ONDANSETRON KABI 0,16 mg/ml oldatos infúzió betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml oldatos infúzió

Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml oldatos infúzió

1 ml oldatos infúzió 0,08 mg ondanszetronnal egyenértékű ondanszetron-hidroklorid-dihidrátot tartalmaz.

4 mg ondanszetront tartalmaz 50 ml-es tartályonként.

8 mg ondanszetront tartalmaz 100 ml-es tartályonként.

Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml oldatos infúzió

1 ml oldatos infúzió 0,16 mg ondanszetronnal egyenértékű ondanszetron-hidroklorid-dihidrátot tartalmaz.

8 mg ondanszetront tartalmaz 50 ml-es tartályonként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

3,57 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Tiszta és színtelen, látható részecskéktől mentes oldat.

pH: 3,3–4,0

Ozmolalitás: 270–330 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek

Az Ondansetron Kabi a citosztatikus kemoterápia és sugárkezelés okozta hányinger és hányás (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV és radiotherapy induced nausea and vomiting, RINV) kezelésére javallott.

Az Ondansetron Kabi posztoperatív hányinger és hányás (post-operative nausea and vomiting, PONV) megelőzésére és kezelésére is javallott.

Gyermekek és serdülők

Az Ondansetron Kabi kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) megelőzésére, illetve kezelésére 6 hónapos kortól, valamint posztoperatív hányinger és hányás (PONV) megelőzésére és kezelésére 1 hónapos kortól javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Intravénás infúzió.

Adagolás

Kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás (CINV és RINV)

Felnőttek

A daganatkezelések emetogén potenciálja az alkalmazott kemo- és radioterápia dózisaitól és kombinációitól függően változik. Az Ondansetron Kabi kezelését és dózisát rugalmasan, a 8–32 mg napi tartományban, az alábbiakban leírtak szerint kell beállítani.

Emetogén kemoterápia és radioterápia

Az emetogén kemoterápiában vagy radioterápiában részesülő betegeknek az ondanszetron intravénásan vagy szájon át adható.

Az ajánlott adag 8 mg ondanszetron intravénás, legalább 15 perces infúzió formájában, közvetlenül a terápia előtt.

Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére per os vagy rektális kezelés ajánlott.

Az orális, illetve rektális kezelésről a tabletta és a kúp alkalmazási előírása ad információt.

Erősen emetogén kemoterápia (pl. nagy dózisú ciszplatin)

Az Ondansetron Kabi egyszeri 8 mg-os dózisa beadható intravénás, legalább 15 perces infúzió formájában közvetlenül a kemoterápia előtt. A 8 mg-nál nagyobb, de legfeljebb 16 mg-os ondanszetron dózis intravénásan és legalább 15 perces infúzióban adható be. 16 mg‑nál nagyobb egyszeri adagot a dózistól függő QT-megnyúlás fokozott kockázata miatt nem szabad adni (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pontok).

Erősen emetogén kemoterápia során 8 mg-os ondanszetron dózis adható be intravénás, minimum 15 perces infúzióban, közvetlenül a kemoterápia előtt, majd 2 további 8 mg-os adag intravénásan 4 órás időközökben, vagy folyamatos 1 mg/óra sebességű, legfeljebb 24 órás infúzióban.

Erősen emetogén kemoterápia esetében az Ondansetron Kabi hatásossága a kemoterápiát megelőző egyszeri intravénás 20 mg dexametazon-nátrium‑foszfát infúzió adásával fokozható.

Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére per os vagy rektális kezelés ajánlott.

Az orális, illetve rektális kezelésről a tabletta és a kúp alkalmazási előírása ad információt.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek (6 hónapos kortól) és serdülők esetén – kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV)

A kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) csillapításához az adagot testfelület vagy testtömeg alapján lehet kiszámítani (lásd alább). Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az ondanszetront intravénás infúzióban 25–50 ml fiziológiás sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékkal hígítva (lásd 6.6 pont) adták legalább 15 perces infúzióban. Ez a készítmény az ondanszetron már hígított, használatra kész formája, ezért további hígítás nem szükséges.

A testtömeg szerinti számításnál magasabb napi adagok adódnak, mint a testfelület szerinti számítás esetén (lásd 4.4 pont).

Az Ondansetron Kabi-t intravénás, legalább 15 perces infúzió formájában kell beadni.

Nincsenek kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok az ondanszetron alkalmazásával kapcsolatban a kemoterápia okozta késleltetett vagy elhúzódó hányinger, vagy hányás megelőzésére.

Nincsenek kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok az ondanszetron alkalmazásával kapcsolatban a radioterápia okozta hányinger vagy hányás esetén gyermekeknél.

Testfelület szerinti adagolás:

Az Ondansetron Kabi-t 5 mg/m² egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az intravénás dózis nem haladhatja meg a 8 mg-ot.

