ONKOBEND 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

ONKOBEND 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg/10 ml-es injekciós üveg:

25 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaz (bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában) injekciós üvegenként.

100 mg/50 ml-es injekciós üveg:

100 mg bendamusztin‑hidrokloridot tartalmaz (bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában) injekciós üvegenként.

2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz (bendamusztin-hidroklorid-monohidrát formájában) 1 ml koncentrátumban, amennyiben a feloldást a 6.6 pontban leírtaknak megfelelően végzik el.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Fehér vagy törtfehér korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Krónikus lymphoid leukaemia (Binet szerinti B vagy C stádium) első vonalbeli kezelésére olyan betegeknél, akiknél a fludarabin kombinációs kemoterápia nem alkalmazható.

Indolens non-Hodgkin-lymphomák kezelésére monoterápiában olyan betegeknél, akiknél a rituximab- vagy rituximab-tartalmú kezelés ideje alatt, vagy az azt követő 6 hónapon belül a betegség progrediált.

Myeloma multiplex (Durie–Salmon szerinti II. stádium progresszióval vagy III. stádium) első vonalbeli kezelésére prednizonnal kombinálva olyan 65 évesnél idősebb betegeknél, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra, és akiknél a diagnózis felállítása idején klinikailag megnyilvánuló neuropathia áll fenn, ami kizárja a talidomid- vagy bortezomib-tartalmú kezelést.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Krónikus lymphoid leukaemia kezelése monoterápiában

100 mg/testfelület-m² bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, minden 4. héten adva, legfeljebb 6 alkalommal.

Rituximab-refrakter, indolens non-Hodgkin-lymphomák kezelése monoterápiában

120 mg/testfelület-m² bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, minden 3. héten adva, legalább 6 alkalommal.

Myeloma multiplex

120-150 mg/testfelület-m² bendamusztin-hidroklorid az első és második napon, és 60 mg/testfelület‑m² prednizon iv. vagy per os az első 4 napon, minden 4. héten adva, legalább 3 alkalommal.

Különleges betegcsoportok:

Májkárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (szérumbilirubin-szint <1,2 mg/dl) nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos májkárosodás esetén (szérumbilirubin-szint 1,2–3,0 mg/dl) 30%-os dóziscsökkentés ajánlott.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (szérumbilirubin-szint >3,0 mg/dl) kezelésével kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján nincs szükség a dózis módosítására olyan betegek esetében, akiknek kreatinin-clearance-e >10 ml/perc. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők esetében nincsenek tapasztalatok a bendamusztin-hidroklorid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan. A rendelkezésre álló adatok alapján nem adható meg adagolási javaslat ebben a korcsoportban.

Idősek

Idős betegek esetében a dózismódosítás szükségességét semmi nem támasztja alá (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A gyógyszer alkalmazása előtti elkészítésére és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

30-60 perces időtartamú intravénás infúzióban kell beadni a készítményt (lásd 6.6 pont).

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúzió kizárólag a kemoterápiás szerek alkalmazásában tapasztalatokkal rendelkező szakorvos felügyelete mellett alkalmazható.

A csontvelő csökkent működése összefüggésben van a kemoterápia indukálta fokozott hematológiai toxicitással. A kezelés nem kezdhető el, ha a leukocytaszám 3000/µl alá és/vagy a thrombocytaszám 75 000/µl alá csökkent (lásd 4.3 pont).

Amennyiben a leukocytaszám 3000/µl alá, és/vagy a thrombocytaszám 75 000/µl alá csökken, a kezelést le kell állítani vagy el kell halasztani. A kezelés akkor folytatható tovább, ha a leukocytaszám 4000/µl fölé és/vagy a thrombocytaszám 100 000/µl fölé emelkedett.

A leukocyták és thrombocyták nadír (legalacsonyabb) szintje 14‑20 nap után alakul ki és 3‑5 hét után kezdenek újra termelődni. A kezelési szünetek alatt a vérkép szoros monitorozása ajánlott (lásd 4.4 pont).

Nem hematológiai toxicitás esetén a dóziscsökkentés mértékét az előző ciklusban tapasztalt legmagasabb CTC (Common Toxicity Criteria, általános toxicitási kritériumok) fokozat alapján kell meghatározni. Hármas fokozatú CTC toxicitás esetén a dózis 50%-os csökkentése, míg 4. fokozatú CTC toxicitás esetén a kezelés leállítása ajánlott.

