1. A GYÓGYSZER NEVE

Octagam 100 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

normál humán immunglobulin (iv.Ig)

1 ml oldat tartalma:

Normál humán immunglobulin (iv.Ig) 100 mg

(ebből legalább 95% IgG)

2 g normál humán immunglobulin 20 ml-es injekciós üvegenként

5 g normál humán immunglobulin 50 ml-es injekciós üvegenként

6 g normál humán immunglobulin 60 ml-es injekciós üvegenként

10 g normál humán immunglobulin 100 ml-es injekciós üvegenként

20 g normál humán immunglobulin 200 ml-es injekciós üvegenként

30 g normál humán immunglobulin 300 ml-es injekciós üvegenként

Az IgG-alosztályok megoszlása (hozzávetőleges értékek):

IgG₁ kb. 60%
IgG₂ kb. 32%
IgG₃ kb. 7%
IgG₄ kb. 1%

A kanyaró elleni IgG minimális szintje 9 NE/ml.

Maximális IgA-tartalom: 400 mikrogramm/ml

Humán donor plazmából készült.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Ez a gyógyszer 100 milliliterenként 69 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által a felnőttek számára ajánlott maximális napi nátriumbevitel (2 g) 3,45%-ának felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió

Áttetsző vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga oldat.

Az oldat pH-értéke 4,5 – 5,0, az ozmolalitás ≥ 240 mosmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Immunglobulin-pótló terápiaként alkalmazva felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-18 éves kor) az alábbi esetekben:

• Csökkent antitestképződéssel járó primer immunhiányos szindrómákban (primer immundeficienciák – PID).

• Szekunder immunhiányos állapotokban (szekunder immundeficienciák – SID), olyan betegek esetében, akik súlyos vagy kiújuló fertőzésekben szenvednek és az antimikrobiális terápia hatástalan, valamint igazolt specifikus antitest hiány (proven specific antibody failure – PSAF)* áll fenn vagy a szérum IgG-szintjük < 4 g/l.

*PSAF=az IgG antitest-titer nem növekedett legalább kétszeresére pneumococcus poliszacharid és polipeptid antigén vakcinák mellett

Kanyaró elleni, expozíció előtti/utáni prophylaxis olyan, fertőzésre fogékony felnőttek, gyermekek és serdülők (0–18 évesek) számára, akiknél az aktív immunizáció ellenjavallt vagy nem javasolt.

A kanyaró elleni, expozíció előtti/utáni prophylaxis és az aktív immunizáció esetén az intravénás humán immunglobulin alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat is figyelembe kell venni.

Immunmoduláló terápiaként alkalmazva felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0-18 éves kor) az alábbi esetekben:

• Primer immun thrombocytopenia (ITP) nagy vérzési kockázatú, vagy műtét előtt álló betegeknél a thrombocytaszám korrigálása érdekében.

• Guillain–Barré-szindróma.

• Kawasaki-betegség (acetilszalicilsav-terápia mellett, lásd 4.2 pont).

• Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy – CIDP).

• Multifokális motoros neuropathia (MMN).

Immunmoduláló terápiaként alkalmazva olyan felnőtteknél, akik:

• Immunszuppresszánsokkal, köztük kortikoszteroidokkal kezelt aktív dermatomyositisben szenvednek, illetve akiknél ezekkel a gyógyszerekkel szemben intoleracia vagy ellenjavallatt áll fenn.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az iv.Ig-terápiát az immunrendszeri betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni és monitorozni.

Adagolás

A dózis és az adagolási rend az indikáció függvénye.

Szükséges lehet a dózist egyénre szabottan megadni a klinikai választól függően. A testtömeg alapján meghatározott adagot alultáplált vagy túlsúlyos betegek esetében esetenként módosítani kell. Túlsúlyos betegek esetében az adagot a normál fiziológiás testtömeg alapján kell meghatározni.

A következő adagolási rendek az iránymutatóak:

Immunglobulin-pótló terápia primer immundeficiencia esetén

• Az adagolási séma alapján legalább 6 g/l vagy a populáció életkorának megfelelő normál referenciatartományba eső mélyponti IgG-szintet kell elérni (a következő infúzió előtt mért érték). A terápia megkezdése után 3 – 6 hónap szükséges az egyensúlyi állapot eléréséig (steady-state IgG-szintek).

A javasolt kezdő dózis 0,4 – 0,8 g/ttkg egyszeri alkalommal, amelyet 3 – 4 hetente legalább 0,2 g/ttkg beadása követ.

• Az 6 g/l mélyponti koncentráció eléréséhez szükséges dózis általában havi 0,2 – 0,8 g/ttkg.

• A steady-state állapot elérését követően az adagolási intervallum 3 – 4 hét között változik.

• Az IgG mélyponti koncentrációt a fertőzés előfordulásával összefüggésben kell mérni és értékelni. A bakteriális fertőzés gyakoriságának csökkentése érdekében szükség lehet az adag növelésére és magasabb mélyponti koncentráció elérésére.

Immunglobulin-pótló terápia szekunder immunhiányos állapotok esetén (a 4.1 pontban meghatározottak szerint)

A javasolt adag 0,2 – 0,4 g/ttkg 3 – 4 hetente.

Az IgG mélyponti koncentrációt a fertőzés előfordulásával összefüggésben kell mérni és értékelni. Az adagolást szükség szerint módosítani kell a fertőzésekkel szembeni optimális védelem elérése érdekében: növelésre lehet szükség perzisztens fertőzés esetében, és fontolóra lehet venni a dózis csökkentését fertőzésmentes betegek esetében.

Kanyaró elleni, expozíció előtti/utáni prophylaxis

Expozíció utáni prophylaxis

Ha a fertőzésre fogékony beteg kanyarónak volt kitéve, a lehető leghamarabb és az expozíciót követő 6 napon belül beadott 0,4 g/ttkg-os dózisnak a kanyaró elleni antitestek legalább 2 hétig tartó > 240 mNE/ml-es szérumszintjét kell biztosítania. A szérumszintet 2 hét elteltével ellenőrizni és dokumentálni kell. A 240 mNE/ml feletti szérumszint fenntartásához szükség lehet egy további 0,4 g/ttkg-os dózisra, amely adott esetben 2 hét múlva egyszer megismételhető.

Ha a PID-ben/SID-ben szenvedő beteg kanyarónak volt kitéve, és rendszeresen kap iv. Ig-infúziót, fontolóra kell venni egy plusz iv. Ig-dózis beadását a lehető leghamarabb és az expozíciót követő 6 napon belül. A 0,4 g/ttkg-os dózisnak a kanyaró elleni antitestek legalább 2 hétig tartó > 240 mNE/ml-es szérumszintjét kell biztosítania.