A per os adagolás 12 óra múlva kezdődhet, és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd 1. táblázat).

A teljes adag 24 óra alatt (több részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot.

1. táblázat: Testfelület szerinti adagolás kemoterápia okozta émelygés és hányás kezelésére – 6 hónapos vagy annál idősebb gyermekek és serdülők^a

Testfelület	1. napb,c	2–6. napc
 0,6 m2	5 mg/m2 iv. és 2 mg szirup 12 óra múlva	2 mg szirup 12 óránként
≥ 0,6 – ≤ 1,2 m2	5 mg/m2 iv. és 4 mg szirup vagy tabletta 12 óra múlva	4 mg szirup 12 óránként
> 1,2 m2	5 mg/m2 vagy 8 mg iv. és 8 mg szirup vagy tabletta 12 óra múlva	8 mg szirup vagy tabletta 12 óránként

a) Nem feltétlenül mindegyik gyógyszerforma áll rendelkezésre.

b) Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg‑ot.

c) A teljes adag 24 óra alatt (több részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot.

Testtömeg szerinti adagolás:

A testtömeg szerinti adagolás magasabb napi adagokat eredményez, mint a testfelület alapján számított adag (lásd 4.4 pont).

Az Ondansetron Kabi-t 0,15 mg/ttkg egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az egyszeri intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot.

4 órás időközökben két további intravénás adag adható. A teljes adag 24 óra alatt (több részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot.

A per os adagolás 12 óra múlva kezdődhet, és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Testtömeg szerinti adagolás kemoterápia okozta émelygés és hányás kezelésére – 6 hónapos vagy annál idősebb gyermekek és serdülők^a

Testtömeg	1. napb,c	2–6. napc
≤ 10 kg	Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg iv. 4 óránként	2 mg szirup 12 óránként
 10 kg	Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg iv. 4 óránként	4 mg szirup 12 óránként

a) Nem feltétlenül mindegyik gyógyszerforma áll rendelkezésre.

b) Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg‑ot.

c) A teljes adag 24 óra alatt (több részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot.

Idősek

Az Ondansetron Kabi-t intravénás, legalább 15 perces infúzió formájában kell beadni.

A 65–74 év közötti betegek esetében a felnőttekre vonatkozó adagolást lehet követni.

75 éves vagy idősebb betegek esetében az Ondansetron Kabi kezdő dózisa nem haladhatja meg a 8 mg-ot.

A 8 mg-os kezdődózist követheti további két 8 mg-os dózis intravénásan, és legalább 4 órás időközönként beadva (lásd 5.2 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A szokásos napi adag nagyságán, alkalmazásának módján és gyakoriságán nem szükséges változtatni.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az Ondansetron Kabi clearance-e jelentősen csökken, a plazma felezési idő szignifikánsan nő a májfunkció közepesen súlyos vagy súlyos károsodása esetén. Az ilyen betegek teljes napi adagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot.

Gyenge spartein/debrizokin metabolizmus esetén

Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a sparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismétlődő adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán vagy alkalmazásának gyakoriságán nem szükséges változtatni.

Posztoperatív hányinger és hányás (PONV)

Felnőttek

PONV megelőzése

A műtétet követő hányinger és hányás megelőzésére az Ondansetron Kabi ajánlott adagja egyszer 4 mg az anesztézia bevezetésekor.

A fennálló PONV kezelése

A már kialakult posztoperatív hányinger és hányás kezelésére 4 mg egyszeri adag javasolt.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek (1 hónapos kortól) és serdülők - posztoperatív hányinger és hányás

A posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére általános érzéstelenítésben végzett műtétek esetén egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg Ondansetron Kabi adható az anesztézia bevezetésekor.

A már kialakult posztoperatív hányinger és hányás kezelésére általános érzéstelenítésben végzett műtétek után egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg Ondansetron Kabi adható.

2 éves kor alatt a posztoperatív hányinger és hányás kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Idősek

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre az Ondansetron Kabi alkalmazásával kapcsolatban a műtétet követő hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére idős betegeknél, bár a kemoterápiában részesülő 65 éven felüli betegek az ondanszetront jól tolerálják.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A napi adag, az adagolási gyakoriság vagy az alkalmazási mód módosítása nem szükséges.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Ondansetron Kabi clearance-e jelentősen csökkent, és a szérum felezési idő jelentősen megnőtt. Ezeknél a betegeknél a teljes napi adag (per os vagy parenterálisan adva) nem haladhatja meg a 8 mg-ot.

Gyenge spartein/debrizokin metabolizmus

Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a sparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismétlődő adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán és alkalmazásának gyakoriságán nem szükséges változtatni.

