ONTIPRIA 18 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ontipria 18 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy kapszula 18 mikrogramm tiotropiumot tartalmaz – 21,7 mikrogramm tiotropium‑bromid‑ formájában.

Az egyszeri adagolt dózis 10 mikrogramm (ekkora dózis távozik az inhalátor szájcsutoráján keresztül).

Ismert hatású segédanyag: kapszulánként 5,5 mg laktóz monohidrát.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por, kemény kapszulában.

Átlátszó, színtelen, 3-as méretű kemény kapszula, amelynek mérete 16 mm, a kapszula „T10"jelzéssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A tiotropium hörgőtágító, mely krónikus obstrukciós tüdőbetegségben szenvedő betegek fenntartó kezelésére, tüneteik enyhítésére szolgál (COPD).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Ez a gyógyszer kizárólag inhalációs alkalmazásra használható.

A tiotropium-bromid javasolt adagolása: naponta egy alkalommal (mindig ugyanabban az időben) egy kapszula tartalmát kell belélegezni az MRX003-T10 DPI (Dry Powder Inhaler – Száraz Por Inhalátor) segítségével.

Az ajánlott adagot nem szabad túllépni.

A tiotropium-bromid kapszula csak inhalációs alkalmazásra való, szájon át nem szedhető.

A tiotropium-bromid kapszulát nem szabad lenyelni.

A tiotropium-bromid kizárólag az MRX003-T10 DPI készülék segítségével lélegezhető be.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A 65 év felettiek a tiotropium-bromidot a javasolt dózisban alkalmazhatják.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban: a tiotropium-bromid a javasolt adagolásban alkalmazható. A közepesen súlyos‑súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance ≤ 50 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó alkalmazást lásd 4.4 és 5.2 pont.

Májkárosodás: a javasolt adagban alkalmazható (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

COPD

A 4.1 pontban szereplő indikációban, gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) nincs releváns alkalmazása.

Cysticus fibrosis

Az Ontipria 18 mikrogramm kapszula biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A gyógyszer megfelelő alkalmazása érdekében az orvosnak, vagy az egészségügyi szakszemélyzetnek meg kell tanítania a betegeknek az inhaláló helyes használatát.

A kezelésre és alkalmazásra vonatkozó használati útmutató

Az MRX003-T10 Száraz Por Inhalátor kifejezetten az Ontipria kapszula adagolására van tervezve; nem használható más gyógyszer alkalmazására. Az Ön termékéhez Ontipria kapszulák vannak csomagolva, és egy inhalátor. Használja a gyógyszeréhez kapott új inhalátort.

