OLMIZA 20 mg/5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Olmiza 20 mg/5 mg filmtabletta

Olmiza 40 mg/5 mg filmtabletta

Olmiza 40 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Olmiza 20 mg/5 mg filmtabletta:

20 mg olmezartán-medoxomilt és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként.

Olmiza 40 mg/5 mg filmtabletta:

40 mg olmezartán-medoxomilt és 5 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként.

Olmiza 40 mg/10 mg filmtabletta:

40 mg olmezartán-medoxomilt és 10 mg amlodipint tartalmaz (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Olmiza 20 mg/5 mg filmtabletta:

4,20 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Olmiza 40 mg/5 mg filmtabletta:

8,40 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Olmiza 40 mg/10 mg filmtabletta:

8,40 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Olmiza 20 mg/5 mg filmtabletta:

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta. A tabletta méretei: átmérő: 7 mm, vastagság: 2,5-4,2 mm.

Olmiza 40 mg/5 mg filmtabletta:

Halvány barnássárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű, egyik oldalán mélynyomású „5” jelöléssel ellátott filmtabletta. A tabletta méretei: átmérő: 9 mm, vastagság: 3,6-5,3 mm.

Olmiza 40 mg/10 mg filmtabletta:

Barnás-vörös színű, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta. A tabletta méretei: átmérő: 9 mm, vastagság: 3,6-5,3 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia kezelése.

Az Olmiza azon felnőtt betegeknek javallt, akik vérnyomása nem állítható be megfelelően olmezartán‑medoxomil- vagy amlodipin-monoterápiával (lásd 4.2 és 5.1 pontok).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Az Olmiza javasolt adagja 1 filmtabletta naponta.

Az Olmiza 20 mg/5 mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akik vérnyomása nem volt megfelelően beállítható 20 mg olmezartán-medoxomillal vagy 5 mg amlodipinnel, önmagában alkalmazva.

Az Olmiza 40 mg/5 mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akik vérnyomása nem volt megfelelően beállítható az Olmiza 20 mg/5 mg filmtablettával.

Az Olmiza 40 mg/10 mg filmtabletta azoknak a betegeknek adható, akik vérnyomása nem volt megfelelően beállítható az Olmiza 40 mg/5 mg filmtablettával.

Az egyes összetevők fokozatos dózistitrálása javasolt a fix kombinációra való áttérést megelőzően. Ha terápiás szempontból indokolt, fontolóra vehető a monoterápiáról a fix kombinációra való közvetlen átállítás is.

Azok a betegek, akik az olmezartán-medoxomilt és az amlodipint két külön tabletta formájában szedik, kényelmi szempontból átállíthatók az egyes komponenseket a megfelelő adagokban tartalmazó Olmiza filmtablettára.

Az Olmiza étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető.

Idősek (65 éves vagy idősebb)

Időskorú betegeknél általában nincs szükség a javasolt adag módosítására, azonban a dózisemelést óvatosan kell végrehajtani (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Ha az olmezartán-medoxomil dózisát a maximális napi 40 mg-ig kell emelni, a vérnyomás szoros ellenőrzése szükséges.

Vesekárosodás

Enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 20‑60 ml/perc), a maximális adag 20 mg olmezartán-medoxomil naponta egyszer, mivel a magasabb dózisokra vonatkozóan kevés tapasztalat áll rendelkezésre e betegcsoportnál. Az Olmiza alkalmazása súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 20 ml/perc) nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

A szérum kálium- és kreatininszintek ellenőrzése ajánlott közepesen súlyos vesekárosodás esetén.

Májkárosodás

Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban az Olmiza fokozott óvatossággal alkalmazható (lásd a 4.4 és 5.2 pontok).

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a kezdő adag naponta egyszer 10 mg olmezartán‑medoxomil és a maximális adag nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot. A vérnyomás és a veseműködés szoros ellenőrzése javasolt olyan májkárosodott betegeknek, akik már diuretikum- és/vagy egyéb vérnyomáscsökkentő-kezelésben részesültek. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken olmezartán‑medoxomillal nincs elegendő tapasztalat.

Károsodott májműködés esetén a többi kalcium-antagonistához hasonlóan az amlodipin felezési ideje is megnyúlik, és mivel még nincs meghatározott adagolási javaslat, ezen betegeknek az Olmiza csak fokozott óvatossággal adható. Súlyos májkárosodásban még nem vizsgálták az amlodipin farmakokinetikai jellemzőit. Károsodott májműködés esetén az amlodipin-kezelést a legkisebb adaggal kell kezdeni, majd a dózist lassan, fokozatosan kell emelni. Súlyos májkárosodásban az Olmiza alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Olmiza biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja:

A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tablettát szétrágás nélkül, minden nap azonos időpontban kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

• Súlyos májelégtelenség és epeút-elzáródás (lásd 5.2 pont).

• Az Olmiza egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Az amlodipin komponens miatt az Olmiza ellenjavallt az alábbi esetekben is:

• súlyos hypotonia.

• shock (beleértve a cardiogen shockot is).

• balkamrai kiáramlási pálya obstructio (pl. súlyos aortastenosis).

• hemodinamikailag instabil szívelégtelenség akut myocardialis infarctust követően.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypovolaemia vagy nátriumhiány

Tüneti hypotonia (különösen az első adag alkalmazása után) fordulhat elő azoknál a betegeknél, akiknek kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiányuk van az erőteljes diuretikus terápia, diétás sómegvonás, hasmenés vagy hányás következtében. Az Olmiza alkalmazása előtt az ilyen állapotok rendezése vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet ajánlott.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert serkentő egyéb állapotok

Azoknál a betegeknél, akiknél az erek tónusa és a vesefunkció elsősorban a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben, ill. fennálló vesebetegségben – beleértve az arteria renalis szűkületét is), akut hypotoniát, azotaemiát, oliguriát és egyes ritka esetekben akut veseelégtelenséget okozhat az olyan gyógyszerekkel (mint pl. az angiotenzin II-antagonistákkal) történő kezelés, amelyek befolyásolják e rendszer működését.

Renovascularis hypertonia

Bilateralis arteria renalis stenosisban vagy egyetlen működő vese artériájának szűkülete esetén megnő a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának kockázata a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működését befolyásoló gyógyszerek adása esetén.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció

Az Olmiza-t károsodott veseműködésű betegeknek alkalmazva a szérum kálium- és kreatininszintek rendszeres ellenőrzése ajánlott. Az Olmiza adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 20 ml/perc) (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Nincs tapasztalat az Olmiza alkalmazására a közelmúltban vesetranszplantáción átesett vagy végstádiumú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 12 ml/perc) szenvedő betegeknél.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

Májkárosodott betegeknél megnő az amlodipin és az olmezartán-medoxomil expozíciója (lásd 5.2 pont). Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban az Olmiza fokozott óvatossággal adható. Közepesen súlyos májkárosodás esetén az olmezartán-medoxomil adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot (lásd 4.2 pont). Károsodott májfunkciójú betegeknél az amlodipin-kezelést a legalacsonyabb dózissal kell kezdeni, és óvatosan kell eljárni mind a terápia kezdetén, mind dózisemeléskor. Súlyos májkárosodásban az Olmiza adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Hyperkalaemia

Más angiotenzin II-antagonistákhoz és ACE-inhibitorokhoz hasonlóan, hyperkalaemia fordulhat elő a kezelés során, különösen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség esetén (lásd 4.5 pont). A kockázatnak kitett betegeknél a szérum káliumszintek szoros ellenőrzése ajánlott. A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumtartalmú sópótlók és egyéb gyógyszerek, amelyek a szérum káliumszintet növelhetik (heparin stb.) csak különös óvatossággal adhatók együtt az Olmiza filmtablettával, a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett.