Alkalmazás módja

Intravénás használatra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egyidejű alkalmazása apomorfinnal (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciókról számoltak be olyan betegeknél, akik egyéb szelektív 5‑HT₃-receptor‑antagonistákkal szemben túlérzékenyek voltak.

A légúti történéseket/eseményeket tünetileg kezelni kell, és ezeknek, mint a túlérzékenységi reakció prekurzorainak, különös figyelmet kell szentelni.

Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt (lásd 5.1 pont). Ezen felül a forgalomba hozatalt követően torsade de pointes eseteket jelentettek ondanszetronnal kezelt betegeknél. Az ondanszetron alkalmazását kerülni kell veleszületett hosszú QT-szindrómás betegek esetében. Az ondanszetron óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QTc-megnyúlás vagy ennek kockázata áll fenn, beleértve az elektrolit-rendellenességekben, pangásos szívelégtelenségben és bradyarrhythmiában szenvedő betegeket, továbbá azokat, akik QT-megnyúlást vagy elektrolit-rendellenességeket okozó egyéb gyógyszereket szednek.

Myocardialis ischaemia eseteiről számoltak be ondanszetronnal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél – különösen intravénás alkalmazás esetén – a tünetek közvetlenül az ondanszetron alkalmazása után jelentkeztek. A betegeket figyelmeztetni kell a myocardialis ischaemia jeleire és tüneteire.

Az ondanszetron-kezelés megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát és a hypomagnesiaemiát.

A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentettek szerotonin-szindrómás betegeket az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek (köztük szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók [SSRI-k] és szerotonin‑noradrenalin visszavétel-gátlók [SNRI-k]) egyidejű alkalmazását követően. A tünetek magukban foglalták a megváltozott lelkiállapotot, a vegetatív idegrendszeri instabilitást és a neuromuscularis rendellenességeket. Ha az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása indokolt, a beteg megfelelő megfigyelése szükséges.

Az ondanszetronról ismert, hogy növeli a vastagbél tranzitidőt, ezért a szubakut bélelzáródás jeleit mutató beteget szorosan monitorozni kell az ondanszetron beadása után.

Mandulaműtéten átesett betegeknél a hányinger és hányás ondanszetronnal történő megelőzése elfedheti az okkult vérzést. Ezért ezeket a betegeket az ondanszetron-kezelés után gondosan monitorozni kell.

Nátrium

A készítmény 357 mg nátriumot tartalmaz 100 ml-es tartályonként, ami a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 17,9%-ának felel meg felnőtteknél.

A készítmény 178,5 mg nátriumot tartalmaz 50 ml-es tartályonként, ami a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 8,9%-ának felel meg felnőtteknél.

Gyermekek és serdülők

Azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik az ondanszetront hepatotoxikus kemoterápiás gyógyszerrel együtt kapják, a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell.

Kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV)

Amennyiben a dózist mg/ttkg-ban számítják és 4 órás időközönként három dózist adnak be a betegnek, a napi összdózis nagyobb lesz, mintha egyszeri 5 mg/m² dózist alkalmaztak volna, amelyet per os alkalmazás követ. E két különböző adagolási rend hatásosságát nem hasonlították össze klinikai vizsgálatokban. A kereszt-összehasonlítások azt mutatják, hogy mindkét adagolási rend hasonlóan hatásos (lásd 5.1 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nincs arra bizonyíték, hogy az ondanszetron indukálná vagy gátolná a vele együtt gyakran alkalmazott egyéb szerek metabolizmusát. Specifikus vizsgálatok szerint nincs farmakokinetikai interakció, amikor az ondanszetront alkohollal, temazepámmal, furoszemiddel, alfentanillal, tramadollal, morfinnal, lidokainnal, tiopentállal vagy propofollal együtt adják.

Az ondanszetron több hepatikus citokróm P450 enzim segítségével metabolizálódik: CYP3A4, CYP2D6 és CYP1A2. Az ondanszetront metabolizáló metabolikus enzimek sokfélesége következtében bármely enzim gátlását vagy csökkent aktivitását (pl. a CYP2D6 genetikus hiánya) normális esetben egyéb enzimek kompenzálják, és ezért ez csak kismértékű vagy nem jelentős változást okoz az ondanszetron clearance-ében vagy szükséges dózisában.

Az ondanszetron körültekintéssel adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a QT-intervallumot megnyújtják és/vagy elektrolit-rendellenességeket okoznak (lásd 4.4 pont).

Az ondanszetron QT-megnyúlást okozó gyógyszerekkel történő alkalmazása a QT-szakasz további megnyúlását okozhatja. Az ondanszetron kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. antraciklinekkel [mint például doxorubicinnel, daunorubicinnel] vagy trasztuzumabbal), antibiotikumokkal (mint például eritromicinnel), gombaellenes szerekkel (mint például ketokonazollal), antiarrhythmiás szerekkel (mint például amiodaronnal) és béta-blokkolókkal (mint például atenolollal vagy timolollal) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a szívritmuszavarok kockázatát (lásd 4.4 pont).