Amennyiben egy betegnél dózismódosításra van szükség, az adott betegre kiszámított csökkentett dózist az aktuális kezelési ciklus 1. és 2. napján kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás.

Súlyos májkárosodás (szérumbilirubin-szint >3,0 mg/dl).

Icterus.

Súlyos csontvelő-szuppresszió és súlyos vérképeltérések (leukocytaszám 3000/µl alá és/vagy thrombocytaszám 75 000/µl alá csökkenése).

Nagy műtéti beavatkozás a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 30 nappal.

Infekciók, főleg, ha leukopeniával társulnak.

Sárgaláz elleni vakcináció.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csontvelő-szuppresszió

A bendamusztin‑hidrokloriddal kezelt betegeknél csontvelő-szuppresszió léphet fel. A kezeléssel összefüggésben kialakult mieloszuppresszió esetén a leukocyta-, a neutrofil- és thrombocytaszámot és a hemoglobinszintet legalább hetente monitorozni kell. A terápia újabb ciklusának megkezdése előtt a következő paraméterek ajánlottak: >4000/µl leukocytaszám és/vagy >100 000/µl thrombocytaszám.

Fertőzések

Bendamusztin-hidroklorid alkalmazásával kapcsolatban súlyos és halálos kimenetelű fertőzések fordultak elő, köztük olyan bakteriális (szepszis, pneumonia) és opportunista fertőzések, mint a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), a varicella–zoster vírus (VZV-) fertőzés és a cytomegalovírus- (CMV-) fertőzés. Bendamusztin alkalmazása kapcsán – főként rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinált kezelésekkel összefüggésben – multifokális progresszív leukoencephalopathia (MPL) eseteit jelentették, köztük fatális kimenetelű eseteket is. A bendamusztin-hidroklorid-kezelés, a kezelés befejezése után legalább 7-9 hónapig tartó, elhúzódó lymphocytopeniát (<600/µl) és alacsony CD4-pozitív T-sejt-számot (T-helper sejtek) (<200/µl) okozhat. A lymphocytopenia és a CD4-pozitív T-sejt-szám csökkenése kifejezettebb lehet, ha a bendamusztin-hidrokloridot rituximabbal adják együtt. A bendamusztin-hidroklorid-kezelést követően a lymphocytopeniás és a CD4-pozitív T-sejt-szám csökkenését mutató betegek fogékonyabbak a(z) (opportunista) fertőzésekre. Alacsony CD4-pozitív T-sejt-szám (<200/µl) esetén mérlegelni kell a Pneumocystis jirovecii pneumonia- (PJP-) profilaxis alkalmazását. Minden beteget a kezelés végéig monitorozni kell, nem alakulnak-e ki náluk légúti jelek és tünetek. Javasolni kell a betegeknek, hogy haladéktalanul jelentsék a fertőzés új jeleit, köztük a láz vagy légúti tünetek kialakulását. Meg kell fontolni a bendamusztin-hidroklorid-kezelés megszakítását, amennyiben (opportunista) fertőzés jeleit észlelik.

A differenciáldiagnosztika során gondoljon az MPL lehetőségére is olyan betegek esetében, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelek vagy tünetek észlelhetők. Ha felmerül az MPL gyanúja, a megfelelő diagnosztikai protokoll szerint kell eljárni, és a kezelést fel kell függeszteni az MPL kizárásáig.

Hepatitis-B-vírus-reaktiváció

A hepatitis-B-vírus reaktivációja következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél azt követően, hogy bendamusztin-hidrokloriddal kezelték őket. Néhány esetben akut májelégtelenség vagy halál következett be. A bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés megindítása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn HBV-fertőzés a betegeknél. Pozitív hepatitis-B-tesztet adó (beleértve az aktív fertőzéssel érintett) betegek kezelésének megkezdése előtt, valamint a kezelés során a HBV-fertőzésre pozitív eredményt adó betegeknél a májbetegségek és a hepatitis-B-fertőzés kezeléséhez értő szakorvossal kell konzultálni. Azoknál a HBV-hordozóknál, akiknek bendamusztin-hidroklorid-kezelésre lehet szüksége, a terápia során és annak befejezése után néhány hónapig gondos monitorozást kell végezni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek észlelésére (lásd 4.8 pont).