Expozíció előtti prophylaxis

Ha a PID-ben/SID-ben szenvedő betegnél fennáll a jövőbeni kanyaróexpozíció kockázata, és 3 – 4 hetente 0,53 g/ttkg-nál alacsonyabb fenntartó iv. Ig-dózist kap, ezt a dózist egyszer 0,53 g/ttkg-ra kell emelni. Ennek a kanyaró elleni antitestek infúziót követő legalább 22 napig tartó > 240 mNE/ml-es szérumszintjét kell biztosítania.

Immunmoduláció a következő esetekben:

Primer immun thrombocytopenia

Két lehetséges kezelési séma létezik:

• 0,8 – 1 g/ttkg az 1. napon; ez az adag 3 napon belül egy alkalommal ismételhető.

• naponta 0,4 g/ttkg 2 – 5 napig.

Visszaesés esetén a kezelés megismételhető.

Guillain–Barré-szindróma

• 0,4 g/ttkg/nap 5 napig (visszaesés esetén az adagolás ismételhető).

Kawasaki-betegség

• 2,0 g/ttkg egyszeri adagban alkalmazandó. Kiegészítő acetilszalicilsav-terápia szükséges.

Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia

Kezdő dózis: 2 – 5 egymás utáni napon keresztül 2 g/ttkg több alkalomra elosztva.

Fenntartó dózisok:

3 hetente, egy vagy 2 egymás utáni napon keresztül 1 g/ttkg több alkalomra elosztva.

A kezelés hatását az egyes ciklusok után értékelni kell; amennyiben 6 hónap elteltével a kezelésnek nincs hatása, a kezelést le kell állítani.

Ha a kezelés hatásos, az orvos a betegválasz és a fenntartó kezelésre adott válasz alapján dönthet a hosszú távú kezelésről. Az adagolást és az adagolási intervallumot a betegség egyedi lefolyásához kell igazítani.

Multifokális motoros neuropathia (MMN)

Kezdő dózis: 2 – 5 egymás utáni napon keresztül 2 g/ttkg több alkalomra elosztva.

Fenntartó dózis: 2 – 4 hetente 1 g/ttkg vagy 4 – 8 hetente 2 g/ttkg

A kezelés hatását az egyes ciklusok után értékelni kell; amennyiben 6 hónap elteltével a kezelésnek nincs hatása, a kezelést le kell állítani.

Ha a kezelés hatásos, az orvos a betegválasz és a fenntartó kezelésre adott válasz alapján dönthet a hosszú távú kezelésről. Az adagolást és az adagolási intervallumot a betegség egyedi lefolyásához kell igazítani.

Dermatomyositis (DM)

4 hetente 2 g/ttkg, 2 – 5 egymás utáni napon keresztül, egyenlő dózisokra elosztva.

A kezelés hatását az egyes ciklusok után értékelni kell; amennyiben 6 hónap elteltével a kezelésnek nincs hatása, a kezelést le kell állítani.

Ha a kezelés hatásos, az orvos a betegválasz és a fenntartó kezelésre adott válasz alapján dönthet a hosszú távú kezelésről (lásd 5.1 pont). Az adagolást és az adagolási intervallumot a betegség egyedi lefolyásához kell igazítani.

Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat az alábbi táblázat foglalja össze:

Javallat	Dózis	Beadás gyakorisága
Immunglobulin-pótló terápia:
Primer immundeficiencia esetén	Kezdő dózis: 0,4 – 0,8 g/ttkg Fenntartó dózis: 0,2 – 0,8 g/ttkg	3 – 4 hetente
Szekunder immundeficiencia esetén (a 4.1 pontban leírtak szerint)	0,2 – 0,4 g/ttkg	3 – 4 hetente
Kanyaró elleni, expozíció előtti/utáni prophylaxis:
Expozíció utáni prophylaxis fertőzésre fogékony betegeknél	0,4 g/ttkg	a lehető leghamarabb és 6 napon belül, esetleg 2 hét múlva egyszer megismételve, a kanyaró elleni antitestek > 240 mNE/ml-es szérumszintjének fenntartása érdekében
Expozíció utáni prophylaxis PID-ben/SID-ben szenvedő betegeknél	0,4 g/ttkg	a fenntartó terápia mellett, az expozíciót követő 6 napon belül plusz dózisként adva
Expozíció előtti prophylaxis PID-ben/SID-ben szenvedő betegeknél	0,53 g/ttkg	ha a beteg 3 – 4 hetente 0,53 g/ttkg-nál kisebb fenntartó dózist kap, ezt az adagot egyszer legalább 0,53 g/ttkg-ra kell emelni
Immunmoduláció:
Primer immun thrombocytopenia	0,8 – 1 g/ttkg vagy 0,4 g/ttkg/nap	az 1. napon, mely szükség esetén 3 napon belül egyszer ismételhető 2 – 5 napon át
Guillain–Barré-szindróma	0,4 g/ttkg/nap	5 napon át
Kawasaki-betegség	2 g/ttkg	egyszeri dózisban, acetilszalicilsav-terápiával kiegészítve
Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia (CIDP)	Kezdő dózis: 2 g/ttkg Fenntartó dózis: 1 g/ttkg	több adagra osztva 2 – 5 napon át 3 hetente, 1 – 2 napon át több adagra osztva.
Multifokális motoros neuropathia (MMN)	Kezdő dózis: 2 g/ttkg Fenntartó dózis: 1 g/ttkg vagy 2 g/ttkg	több adagra osztva 2 – 5 egymást követő napon 2 – 4 hetente vagy 4 – 8 hetente 2 – 5 napon át több adagra osztva
Dermatomyositis (DM) felnőtteknél	2 g/ttkg	4 hetente, egyenlő dózisokra elosztva, 2 – 5 egymást követő napon

Gyermekek és serdülők

Az adagolás gyermekek és serdülők (0–betöltött 18 életév) esetén nem különbözik a felnőttekétől, mivel az egyes indikációkban alkalmazott adagot a testtömeg alapján kell meghatározni, és a fent említett állapotok klinikai következményeinek megfelelően kell beállítani.

Májkárosodás

Nem áll rendelkezésre a dózismódosítás szükségességét igazoló adat.

Vesekárosodás

Nem szükséges a dózismódosítás, hacsak klinikailag nem indokolt, lásd 4.4 pont.