Lítium

Más angiotenzin II-receptor-antagonistákhoz hasonlóan az Olmiza és lítium együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Aorta- és mitralis stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia

Tekintettel az Olmiza amlodipin komponensére, mint más vazodilatátorok esetén, különös óvatosság szükséges aorta- és mitralis stenosisban vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknek történő alkalmazáskor.

Primer aldoszteronizmus

Primer aldoszteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Az Olmiza alkalmazása ezért ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Szívelégtelenség

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében érzékeny egyéneken változások léphetnek fel a veseműködésben. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek vesefunkciója függhet a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától, az angiotenzin‑konvertáló enzim- (ACE) gátlókkal és angiotenzin-receptor-antagonistákkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát és (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozhat.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek óvatosan kezelendők. Egy súlyos (NYHA III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeken amlodipinnel végzett, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban az amlodipinnel kezelt csoportban a pulmonalis oedema gyakoribb előfordulását jelentették a placebocsoporthoz viszonyítva (lásd 5.1 pont).

A kalciumcsatorna-blokkolók, így az amlodipin is óvatosan alkalmazhatók pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel fokozhatják a későbbiekben a cardiovascularis események és a mortalitás kockázatát.

Sprue-szerű enteropathia

Nagyon ritka esetekben, olmezartánt szedő betegeknél a terápia megkezdését követő néhány hónap vagy akár néhány év elteltével súlyos, krónikus hasmenésről, jelentős fogyásról számoltak be, amit valószínűleg lokalizált, késleltetett túlérzékenységi reakció okoz. A betegeken végzett bélbiopsziás vizsgálatokkal gyakran a bélbolyhok atrophiája volt kimutatható. Ha egy betegnél ezek a tünetek fellépnek az olmezartán-kezelés ideje alatt, és nincs más nyilvánvaló ok, az olmezartán-kezelést azonnal meg kell szakítani és nem szabad újraindítani. Amennyiben a hasmenés nem javul, a megszakítást követő egy hét folyamán, további szakorvosi konzultációt (pl. gasztroenterológus) kell fontolóra venni.

Etnikai különbségek

Más angiotenzin-II-receptor-antagonistákhoz hasonlóan, az olmezartán-medoxomil vérnyomást csökkentő hatása valamivel kisebb fokú lehet a feketebőrű, mint a fehérbőrű betegeken, feltehetőleg azért, mert a feketebőrű hypertoniás populációban az alacsony reninszint prevalenciája magasabb.

Idősek

A dózisemelésnél időskorúak esetében óvatosan kell eljárni (lásd 5.2 pont).

Terhesség

ATII‑receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII‑receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII‑receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok).

Egyéb

Mint más vérnyomáscsökkentők alkalmazásakor is, ischaemiás szívbetegségben, ill. ischaemiás cerebrovascularis megbetegedésben szenvedőknél a vérnyomás erőteljes csökkentése szívinfarktust vagy stroke-ot idézhet elő.

Az Olmiza laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Olmiza kombinációval kapcsolatos lehetséges interakciók

Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni

Egyéb vérnyomáscsökkentők

Az Olmiza vérnyomáscsökkentő hatása fokozódhat más antihipertenzívumok egyidejű alkalmazásakor (pl. alfa-blokkolók, diuretikumok).

Az Olmiza olmezartán-medoxomil komponensével kapcsolatos lehetséges interakciók

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb, a szérum káliumszintet potenciálisan növelő gyógyszerek (pl. heparin, ACE-gátlók) Olmiza filmtablettával történő egyidejű adása megemelheti a szérum káliumszintet (lásd 4.4 pont). Ha a káliumszintet befolyásoló gyógyszereket az Olmiza filmtablettával együtt rendelik, javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Lítium

A lítium és az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók egyidejű alkalmazása során beszámoltak a lítiumszint reverzibilis emelkedéséről, valamint toxicitás kialakulásáról. Ritkán az angiotenzin II‑receptor-antagonisták esetében is hasonlóról számoltak be. A lítium és az Olmiza egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Amennyiben lítium és az Olmiza egyidejű alkalmazása feltétlenül szükséges, rendszeresen ellenőrizni kell a szérum lítiumszintjét.

Egyidejű alkalmazás során óvatosság ajánlott

Nem-szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID-ok), beleértve a szelektív COX-2-gátlókat, az acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és nem-szelektív NSAID-okat

Az angiotenzin II-antagonisták és a nem-szteroid gyulladásgátló szerek egyidejű alkalmazása során csökkenhet az antihipertenzív hatás. Továbbá az angiotenzin II-antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása során fokozott a vesefunkció romlásának kockázata, és megemelkedhet a szérum káliumszint. Ezért az egyidejű kezelés elkezdésekor javasolt a vesefunkció rendszeres ellenőrzése és a betegek megfelelő hidrálása.

Epesavmegkötő koleszevelám

Az epesavkötő koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása csökkenti az olmezartán szisztémás expozícióját és plazma csúcskoncentrációját és csökkenti a t_½-t. Amennyiben az olmezartán‑medoxomilt legalább 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazza, akkor csökken a gyógyszerkölcsönhatás. Az olmezartán-medoxomil legalább 4 órával a koleszevelám‑hidroklorid adagja előtt történő alkalmazása megfontolandó (lásd 5.2 pont).

További információk

Antacidummal (alumínium-magnézium-hidroxid) végzett kezelés után az olmezartán biohasznosulásának mérsékelt csökkenését tapasztalták.

Az olmezartán-medoxomilnak nem volt szignifikáns hatása a warfarin farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára, valamint a digoxin farmakokinetikájára. Egészséges egyéneknél az olmezartán‑medoxomil és pravasztatin együttes adásának nem volt klinikai szempontból releváns hatása az egyes gyógyszerek farmakokinetikájára.

Az olmezartánnak nincs klinikailag jelentős gátló hatása in vitro a humán citokróm P450 enzimrendszer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeire; és nem vagy csak minimális hatása volt a patkány citokróm P450 enzimrendszer aktivitására. Nem várható klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás az olmezartán és azon gyógyszerek között, amelyek a fent említett citokróm P450 enzimrendszer révén metabolizálódnak.

Az Olmiza amlodipin komponensével kapcsolatos lehetséges interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre

CYP3A4-inhibitorok

Az amlodipin egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (proteáz‑inhibitorokkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, makrolid antibiotikumokkal, mint pl. eritromicinnel vagy klaritromicinnel, továbbá verapamillal vagy diltiazemmel) szignifikánsan növelheti az amlodipin expozícióját. Ezeknek a PK változásoknak a klinikai következményei időseknél kifejezettebbek lehetnek. Fokozott a hypotensio kockázata. Esetükben gondos klinikai monitorozás és a dózis módosítása válhat szükségessé.