Bőrreakciók

Számos esetben jelentettek bőrreakciókat. Ezen esetek között szerepelt bőrkiütés, súlyos bőrreakciók és bullosus exanthema. A bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kapcsán Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN), valamint az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel együtt fellépő gyógyszerreakció (DRESS) eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A gyógyszert felíró orvosnak a betegeket tájékoztatniuk kell e reakciók jeleiről és tüneteiről, és közölni kell velük, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ilyen tüneteket tapasztalnak. Az esetek egy része akkor jelentkezett, amikor a bendamusztin-hidrokloridot más antineoplasiás szerrel együtt adták, ezért a pontos ok–okozati összefüggés bizonytalan. A kialakult bőrreakciók progrediálhatnak, és egyre súlyosabbá válhatnak a további kezelés során. Amennyiben a bőrreakciók progrediálnak, a bendamusztin-kezelést el kell halasztani vagy le kell állítani. Azokban az esetekben, amikor a súlyos bőrreakció és a bendamusztin-hidrokloriddal végzett kezelés között összefüggés feltételezhető, abba kell hagyni a kezelést.

Szívbetegség

A bendamusztin-hidrokloriddal történt kezelés időtartama alatt a szívbetegségben szenvedő betegeknél a vér káliumszintjének szigorú ellenőrzése szükséges és 3,5 mEq/l-nél alacsonyabb káliumszintek esetén káliumpótlást kell alkalmazni, illetve EKG-t kell készíteni.

Bendamusztin-hidroklorid-kezeléssel kapcsolatban halálos kimenetelű myocardialis infarctust és szívelégtelenséget észleltek. Azokat a betegeket, akik egyidejűleg szívbetegségben szenvednek, vagy akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel, szigorú ellenőrzés alatt kell tartani.

Hányinger és hányás

A hányinger és hányás tüneti kezelésére antiemetikum adható.

Tumorlízis-szindróma

Klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél a bendamusztin-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma (TLS) eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma rendszerint a bendamusztin‑hidroklorid első dózisát követő 48 órán belül alakul ki, és beavatkozás nélkül akut veseelégtelenséghez és halálhoz vezethet. A megelőző intézkedések, például a megfelelő hidráltság fenntartása és a vérkémiai paraméterek, elsősorban a kálium- és húgysavszint szoros ellenőrzése, valamint a vér húgysavszintjét csökkentő szerek (allopurinol és raszburikáz) alkalmazása is megfontolandó a kezelés megkezdése előtt. Néhány esetben Stevens–Johnson-szindrómáról és toxicus epidermalis necrolysisről számoltak be bendamusztin és allopurinol egyidejű alkalmazása során.

Anaphylaxia

A klinikai vizsgálatok során a bendamusztin-hidroklorid infúziót követően gyakran számoltak be infúziós reakciókról. A tünetek általában enyhék, és szerepel közöttük a láz, hidegrázás, pruritus, valamint bőrkiütés. Ritkán súlyos anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók jelentkeztek. A terápia első ciklusát követően a betegeket ki kell kérdezni az infúziós reakcióra utaló tünetekkel kapcsolatban. Olyan betegek esetében, akiknél előzőleg jelentkeztek infúziós reakciók, a következő ciklusok alkalmával meg kell fontolni a súlyos reakciók kialakulását megakadályozó intézkedéseket, mint például antihisztaminok, lázcsillapítók és kortikoszteroidok adását.

Azoknál a betegeknél, akik 3. fokozatú vagy még súlyosabb allergiára utaló reakciókat tapasztaltak, általában nem próbálkoztak újbóli alkalmazással.

Nem melanoma típusú bőrrák

Klinikai vizsgálatokban a nem melanoma típusú bőrrákok (bazálsejtes és laphámsejtes carcinoma) megnövekedett kockázatát észlelték bendamusztint tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A bőr rendszeres vizsgálata javasolt minden betegnél, különösképpen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői megállapíthatók.

Fogamzásgátlás

A bendamusztin-hidroklorid teratogén és mutagén.