Idősek

Nem szükséges a dózismódosítás, hacsak klinikailag nem indokolt, lásd 4.4 pont.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

Az Octagam 100 mg/ml-t intravénásan, 30 percen át 0,6  ml/ttkg/óra kezdeti sebességgel kell beadni. Lásd 4.4 pont. Mellékhatások jelentkezésekor vagy csökkenteni kell az infúzió beadási sebességét, vagy az infúziót le kell állítani. Ha a beteg jól tolerálja, a beviteli sebesség fokozatosan növelhető, maximum 7,2 ml/ttkg/órára.

Olyan betegeknél, akiknél fennáll a thromboembóliás mellékhatások kockázata, az iv. Ig készítményeket a legkisebb megvalósítható kezdeti infúziós sebességgel és dózissal kell kezelni.

A dermatomyositisben szenvedő betegek a thromboembóliás események szempontjából fokozott kockázatnak vannak kitéve (lásd 4.4 pont), ezért őket gondosan obszerválni kell, és az infúzió sebessége nem haladhatja meg a 2,4 ml/ttkg/órát.

Annak érdekében, hogy az infúzió befejezését követően a szerelékben maradt készítményt is beadják a betegnek, az infúziós szereléket 0,9% fiziológiás sóoldattal vagy 5% dextrózoldattal lehet átöblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

Az Octagam 100 mg/ml hatóanyagaival (humán immunglobulinok), vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 6.1 pont).

Szelektív IgA-hiányban szenvedő és az IgA elleni antitestekkel rendelkező betegeknél az IgA-tartalmú készítmények alkalmazása anaphylaxiát okozhat.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ez a gyógyszer segédanyagként 90 mg/ml maltózt tartalmaz. Mivel a maltóz befolyásolhatja a vércukorszint-mérés eredményét, tévesen magas vércukorszint-eredmények születhetnek, amelyek következtében nem megfelelő inzulinadag kerülhet beadásra, életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű hypoglykaemiát okozva. Előfordulhat az is, hogy a tényleges hypoglykaemia kezeletlenül marad, ha a hypoglykaemiás állapotot a téves vércukorszint-eredmények elfedik (lásd 4.5 pont). Az akut veseelégtelenséggel kapcsolatos információkat lásd alább.

Nyomonkövethetőség:

A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási számát egyértelműen rögzíteni kell.

Használatra vonatkozó óvintézkedések

A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők:

• ha a készítményt kezdetben kis sebességgel (0,6–1,2 ml/ttkg/óra) adják be a betegnek és így meggyőződnek róla, hogy a beteg nem érzékeny a normál humán immunglobulinra;

• amennyiben a beteget az infúzió alkalmazásának időtartama alatt gondosan monitorozzák minden előforduló tünet tekintetében. Az első infúzió időtartama alatt és az infúzió beadását követő egy órában a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani ellenőrzött egészségügyi környezetben az esetleges mellékhatások jeleinek észlelése, valamint annak biztosítása érdekében, hogy probléma esetén a sürgősségi kezelést azonnal alkalmazni lehessen, különösen akkor, ha a beteg még nem kapott normál humán immunglobulint, vagy, ha más intravénás immunglobulin-készítmény helyett alkalmazzuk az Octagam 100 mg/ml infúziót, illetve akkor, ha a kezelést hosszú ideig szüneteltették. Egyéb esetekben a beteget a beadást követően legalább 20 percig megfigyelés alatt kell tartani.

Intravénás immunglobulin adásakor minden betegnél szükséges:

• a megfelelő hidráltság az intravénás (iv.) immunglobulin beadása előtt,

• a vizeletmennyiség monitorozása,

• a szérum kreatinin szintjének monitorozása,

• a kacsdiuretikumok egyidejű használatának kerülése (lásd 4.5 pont).

Mellékhatások jelentkezése esetén az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy le kell állítani az infúziót. A szükséges kezelést a mellékhatás természete és súlyossága határozza meg.

Infúzió beadásával kapcsolatos reakció

Egyes mellékhatások (pl. fejfájás, kivörösödés, hidegrázás, izomfájdalom, ziháló légzés, tachycardia, derékfájdalom, hányinger és hypotensio) jelentkezése összefügghet az infúzió beadási sebességével.

A 4.2 pontban megadott javasolt infúziós sebességet szigorúan be kell tartani. Az infúzió ideje alatt a beteg szoros monitorozása és gondos megfigyelése szükséges, bármely tünet megjelenését illetően.

Mellékhatások gyakrabban fordulhatnak elő:

• azoknál a betegeknél, akik először kapnak normál humán immunglobulint, vagy – igen ritkán – ha az adott normál humán immunglobulin-készítményt más készítménnyel helyettesítik, vagy, ha az előző infúziótól számítva hosszú idő telik el,

• nem kezelt fertőzés vagy krónikus gyulladásos alapbetegség esetén.

Túlérzékenység

Túlérzékenységi reakciók ritkán fordulnak elő.

Anaphylaxiás reakciók alakulhatnak ki betegeknél:

• akiknek szervezete nem észlelhető IgA mellett IgA-elleni antitesteket termel;

• akik korábban jól tolerálták a normál humán immunglobulinnal való kezelést.

Sokk jelentkezése esetén a sokk kezelésére vonatkozó szakmai előírásokat kell követni.

Thromboembolia

Az iv. immunglobulin alkalmazása és a thromboemboliás események közötti összefüggést klinikai bizonyítékok támasztják alá. Így például myocardialis infarctus, agyi érkatasztrófa (így stroke) tüdőembólia és mélyvénás thrombosis fordulhat elő, amely feltehetőleg a vér viszkozitásának a nagy mennyiségű immunglobulin bejuttatása által okozott relatív fokozódásával függ össze, fokozott kockázattal rendelkező betegeknél. Iv. immunglobulin alkalmazása esetén fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a beteg túlsúlyos vagy a thromboticus események szempontjából eleve kockázatnak van kitéve (például idős kor, hypertonia, diabetes mellitus, dermatomyositis, kórtörténetben szereplő érbetegség vagy thromboticus epizódok, szerzett vagy öröklött thromboticus betegségek, hosszan tartó mozgásképtelenség, súlyos hypovolaemia, a vér viszkozitását fokozó betegségek).

Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a thromboemboliás mellékhatások kockázata, az iv. immunglobulin készítmények a lehető legalacsonyabb infúziós sebességgel és adagban alkalmazandók.

Akut veseelégtelenség

Az intravénás immunglobulin-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak akut veseelégtelenség kialakulásáról. A legtöbb esetben a rizikófaktorok azonosításra kerültek, például: korábban is fennálló veseműködési zavar, diabetes mellitus, hypovolaemia, túlsúly, egyidejűleg adott nephrotoxicus gyógyszerek vagy 65 év feletti életkor.

