes nők, és gyermekek számára is. A Normosang etanol‑tartalma megváltoztathatja vagy fokozhatja más gyógyszerek hatását.

• A Normosang nem alkalmazható megelőző kezelésként, mert a rendelkezésre álló adatok korlátozottak és a rendszeres infúziók hosszú távú alkalmazása magában hordozza a vastúlterhelés kockázatát (lásd 4.8 pont: Nemkívánatos hatások, mellékhatások).

• A Normosang-gal történő kezelésen és más szükséges intézkedéseken kívül, mint például a kiváltó tényezők kiküszöbölése, javasolt a megfelelő szénhidrátellátás biztosítása.

4. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Normosang kezelés alatt a P450 enzimek aktivitása növekszik. A Normosang alkalmazása alatt fokozódhat azoknak az együttadott gyógyszereknek a metabolizmusa, amelyek a citokróm P450 enzimek révén metabolizálódnak (például ösztrogének, barbiturátok és szteroidok), ami kisebb szisztémás hatáshoz vezet.

4. Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Konkrét kísérleti és klinikai adatok hiányában a terhesség alatti kockázat nem került meghatározásra, ez idáig azonban nem figyeltek meg utóhatásokat azokon az újszülött csecsemőknél, akik anyját a terhesség alatt Normosang-gal kezelték.

Szoptatás

A Normosang alkalmazását a szoptatás időszakában nem vizsgálták. Azonban számos anyag kiválasztódik az anyatejbe, így szoptatás alatt a Normosang csak elővigyázatossággal alkalmazható.

Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, a Normosang nem ajánlható terhesség és szoptatás alatt, hacsak alkalmazása nem egyértelműen szükséges.

4. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem bizonyított, hogy a Normosang károsan befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban előforduló nemkívánatos gyógyszerhatások az infúzió beadási helyén fellépő reakciók, amelyek különösen akkor jelennek meg, ha az infúziót túl kicsi vénába adják (lásd 4.4 pont: Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A jelentett mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerinti felsorolása alább olvasható. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: anafilaxiás reakció, túlérzékenység (például gyógyszer okozta dermatitis és nyelvödéma).

Idegrendszeri betegségek

Nem ismert: fejfájás

Érbetegségek és tünetek

Nagyon gyakori: rossz vénák

Nem ismert: az injekció beadási helyén kialakuló trombózis, vénás trombózis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: az infúzió beadási helyén kialakuló vénagyulladás, az infúzió beadási helyén kialakuló fájdalom, duzzanat

Ritka: láz

Nem ismert: az infúzió beadási helyén kialakuló bőrpír, az infúzió beadási helyén kialakuló viszketés, extravazáció, az infúzió beadási helyén kialakuló nekrózis

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nem gyakori: a szérum emelkedett ferritin szintje

Nem ismert: a vér kreatinin szintjének emelkedése

Emelkedett szérum-ferritinkoncentrációról számoltak be az ismételt infúziókkal történő többévi kezelés után, ami vastúlterhelésre utalhat (lásd 4.4 pont: Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem ismert: bőrelszíneződés

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4. Túladagolás

Normosang-gal végzett állatkísérletekben a nagy dózisok alkalmazása után fellépő akut toxikus hatások a májat érintették. A javasolt humán dózisnál tízszer nagyobb dózis patkányoknál vérnyomáscsökkenést is okozott. Nagy dózisok alvadási zavart okozhatnak.

A Normosang 4000 mg propilénglikolt tartalmaz 10 ml‑es ampullánként. A propilénglikol nagy dózisa központi idegrendszeri mellékhatásokat, laktátacidózist, vese- és májtoxicitást, megnövekedett plazma ozmolaritást és hemolitikus reakciókat okozhat.

Néhány esetben Normosang‑túladagolás eseteit jelentették. Például, egy páciens esetében enyhe hányás, és a kar fájdalma és gyengesége jelentkezett (az infúzió helyén) és eredménytelen felépüléshez vezetett. Egy másik, egyszeri infúzióban 10 ampulla Normosang‑ot (2500 mg humán hemint) kapó páciensnél heves májelégtelenség jelentekezett, míg egy másik, krónikus májelégtelenségben szenvedő és 4 ampulla Normosang‑ot (1000 mg humán hemint) kapó páciensnél akut, májtranszplantációt szükségessé tévő májelégtelenség jelentkezett. Egy másik páciens 2 napon keresztül kapott 12 ampulla Normosang‑ot (3000 mg humán hemint), ami hiperbilirubinémiához, anémiához és általános haemorrhagiás diathesishez vezetett. A hatások az alkalmazást követő több napig tartottak, de azt követően a páciensek további következmények nélkül felépültek.

Beszámoltak arról is, hogy nagy dózisú hematin (1000 mg), amely a hem egy másik formája, átmeneti veseelégtelenséget okozott egy betegben.