A nőknek nem szabad teherbe esniük a kezelés alatt. A férfibetegeknek nem szabad gyermeket nemzeniük a kezelés alatt és azt követően még 6 hónapig. Az irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt a bendamusztin-hidroklorid-kezelést megelőzően javasolt tanácsot kérni a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

Extravasatio

Extravasatio esetén az infúziót azonnal le kell állítani. Rövid visszaszívást követően a tűt el kell távolítani, majd az érintett terület szöveteit hűteni kell. A kart fel kell emelni. Egyéb kiegészítő kezelések alkalmazása, mint pl. a kortikoszteroid adása, nem jár egyértelmű előnyökkel.

5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

A bendamusztin-hidroklorid és mieloszuppresszív szerek kombinációja esetén a bendamusztin‑hidroklorid és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek csontvelőre kifejtett hatása fokozódhat. Bármilyen kezelés, amely csökkenti a beteg performance-státuszát, vagy károsítja a csontvelőműködést, fokozhatja a bendamusztin-hidroklorid toxicitását.

A bendamusztin-hidroklorid kombinációja ciklosporinnal vagy takrolimusszal fokozott immunszuppresssziót és a limfoproliferáció kialakulásának kockázatát eredményezheti.

A citosztatikumok csökkenthetik az élő vírussal történő vakcinációt követő antitestképződést és fokozhatják a fertőzések kialakulásának kockázatát, mely halálos kimenetelű is lehet. Ez a kockázat nagyobb azoknál, akik már immunszupprimáltak az alapbetegségük miatt.

A bendamusztin metabolizmusában a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzim is szerepet játszik (lásd 5.2 pont), ezért CYP1A2-inhibitorokkal, mint pl. a fluvoxamin, ciprofloxacin, aciklovir és cimetidin, fennáll az interakció kialakulásának lehetősége.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a bendamusztin-hidroklorid alkalmazására vonatkozóan terhes nők esetében. Nem klinikai vizsgálatokban a bendamusztin-hidroklorid embrió- és magzatelhalást okozott, illetve teratogén és genotoxikus volt (lásd 5.3 pont). A bendamusztin-hidrokloridot nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha ez mindenképpen szükséges. Az anyát tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról. Amennyiben a bendamusztin-hidroklorid-kezelés feltétlenül szükséges a terhesség alatt, vagy ha a terhesség a kezelés időtartama alatt jön létre, a beteget tájékoztatni kell a születendő gyermeket érintő kockázatokról és az anyát szigorú ellenőrzés alatt kell tartani. A genetikai tanácsadás lehetőségét meg kell fontolni.

Termékenység/fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a bendamusztin-hidroklorid-terápia előtt és közben.

A bendamusztin-hidrokloriddal kezelt férfiaknak a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés. A bendamusztin-hidroklorid által okozott irreverzibilis infertilitás lehetősége miatt javasolt tanácsot kérni a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bendamusztin kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért a szoptatás időtartama alatt a bendamusztin-hidroklorid alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). A bendamusztin-hidroklorid-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A bendamusztin-hidroklorid nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ataxia, perifériás neuropathia és aluszékonyság előfordulásáról számoltak be a bendamusztin-hidroklorid-kezelés során (lásd 4.8 pont). A beteget tájékoztatni kell arról, hogy ha ilyen tüneteket észlel, kerülje az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységeket, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A bendamusztin-hidroklorid leggyakoribb mellékhatásai hematológiai mellékhatások (leukopenia, thrombopenia), dermatológiai toxicitások (allergiás reakciók), általános tünetek (láz), gastrointestinalis tünetek (hányinger, hányás).

Az alábbi táblázat a bendamusztin-hidroklorid-kezelés során kapott adatokat tartalmazza.