A veseműködést az iv. immunglobulin alkalmazása előtt értékelni kell, különösen az olyan betegek esetében, akiknél úgy ítélik meg, hogy magasabb lehet az akut veseelégtelenség kockázata, és ezt az értékelést megfelelő időközönként meg kell ismételni. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az akut veseelégtelenség kockázata, az iv. immunglobulin készítmények a lehető legalacsonyabb infúziós sebességgel és adagban alkalmazandók.

A vesefunkció romlásakor az iv. immunglobulin adásának felfüggesztése mérlegelendő.

A vesefunkció romlásáról és akut veseelégtelenségről több engedélyezett, különböző segédanyagokat, pl. szacharózt, glükózt és maltózt tartalmazó iv. immunglobulin készítmény alkalmazásakor számoltak be. Azoknál a készítményeknél fordult elő nagyobb arányban, amelyek stabilizátorként szacharózt tartalmaztak. A kockázati tényezővel rendelkező betegek esetén az ilyen segédanyagokat nem tartalmazó iv. immunglobulin készítmény adása javasolt. Az Octagam 100 mg/ml maltózt tartalmaz (a segédanyagokat lásd feljebb).

Asepticus meningitis szindróma (AMS)

Az iv. immunglobulin-kezeléssel összefüggésben asepticus meningitis szindróma előfordulásáról számoltak be. Az iv. immunglobulin-kezelés abbahagyása után az AMS remissziója néhány napon belül szövődmények nélkül bekövetkezett. A szindróma általában az iv. immunglobulin-kezelés után néhány órától 2 napig terjedő időszakban jelenik meg. A liquor vizsgálata során gyakran mutattak ki pleocytosist. Az elsősorban a granulocyta sorozatból származó sejtek száma akár a több ezer sejt/mm³ értéket is elérheti, a fehérjeszintek pedig akár több száz mg/dl értékre emelkedhetnek.

Az AMS nagy dózisú (2 g/ttkg) iv. immunglobulin-kezelés esetén gyakrabban előfordulhat.

Az ilyen jeleket és tüneteket mutató betegeknél alapos neurológiai kivizsgálást kell folytatni, beleértve a liquor cerebrospinalis vizsgálatát is, a meningitis egyéb okainak kizárása érdekében.

Az iv. immunglobulin-kezelés abbahagyása után az AMS remissziója néhány napon belül szövődmények nélkül bekövetkezett.

Haemolyticus anaemia

Az iv. immunglobulin olyan vércsoport-antigéneket tartalmazhat, amelyek haemolysinekként hatnak, és in vivo immunglobulinnal vonják be a vörösvértesteket, ami pozitív direkt antiglobulin reakciót (Coombs teszt) és ritkán haemolysist okoz. A haemolyticus anaemia az iv. immunglobulin-terápiát követően alakulhat ki a vörösvértestek (vvt) fokozott kötődésének köszönhetően. Az iv. immunglobulinnal kezelt betegeket monitorozni kell a haemolysis klinikai jelei és tünetei tekintetében (lásd 4.8 pont).

Neutropenia/Leukopenia

A neutrophil sejtek számának átmeneti csökkenéséről és/vagy (esetenként súlyos) neutropeniás epizódokról számoltak be az iv. immunglobulin-kezelést követően. Ez jellemzően órákkal vagy napokkal az iv. immunglobulin alkalmazását követően jelentkezik és 7 – 14 napon belül spontán megszűnik.

Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (transfusion-related acute lung injury – TRALI)

Iv. immunglobulin-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak akut nem kardiális eredetű tüdő-oedemáról [transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodásról (TRALI)]. A TRALI-t súlyos hypoxaemia, dyspnoe, tachypnoe, cyanosis, láz és hypotensio jellemzi. A TRALI tünetei általában a transzfúzió alatt, vagy az azt követő 6 órán belül jelentkeznek, gyakran 1‑2  órán belül. Ezért az iv. immunglobulin-kezelésben részesülő betegeket monitorozni kell a pulmonáris mellékhatások tekintetében, és a tünetek jelentkezése esetén az iv. immunglobulin alkalmazását azonnal le kell állítani. A TRALI életveszélyes állapot lehet, mely azonnali intenzív osztályos ellátást igényelhet.

Szerológiai vizsgálat befolyásolása

Immunglobulin alkalmazása után a passzívan átvitt különböző antitestek átmeneti emelkedése a beteg vérében szerológiai teszt során álpozitív eredményt okozhat.

A vörösvértest-antigénekhez kötődő antitestek (pl. A, B, D) passzív átvitele megzavarhat bizonyos vörösvértest-antigén szerológiai vizsgálatokat, pl. a direkt antiglobulin-tesztet (DAT, direkt Coombs teszt).

Átvihető fertőző ágensek

A humán vérből és plazmából előállított készítmények alkalmazásából eredő fertőzések megelőzésére szolgáló standard eljárások a következők: a donorok kiválasztása, a vér és a plazma szűrése a fertőzésre utaló specifikus markerek alapján, hatékony gyártási eljárások alkalmazása a vírusok inaktiválása/eltávolítása érdekében. Mindezek ellenére humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerek alkalmazása esetén a fertőző ágensek átvitelének lehetősége soha nem zárható ki teljes mértékben.

Ez vonatkozik az ismeretlen vagy újonnan megjelenő vírusokra és egyéb patogénekre is.

A megtett óvintézkedések hatékonynak tekinthetők a burokkal rendelkező vírusok, így a HIV, a HBV és a HCV ellen.

Ezen intézkedések korlátozott mértékben lehetnek hatásosak a burokkal nem rendelkező vírusok, például a HAV és a parvovírus B19 ellen.

Meggyőző klinikai tapasztalatok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az immunglobulinok alkalmazása során a beteg nem fertőződik hepatitis A vírussal vagy parvovírus B19-cel, és feltételezhető az is, hogy az ellenanyag-tartalom nagymértékben hozzájárul a vírusokkal szembeni védekezéshez.

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer 100 milliliterenként 69 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által a felnőttek számára ajánlott maximális napi nátriumbevitel (2 g) 3,45%-ának felel meg.

(Fals) emelkedett vérsüllyedés

Iv. immunglobulin-kezelésben részesülő betegeknél a vérsüllyedés fals emelkedett lehet (nem gyulladásos emelkedés).

Keringés-túlterhelés (volumenterhelés)

Keringés-túlterhelés (volumenterhelés) következhet be, amikor az infundált iv. immunglobulin (illetve más vér- vagy plazmakészítmény) és az egyidejűleg beadott többi infúzió mennyisége akut hypervolaemiát és akut tüdő-oedemát okoz.