CYP3A4-induktorok

Ismert, hogy a CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és fontolóra kell venni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) használata esetén.

Az amlodipin együttes adása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem ajánlott, mivel néhány betegnél megnövekedhet az amlodipin biohasznosulása, ami a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódását eredményezheti.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál verapamil és intravénás dantrolén adását követően hyperkalaemiával kapcsolatos letális kimenetelű kamrafibrillációt és keringési elégtelenséget figyeltek meg. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata miatt kerülni kell a kalciumcsatorna-blokkolók, így az amlodipin egyidejű alkalmazását malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél és a malignus hyperthermia kezelése során.

Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre

Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik más antihipertenzív szerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Klinikai interakciós vizsgálatok során az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját.

Szimvasztatin

10 mg amlodipin és 80 mg szimvasztatin ismételt együttes alkalmazása a szimvasztatin‑expozíció 77%-os emelkedését okozta az önmagában adott szimvasztatinhoz viszonyítva. Amlodipin‑kezelés alatt álló betegek szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot.

Takrolimusz

Amlodipinnel együttadva fennáll a takrolimusz-vérszint emelkedésének kockázata, bár a kölcsönhatás farmakokinetikai mechanizmusa nem teljesen tisztázott. A takrolimusz-toxicitás kialakulásának megelőzésére, a takrolimusszal kezelt betegnél amlodipin alkalmazása esetén ellenőrizni kell a takrolimusz vérszintjét, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz dózisát.

mTOR (Mechanistic target of rapamycin)- gátlók

Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin

Egy prospektív vizsgálatban, vesetranszplantált betegek esetében, a ciklosporin mélyponti szintjének átlagosan 40%-os növekedése volt megfigyelhető az amlodipinnel történő együttes alkalmazás esetén az Olmiza együttes adása ciklosporinnal növelheti a ciklosporin‑expozíciót. Az egyidejű alkalmazás alatt szükség lehet a ciklosporin mélyponti szintek monitorozására és a ciklosporin dózis csökkentésére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség (lásd 4.3 pont)

Az Olmiza terhes nőkön történő alkalmazására nincs elegendő adat. Állatokon nem végeztek az Olmiza-val reprodukciós toxicitási vizsgálatokat.

Olmezartán-medoxomil (az Olmiza egyik hatóanyaga)

Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII‑receptor‑antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni a hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont).

Amlodipin (az Olmiza másik hatóanyaga)

Bár terhes nőknél az amlodipin vagy más kalciumcsatorna-blokkoló expozíciójával kapcsolatos adatok csak korlátozott számban állnak rendelkezésre, ezek nem utalnak magzatkárosító hatásra. Fennállhat azonban a szülés késleltetésnek, a vajúdás elhúzódásának kockázata.

A fentiek értelmében az Olmiza nem javasolt a terhesség első trimeszterében és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Szoptatás

Az olmezartán kiválasztódik a szoptató patkány tejébe. Nem ismert azonban, hogy embernél az olmezartán bejut-e az anyatejbe. Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3‑7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

Mivel nem áll rendelkezésre adat az Olmiza szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt ezen időszakban. Szoptatás alatt – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Termékenység

Néhány kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt betegnél a hímivarsejtjeinek feji részében reverzibilis biokémiai változásokat észleltek. A klinikai adatok nem elegendőek az amlodipin termékenységre gyakorolt esetleges hatására vonatkozóan. Egy patkányokon végzett kísérletben a hímek fertilitására gyakorolt kedvezőtlen hatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Olmiza kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A vérnyomáscsökkentő-kezelés során esetenként szédülés, fejfájás, hányinger vagy fáradtságérzet léphet fel, mely csökkentheti a reakcióképességet. Óvatosság ajánlott, különösen a terápia kezdetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban jelentett mellékhatás az olmezartán/amlodipin-kezelés során a perifériás ödéma (11,3%), fejfájás (5,3%) és a szédülés (4,5%).

Az olmezartán/amlodipin klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatal engedélyezése után végzett biztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből nyert mellékhatásai az alábbi táblázatban kerültek összefoglalásra, mint ahogy az egyes komponensek, az olmezartán-medoxomil és amlodipin nemkívánatos hatásai is, a hatóanyagok ismert biztonságossági profiljai alapján.

A nemkívánatos hatások gyakoriságának szervrendszerenként történő osztályozása során a következő kifejezések használatosak:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg)