Gondosan monitorozni kell a véralvadási paramétereket, a máj, a vese és a hasnyálmirigy működését, amíg azok nem normalizálódnak.

Kardiovaszkuláris monitorizálás is szükséges (arritmiák léphetnek fel).

Terápiás intézkedések

• Albumin infúziókat kell alkalmazni a szabadon keringő és potenciálisan reaktív hemin megkötésére.

• Aktív szén alkalmazásával megszakítható a hem enterohepatikus körforgása.

• Hemodialízis szükséges a propilénglikol eliminálására.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb hematológiai készítmények, ATC kód: B06AB

A hemarginát hepatikus porfíriában (intermittáló akut porfíria, porphyria variegata és hereditaer coproporphyria) javallt. Ezekre a porfíriákra a hem bioszintézisében létrejött enzimblokád jellemző, amely az alábbiakat eredményezi:

1.) a különböző hemoproteinek szintéziséhez szükséges hem hiánya,

2.) a szervezetre közvetlenül vagy közvetve mérgező hem-prekurzorok felszaporodása, főként a metabolikus blokk előtt.

A hemin alkalmazása a hem-deficit csökkentésével, visszacsatolással gátolja a delta‑aminolevulinsav‑szintetázt (a porfirinszintézis kulcsenzime), és ezzel csökkenti a porfirin és a hem toxikus prekurzorainak termelődését. Ezért a hemoproteinek és a légzési folyamatban szerepet játszó festékanyagok normál szintjének helyreállításával a hem korrigálja a porfíriában szenvedő betegeknél fellépő biológiai rendellenességeket. Mivel a hemarginát biohasznosulása a methemalbuminéhoz hasonló, mely a transzportált hem természetes formája, így a remisszió és az akut roham alatt is hatásos. A hemin infúziók mindkét esetben, de különösen akut roham alatt nagy valószínűséggel korrigálják a két fő prekurzor, a delta-aminolevulinsav és porfobilinogén vizeletbe történő kiválasztódását, melyek felhalmozódása jellemző a betegségre. Ez vonatkozik mind az akut intermittáló porfíriára, mind pedig a porphyria variegatára.

A régebbi galenusi készítményektől eltérően a hemarginát infúziók, egészséges önkéntesekben nem okoznak jelentős változást az alvadásban és a fibrinolitikus paraméterekben. E paraméterek mindegyike változatlan maradt a IX-es és X-es faktorszintek kivételével, melyek átmenetileg 10‑15%‑kal csökkentek.

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Hemin (3 mg/kg) intravénás infúziója után az egészséges önkéntesekben és porfíriás betegekben megfigyelt farmakokinetikai paraméterek (átlag  szórás) a következők:

• C_(o) 60,0±17 µg/ml

• Eliminációs felezési idő 10,8±1,6 óra

• Teljes plazmaclearance 3,7±1,2 ml/perc

• Megoszlási térfogat 3,4±0,9 l

Ismételt infúziók után a hem féléletideje a szervezetben növekszik; a negyedik infúzió után 18,1 órára emelkedik.

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Farmakológiai biztonságossági, egyszeri dózisú, ismételt dózisú toxicitási, mutagenitási és immunogenitási vizsgálatokon alapuló, nem‑klinikai adatok nem mutattak ki speciális hatásokat emberre. A Normosang humán eredete miatt nem érdemes hosszú távú kezeléssel kapcsolatos nem‑klinikai vizsgálatokat végezni, ezért a karcinogén potenciált és a reproduktív toxicitást nem vizsgálták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1. Segédanyagok felsorolása

Arginin,

96%-os etanol,

propilénglikol,

injekcióhoz való víz.

6.2. Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az oldatot a hígítást követő 1 órán belül fel kell használni.

6.4. Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2C ‑ 8C) tárolandó.

Az ampullát a külső csomagolásban kell tartani a fénytől való védelem érdekében.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml oldat fehér törőgyűrűvel ellátott tiszta, színtelen üvegampullában (I-es típusú).

4 db ampulla dobozban.

6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldat elkészítése

Az ampullákban lévő Normosang-ot közvetlenül az alkalmazás előtt, 100 ml 0,9%‑os NaCl oldatban, üvegtartályban kell felhígítani; a beteg testtömege alapján kiszámított szükséges mennyiséget az ampullából kell az üvegtartálybaba juttatni. A hígított oldatot azért kell üvegtartályban elkészíteni, mert a hemin PVC műanyagtartályban valamivel gyorsabban bomlik le.

Ne készítsen el napi egy ampullánál többet.

Az oldatot a hígítást követő egy órán belül fel kell használni.

Mivel a Normosang oldat még hígítás után is sötét színű, a szuszpenzióban nehéz vizuálisan ellenőrizni a részecskék hiányát. Javasolt ezért szűrővel ellátott infúziós szereléket használni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla

52, avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-20408/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. augusztus 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. december 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 9.