A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentettek szerotonin-szindrómás betegeket az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű alkalmazását követően. A tünetek magukban foglalták a megváltozott lelkiállapotot, a vegetatív idegrendszeri instabilitást és a neuromuscularis rendellenességeket (lásd 4.4 pont).

Apomorfin

A súlyos hypotoniáról és eszméletvesztésről szóló beszámolók alapján, amelyek akkor fordultak elő, mikor az ondanszetront az apomorfinnal együtt alkalmazták, az ondanszetron és az apomorfin együttes alkalmazása ellenjavallt.

Fenitoin, karbamazepin és rifampicin

A CYP3A4 potens induktoraival (pl. fenitoinnal, karbamazepinnel és rifampicinnel) kezelt betegeknél az ondanszetron orális clearance-e növekedett, és az ondanszetron vérszintje csökkent.

Tramadol

Kisebb tanulmányokon alapuló adatok azt mutatják, hogy ondanszetron csökkentheti a tramadol fájdalomcsillapító hatását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes korú nőknek meg kell fontolniuk a fogamzásgátlás alkalmazását.

Terhesség

Epidemiológiai vizsgálatokból nyert humán tapasztalatok alapján az ondanszetron feltételezhetően orofacialis fejlődési rendellenességet okoz, ha a terhesség első trimeszterében alkalmazzák.

Egy kohorszvizsgálatban, amelyet 1,8 millió terhes nő bevonásával végeztek, az ondanszetron első trimeszterbeli alkalmazása a szájüregi hasadékok fokozott kockázatával társult (10 000 kezelt nőből 3 hozzáadott eset; korrigált relatív kockázat 1,24 [95%-os megbízhatósági tartomány 1,03-1,48]).

A szívfejlődési rendellenességekkel kapcsolatban rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok eredményei ellentmondók.

Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében.

Az ondanszetron nem alkalmazható a terhesség első trimeszterében.

Szoptatás

A vizsgálatok azt mutatták, hogy az ondanszetron bejut a szoptató állatok tejébe. Ezért nem ajánlott a szoptatás az ondanszetron-kezelés alatt.

Termékenység

Az ondanszetron fogamzóképes korú nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Pszichomotoros vizsgálatok eredménye szerint az ondanszetron nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, és nem okoz szedációt. Az ondanszetron farmakológiai jellemzőiből nem következtethetők a fenti tevékenységekre gyakorolt káros hatások.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az előfordulás gyakoriságának definíciói: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A nagyon gyakori, gyakori és nem gyakori események általában klinikai vizsgálati adatokból származnak. A placebo csoportban történő előfordulást is figyelembe vették.

A ritka és nagyon ritka események általában a forgalomba hozatal utáni spontán bejelentések adatai.

A gyakorisági adatok a szokásos ajánlott dózisokban adott ondanszetronra vonatkoznak javallattól és gyógyszerformától függően. A mellékhatásprofil gyermekek és serdülők esetében hasonló volt ahhoz, mint amit a felnőtteknél tapasztaltak.

Nagyon gyakori (≥ 1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)	Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)	Nagyon ritka (<1/10 000)	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek
			Esetenként súlyos, azonnali túlérzékenységi reakciók, beleértve az anafilaxiát1 is
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás		Görcsrohamok, mozgászavarok (köztük extrapiramidális reakciók, mint a disztóniás reakciók, oculogyriás krízis és dyskinesia)2	Szédülés, gyors intravénás alkalmazás alatt
Szembetegségek és szemészeti tünetek
			Átmeneti látászavarok (pl. homályos látás), túlnyomórészt intravénás alkalmazás alatt	Átmeneti vakság, túlnyomórészt intravénás alkalmazás alatt3
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
		Arrhythmiák, mellkasi fájdalom ST-szakasz depresszióval vagy anélkül, bradycardia	QT-szakasz megnyúlása (beleértve a Torsades de Pointes esetét)		Myocardialis ischaemia (lásd 4.4 pont)
Érbetegségek és tünetek
	Melegségérzés vagy kipirulás	Hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
		Csuklás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
	Székrekedés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
		A májfunkciós értékek aszimptómás eredményei4
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
				Toxikus bőr eruptiók, (beleértve az epidermális necrolysist)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
	Lokális reakciók az intravénás injekció helyén, különösen ismétlődő alkalmazáskor

1. Az anafilaxia lehet életet veszélyeztető. Az ilyen tüneteket mutató túlérzékenységi reakciókat olyan betegeknél is megfigyelték, akik egyéb szelektív 5-HT₃-receptor-antagonistát kaptak.