MedDRA szervrend­szer	Nagyon gyakori (≥1/10)	Gyakori (≥1/100 – <1/10)	Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)	Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)	Nagyon ritka (<1/10 000)	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fertőző betegségek és parazitafertő­zések	Fertőzés m.n.m.*, beleértve az opportunista fertőzést (pl. herpes zoster, cytomegalo-vírus, hepatitis-B)		Pneumocystis jirovecii pneumonia	Szepszis	Elsődleges atípusos pneumonia
Jó-, rosszindulatú és nem meghatáro­zott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		Tumorlízis-szindróma	Myelodyspla­siás szindróma, akut myeloid leukaemia
Vérképző­szervi és nyirokrend­szeri betegségek és tünetek	Leukopenia m.n.m.*, thrombocyto­penia, lymphopenia	Vérzés, anaemia, neutropenia	Pancytopenia	Csontvelő-elégtelenség	Haemolysis
Immunrend­szeri betegségek és tünetek		Túlérzékeny­ség m.n.m.*		Anaphylaxiás reakció, anaphylactoid reakció	Anaphylaxiás sokk
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Insomnia, szédülés		Somnolentia, aphonia	Dysgeusia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, antikolinerg szindróma, neurológiai rendellenes­ségek, ataxia, encephalitis
Szívbetegsé­gek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Cardialis dysfunctio, mint pl. palpitatio, angina pectoris; arrhythmia	Pericardialis effusio, myocardialis infarctus, szívelégte­lenség		Tachycardia,	Pitvarfibrillá-ció
Érbetegségek és tünetek		Hypotensio, hypertensio		Akut keringési elégtelenség	Phlebitis
Légzőrend­szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Pulmonalis dysfunctio			Tüdőfibrózis	Pneumonitis, pulmonalis alveolaris vérzés
Emésztőrend­szeri betegségek és tünetek	Hányinger, hányás	Hasmenés, székrekedés, stomatitis			Haemorrhagi­ás oesophagitis, gastrointesti-nalis haemorrhagia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Alopecia, bőrbeteg­ségek m.n.m.*, csalánkiütés		Erythema, dermatitis, pruritus, maculopapu­losus bőrkiütés, hyperhidrosis		Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), eosinophy­liával valamint szisztémás tünetekkel járó gyógyszer­reakció (DRESS)**
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		Amenorrhoea			Infertilitás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek						Veseelégte-lenség, nephrogen diabetes insipidus
Máj-és epebetegsé­gek, illetve tünetek						Májelégtelen-ség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nyálkahártya-gyulladás, fáradtság, láz	Fájdalom, hidegrázás, dehidráció, anorexia			Többszervi elégtelenség
Laboratóriu­mi és egyéb vizsgálatok eredményei	Csökkent hemoglobin-szint, emelkedett kreatininszint, emelkedett húgysavszint	Emelkedett GOT- (ASAT-) szint, emelkedett GPT- (ALAT-) szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint, emelkedett bilirubinszint, hypokalaemia

* másként nem meghatározott

** Rituximabbal kombinálva.

Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása

Izolált esetekben beszámoltak véletlen extravascularis alkalmazást követő necrosisról, illetve tumorlízis-szindrómáról, valamint anaphylaxiáról.

Alkiláló szerekkel (köztük bendamusztinnal) kezelt betegeknél fokozott a myelodysplasiás szindróma és az akut myeloid leukaemia kockázata. A másodlagos malignus betegség évekkel a kemoterápia befejezése után is kialakulhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A 3 hetenként egyszer 30 perces infúzióban adott bendamusztin-hidroklorid maximálisan tolerálható dózisa (MTD) 280 mg/m² volt.

CTC szerinti 2‑es fokozatú, ischaemiás EKG‑eltéréseknek megfelelő cardialis események fordultak elő, amelyeket dózislimitáló tényezőnek tekintettek.

Egy másik vizsgálat során, ahol a bendamusztin-hidrokloridot minden 3. hét 1. és 2. napján 30 perces infúzióban adagolták, az MTD 180 mg/m² volt. A dózislimitáló toxicitás a 4. fokozatú thrombocytopenia volt. Ennél a kezelési sémánál nem fordult elő dózislimitáló cardialis toxicitás.

Teendők túladagolás esetén

Nincs specifikus antidotum. A hematológiai mellékhatások mérséklése érdekében tett hatékony ellenintézkedésként csontvelő‑átültetés végezhető és transzfúzió (thrombocyta, vörösvértest‑koncentrátum) adható, illetve haemopoeticus növekedési faktorok alkalmazhatók.