MedDRA – szervrendszer szerinti osztály	Mellékhatások	Gyakoriság
olmezartán/ amlodipin kombináció	olmezartán	amlodipin
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Leukopenia			Nagyon ritka
Thrombocytopenia		Nem gyakori	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Allergiás reakció/ Gyógyszer-túlérzékenység	Ritka		Nagyon ritka
Anafilaxiás reakciók		Nem gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperglykaemia			Nagyon ritka
Hyperkalaemia	Nem gyakori	Ritka
Hypertriglyceridaemia		Gyakori
Hyperuricaemia		Gyakori
Pszichiátriai kórképek	Zavartság			Ritka
Depresszió			Nem gyakori
Insomnia			Nem gyakori
Ingerlékenység			Nem gyakori
Csökkent libido	Nem gyakori
Hangulatváltozások (pl. szorongás)			Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori	Gyakori	Gyakori
	Az ízérzés zavara			Nem gyakori
Fejfájás	Gyakori	Gyakori	Gyakori (különösen a kezelés elején)
Hypertonia			Nagyon ritka
Hypaesthesia	Nem gyakori		Nem gyakori
Letargia	Nem gyakori
Paraesthesia	Nem gyakori		Nem gyakori
Peripheriás neuropathia			Nagyon ritka
Posturalis szédülés	Nem gyakori
Alvászavarok			Nem gyakori
Álmosság			Gyakori
Syncope	Ritka		Nem gyakori
Tremor			Nem gyakori
Extrapyramidalis zavar			Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavar (a diplopiát is beleértve)			Gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus			Nem gyakori
Vertigo	Nem gyakori	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Angina pectoris		Nem gyakori	Nem gyakori (pl. angina pectoris súlyosbodása)
Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és pitvarfibrillatiót)			Nem gyakori
Myocardialis infarctus			Nagyon ritka
Palpitatio	Nem gyakori		Gyakori
Tachycardia	Nem gyakori
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia	Nem gyakori	Ritka	Nem gyakori
Orthostaticus hypotonia	Nem gyakori
Kipirulás	Ritka		Gyakori
Vasculitis			Nagyon ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Bronchitis		Gyakori
Köhögés	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Dyspnoe	Nem gyakori		Gyakori
Pharyngitis		Gyakori
Rhinitis		Gyakori	Nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom		Gyakori	Gyakori
	Megváltozott bélműködés (pl. hasmenés és obstipatio)			Nem gyakori
Obstipatio	Nem gyakori
Hasmenés	Nem gyakori	Gyakori
Szájszárazság	Nem gyakori		Nem gyakori
Dyspepsia	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
Gastritis			Nagyon ritka
Gastroenteritis		Gyakori
Gingiva hyperplasia			Nagyon ritka
Hányinger	Nem gyakori	Gyakori	Gyakori
Pancreatitis			Nagyon ritka
Felső hasi fájdalom	Nem gyakori
Hányás	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
Sprue-szerű enteropathia (lásd 4.4 pont)		Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Emelkedett májenzimszint		Gyakori	Nagyon ritka (leginkább cholestasissal egybeeső)
Hepatitis			Nagyon ritka
Sárgaság			Nagyon ritka
Autoimmun hepatitis*		Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia			Nem gyakori
	Angioneuroticus oedema		Ritka	Nagyon ritka
Allergiás dermatitis		Nem gyakori
Erythema multiforme			Nagyon ritka
Exanthema		Nem gyakori	Nem gyakori
Exfoliativ dermatitis			Nagyon ritka
Hyperhydrosis			Nem gyakori
Fényérzékenység			Nagyon ritka
Pruritus		Nem gyakori	Nem gyakori
Purpura			Nem gyakori
Quincke oedema			Nagyon ritka
Kiütés	Nem gyakori	Nem gyakori	Nem gyakori
A bőr elszíneződése			Nem gyakori
Stevens–Johnson-szindróma			Nagyon ritka
Urticaria	Ritka	Nem gyakori	Nem gyakori
Toxikus epidermális necrolysis			Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Bokaduzzanat			Gyakori
Arthralgia			Nem gyakori
Arthritis		Gyakori
Hátfájdalom	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
Izomgörcs	Nem gyakori	Ritka	Nem gyakori
Myalgia		Nem gyakori	Nem gyakori
Fájdalom a végtagokban	Nem gyakori
Csontfájdalom		Gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Akut veseelégtelenség		Ritka
Haematuria		Gyakori
Fokozott vizeletürítési gyakoriság			Nem gyakori
Vizeletürítési zavar			Nem gyakori
Nycturia			Nem gyakori
Pollakisuria	Nem gyakori
Csökkent veseműködés		Ritka
Húgyúti fertőzés		Gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio/ impotencia	Nem gyakori		Nem gyakori
Gynaecomastia			Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Nem gyakori	Nem gyakori	Gyakori
	Mellkasi fájdalom		Gyakori	Nem gyakori
Arcödéma	Ritka	Nem gyakori
Fáradtság	Gyakori	Gyakori	Gyakori
Influenzaszerű tünetek		Gyakori
Letargia		Ritka
Rossz közérzet		Nem gyakori	Nem gyakori
Ödéma	Gyakori		Nagyon gyakori
Fájdalom		Gyakori	Nem gyakori
Preifériás ödéma	Gyakori	Gyakori
Ujjbenyomatot tartó ödéma	Gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	A vér kreatininszint emelkedése	Nem gyakori	Ritka
A vér kreatin‑foszfokináz emelkedése		Gyakori
A vér csökkent káliumszintje	Nem gyakori
Emelkedett karbamidszint a vérben		Gyakori
Emelkedett húgysavszint a vérben	Nem gyakori
Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz	Nem gyakori
Testtömegcsökkenés			Nem gyakori
Testtömeg-gyarapodás			Nem gyakori

*A forgalomba hozatalt követően beszámoltak néhány hónaptól évekig tartó látenciával jelentkező autoimmun hepatitis-esetekről, amelyek az olmezartán-kezelés leállítása után reverzibilisnek bizonyultak.

Angiotenzin II-receptor-blokkolókkal történő kezelés idején fellépő rhabdomyolysis egyedi eseteiről számoltak be. Extrapyramidalis szindróma egyedi eseteit jelentették amlodipin-kezelésben részesülő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Az olmezartán/amlodipin-túladagolásra vonatkozóan nincsenek tapasztalatok. Az olmezartán‑medoxomil túladagolásának legvalószínűbb tünetei a hypotonia és a tachycardia; bár bradycardia szintén előfordulhat paraszimpatikus (vagus) stimuláció felléptekor. Az amlodipin túladagolása kiterjedt perifériás vazodilatációt eredményezhet jelentős hypotonia és esetleg reflex tachycardia kialakulásával. A beszámolók szerint a nagyfokú és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotonia akár fatális kimenetelű shockhoz vezethet.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Ha a gyógyszer bevétele óta kevés idő telt el, fontolóra kell venni gyomormosás végzését. Egészséges egyéneknél az amlodipin bevételét követően azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén jelentős mértékben csökkenti az amlodipin felszívódását.

Az Olmiza-túladagolás következtében fellépő klinikailag is jelentős hypotonia aktív cardiovascularis támogatást igényel, beleértve a szívműködés és légzés szoros monitorozását, a végtagok megemelését, a keringő folyadéktérfogat és a vizeletürítés kontrollját. Érszűkítő adása segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában, amennyiben alkalmazása nem ellenjavallt. Kalcium-glükonát intravénás alkalmazása hasznos lehet a kalciumcsatorna-blokád ellensúlyozására.

Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik fehérjékhez, kétséges, hogy a dialízis-kezelés előnyös volna. Nem ismert, hogy az olmezartán-medoxomil dialízissel eltávolítható-e.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II-receptor blokkolók (ARB-k) és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB02.

Hatásmechanizmus

Az Olmiza az angiotenzin II-antagonista hatású olmezartán-medoxomil és a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin kombinációja. A hatóanyagok ezen kombinációja additív antihipertenzív hatással rendelkezik, nagyobb mértékben csökkentve a vérnyomást, mint az egyes komponensek önmagukban alkalmazva.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Olmezartán/amlodipin fix dózisú kombináció

Egy 8 hetes, 1940 (71% kaukázusi- és 29% nem-kaukázusi rasszbeli) betegen, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű klinikai vizsgálatban az olmezartán/amlodipin valamennyi kombinációs dózisa szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette mind a diasztolés, mind a szisztolés vérnyomást, mint a monoterápiában adott komponensei. Az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés dózisfüggő volt: -24/-14 Hgmm (20 mg/5 mg kombináció), -25/-16 Hgmm (40 mg/5 mg kombináció) és -30/-19 Hgmm (40 mg/10 mg kombináció).

Az olmezartán/amlodipin 40 mg/5 mg további 2,5/1,7 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást az olmezartán/amlodipin 20 mg/5 mg-hoz képest. Hasonlóképpen az olmezartán/amlodipin 40 mg/10 mg további 4,7/3,5 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást az olmezartán/amlodipin 40 mg/5 mg-hoz képest.

A terápiás célul kitűzött vérnyomás-értékeket (< 140/90 Hgmm nem-diabeteses betegeknél és < 130/80 Hgmm diabeteses betegeknél) elérő betegek aránya a következőképpen alakult: az olmezartán/amlodipin 20 mg/5 mg-os csoportban a betegek 42,5%-a, az olmezartán/amlodipin 40 mg/5 mg csoportban 51,0%-uk és az olmezartán/amlodipin 40 mg/10 mg csoportban pedig 49,1%‑uk.

Az olmezartán/amlodipin antihipertenzív hatása nagyrészt általában a kezelés első két hetében alakult ki.