Lokális reakciók az injekció beadásának helyen

Az injekció beadásának helyén a következő lokális reakciókat észlelték: extravasatio, erythema az infúzió beadásának helyén, viszketés az infúzió beadásának helyén, valamint hasonló tünetek.

Gyermekek és serdülők

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre, serdülőkre és felnőttekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyengített élő vírust tartalmazó vakcinák

Az immunglobulin alkalmazása a gyengített élő vírust tartalmazó vakcinák (kanyaró, rubeóla, mumpsz, bárányhimlő) hatékonyságát 6 héttől legfeljebb 3 hónapig terjedő időtartamban gyengítheti. A gyógyszer alkalmazása után legalább 3 hónapnak el kell telnie a gyengített élő vírussal történő vakcináció előtt. Kanyaró esetében ez a hatékonyságcsökkenés akár 1 évig is fennállhat. Ezért a kanyaróoltás esetén a betegek antitest-állapotát ellenőrizni kell.

Kacsdiuretikumok

Kacsdiuretikumok használata kerülendő

Vércukorszint-meghatározás

Egyes vércukorszint-meghatározó rendszerek (például a glükóz-dehidrogenáz-pirrolo-kinolin-kinon (GDH-PQQ) enzim, illetve a glükóz-oxidoreduktáz-színreakció alkalmazásán alapuló rendszerek) az Octagam 100 mg/ml infúzióban lévő maltózt (90 mg/ml) tévesen glükóznak mérik. Így tévesen magas vércukorszint-eredmények születhetnek az infúzió alatt és az infúzió befejezése után kb. 15 óráig, amelyek következtében nem megfelelő inzulinadag kerülhet beadásra, életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű hypoglykaemiát okozva. Előfordulhat az is, hogy a tényleges hypoglykaemia kezeletlenül marad, ha a hypoglykaemiás állapotot a téves vércukorszint-eredmények elfedik. Ezért Octagam 100 mg/ml vagy maltózt tartalmazó egyéb parenterális készítmények alkalmazása esetén a vércukorszint-vizsgálatot glükóz-specifikus módszerrel kell elvégezni.

A vércukorszintmérő készülék és a tesztcsíkok használati utasítását alaposan át kell tanulmányozni annak eldöntése érdekében, hogy a teszt alkalmazható-e maltózt tartalmazó parenterális készítmények használata esetén. Bizonytalanság esetén fel kell venni a kapcsolatot a mérőrendszer gyártójával annak érdekében, hogy megállapítható legyen, hogy a termék alkalmazható-e maltózt tartalmazó parenterális készítmények használata esetén.

Gyermekek és serdülők

A felsorolt gyógyszerkölcsönhatások gyermekekre, serdülőkre és felnőttekre egyaránt vonatkoznak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A gyógyszer biztonságossága terhesség esetén ellenőrzött klinikai vizsgálatokban még nem bizonyított, ezért terhes nőknek csak óvatossággal adható.

Az iv. immunglobulin átjut a placentán, a harmadik trimeszterben fokozott mértékben. Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalat szerint nem várható a terhességet, illetve a magzatot vagy az újszülöttet érintő káros mellékhatás.

Szoptatás

A gyógyszer biztonságossága terhesség esetén kontrollos klinikai vizsgálatokban még nem bizonyított, ezért szoptató anyáknak csak óvatossággal adható. Az immunglobulinok kiválasztódnak a humán anyatejben. Nem várható a szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve kedvezőtlen hatás.

Termékenység

Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalat szerint nem várható a termékenységet érintő káros mellékhatás.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Octagam 100 mg/ml nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a kezelés során mellékhatásokat észlelő betegeknek meg kell várniuk, hogy azok megszűnjenek, mielőtt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A normál humán immunglobulin okozta mellékhatások (csökkenő gyakorisági sorrendben) felsorolása (lásd még 4.4 pont):

• hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, ízületi fájdalom, vérnyomásesés és mérsékelt deréktáji fájdalom;

• reverzíbilis haemolyticus reakciók, különösen A, B és AB vércsoportú betegeknél és (ritkán) transzfúziót igénylő haemolyticus anaemia;

• (ritkán) hirtelen vérnyomásesés és elszigetelt esetekben anaphylaxiás sokk, még akkor is, ha a beteg a korábbi kezelések során nem mutatott túlérzékenységet;

• (ritkán) átmeneti bőrreakciók (beleértve cutan lupus erythematosus – ismeretlen gyakoriság);

• (nagyon ritkán) thromboemboliás reakciók, pl. myocardialis infarctus, stroke, tüdőembólia, mélyvénás thrombosis;

• reverzibilis asepticus meningitis;

• szérumkreatininszint-emelkedés és/vagy akut veseelégtelenség;

• transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (TRALI).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatot a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítása szerint állítottuk össze (szervrendszer és preferált kifejezés).

A gyakoriságot az alábbi konvenció szerint értékeltük: nagyon gyakori: (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes szervrendszeri osztályokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

A nemkívánatos mellékhatások gyakorisága az Octagam 100 mg/ml készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban:

MedDRA szervrendszeri kategória, meghatározott sorrend szerint:	Mellékhatás	Gyakoriság betegenként	Gyakoriság infúziónként
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	anaemia, leukopenia, lymphocytopenia	nem gyakori	nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek (lásd 4.4 pont)	túlérzékenység	gyakori	gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek	homályos látás	nem gyakori	nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	nagyon gyakori	gyakori
szédülés	gyakori	nem gyakori
paresthesia, tremor	nem gyakori	nem gyakori
cerebrovascularis történés (lásd 4.4 pont), hypaesthesia, cerebralis infarktus	nem gyakori	ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	tachycardia	gyakori	nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	hypertensio	gyakori	gyakori
thrombosis (lásd 4.4 pont)	nem gyakori	ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hányinger	gyakori	nem gyakori
hányás	gyakori	nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	izomfájdalom, végtagfájdalom	gyakori	nem gyakori
hátfájás, ízületi fájdalom, izomgörcsök	nem gyakori	nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	dyspnoe	nem gyakori	nem gyakori
tüdőembólia (lásd 4.4 pont)	nem gyakori	ritka
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz	gyakori	gyakori
	kimerültség, az infúzió beadásának helyén jelentkező reakciók, hidegrázás	gyakori	nem gyakori
mellkasi fájdalom, asthenia, perifériás duzzanat, rossz közérzet	nem gyakori	nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	emelkedett májenzimérték, pozitív Coombs-teszt	gyakori	nem gyakori
csökkent hemoglobin	nem gyakori	nem gyakori

A következő reakciókat az Octagam 100 mg/ml forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették.