2. Maradandó klinikai tünetekre nincs bizonyíték.

3. A jelentett esetek többségében a vakság 20 percen belül megszűnt. A legtöbb beteg kemoterápiát kapott, benne ciszplatint. Az átmeneti vakság néhány esetben kortikális eredetű volt.

4. Ezek az események általában azoknál a betegeknél fordultak elő, akik ciszplatin tartalmú kemoterápiás kezelést kaptak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

Kevés adat áll rendelkezésre az ondanszetron túladagolásával kapcsolatban. Az esetek többségében a tünetek hasonlóak voltak az ajánlott adaggal kezelt betegeknél észleltekhez (lásd 4.8 pont). A jelentett tünetek magukban foglalják a látászavarokat, a súlyos székrekedést, a hypotoniát és az átmeneti másodfokú AV-blokkal kísért vasovagális epizódot.

Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt. Túladagolás esetén rendszeres EKG‑ellenőrzés szükséges.

Gyermekek

Szerotonin-szindrómával megegyező gyermekgyógyászati eseteket jelentettek véletlenszerű, orális ondanszetronnal való túladagolás (4 mg/ttkg becsült fogyasztást meghaladó) után csecsemőknél, illetve 12 hónap és 2 év közötti gyermekeknél.

Kezelés

Az ondanszetronnak nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás esetén tüneti, ill. szupportív terápiát kell alkalmazni.

Ipecacuanhae adása az ondanszetron túladagolásának kezelésére nem ajánlott, mivel nem valószínű, hogy a betegek reagálnának rá az ondanszetron antiemetikus hatása miatt.

5. FARMAKOlÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hányás- és hányingercsillapító, Szerotonin (5-HT₃) antagonisták

ATC kód: A04AA01

Hatásmechanizmus

Az ondanszetron hatékony, rendkívül szelektív, kompetitív 5-HT₃-receptor-antagonista.

A hányinger- és hányáscsillapító hatás pontos mechanizmusa nem ismert.

A kemoterápiás szerek és a sugárkezelés az 5-hidroxi-triptamin (5-HT, szerotonin) felszabadulását idézi elő a vékonybélben, ami az 5-HT₃-receptorokon keresztül a vagális afferensek aktiválásával hányásreflexet indít be. Az ondanszetron gátolja ennek a reflexnek a beindulását. A vagális afferensek aktiválása 5HT-felszabadulást okozhat a negyedik agykamra alján elhelyezkedő area postremában is, és centrális mechanizmussal ez is hányást válthat ki. Ezért az ondanszetronnak a citotoxikus kemoterápia és radioterápia kiváltotta hányinger és hányás csillapításában létrejött hatása feltehetően a perifériás és a központi idegrendszeri neuronokon egyaránt megtalálható 5-HT₃-receptorokra kifejtett antagonista hatásának tulajdonítható.

Hatásmechanizmusa valószínűleg hasonló a posztoperatív és citosztatikus terápia okozta hányinger és hányás megelőzésében, illetve kezelésében.

Az ondanszetron nem változtatja meg a plazma prolaktin-koncentrációt.

Az ondanszetron opiátok kiváltotta emezisben játszott szerepét még nem állapították meg.

QT-megnyúlás

Az ondanszetron QTc-szakaszra gyakorolt hatását kettős vak, randomizált, placebo- és pozitív- (moxifloxacin) kontrollált, keresztezett vizsgálatban 58 egészséges férfi és nő bevonásával tanulmányozták. 8 illetve 32 mg ondanszetront adtak 15 perces intravénás infúzióban. A legnagyobb, 32 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 19,6 (21,5) msec volt. A legkisebb, 8 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 5,8 (7,8) msec volt. Ebben a vizsgálatban nem észleltek 480 ms-nál nagyobb QTcF-értékeket, továbbá nem volt 60 ms-nál nagyobb QTcF‑megnyúlás. Az elektrokardiogram vizsgált PR- vagy QRS-szakaszai esetében jelentős eltérések nem mutatkoztak.

Gyermekek és serdülők

Kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV)

Az ondanszetron hatásosságát kemoterápia okozta hányás és hányinger csillapításában 415, 1-18 éves betegen végzett kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték (S3AB3006). A kemoterápiás napokon a betegek vagy 5 mg/m² ondanszetront kaptak intravénásan, és 4 mg ondanszetront szájon át 8-12 órával később; vagy 0,45 mg/ttkg ondanszetront intravénásan, és placebót szájon át 8–12 órával később. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. Azon a napon, amikor a kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, a betegek 49%-a (5 mg/m² intravénás ondanszetron és 4 mg ondanszetron per os), illetve 41%-a (0,45 mg/ttkg intravénás ondanszetron és placebo per os) nem hányt. A mellékhatások összes előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.

Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban, amelybe 438, 1–17 éves beteget vontak be (S3AB4003), azon a napon, amikor a kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, nem lépett fel hányás:

• a betegek 73%-ánál, amikor az ondanszetront 5 mg/m² adagban alkalmazták 2–4 mg per os dexametazonnal együtt,

• a betegek 71%-ánál, amikor a kemoterápiás napokon szirupban 8 mg ondanszetront és 2–4 mg per os dexametazont adagoltak egyidejűleg.

A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 2 napig. A mellékhatások előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.

Az ondanszetron hatásosságát 75, 6–48 hónapos gyermeken értékelték egy nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A40320). Mindegyik gyermek 0,15 mg/ttkg ondanszetront kapott intravénásan 30 perccel a kemoterápia elkezdése előtt, majd 4 és 8 órával az első adag után. A betegek 56%-a nem hányt.

Egy másik nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A239) egy 0,15 mg/ttkg-os intravénás ondanszetron adag hatásosságát vizsgálták, amelyet 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél két 4 mg-os per os ondanszetron adag, és 12 évesnél idősebb gyermekeknél két 8 mg per os ondanszetron adag követett (összgyermekszám n=28). A betegek 42%-a nem hányt.

Posztoperatív hányinger és hányás (PONV)

Az ondanszetron egyszeri adagjának hatásosságát posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében 670, 1-24 hónapos gyermeken (fogamzás utáni életkor ≥ 44 hét, testtömeg ≥ 3 kg) értékelték egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. A vizsgálatban részt vevőknél általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozást terveztek, ASA státuszuk ≤ III-as volt. Az ondanszetron adagja az anesztézia bevezetése után öt percen belül egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg volt. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy hányásos epizód előfordult a 24 órás értékelési időszak alatt (ITT) nagyobb volt a placebocsoportban, mint az ondanszetron-csoportban (28% vs. 11%, p<0,0001).

Négy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek általános érzéstelenítésen átesett 1469 fiú- és lánybetegen (2 és 12 éves kor között). A betegeket randomizálták, és vagy egyetlen intravénás ondanszetron adagot kaptak (0,1 mg/ttkg 40 kg-nál kisebb testtömegű beteg gyermekeknek; 4 mg 40 kg-nál nagyobb testtömegű beteg gyermekeknek; betegszám: 735) vagy placebót (betegszám: 734). A vizsgálati gyógyszert legalább 30 másodperc alatt adták be, közvetlenül az anesztézia bevezetése előtt vagy rögtön utána. Az ondanszetron szignifikánsan hatásosabb volt a hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat: Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése és kezelése gyermekkorú betegekben – a kezelésre adott válasz 24 óra alatt

Vizsgálat	Végpont	Ondanszetron %	Placebo %	p érték
S3A380	CR	68	39	≤0,001
S3GT09	CR	61	35	≤0,001
S3A381	CR	53	17	≤0,001
S3GT11	Nincs hányinger	64	51	0,004
S3GT11	Nincs hányás	60	47	0,004

CR (complete response) = nincsenek hányási epizódok, beavatkozás vagy kivonás a vizsgálatból.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ondanszetron farmakokinetikai tulajdonságai ismétlődő adagoláskor változatlanok.

A plazmakoncentráció és a hányáscsillapító hatás között közvetlen összefüggést nem állapítottak meg.

Felszívódás

4 mg ondanszetron 5 perc alatt intravénás infúzióban beadva, kb. 65 ng/ml-es plazma csúcskoncentrációt eredményez.

Eloszlás

Az ondanszetron eloszlása orális, intramuscularis és intravénás adagolás után hasonló, egyensúlyi megoszlási térfogata kb. 140 l. Az ondanszetron intramuscularis és intravénás beadása után egyenlő szisztémás expozíció érhető el.

Az ondanszetron nem kötődik nagymértékben fehérjékhez (70–76%).

Biotranszformáció

Az ondanszetron a szisztémás keringésből döntően a májon keresztül metabolizálódik, többféle enzimreakció útján. A CYP2D6-enzim hiányának (debrizokin-polimorfizmus) nincs hatása az ondanszetron farmakokinetikájára.

Elimináció

A felszívódott dózisnak kevesebb mint 5%-a változatlan formában ürül ki a vizelettel. A terminális felezési idő mintegy 3 óra.

Különleges betegcsoportok

Nemek közötti különbségek

Az ondanszetron eloszlásában nembeli különbségeket mutattak ki, a nőknél egy per os adag adását követően nagyobb az abszorpció sebessége és mértéke, és csökkent a szisztémás clearance és a megoszlási térfogat (testtömegre korrigálva).