Egy másik kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatban azt tanulmányozták, kedvezően befolyásolja-e amlodipin hozzáadása a kezelést olyan kaukázusi rasszbeli betegeken, akiknek vérnyomását 8 hetes, napi 20 mg olmezartán-medoxomil-monoterápiával nem sikerült megfelelően beállítani.

Azoknál a betegeknél, akik továbbra is csak napi 20 mg olmezartán-medoxomilt kaptak, a szisztolés/diasztolés vérnyomás -10,6/-7,8 Hgmm-rel csökkent újabb 8 hét elteltével. 5 mg amlodipin hozzáadása 8 hét alatt -16,2/-10,6 Hgmm (p = 0,0006) szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.

A terápiás célul kitűzött vérnyomás-értékeket (< 140/90 Hgmm nem diabeteses betegeknél és < 130/80 Hgmm diabeteses betegeknél) elérő betegek aránya 44,5% volt az olmezartán/amlodipin 20 mg/5 mg csoportban, míg a csak 20 mg olmezartán-medoxomillal kezelt csoportban mindössze 28,5%.

Egy további klinikai vizsgálatban azt tanulmányozták, hogyan befolyásolja különböző olmezartán‑medoxomil adagok hozzáadása a kezelést olyan kaukázusi rasszbeli betegeken, akiknek vérnyomását 8 hetes, napi 5 mg amlodipin-monoterápiával nem sikerült megfelelően beállítani.

Azoknál a betegeknél, akik továbbra is csak napi 5 mg amlodipint kaptak, a szisztolés/diasztolés vérnyomás -9,9/-5,7 Hgmm-rel csökkent újabb 8 hét elteltével. 20 mg olmezartán-medoxomil hozzáadása 8 hét alatt -15,3/-9,3 Hgmm, 40 mg olmezartán-medoxomil hozzáadása pedig -16,7/‑9,5 Hgmm (p < 0,0001) szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.

A terápiás célul kitűzött vérnyomás értékeket (< 140/90 Hgmm nem-diabeteses betegeknél és < 130/80 Hgmm diabeteses betegeknél) elérő betegek aránya 29,9% volt a továbbra is csak amlodipinnel kezelt csoportban, míg 53,5% az olmezartán/amlodipin 20 mg/5 mg-os és 50,5% az olmezartán/amlodipin 40 mg/5 mg-os csoportban.

Nem állnak rendelkezésre randomizált adatok nem kontrollos hypertoniás betegeknél, a közepes dózisú olmezartán/amlodipin kombinációs terápia és a fokozatosan maximális dózisig emelt amlodipin- vagy olmezartán‑monoterápia összehasonlítására vonatkozóan.

A három elvégzett klinikai vizsgálat megerősítette, hogy a naponta egyszer adagolt olmezartán/amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennmarad, a szisztolés és diasztolés válaszra nézve 71-82%-os minimum-maximum aránnyal (T/P) és a 24 órás hatásosságot ambuláns vérnyomás monitorozással alátámasztva.

Az olmezartán/amlodipin antihipertenzív hatása a beteg életkorától, nemétől és fennálló cukorbetegségétől függetlenül hasonló marad.

Két nyílt elrendezésű, nem randomizált, kiterjesztéses klinikai vizsgálatban bebizonyosodott, hogy az olmezartán/amlodipin 40 mg/5 mg hatásossága egy év elteltével is fennmaradt a betegek 49‑67%‑ánál.

Olmezartán-medoxomil (az Olmiza egyik hatóanyaga)

Az olmezartán-medoxomil szelektív angiotenzin II‑receptor- (AT1) antagonista. Az olmezartán‑medoxomil a szervezetbe jutva gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív metabolittá, az olmezartánná. Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer primer vazoaktív hormonja és fontos szerepet játszik a hypertonia patofiziológiájában. Az angiotenzin II hatásai a következők: vazokonstrikció, az aldoszteron szintézisének és elválasztásának stimulálása, cardialis stimuláció és a nátrium vesében történő reszorpciója. Az olmezartán gátolja az angiotenzin II vazokonstriktor, valamint az aldoszteron-szekrécióra gyakorolt hatását, oly módon, hogy gátolja az angiotenzin II kötődését a vascularis simaizomsejteket tartalmazó szövetek és a mellékvesekéreg AT1‑receptoraihoz. Az olmezartán hatása független az angiotenzin szintézisének helyétől és módjától. Az olmezartán angiotenzin II (AT1)‑receptorokon kifejtett szelektív antagonista hatása a plazma reninszintjének, valamint angiotenzin I és angiotenzin II koncentrációjának növekedését és a plazma aldoszteron koncentrációjának kismértékű csökkenését eredményezi.

Magas vérnyomás esetén az olmezartán-medoxomil dózisfüggően és tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az első dózis hypotoniát okozna, ill. a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy "rebound" hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor.

Az olmezartán-medoxomil naponta egyszer adagolva 24 órán át hatékony és egyenletes vérnyomáscsökkentést biztosít. Változatlan napi összdózist alkalmazva, a napi egyszeri adagolás ugyanolyan vérnyomáscsökkenést eredményez, mint a napi kétszeri adagolás.

Az olmezartán-medoxomillal történő folyamatos kezelés során a vérnyomás csökkenésének maximális mértéke a terápia kezdete után 8 héttel tapasztalható, de az antihipertenzív hatás jelentős hányada már a terápia megkezdése után 2 héttel megfigyelhető.

Az olmezartán-medoxomilnak a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatásai még nem ismeretesek.

A Randomizált Olmezartán és Diabeteses Microalbuminuria Prevenciós (ROADMAP) vizsgálatba bevont 4447, normoalbuminuriás és legalább egy további cardiovascularis rizikófaktorral rendelkező 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegnél azt vizsgálták, hogy az olmezartán-kezelés késlelteti-e a microalbuminuria kialakulását. Az átlagos 3,2 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint (ACE-gátlók vagy ARB-k kivételével) más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak.

Elsődleges végpontként a vizsgálat jelentős kockázatcsökkenést mutatott ki a microalbuminuria kialakulásáig eltelt idő vonatkozásában, az olmezartán javára. A vérnyomáskülönbségekkel való korrigálás után azonban ez a kockázatcsökkenés nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. Az olmezartán-csoport betegeinek 8,2%-ánál (2160-ból 178-ban) és a placebocsoport betegeinek 9,8%‑ánál (2139-ből 210-ben) alakult ki microalbuminuria.

Másodlagos végpontként cardiovascularis esemény az olmezartánnal kezelt csoportból 96 betegnél (4,3%) és a placebóval kezelt csoportból 94 betegnél (4,2%) fordult elő. A cardiovascularis mortalitás magasabb volt az olmezartánnal kezelt csoportban (15 beteg; 0,7%) a placebóhoz viszonyítva (3 beteg; 0,1%), jóllehet a két csoportban hasonló gyakoriságot mutatott a nem halálos kimenetelű stroke (14 beteg; 0,6% vs. 8 beteg; 0,4%), a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (17 beteg; 0,8% vs. 26 beteg; 1,2%) és a nem cardiovascularis mortalitás (11 beteg; 0,5% vs. 12 beteg; 0,5%) előfordulása.