A bendamusztin-hidroklorid és metabolitjai kis mértékben dializálhatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, alkiláló szerek, ATC-kód: L01AA09

A bendamusztin-hidroklorid egy egyedi hatással rendelkező tumorellenes alkiláló szer. Daganatellenes és citotoxikus hatása azon alapul, hogy alkilálással keresztkötéseket hoz létre az egyszálú és kétszálú DNS-ek között. Ennek eredményeként, a DNS-mátrixfunkciók, valamint a DNS-szintézis és -javítás károsodik. A bendamusztin-hidroklorid daganatellenes hatását különböző humán tumorsejtvonalakon (emlőcarcinoma, nem kissejtes és kissejtes tüdőcarcinoma, ovariumcarcinoma és a különböző leukaemiák) végzett in vitro vizsgálatok és különböző, egér, patkány és humán eredetű kísérleti tumormodellekkel (melanoma, emlőcarcinoma, sarcoma, lymphoma, leukaemia és a kissejtes tüdőcarcinoma) végzett in vivo vizsgálatok igazolták.

A bendamusztin‑hidroklorid a humán tumorsejtvonalakban az egyéb alkilálószerektől eltérő aktivitásprofilt mutatott. A hatóanyag a humán tumorsejtvonalakban nem mutatott, vagy csak nagyon kismértékű keresztrezisztenciát mutatott a különböző rezisztencia mechanizmusok révén, ami ‑ legalábbis részben ‑ a viszonylag perzisztens DNS-interakciónak köszönhető.

Továbbá a klinikai vizsgálatok során azt is kimutatták, hogy nincs teljes keresztrezisztencia a bendamusztin és az antraciklinek, alkiláló szerek vagy a rituximab között. E tekintetben azonban, csak kevés beteget vizsgáltak.

Krónikus lymphoid leukaemia

A krónikus lymphoid leukaemia indikációban történő alkalmazást egyetlen, a bendamusztint a klórambucillal összehasonlító nyílt vizsgálat támasztja alá. Ebben a prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálatban 319, korábban nem kezelt, de kezelést igénylő, a krónikus lymphoid leukaemia Binet B vagy C stádiumában szenvedő beteget választottak be. Az 1. és 2. napon első vonalbeli kezelésként iv. alkalmazott bendamusztin-hidroklorid (BEN) 100 mg/m² dózisát hasonlították össze a klórambucil (CLB) 0,8 mg/kg 1. és 15. napon alkalmazott dózisával, 6 cikluson át, mindkét karban. A betegek allopurinolt kaptak a tumorlízis-szindróma megelőzése érdekében.

A BEN-kezelésben részesült betegeknél szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélési medián időt mértek, mint a CLB-kezelést kapó betegeknél (21,5 versus 8,3 hónap, p <0,0001, a legutóbbi utánkövetés szerint).

Az összesített túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (a medián időt nem érte el).

A remisszió időtartamának mediánja 19 hónap volt a BEN-nel és 6 hónap a CLB-vel kezelt betegeknél (p <0,0001). A mindkét kezelési karon elvégzett biztonságossági értékelés nem tárt fel sem váratlan természetű, sem váratlan gyakoriságú nemkívánatos hatást. A BEN dózisát a betegek 34%‑ánál csökkentették. A BEN-kezelést a betegek 3,9%-ánál szakították meg allergiás reakciók miatt.

Indolens non-Hodgkin-lymphomák

Az indolens non-Hodgkin-lymphomákban való indikációját két, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálat támasztja alá.

A kulcsfontosságú (pivotális), prospektív, multicentrikus nyílt vizsgálatban 100, a rituximab monoterápiára vagy kombinált kezelésre nem reagáló, indolens B-sejtes non-Hodgkin-lymphomás beteget kezeltek BEN-nel monoterápiában. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3 volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2 volt. A betegek nem reagáltak a rituximab-kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül. A BEN dózisa 120 mg/m² volt iv. alkalmazva az 1. és 2. napon, amit legalább 6 cikluson keresztül terveztek alkalmazni. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg (6 ciklust terveztek). Az összesített válaszarány 75% volt, ebből 17% teljes remisszió (TR) és 58% részleges remisszió, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelt. A remisszió medián időtartama 40 hét volt. A BEN-t ebben a dózisban és kezelési rend szerint alkalmazva általában jól tolerálták.