Gyermekek és serdülők (egy hónapostól 18 éves korig)

Műtéti beavatkozáson átesett 1–4 hónapos életkorú betegeknél (n=19) a testtömegre normalizált clearance megközelítőleg 30%-kal volt lassúbb, mint az 5-24 hónapos életkorú betegeknél (n=22), de hasonló volt a 3–12 éves életkorú betegekéhez. A felezési idő az 1–4 hónapos betegpopulációban átlagosan 6,7 óra volt, összehasonlítva az 5–24 hónapos és a 3–12 éves korosztálynál mért 2,9 órával. Az 1–4 hónapos betegpopulációnál észlelt farmakokinetikai eltérések részben az újszülöttek és csecsemők magasabb teljes testvíz arányával, valamint a vízben oldódó gyógyszerek, mint az ondanszetron, nagyobb megoszlási térfogatával magyarázhatók.

3 és 12 év közötti életkorú gyermekeknél, akik általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozáson estek át, az ondanszetron clearance-ének és megoszlási térfogatának abszolút értékei kisebbek voltak, összehasonlítva a felnőtt betegek adataival. Mindkét paraméter a testsúllyal lineárisan nőtt, és 12 éves életkorra az értékek megközelítették a fiatal felnőttek értékeit. Amikor a clearance-t és a megoszlási térfogatot a testtömegre normalizálták, ezeknek a paramétereknek az értékei hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. A testtömeg alapján számolt adagolás kiegyenlíti a korfüggő különbségeket, és hatékonyan normalizálja a szisztémás expozíciót gyermekkorú betegekben.

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 428 egyénnél (daganatos betegek, műtött betegek és egészséges önkéntesek), 1 hónapos és 44 éves közötti életkorban, ondanszetron intravénás adása után. Az elemzés eredménye szerint az ondanszetron gyermekeknél és serdülőknél mért szisztémás expozíciója (AUC) per os és intravénás adást követően hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az 1–4 hónapos csecsemőket. A megoszlási térfogat összefüggött az életkorral, és felnőtteknél alacsonyabb volt, mint csecsemőknél és gyermekeknél. A clearance összefüggött a testtömeggel, de az életkorral nem, kivéve az 1–4 hónapos csecsemőket. Nehéz megállapítani, hogy az 1–4 hónapos csecsemőknél a clearance további csökkenése az életkorral összefüggésben állt-e, vagy csak egy, a vizsgált betegek alacsony számából fakadó eltérésről volt-e szó ebben a korcsoportban. Miután a 6 hónaposnál fiatalabb betegek posztoperatív hányinger és hányás esetén egyetlen adagot kapnak, a clearance csökkenésének valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

Idősek

Egészséges idős önkénteseken végzett I. fázisú vizsgálatokban az ondanszetron-clearance értéke kismértékben csökkent, a felezési ideje kismértékben emelkedett a korral összefüggésben. Azonban a fiatal (< 65 év) és az idős (≥ 65 év) vizsgált személyek közötti jelentős interindividuális eltérés ellenére a farmakokinetikai paraméterek nagymértékű egybeesést mutattak. Az idős betegek esetében ajánlott eltérő adagolás alátámasztására elvégzett CINV-klinikai vizsgálatba bevont fiatal és idős daganatos betegek között a biztonságosságban és hatásosságban nem voltak nagy eltérések. Az ondanszetron legújabb plazmakoncentráció és expozíció-válasz modellezése alapján a fiatal felnőttekkel összehasonlítva a 75 éves vagy idősebb betegek esetében mutatkozott kifejezettebb hatás a QTcF-re. A 65, illetve a 75 éven felüli betegeknél intravénás beadáskor speciális adagolás javasolt (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15–60 ml/perc) az ondanszetron intravénás beadása után mind a szisztémás clearance, mind a megoszlási térfogat csökkent, ami az eliminációs felezési idő csekély, de klinikailag nem jelentős emelkedését okozza (5,4 óra). Olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken végzett vizsgálat, akik rendszeres hemodialízist igényeltek (a vizsgálatot a dialízisek között végezték), azt mutatta, hogy az ondanszetron farmakokinetikája intravénás adás után lényegében változatlan.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ondanszetron szisztémás clearance-e kifejezetten lecsökken, míg az eliminációs felezési idő megnő (15–32 óra).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Egy klónozott humán szív ioncsatorna vizsgálat azt mutatta, hogy az ondanszetron klinikailag releváns koncentrációban a hERG-káliumcsatorna blokádjával képes befolyásolni a szív repolarizációját. Dózisfüggő QT-megnyúlást figyeltek meg egy önkénteseken végzett, átfogó QT-vizsgálatban (lásd 5.1 pont – QT-megnyúlás).

Patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok nem mutattak káros hatást a magzatra, amikor az organogenezis periódusában az ondanszetron ajánlott maximális napi 24 mg-os humán dózisának 6-szorosát, illetve 24-szeresét alkalmazták, testfelület alapján számítva.