A forgalomba hozatal óta jelentett reakciók gyakoriságát nem lehet megbecsülni a rendelkezésre álló adatokból.

MedDRA szervrendszeri kategória, meghatározott sorrend szerint:	Mellékhatás (preferált kifejezés)	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	haemolyticus anaemia	nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek (lásd 4.4 pont)	anaphylaxiás sokk anaphylaxiás reakció anaphylactoid reakció angioedema arcödéma	nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	folyadéktúlterhelés (pseudo)hyponatraemia	nem ismert nem ismert
Pszichiátriai kórképek	zavart tudatállapot agitatio szorongás idegesség	nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek	asepticus meningitis eszméletvesztés beszédzavar migrén photophobia	nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	látáskárosodás	nem ismert
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	myocardialis infarktus (lásd 4.4 pont) angina pectoris bradycardia palpitatio cyanosis	nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert
Érbetegségek és tünetek	keringés-összeomlás perifériás keringési elégtelenség phlebitis hypotensio sápadtság	nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	légzési elégtelenség tüdőödéma bronchospasmus hypoxia köhögés	nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	hasmenés hasi fájdalom	nem ismert nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrhámlás urticaria kiütés erythematosus kiütés dermatitis pruritus alopecia erythema	nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	nyakfájás izomgyengeség mozgásszervi merevség	nem ismert nem ismert nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	akut veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) vesetájéki fájdalom	nem ismert nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	oedema influenzaszerű betegség hőhullámok kipirulás hidegségérzet melegségérzet hyperhidrosis mellkasi diszkomfort lethargia égő érzés	nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	vércukorvizsgálat álpozitív eredménye (lásd 4.4 pont)	nem ismert

A kiválasztott mellékhatások leírása

A kiválasztott mellékhatások, úgymint túlérzékenységi reakciók, thromboembolia, akut veseelégtelenség, asepticus meningitis szindróma és haemolyticus anaemia leírását lásd a 4.4 pontban.

Gyermekek és serdülők

Klinikai vizsgálatokban az Octagam 50 mg/ml gyermekeknél megfigyelt mellékhatásainak többsége enyhe volt és nagy részük jól reagált az olyan egyszerű beavatkozásokra, mint az infúzió sebességének csökkentése vagy az infúzió átmeneti leállítása. A mellékhatások mindegyike azonos volt az iv. immunglobulin készítményeknél már megfigyelt mellékhatásokkal. A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt leggyakoribb mellékhatás a fejfájás volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás hypervolaemiához, hyperviscositáshoz vezethet, különösen a rizikócsoportba tartozó betegeknél, ideértve a csecsemőket és az időskorú, illetve a szív- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeket (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok: intravénás normál humán immunglobulinok,

ATC kód: J06BA02

A normál humán immunglobulin főleg immunglobulin G (IgG)-t tartalmaz, amely széles antitestspektrummal rendelkezik a különböző fertőző ágensekkel szemben.

A normál humán immunglobulin a normál populációban előforduló IgG-antitesteket tartalmazza.

Általában nem kevesebb mint 1000 donáció plazmájának keverékéből készül. Az immunglobulin G-alosztályok megoszlása nagyon hasonló a natív emberi plazmáéhoz. A készítmény megfelelő adagolásával helyreállíthatók az abnormálisan alacsony immunglobulin G szintek.

Az immunglobulin-pótló terápián túli egyéb javallatok esetén hatásmechanizmusa még nem tisztázott.

Klinikai vizsgálatok

Egy prospektív, nyílt elrendezésű, multicentrumos III. fázisú vizsgálat során az Octagam 100 mg/ml hatásosságát és biztonságosságát idiopathiás thrombocytopeniás purpurában (ITP) szenvedő betegeknél vizsgálták. Az Octagam 100 mg/ml-t 1 gramm/ttkg/nap adagolásban 2 egymást követő napon infúzió formájában adták be, majd a betegeket 21 napig megfigyelték, illetve az infúzió beadását követő 63. napon utókövető vizit alkalmával is megvizsgálták. A hematológiai paramétereket a 2–7., 14. és 21. napon vizsgálták.

Az elemzésbe összesen 116 beteget vontak be, ezek közül 66 krónikus ITP-ben szenvedett, 49-et újonnan diagnosztizáltak, és 1 beteget hibásan választottak be a vizsgálatba (nem szenvedett ITP-ben), ezért a hatásossági elemzésből kizárták.

A teljes válaszarány a teljes elemzési halmazban 80% volt (95%-os konfidencia intervallum: 73%-tól 87%-ig). A klinikai válaszarány hasonló volt a 2 kohorszban: 82% a krónikus ITP kohorszban és 78% az újonnan diagnosztizált kohorszban. A klinikai választ adó alanyokban a thrombocyta válaszig eltelt idő 1–6 nap volt, medián értéke 2 nap.

Az összesített maximális infúziósebesség 0,12 ml/ttkg/perc volt. Azon csoportban, ahol a maximális infúziósebesség 0,12 ml/ttkg/perc volt megengedett (n = 90), a maximális infúziósebesség mediánja 0,12 ml/ttkg/perc (átlag 0,10 ml/ttkg/perc) volt. Összességében, az alanyok 55% -ánál fordult elő gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatás, hasonló előfordulási gyakorisággal a krónikus ITP és az újonnan diagnosztizált ITP kohorszban. Az összes, gyógyszerrel összefüggő mellékhatás enyhe vagy közepes fokú volt, és mindegyik megszűnt. A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, a megnövekedett szívfrekvencia (a pulzusszámnak már a 10 ütés/percnél nagyobb változását is jelenteni kellett) és a láz volt. Az infúziók beadásának ideje alatt vagy az azt követő egy órán belül jelentkező gyógyszerrel összefüggő, infúzióval kapcsolatos mellékhatások ≤ 0,08 ml/ttkg/perc beadási sebesség mellett 116 alanyból 32-nél fordultak elő (28%), míg 0,12 ml/ttkg/perc sebességnél ilyen mellékhatások 54 alany közül csak 6-nál (11%) jelentkeztek (ha a mellékhatás kialakulása az infúzió befejezése után jelent meg, az utoljára alkalmazott sebességet rendelték a mellékhatáshoz). A vizsgálati gyógyszerhez köthető haemolysis nem fordult elő. Az infúzióval összefüggő intolerabilitás enyhítésére előzetes kezelést csak egy alanynál végeztek.

Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia

Egy retrospektív vizsgálatban 46 krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathiában (CIDP) szenvedő, Octagam 50 mg/ml oldatos infúzióval kezelt beteg adatait elemezték. A hatásosság elemzésébe 24 beteg került be; ebből 11 beteg nem kapott kezelést (1. csoport), 13 beteg pedig nem részesült immunglobulin-kezelésben az Octagam 50 mg/ml oldatos infúzióval végzett kezelést megelőző 12 hétben (2. csoport). A 3. csoport 13 olyan betegből állt, akit előzetesen (az Octagam 50 mg/ml oldatos infúzió adásának megkezdését megelőző 12 hétben) immunglobulinokkal kezeltek. A kezelés akkor minősült hatásosnak, ha az ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale) pontszám a kezelés kezdetétől számított 4 hónapon belül legalább egy ponttal csökkent. Az 1. és 2. csoportban a pontszám a betegek 41,7%-ánál (p=0,02) jelentősen csökkent. A 3. (intravénás immunglobulinnal előkezelt) csoportban a 13 beteg közül csak 3 betegnél (23,08%) mutatkozott javulás az ONLS pontszám tekintetében; 10 beteg állapota változatlan maradt. Az ONLS pontszám ennél jelentősebb javulása az intravénás immunglobulinnal előkezelt betegeknél nem volt várható.

A vizsgált betegek átlagéletkora 65 év volt, amely más CIDP vizsgálatokhoz viszonyítva magasabb érték. A 65 évesnél idősebb betegek közül kevesebben reagáltak a kezelésre, mint a fiatalabb betegek. Ez összhangban van a publikált adatokkal.

Dermatomyositis (DM):

Egy prospektív, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban összesen 95 dermatomyositises felnőtt beteget vontak be (medián életkor: 53 év; tartomány: 22–79 év; 75% nő).

Az első periódusban (16 hét), az alanyok vagy 2 g/ttkg Octagam 100 mg/ml-t, vagy placebót kaptak minden 4. héten, 4 infúziós cikluson keresztül.

Az alanyok folytathatták a DM-re kapott korábbi kezelésüket (maximális adag, pl. kortikoszteroidok esetén: 20 mg/nap prednizonnak megfelelő), amennyiben azt a bevonást megelőzően stabil adagolással kapták. Az első periódusban a DM-re kapott egyidejű kezelés adagolását stabilan kellett tartani és az alanyok körülbelül 93%-a kapott kortikoszteroid-kezelést (körülbelül 50% kapott ≤ 10 mg/nap prednizonnak megfelelő adagot).

A választ adó betegek aránya (a TIS szerint ≥ 20 pontos javulás) a 16. héten a teljes elemzett (full analysis set, FAS) populációban szignifikánsan magasabb volt az Octagam 100 mg/ml-t kapó csoportban, mint a placebocsoportban (78,72%, szemben a 43,75%‑kal; különbség: 34,97% [95%-os CI: 16,70–53,24; p = 0,0008], lásd 1. táblázat).

1. táblázat. Teljes javulási pontszám – A választ adók aránya a 16. héten

Analízis	TIS válasz	Octagam 100 mg/ml N = 47	Placebo N = 48	Különbség az Octagam 100 mg/ml és a placebo között
Elsődleges (legalább minimális javulás)	A válaszadók száma (%)	37 (78,72%)	21 (43,75%)
	Különbség a válaszadási arányban			34,97
	(95%-os CI) p‑értéka			(16,70; 53,24) 0,0008
Másodlagos Legalább közepes javulás	A válaszadók száma (%)	32 (68,09%)	11 (22,92%)
	Különbség a válaszadási arányban			45,17
	(95%-os CI) p‑értéka			(27,31; 63,03) <0,0001
Másodlagos Legalább jelentős javulás	A válaszadók száma (%)	15 (31,91%)	4 (8,33%)
	Különbség a válaszadási arányban			23,58
	(95%-os CI) p‑értéka			(8,13;39,03) 0,0062

^aCochran–Mantel–Haenszel-teszt

A „Legalább közepes javulás” meghatározása: a TIS szerint  40 pont; A „Legalább jelentős javulás” meghatározása: a TIS szerint  60 pont; hat Core Set Measure (CSM) alapján meghatározva: manuális izomtesztelés (Manual Muscle Testing MMT-8); orvos által értékelt globális betegségaktivitás (Physician Global Disease Activity); beteg által értékelt globális betegségaktivitás (Patient GDA); egészséget értékelő kérdőív (Health Assessment Questionnaire, HAQ); izomenzimek

CI = konfidenciaintervallum; N = betegek száma; TIS = total improvement score, teljes javulási pontszám.

A 24 hetes nyílt, kiterjesztett (open label extension, OLE) periódus alatt, összesen 91 alany kapott minden 4. héten Octagam 100 mg/ml infúziót további 6 cikluson át. Ebben az időszakban az egyidejűleg használt immunszuppresszáns gyógyszerek adagjának csökkentése megengedett volt, és az alanyok 15%-ánál fokozatosan csökkenteni lehetett a kortikoszteroidok adagolását.

Valamennyi hatásossági végpont tekintetében megmaradt az Octagam 100 mg/ml csoport első periódusban megfigyelt válaszadása a 40. hétig. A placebocsoportban lévő résztvevők hasonló választ adtak, miután a kiterjesztett periódusban áttértek az Octagam 100 mg/ml kezelésre (lásd 2. táblázat).

2. táblázat. Teljes javulási pontszám – A válaszadók aránya a 40. héten

TIS válaszadás a 40. héten	Octagam 100 mg/ml	Placebo/Octagam 100 mg/ml	Teljes
Válaszadók száma (%)
Legalább minimális javulás	32/45 (71,11%)	32/46 (69,57%)	64/91 (70,33%)
95%-os CI	57,87; 84,35	56,27; 82,86	60,94; 79,72

A vizsgálat teljes ideje alatt az Octagam 100 mg/ml infúziót összesen 664 cikluson át adták. Összesen 62 alany (65,3%) 282, a kezelés következtében kialakuló nemkívánatos eseményt tapasztalt, amelyeket kapcsolatba hoztak a vizsgálati készítménnyel, és amelyek többsége enyhe fokú volt (207/282).

A vizsgálat alatt egyik beteg sem érte el az intravascularis haemolysis kritériumait.

A vizsgálat alatt a legmagasabb engedélyezett infúziós sebességet 0,12 ml/ttkg/percről 0,04 ml/ttkg/percre csökkentették. A placebokontrollos időszakban és a vizsgálat teljes időtartama alatt a thromboemboliás események expozícióval korrigált incidencia arányai is konzisztensen alacsonyabbak voltak a „csökkentés utáni” analízisben (1,54 volt 100 beteghónapra vetítve a csökkentést megelőzően, és 0,54 a csökkentést követően, a teljes vizsgálatot nézve). Emiatt a rizikófaktorokkal élő DM-es betegeknél javasolt a lehető legalacsonyabb infúziós sebességet alkalmazni (lásd még 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek célzott vizsgálatokat az Octagam 100 mg/ml készítménnyel.