Az indikációt egy másik, 77 beteg bevonásával végzett prospektív, multicentrikus, nyílt vizsgálat is alátámasztotta. A beteghalmaz még heterogénebb volt: indolens vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin-lymphomában szenvedő, a rituximab monoterápiára vagy kombinált kezelésre nem reagáló betegek részvételével. A betegek nem reagáltak a rituximab-kezelésre vagy betegségük progrediált a kezelést követő 6 hónapon belül, vagy nemkívánatos hatást tapasztaltak egy korábbi rituximab-kezelés során. A betegeknél előzőleg alkalmazott kemoterápiás vagy biológiai kezelések számának mediánja 3 volt. Az előző, rituximab-tartalmú kezelések számának mediánja 2 volt. Az összesített válaszarány 76% volt, a válaszadás időtartamának mediánja pedig 5 hónap volt (29 [95%-os CI 22,1–43,1] hét).

Myeloma multiplex

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban 131, előrehaladott (Durie–Salmon szerinti II. stádium progresszióval, vagy III. stádium) myeloma multiplexben szenvedő beteg vett részt.

Első vonalbeli kezelésként alkalmazott bendamusztin-hidroklorid és prednizon kombinációját (BP) hasonlították össze melfalán és prednizon kombinációs kezeléssel (MP). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP‑karon. Az alkalmazott dózis vagy 150 mg/m² iv. bendamusztin‑hidroklorid volt az 1. és 2. napon vagy 15 mg/m² iv. melfalán az 1. napon, mindkettő prednizonnal kombinációban. A kezelés időtartamát a terápiás válasz határozta meg, és átlagosan 6,8 ciklust kaptak a BP-csoportban és 8,7 ciklust az MP-csoportban.

A BP‑kezelésben részesülő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés medián időtartama, mint az MP‑vel kezelt betegeknél (15 [95%-os Cl: 12‑21] versus 12 [95%-os Cl: 10‑14] hónap) (p = 0,0566). A terápia hatástalanná válásáig eltelt medián idő 14 hónap volt BP-kezelés mellett és 9 hónap MP-kezelés mellett. A remisszió időtartama 18 hónap volt a BP-kezelést kapó csoportban és 12 hónap az MP-csoportban. Az összesített túlélésben nem volt szignifikáns különbség (35 hónap a BP-csoportban versus 33 hónap az MP‑csoportban). A tolerálhatóság mindkét karon megfelelt az adott gyógyszer biztonságossági profiljának, ugyanakkor szignifikánsan több dóziscsökkentést hajtottak végre a BP-karon.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Az eliminációs felezési idő (t_1/2béta) 120 mg/testfelület-m² dózisú, 30 perces iv. infúzió alkalmazását követően 28,2 perc volt, 12 alany esetében.

A 30 perces iv. infúzió beadása után a centrális eloszlási térfogat 19,3 l volt. Intravénás bólus injekciót követően steady state körülmények között az eloszlási térfogat 15,8‑20,5 l volt.

A vegyület több mint 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez (elsősorban albuminhoz).

Biotranszformáció

A bendamusztin metabolizmusának fő útvonala a monohidroxi- és dihidroxi-bendamusztinná történő hidrolízis. Az N-dezmetil-bendamusztin és a gamma-hidroxi-bendamusztin metabolitok a citokróm P450 (CYP) 1A2 izoenzimet magában foglaló májmetabolizmus által képződnek. A bendamusztin metabolizmusának egy másik fontos útvonala a glutation-konjugáció. A bendamusztin in vitro körülmények között nem gátolja a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4 izoenzimeket.

Elimináció

A 120 mg/testfelület-m² dózisú, 30 perces iv. infúzió alkalmazását követően 12 személynél az átlagos teljes clearance 639,4 ml/perc volt. 24 óra alatt a beadott adag 20%-a választódott ki a vizeletben. A metabolitok az alábbi mennyiségi sorrendben ürülnek: monohidroxi-bendamusztin > bendamusztin > dihidroxi‑bendamusztin > oxidált metabolit > N‑dezmetil‑bendamusztin. Az epével elsősorban a poláris metabolitok ürülnek.

Májkárosodás

Azoknál a betegeknél, akiknél a tumoros beszűrődések 30‑70%-ban érintették a májat (szérumbilirubin-szint <1,2 mg/dl), a farmakokinetikai jellegzetességek nem változtak. A c_max, t_max, AUC, t_1/2béta, eloszlási térfogat és a clearance tekintetében szignifikánsan nem különböztek azoktól a betegektől, akik normális máj- és vesefunkcióval rendelkeztek. A bendamusztin AUC-je és teljestest-clearance-e fordítottan korrelál a szérumbilirubin-szinttel.