Patkányokkal és nyulakkal végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatok során a vemhes patkányok legfeljebb 15 mg/ttkg/nap, a vemhes nyulak pedig legfeljebb 30 mg/ttkg/nap per os ondanszetron dózist kaptak az organogenezis időszakában. A nyulaknál tapasztalt anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkenése kivételével az ondanszetron nem gyakorolt szignifikáns hatást az anyaállatokra és az utódok fejlődésére. Patkányoknál napi 15 mg/ttkg, nyulaknál pedig napi 30 mg/ttkg beadása mellett az anyai dózis patkányoknál körülbelül a 6-szorosa, nyulaknál pedig a 24-szerese volt az ajánlott maximális napi 24 mg-os humán dózisnak, a testfelület alapján számítva.

Egy pre- és postnatalis fejlődési toxicitási vizsgálatban a vemhes patkányok 15 mg/ttkg/nap per os ondanszetron dózist kaptak a vemhesség 17. napjától a szülést követő legfeljebb 21. napig. Az anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkentése kivételével az ondanszetron nem volt toxikus hatással a vemhes patkányokra, valamint utódaik pre- és postnatalis fejlődésére, ideértve a párosított F1 generáció reproduktív teljesítményét is. Patkányoknál a 15 mg/ttkg/nap anyai dózis körülbelül 6‑szorosa volt az ajánlott maximális napi 24 mg-os humán dózisnak, a testfelület alapján számítva.

Az ondanszetron és metabolitjai akkumulálódnak a patkányok tejében, a tej/plazma arány 5,2:1 volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

nátrium-citrát

citromsav-monohidrát

sósav (a pH beállításához)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Az Ondansetron Kabi kizárólag a 6.6 pontban felsorolt infúziós oldatokkal keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan csomagolásban:

3 év.

Felbontás után:

Felbontást követően a készítményt azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében a tartályokat tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

LDPE tartály gumikorongot tartalmazó kupakkal lezárva, amely lehetővé teszi a tűbeszúrást.

A palack tartalma:

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml: 50 ml, 100 ml

Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml: 50 ml

Kiszerelések:

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml: 1, 10, 20, 40 db

Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml: 1, 10, 20, 40 db

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Csak egyszeri felhasználásra.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Az oldatot beadás előtt szemmel ellenőrizni kell. Kizárólag tiszta, részecskementes oldat használható fel.

Kompatibilitás más gyógyszerekkel: Az Ondansetron Kabi-val a következő gyógyszerek adagolhatók együtt az infúziós szerelék Y csatlakozásán át. Általánosságban a kompatibilitás 1 órán át tartó adagolásnál volt bizonyítható, de figyelembe kell venni a gyógyszerek gyártója általi ajánlásokat a készítmények egyidejű alkalmazásakor.

Ciszplatin: 0,48 mg/ml-es koncentrációig (pl. 240 mg/500 ml).

5-fluorouracil: 0,8 mg/ml-es koncentrációig (400 mg/500 ml) legalább 20 ml/órás sebességgel alkalmazva (500 ml/24 óra). Nagyobb 5-fluorouracil koncentrációk az ondanszetron kicsapódását okozhatják. Az 5-fluorouracil infúzió maximálisan 0,045% magnézium-kloridot tartalmazhat más kompatibilis összetevők mellett.

Karboplatin: 10 mg/ml koncentrációig (pl. 1000 mg/100 ml).

Etopozid: 0,25 mg/ml koncentrációig (pl. 250 mg/1000 ml).

Ceftazidim: 2000 mg 20 ml 0,9%-os NaCl oldatban (100 mg/ml) vagy 2000 mg 10 ml injekcióhoz való vízben (200 mg/ml) történő feloldásával ondanszetronnal kompatibilisnek bizonyult.

Ciklofoszfamid: 1000 mg 50 ml 0,9%-os NaCl (20 mg/ml) oldatban történő feloldásával ondanszetronnal kompatibilisnek bizonyult.

Doxorubicin: 2 mg/ml koncentrációig (pl. 100 mg/50 ml).

Dexametazon: A dexametazon-nátrium-foszfát 4 mg/ml koncentrációig ondanszetronnal kompatibilisnek bizonyult közös infúziós szereléken adagolva.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II/3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kroener-Strasse 1, Bad Homburg, Hesse 61352

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml oldatos infúzió

OGYI-T-20247/05 1×50 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/06 10×50 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/07 20×50 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/08 40×50 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/09 1×100 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/10 10×100 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/11 20×100 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/12 40×100 ml LDPE tartályban

Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml oldatos infúzió

OGYI-T-20247/13 1×50 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/14 10×50 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/15 20×50 ml LDPE tartályban

OGYI-T-20247/16 40×50 ml LDPE tartályban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. január 04.