Az ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) vizsgálatban, azt tanulmányozták, hogy az olmezartán-kezelés csökkenti-e a végstádiumú vesebetegség előfordulási gyakoriságát diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. A vizsgálatba bevont, randomizált 577 japán és kínai, manifeszt nephropathiában szenvedő 2-es típusú diabeteses betegnél megfigyelték az olmezartánnak a renalis és cardiovascularis kimenetelre gyakorolt hatásait. Az átlagos 3,1 éves utánkövetési periódus alatt a betegek olmezartánt vagy placebót, valamint más vérnyomáscsökkentő szereket kaptak, az ACE-gátlókat is beleértve.

Az elsődleges összetett végpont (a szérum kreatininszint első megduplázódásáig eltelt idő, végstádiumú vesebetegség, bármilyen eredetű halálozás) az olmezartánnal kezelt csoportból 116 betegnél (41,1%) és a placebóval kezelt csoportból 129 betegnél (45,4%) alakult ki (HR: 0,97 (95% CI: 0,75‑1,24); p = 0,791). A másodlagos összetett cardiovascularis végpont 40 olmezartánnal kezelt betegnél (14,2%) és 53 placebóval kezelt betegnél (18,7%) fordult elő. Ez a másodlagos összetett cardiovascularis végpont az alábbiakból tevődött össze: cardiovascularis halálozást 10 (3,5%) olmezartánnal kezelt betegnél és 3 (1,1%) placebóval kezelt betegnél, összmortalitást 19 (6,7%) olmezartánnal kezelt betegnél és 20 (7,0%) placebóval kezelt betegnél, nem halálos kimenetelű stroke-ot 8 (2,8%) olmezartánnal kezelt betegnél és 11 (3,9%) placebóval kezelt betegnél, valamint nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust 3 (1,1%) olmezartánnal kezelt betegnél és 7 (2,5%) placebóval kezelt betegnél észleltek.

Amlodipin (az Olmiza másik hatóanyaga)

Az amlodipin gátolja a kalciumionok beáramlását a potenciálfüggő L-típusú csatornákon keresztül a szívizomba és a simaizomba. Kísérletes adatok alapján az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem-dihidropiridin kötőhelyekhez kapcsolódik. Az amlodipin viszonylag érszelektív, erősebb hatást fejt ki az erek simaizomzatára, mint a szívizomsejtekre. Antihipertenzív hatásának alapja, hogy direkt relaxáló hatást fejt ki az artériák simaizomzatára, csökkentve a perifériás ellenállást és ezáltal a vérnyomást.

Hypertoniás betegeknél az amlodipin dózisfüggően, tartósan csökkenti az artériás vérnyomást. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az első dózis hypotoniát okozna, ill. a hosszú távú kezelés tachyphylaxiát eredményezne, valamint hogy "rebound" hypertonia alakulna ki a terápia hirtelen megszakításakor.

Terápiás dózisok alkalmazását követően hypertoniás betegeknél hatékonyan csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind ülő és álló testhelyzetben. Az amlodipin hosszan tartó alkalmazása nem okoz jelentős változásokat a szívfrekvenciában vagy a plazma katekolaminszintjében. Normál vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin, terápiás dózisokban alkalmazva, csökkenti a veseerek rezisztenciáját és emeli a glomerulus filtrációs rátát és az effektív veseátáramlást, anélkül, hogy megváltoztatná a filtrációs frakciót vagy proteinuriát okozna.

Hemodinamikai vizsgálatokat végeztek szívelégtelenségben és terheléses klinikai vizsgálatokat NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ezek a terhelési tolerancia, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek vizsgálata alapján kimutatták, hogy az amlodipin nem vezetett a klinikai állapot rosszabbodásához.

Egy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxin-, diuretikum- és ACE‑gátló‑kezelésben részesülő betegek értékelését célzó, placebokontrollos tanulmány (PRAISE) azt mutatta ki, hogy az amlodipin nem vezetett a mortalitás vagy a mortalitás és morbiditás kombinált végpontjának növekedéséhez szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Egy amlodipinnel végzett utánkövetéses, hosszú időtartamú, placebokontrollos tanulmányban (PRAISE-2), a NYHA III-IV. stádiumú, ischaemiás betegségre utaló, azt alátámasztó klinikai tünetek vagy objektív leletek nélküli klinikai szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-inhibitorok, digitálisz és diuretikum stabil dózisa mellett az amlodipin nem volt hatással a teljes cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a populációban az amlodipinnel összefüggésben a tüdőödéma előfordulását gyakrabban jelentették annak ellenére, hogy nem volt szignifikáns különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának incidenciájában a placebóval összehasonlítva.

A szívinfarktus prevenciós kezelésére irányuló klinikai vizsgálat (ALLHAT)

Az ALLHAT vizsgálat (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – antihipertenzív és lipidcsökkentő kezelések vizsgálata a szívroham megelőzésében) egy olyan randomizált, kettős vak, a morbiditást–mortalitást tanulmányozó klinikai vizsgálat volt, amelynek célja az újabb gyógyszeres terápiák összehasonlítása volt: napi 2,5-10 mg amlodipin (kalciumcsatorna‑gátló) vagy napi 10-40 mg lizinopril (ACE-gátló), illetve napi 12,5-25 mg klórtalidon (tiazid-típusú diuretikum) kezelést alkalmaztak első vonalbeli terápiaként enyhe-közepesen súlyos hypertoniában.

Összesen 33 357, hypertoniás, 55 éves vagy ennél idősebb beteget randomizáltak a fenti kezelésekre, majd követtek átlagosan 4,9 évig. A betegek a koszorúér-betegség legalább még egy kockázati tényezőjével rendelkeztek: így korábbi (> 6 hónappal a beválasztást megelőzően lezajlott) szívinfarktus vagy a stroke, illetve egyéb, dokumentált atheroscleroticus eredetű szív-és érrendszeri betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), EKG-val vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamrai hypertrophia (20,9%), dohányzás a vizsgálat ideje alatt (21,9%).

Az elsődleges, kombinált végpont a koszorúér-betegség okozta halálozás vagy a nem halálos kimenetelű infarctus volt. Az elsődleges végpont tekintetében nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú kezelési csoportok között (RR: 0,98; 95%-os CI: 0,90-1,07; p = 0,65). A másodlagos végpontok közül a szívelégtelenség (a kombinált cardiovascularis végpont egyik komponensének) előfordulása szignifikánsan magasabb volt az amlodipinnel kezelt csoportban, a klórtalidonnal kezelt csoporthoz viszonyítva (10,2% vs. 7,7%, RR: 1,38; 95%-os CI: 1,25-1,52; p < 0,001). Nem volt azonban szignifikáns különbség az összmortalitás tekintetében az amlodipin‑alapú és a klórtalidon‑alapú terápia között (RR: 0,96; 95%-os CI: 0,89-1,02; p = 0,20).