Vesekárosodás

Azoknak a betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance-e >10 ml/perc, (beleértve a dialízisfüggő betegeket is), a c_max, t_max, AUC, t_1/2béta, eloszlási térfogat és a clearance értékei szignifikánsan nem különböztek a normál máj- és vesefunkcióval rendelkező betegek értékeitől.

Idősek

A farmakokinetikai vizsgálatokba 84 éves korig vontak be vizsgálati alanyokat. A magasabb életkor nem befolyásolja a bendamusztin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: kutyáknál a hisztológiai vizsgálatok a nyálkahártya makroszkóposan látható hyperaemiáját és emésztőrendszeri haemorrhagiát mutattak ki. A mikroszkópos vizsgálatok a lymphaticus szövetek kiterjedt elváltozásait igazolták, amelyek immunszuppresszióra és a vesék, valamint a herék tubularis elváltozásaira, illetve a prosztata epithelium atrophiás, necroticus elváltozásaira utalnak.

Az állatkísérletek bizonysága szerint a bendamusztin embriotoxikus és teratogén.

A bendamusztin kromoszómaaberrációkat indukál és mutagén hatású in vivo és in vitro egyaránt. A bendamusztin nőstény egerekkel végzett hosszú távú vizsgálatai során karcinogén hatású volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit

sósav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

A port az injekciós üveg felnyitását követően azonnal fel kell oldani.

Az elkészített koncentrátumot azonnal hígítani kell 0,9%-os nátrium-klorid oldattal.

Oldatos infúzió

Feloldás és hígítás után a kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on / 60%-os relatív páratartalom mellett 3,5 órán, illetve 2 °C‑8 °C közötti hőmérsékleten, polietilén zsákokban 2 napon át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Az injekciós üveg a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml-es és 50 ml-es, I-es típusú barna injekciós üveg gumidugóval és alumínium lepattintható kupakkal.

5 db 25 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó, 10 ml-es injekciós üveg.

1 db 100 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmazó, 50 ml-es injekciós üveg.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény kezelése során kerülni kell az anyag belélegzését, bőrre, illetve nyálkahártyára kerülésének lehetőségét (védőkesztyűt, védőszemüveget, védőruházatot és arcmaszkot kell viselni). A vegyülettel szennyezett testrészt alaposan le kell mosni vízzel és szappannal, a szemet ki kell mosni fiziológiás sóoldattal. Lehetőség szerint ajánlatos folyadékkal szemben impermeábilis, abszorbens eldobható fóliával fedett speciális biztonsági munkaasztalon (lamináris légáramlás biztosítása mellett) dolgozni. A szennyeződött használati tárgyak citosztatikus hulladéknak számítanak. A citosztatikus anyagok megsemmisítésére vonatkozó nemzeti iránymutatásokat figyelembe kell venni.

A személyzet terhes tagjai nem dolgozhatnak citosztatikumokkal.

Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum elkészítéséhez a port vízzel fel kell oldani, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell hígítani, majd intravénás infúzióként kell beadni. Aszeptikus technikát kell alkalmazni.

1. Feloldás

Az „ONKOBEND 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátum” 25 mg bendamusztint tartalmazó injekciós üvegének tartalmát 10 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani, majd fel kell rázni.

Az „ONKOBEND 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátum” 100 mg bendamusztint tartalmazó injekciós üvegének tartalmát 40 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani, majd fel kell rázni.

Az így elkészített koncentrátum 2,5 mg bendamusztin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, tiszta, színtelen oldat formájában.

2. Hígítás

Amint az oldat letisztult (általában 5-10 perc után), a bendamusztin-hidroklorid ajánlott teljes dózisának megfelelő mennyiséget hígítsa fel 0,9% NaCl-oldattal úgy, hogy a végső térfogat körülbelül 500 ml legyen.

Az ONKOBEND-et 0,9%-os NaCl-oldaton kívül más injekciós oldattal nem szabad hígítani.

3. Beadás

A kapott oldatot 30-60 perces intravénás infúzióban kell beadni.

Az injekciós üveget csak egyszeri alkalommal szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.

1037 Budapest, Bécsi út 77-79.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23857/01 5×25 mg injekciós üvegben

OGYI-T-23857/02 1×100 mg injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 18.