Az Octagam 50 mg/ml oldatos infúzió prospektív, nyílt, III. fázisú, 17, primer immundeficienciában szenvedő gyermek/serdülőkorú beteg (átlagos életkor 14,0 év, tartomány: 10,5–16,8) részvételével zajló és 6 hónapos kezelését magába foglaló vizsgálata során viszont kielégítő klinikai hatásosságot tapasztaltak, mivel a fertőzéses vagy lázas napok, valamint az iskolából való hiányzások száma alacsony, a fertőzések típusa és súlyossága pedig a normál populációban megfigyelhetőhez hasonló volt. Kórházi kezelést igénylő súlyos fertőzést nem figyeltek meg. Megemlítendő, hogy a fertőzéses epizódok száma alacsonyabb volt, ha a plazma IgG szinteket 6 g/l körüli értéken tartották, mint a 4 g/l körüli IgG szintek esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A normál humán immunglobulin az intravénás beadás után azonnal és teljes mértékben biológiailag aktív a recipiens keringésében.

Eloszlás

Viszonylag gyors a megoszlása a vérplazma és az extravascularis tér között. Megközelítőleg 3-5 nap alatt éri el az egyensúlyi állapotot az intra- és extravascularis térben.

Elimináció

Az normál humán immunglobulin átlagos felezési ideje 26-41 nap az immunhiányos betegek esetén. Ez a felezési idő betegenként változó lehet, különösen a primer immundeficienciában szenvedő betegeknél. Az Octagam 100 mg/ml készítményre vonatkozóan immunhiányos betegeknél nem állnak rendelkezésre hivatalos farmakokinetikai adatok.

Az IgG és az IgG-komplexek a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben bomlanak le.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek célzott vizsgálatokat az Octagam 100 mg/ml készítménnyel.

Az Octagam 50 mg/ml prospektív, nyílt, fázis III, 17, primer immundeficienciában szenvedő gyermek/serdülőkorú beteg (medián életkor 14,0 év, tartomány: 10,5–16,8) részvételével zajló és 6 hónapos kezelését magába foglaló vizsgálata során. A kezelési szakaszban az átlagos steady state C_max 11,1 ± 1,9 g/l, az átlagos mélyponti koncentráció pedig 6,2 ± 1,8 g/l volt. Az össz IgG terminális felezési ideje 36 ± 11 nap, a medián érték 34 nap volt. Az össz IgG megoszlási térfogata 3,7 ± 1,4 liter, a teljes test clearance-e pedig 0,07 ± 0,02 l/nap körül mozgott.

Kanyaró elleni, expozíció előtti/utáni prophylaxis

Fertőzésre fogékony betegek esetén nem végeztek klinikai vizsgálatokat a kanyaró elleni, expozíció előtti/utáni prophylaxisra vonatkozóan.

Az Octagam 100 mg/ml megfelel a kanyaró elleni antitestek hatáserősségére vonatkozó minimális specifikációs küszöbértéknek, amely a Biológiai Készítmények Értékelési és Kutatási Központja (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) szerinti szabvány 0,36-szorosa. Az adagolás farmakokinetikai számításokon alapul, amelyek figyelembe veszik a testtömeget, a vérmennyiséget és az immunglobulinok felezési idejét. Ezek a számítások a következőket jelzik előre:

▪ Szérumtiter 13,5 nap elteltével = 270 mNE/ml (dózis: 0,4 g/ttkg). Ez a WHO szerinti 120 mNE/ml-es védőtiter több mint kétszeresét jelentő biztonsági tartalékot nyújt.

▪ Szérumtiter 22 nap elteltével (t1/2) = 180 mNE/ml (dózis: 0,4 g/ttkg).

▪ Szérumtiter 22 nap elteltével (t1/2) = 238,5 mNE/ml (dózis: 0,53 g/ttkg – expozíció előtti prophylaxis).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az immunglobulinok az emberi szervezet természetes alkotórészei. Állatoknál az ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és reprodukciós vizsgálatok megvalósíthatatlanok a heterológ fehérjék ellen termelődő antitestek indukciója és zavaró hatása miatt. Mivel az immunglobulinokkal kapcsolatban rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok nem utalnak tumorképző vagy mutagén hatásokra, heterológ fajok vonatkozásában nem végeztek kísérleteket.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

maltóz
injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában, ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, sem pedig más iv. immunglobulin készítményekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

A gyógyszert az első felnyitás után azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget/palackot tartsa a dobozában.

Felhasználhatósági ideje alatt a készítmény a hűtőszekrényből kivéve (ismételt visszahűtés nélkül) ≤ 25 °C-on legfeljebb 9 hónapig tárolható. Ezen időszak letelte után a készítményt nem szabad ismételten visszahűteni, hanem meg kell semmisíteni. A hűtőből való kivétel dátumát rá kell írni a dobozra.

A gyógyszer első felnyitás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kiszerelés:

2 g	20 ml oldatban
5 g	50 ml oldatban
6 g	60 ml oldatban
10 g	100 ml oldatban
20 g	200 ml oldatban
3 × 10 g	3 × 100 ml oldatban
3 × 20 g	3 × 200 ml oldatban
30 g	300 ml oldatban

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

20 ml oldat 30 ml-es injekciós üvegben.

50 ml oldat 70 ml-es palackban.

60 ml oldat 70 ml-es palackban.

100 ml oldat 100 ml-es palackban.

200 ml oldat 250 ml-es palackban.

300 ml oldat 300 ml-es palackban.

Az injekciós üvegek/palackok brómbutil gumidugóval lezárt, II-es típusú üvegből készült tartályok.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszert használat előtt hagyni kell szoba- vagy testhőmérsékletre melegedni.

Az oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak és színtelennek vagy halványsárgának kell lennie.

Zavaros vagy üledékes oldat felhasználása tilos.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Octapharma (IP) SPRL

Allée de la Recherche 65

1070 Anderlecht

Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-9697/04 1 × 20 ml

OGYI-T-9697/05 1 × 50 ml

OGYI-T-9697/06 1 × 100 ml

OGYI-T-9697/07 1 × 200 ml

OGYI-T-9697/08 1 × 60 ml

OGYI-T-9697/09 3 × 100 ml

OGYI-T-9697/10 3 × 200 ml

OGYI-T-9697/15 1 × 300 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. december 03.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 20.