Egyéb információk:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin- II‑receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Olmezartán/amlodipin fix dózisú kombináció

Az olmezartán/amlodipin fix dózisú kombináció per os alkalmazását követően az olmezartán plazma csúcskoncentrációját 1,5-2 óra múlva, az amlodipin pedig 6-8 óra múlva éri el. Az olmezartán/amlodipin fix dózisú kombináció két hatóanyagának felszívódási sebessége és a felszívódott mennyiség ugyanannyi, mint a két komponensnek két külön tabletta formájában való bevételekor. A táplálék nem befolyásolja az olmezartán/amlodipin fix dózisú kombináció hatóanyagai, az olmezartán és az amlodipin biohasznosulását.

Olmezartán-medoxomil (az Olmiza egyik hatóanyaga)

Felszívódás és eloszlás:

Az olmezartán-medoxomil egy prodrug. A gastrointestinalis traktusból való felszívódás során a vékonybél-mucosában és a portális keringésben lévő észterázok hatására gyorsan átalakul a farmakológiailag aktív metabolittá, az olmezartánná. Intakt olmezartán-medoxomil, illetve intakt medoxomil oldallánc nem mutatható ki sem a plazmában, sem az exkrétumokban. Tabletta formájában az olmezartán átlagos biohasznosulása 25,6%.

Az olmezartán-medoxomil szájon át történő alkalmazását követően kb. 2 óra múlva éri el a plazma csúcskoncentrációt (c_max), és az olmezartán plazmakoncentrációja megközelítően lineárisan nő az egyszeri orális adag növelésével, kb. 80 mg maximális dózisig.

Az olmezartán biohasznosulását a táplálék csak minimálisan befolyásolja, ezért az olmezartán‑medoxomil bevehető az étkezések során vagy az étkezésektől függetlenül is.

Az olmezartán farmakokinetikájában klinikai szempontból fontos nemi különbség nem tapasztalható.

Az olmezartán nagymértékben (99,7%) kötődik a plazmafehérjékhez, de a klinikai szempontból jelentős fehérjekötődési helyettesítési interakciók lehetősége csekély az olmezartán és az egyidejűleg alkalmazott egyéb, a plazmafehérjékhez erősen kötődő hatóanyagok között (ezt bizonyítja, hogy az olmezartán-medoxomil és a warfarin között nem volt klinikai szempontból jelentős kölcsönhatás). Az olmezartán vérsejtekhez történő kötődése elhanyagolható. Intravénás adását követően a megoszlás átlagos térfogata alacsony (16-29 liter).

Biotranszformáció és elimináció:

Az olmezartán plazmaclearance-e 1,3 liter/óra (CV 19%), és a máj véráramlásához képest viszonylag lassú (kb. 90 liter/óra). ¹⁴C-vel jelzett olmezartán-medoxomil egyszeri per os alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 10-16%-a volt kimutatható a vizeletben (túlnyomó részben az adagolást követő 24 órán belül), a beadott radioaktivitás fennmaradó része a széklettel választódott ki. A 25,6%-os szisztémás hozzáférhetőséget alapul véve kiszámítható, hogy a felszívódott olmezartán egy része (kb. 40%) a vese útján, másik része hepatobiliaris exkrécióval (kb. 60%) választódik ki. A kimutatott teljes radioaktivitás olmezartánhoz volt köthető. Más, jelentős metabolit nem volt kimutatható. Az olmezartán enterohepatikus körforgásban való részvétele minimális. Mivel a kiválasztott olmezartán jelentős része az epével távozik, ezért alkalmazása biliaris obstrukcióban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az olmezartán terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra közötti, ismételt oralis adagolása után. Az egyensúlyi állapotot már az első néhány dózis alkalmazását követően eléri, és 14 napos ismételt adagolás után a hatóanyag további kumulációja nem mutatható ki. A veseclearance kb. 0,5‑0,7 liter/óra, függetlenül az alkalmazott dózistól.

Gyógyszerkölcsönhatások

Epesavkötő koleszevelám

40 mg olmezartán-medoxomil és 3750 mg koleszevelám-hidroklorid egyidejű alkalmazása egészséges egyéneknél 28%-kal csökkentette az olmezartán c_max és 39%-kal az olmezartán AUC-értékét. Kisebb hatás volt megfigyelhető, ha az olmezartán-medoxomilt 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták, ekkor a c_max értéke 4%-kal, az AUC értéke pedig 15%-kal csökkent Az olmezartán eliminációs félideje 50-52%-kal csökkent, függetlenül attól, hogy az olmezartán‑medoxomilt egyidejűleg vagy 4 órával a koleszevelám-hidroklorid bevétele előtt alkalmazták (lásd 4.5 pont).

Amlodipin (az Olmiza másik hatóanyaga)

Felszívódás és eloszlás

Terápiás adagok orális bevételét követően az amlodipin jól felszívódik, a maximális plazmaszint a bevétel után 6‑12 órán belül alakul ki. Abszolút biohasznosulása 64-80%-ra tehető. A megoszlási térfogat kb. 21 l/ttkg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Az amlodipin felszívódását az egyidejű táplálékbevitel nem befolyásolja.

Biotranszformáció és elimináció

A terminális plazmafelezési idő kb. 35-50 óra, ami lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást.

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká, 10%-a változatlanul, 60%-a metabolitok formájában a vizelettel választódik ki.

Olmezartán-medoxomil és amlodipin (az Olmiza hatóanyagai)

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők (18 év alattiak)

Gyermekeknél és serdülőknél nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

Idősek (65 éves vagy idősebb)

Hypertoniás betegeknél az olmezartán AUC-je dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban kb. 35%-kal volt magasabb idős embereknél (65-75 év között), és kb. 44%-kal volt magasabb a nagyon idős embereknél (75 évesek vagy ennél idősebbek), mint a fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 pont). Ez kapcsolatban lehet, legalábbis részben, a vesefunkció beszűkülésével ebben a korcsoportban. Az idősek számára ajánlott adagolási séma azonban ugyanaz, bár a dózisemelést fokozott óvatossággal kell végrehajtani.

Az amlodipin csúcskoncentrációjának kialakulásához szükséges idő idős és fiatalabb betegek esetén hasonló. Időseknél az amlodipin clearance-e csökkenhet, ami az AUC-érték és az eliminációs felezési idő növekedésével járhat. Congestiv szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC-érték és az eliminációs felezési idő növekedése a vizsgált betegek korcsoportja alapján várható mértékű volt (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű betegeknél az olmezartán AUC-je egyensúlyi állapotban 62%-kal, 82%‑kal, és 179%-kal volt magasabb enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén, az egészséges kontrollokkal összehasonlítva (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Az amlodipin túlnyomórészt inaktív metabolitokká alakul. Az anyavegyület 10%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. Az amlodipin koncentrációjának változásai nem függnek össze a veseelégtelenség mértékével. Ezért a normál adagolási séma ajánlott ezen betegek esetében. Az amlodipin nem dializálható.

Májkárosodás

Egyszeri per os adagolását követően az olmezartán AUC értékei 6%, ill. 65%-kal voltak magasabbak enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint az egészséges kontroll személyeknél. Az olmezartán fehérjékhez nem kötött frakciója az adagolást követő 2 óra elteltével 0,26% volt egészséges személyeknél, 0,34% volt enyhe és 0,41% volt közepesen súlyos májkárosodás esetén. Ismételt adagolást követően közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél az olmezartán AUC-értéke ismét 65%-kal magasabb az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva. Az olmezartán átlagos c_max értékei hasonlóak májkárosodott és egészséges egyéneknél.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az olmezartán-medoxomilt nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Az amlodipin májkárosodott betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan csak nagyon korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre. Károsodott májműködésű betegekbnél az amlodipin-clearance csökken és a felezési idő megnyúlik, kb. 40-60%-os AUC-emelkedést eredményezve (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A két hatóanyag nem-klinikai toxicitási profilját tekintve, nem várható, hogy a kombináció toxicitása fokozódjon, mivel a két hatóanyag toxicitásának különböző a célszerve, így az olmezartán‑medoxomilnak a vese, az amlodipinnak pedig a szív.

Egy 3 hónapos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban az olmezartán‑medoxomil/amlodipin kombinációt patkányoknak orálisan adagolva, az alábbi változások voltak megfigyelhetők: a vörösvértestszámmal kapcsolatos paraméterek csökkenése és a veseelváltozások, amelyek az olmezartán-medoxomil komponensnek tulajdoníthatók; elváltozások a belekben (luminalis dilatatio és diffúz mucosa‑megvastagodás az ileum és colon területén), a mellékvesék elváltozásai (a glomerularis corticalis sejtek hypertrophiája, a fascicularis corticalis sejtek vacuolizációja), és az emlőmirigyek vezetékeinek hypertrophiája, mindezek az amlodipin komponensnek tulajdoníthatók. Ezek az elváltozások nem jelentik az egyes komponensek korábban jelentett és bizonyított toxicitásának fokozódását, bővülését, sem új toxicitás megjelenését vagy szinergista hatásokat a toxicitás terén.

Olmezartán-medoxomil (az Olmiza egyik hatóanyaga)

A patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban az olmezartán-medoxomil az egyéb AT1-receptor-antagonistákhoz és az ACE-inhibitorokhoz hasonló hatásokat mutatott: megnövekedett szérum karbamid-nitrogén- (BUN) és kreatininszint, a szív tömegének csökkenése; a vörösvértestekkel kapcsolatos paraméterek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenése; a vesekárosodás látható szövettani jelei (a vese-epithelium regeneratív léziója, a bazálmembrán megvastagodása, a tubulusok dilatációja). Ezek a káros hatások, amelyeket az olmezartán-medoxomil farmakológiai hatásai okoztak, előfordultak egyéb AT1-receptor-antagonisták és az ACE-inhibitorok preklinikai vizsgálataiban is, és ezek nátrium-klorid egyidejű per os adagolásával csökkenthetők. Mindkét fajnál meg lehetett figyelni a plazma reninaktivitás növekedését és a vese juxtaglomerularis sejtjeinek hypertrophiáját/hyperplasiáját. Ezeknek az eltéréseknek, amelyek az ACE-inhibitorok és egyéb AT1-receptor-antagonisták tipikus hatásai, feltehetőleg nincs klinikai jelentőségük.

Egyéb AT1-receptor-antagonistákhoz hasonlóan az olmezartán-medoxomil növeli a kromoszómatörések előfordulását in vitro sejtkultúrákban. Nem lehetett releváns hatásokat megfigyelni a különböző in vivo kísérletekben, ahol olmezartán-medoxomilt nagyon magas, akár 2000 mg/ttkg-os per os dózisokban alkalmaztak. Az összehasonlító genotoxicitási tesztelés végső adatai arra utalnak, hogy az olmezartán nagy valószínűséggel nem fejt ki genotoxikus hatást a klinikai alkalmazás feltételei között.

Az olmezartán-medoxomil nem bizonyult karcinogénnek sem a patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálat során, sem transzgenikus egereken végzett, két 6 hónapos karcinogenitási vizsgálatban.

Patkányokban elvégzett reproduktív vizsgálatokban az olmezartán-medoxomil nem befolyásolta a termékenységet és nem bizonyult teratogénnek. Hasonlóan egyéb angiotenzin II-antagonistákhoz, az utódok túlélése csökkent olmezartán-medoxomil hatására, és a vese-pyelonok tágulatát lehetett megfigyelni, ha az anyaállat a vemhesség kései szakaszában, ill. a szoptatás során a gyógyszer expozíciójának volt kitéve. Egyéb magas vérnyomás elleni szerekhez hasonlóan, az olmezartán‑medoxomil toxikusabb volt vemhes nyulakon, mint vemhes patkányokon, azonban foetotoxicitásra utaló jel nem volt.

Amlodipin (az Olmiza másik hatóanyaga)

Reproduktív toxicitás

Patkányokon és egereken végzett reproduktív toxicitás vizsgálatokban a mg/ttkg-ban kifejezett maximálisan ajánlott humán dózis közel 50-szeresét alkalmazva, késlekedve meginduló és elhúzódó szülés, valamint az utódok csökkent túlélése volt megfigyelhető.

Fertilitás csökkenés

Fertilitásra gyakorolt hatást nem észleltek a legfeljebb 10 mg/ttkg/nap amlodipin dózissal (amely mg/m²-re számítva a maximálisan javasolt 10 mg-os humán dózis 8-szorosa*) kezelt patkányokon (a hímeket a párosodás előtt 64 napig, a nőstényeket 14 napig kezelték).

Egy másik patkánykísérletben, ahol a hímeket 30 napig mg/ttkg–ra számítva a humán dózist megközelítő amlodipin-bezilát adagokkal kezelték, csökkent plazma follikulusstimuláló hormon- és tesztoszteronszinteket találtak, valamint csökkent a sperma sűrűsége, valamint az érett spermiumok és Sertoli-sejtek száma.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m² alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) egereknél megközelítette a maximális tolerálható adagot, a patkányoknál azonban nem.

A mutagenitási vizsgálatok a gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

* 50 kg-os testtömeget véve alapul.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

szilikátos mikrokristályos cellulóz

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

laktóz-monohidrát

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát (E470b)

Olmiza 20 mg/5 mg filmtabletta filmbevonata:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

Olmiza 40 mg/5 mg filmtabletta filmbevonata:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

sárga vas-oxid (E172)

Olmiza 40 mg/10 mg filmtabletta filmbevonata:

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db, 90 db, 98 db vagy 100 db filmtabletta OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14 db, 28 db, 56 db és 98 db filmtabletta naptáras, OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés  (egykeresztes)

Kiadhatóság: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Olmiza 20 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-23262/01 28×

OGYI-T-23262/02 30×

OGYI-T-23262/03 56×

OGYI-T-23262/04 60×

OGYI-T-23262/05 84×

OGYI-T-23262/06 90×

Olmiza 40 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-23262/07 28×

OGYI-T-23262/08 30×

OGYI-T-23262/09 56×

OGYI-T-23262/10 60×

OGYI-T-23262/11 84×

OGYI-T-23262/12 90×

Olmiza 40 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-23262/13 28×

OGYI-T-23262/14 30×

OGYI-T-23262/15 56×

OGYI-T-23262/16 60×

OGYI-T-23262/17 84×

OGYI-T-23262/18 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. augusztus 14.