	Az MRX003-T10 Száraz Por Inhalátor készülék tartalmazza: 1 Zárófedél 2 Szájcsutora 3 Szájcsutora gerinc 4 Készüléktest 5 Kapszula kamra 6 Lyukasztógomb 7 Levegőnyílás
A teljes napi gyógyszeradag bevétele 4 fő lépést igényel. 1. lépés. Az inhalátor megnyitása:
	Nyissa fel a zárófedelet az elöl található fül felemelésével.
	Emelje fel a zárófedelet, hogy a szájcsutora láthatóvá váljon.
	Nyissa ki a szájcsutorát úgy, hogy a szájcsutora gerinc segítségével kiemeli a szájcsutorát a készüléktestből, úgy, hogy a kapszula kamra láthatóvá váljon.
2. lépés: Helyezze be a kapszulát az inhalátorba:
	Naponta csak egy buborékcsomagolást különítsen el a buborékcsomagolás csíkról a perforált vonal mentén.
	Vegye ki az Ontipria kapszulát a buborékcsomagolásból: Ne vágja le a fóliát, és ne használjon éles eszközöket a buborékfólia felnyitására (a kapszula kivétele során). Hajlítsa meg a buborékfólia egyik sarkát a nyíl által jelzett módon, és távolítsa el az alumínium fóliarétegeket. Húzza vissza a buborékfóliát úgy, hogy a kapszula teljesen látható legyen. Ha több mint 1 buborékfóliát nyitott meg, az így szabaddá vált kapszulát nem szabad felhasználni, hanem ki kell dobni.
	Helyezze a kapszulát az inhalátor kapszula kamrájába.
	Helyezze vissza a szájcsutorát a készüléktestre, majd határozottan nyomja lefelé a szájcsutorát amíg egy kattanást nem hall.
3. Lépés: A kapszula átlyukasztása
	Tartsa az inhalátort úgy, hogy a szájcsutora felfelé nézzen. Nyomja meg egyszer a lyukasztógombot ütközésig, majd engedje el. A kapszula ezáltal kilyukad és a gyógyszer belélegezhetővé válik. Ne nyomja meg többször a lyukasztógombot. Ne rázza az inhalátort. A kapszula átlyukasztása során apró kapszuladarabok keletkezhetnek. Néhány ilyen apró darab átjuthat az inhalátor szűrőjén, amik így az Ön szájába vagy torkába kerülhetnek a gyógyszer belélegzésekor. Ez előfordul. A kis kapszuladarabok nem károsak az Ön egészségére.
4. lépés. A teljes napi adag bevétele (2 belégzés ugyanabból a kapszulából):
	Lélegezzen ki teljesen, ürítse ki a tüdejéből a lehető legtöbb levegőt. Fontos: Ne lélegezzen bele az inhalátorba.
	A következő lélegzetvételével vegye be a gyógyszert: Tartsa a fejét függőleges helyzetben, miközben egyenesen előre néz. Emelje az inhalátort vízszintesen a szájához. Ne zárja le a szellőző nyílásokat. Zárja szorosan ajkait a szájcsutora köré. Vegyen lassan egy mély levegőt amíg a tüdeje meg nem telik levegővel. Hallani és/vagy érezni fogja ahogy a kapszula rezeg. Tartsa vissza a lélegzetét néhány másodpercig, és egyúttal vegye ki az inhalátort a szájából. Lélegezzen újra a megszokott módon.
	A teljes napi adag bevételéhez lélegezzen ki teljesen majd másodszor is helyezze az inhalátort a szájába, mielőtt másodszor is belélegezne ugyanabból a kapszulából. Fontos: Ne nyomja meg újra a lyukasztógombot. Ne feledje: A napi teljes gyógyszeradag belégzéséhez kétszer kell belélegezni ugyanabból a kapszulából. Győződjön meg, minden alkalommal, hogy kilélegzése teljes volt, mielőtt belélegezne az inhalátorból.
Az inhalátor tisztítása és tárolása
	A napi adag bevétele után nyissa ki a szájcsutorát és a készüléktest megdöntésével billentse ki a használt kapszulát a szeméttárolóba anélkül, hogy hozzáérne. Az inhalátorból távolítsa el az esetleges kapszuladarabokat vagy lerakódott port, anélkül, hogy ezekhez hozzáérne, úgy, hogy fejjel lefelé fordítja az inhalátort és finoman, de határozottan, megütögeti. Ezután zárja le a szájcsutorát és a zárófedelet tárolás céljából. Ne tárolja az inhalátort és az Ontipria kapszulákat (buborékfóliákat) nedves helyen. Az Ontipria kapszulákat mindig a lezárt buborékfóliákban tárolja. Tisztítsa meg havonta egyszer az inhalátort. Nyissa ki a zárófedelet és a szájcsutorát. Nyissa ki a készüléktestet a lyukasztógomb felfelé nyomásával. Keresse meg a kapszulakamrában a kapszuladarabokat vagy a lerakódott port. Ha láthatóak, ütögesse ki őket. Öblítse le az inhalátort meleg vízzel, nyomja meg néhányszor a gombot, hogy a kapszulakamra és a lyukasztó tű folyó víz alatt legyen. Ellenőrizze, hogy a lerakódott por és kapszuladarabok eltávolítódtak-e. Szárítsa meg jól az inhalátort úgy, hogy a felesleges vizet papírtörlőre folyatja. Ezt követően levegőn szárítsa meg teljesen. Hagyja nyitva a zárófedelet, a szájcsutorát és a készüléktestet, hogy teljesen megszáradjanak. Ne használjon hajszárítót az inhalátor szárításához. Ne használja az inhalátort ha nedves. Amennyiben szükséges, megtisztíthatja a szájcsutora külső felületét egy tiszta, nedves ruhával.
	Minden Ontipria kapszula csak egy kis mennyiségű port tartalmaz. Ez egy teljes adag két egymást követő belélegzéssel bevéve. Ne nyissa ki a kapszulát mert így nem használható a készülékkel.

Az Ontipria kapszulák csak kis mennyiségű port tartalmaznak, mely csak részben tölti ki a kapszula térfogatát.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával (a tiotropium‑bromiddal), vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy atropinnal illetve származékaival (pl. ipratropium vagy oxitropium) szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A fenntartó kezelésként naponta egyszer adagolható tiotropium‑bromidot nem szabad alkalmazni heveny bronchospasmus elhárítására, vagyis akut epizódok sürgősségi ellátására.

Az inhalálható tiotropium‑bromid por belélegzése után azonnali típusú túlérzékenységi reakció léphet fel.

Mivel a tiotropium‑bromid antikolinerg aktivitással rendelkezik, óvatosan alkalmazható zárt zugú glaucomában, prostata hyperplasiában és hólyagnyak-obstrukcióban (lásd 4.8 pont).

Az inhalációs készítmények belélegzése inhaláció-kiváltotta bronchospasmust idézhet elő.

A tiotropiumot óvatosan kell alkalmazni a következő esetekben: 6 hónapon belül myocardialis infarctus; bármilyen instabil vagy életveszélyes szívritmuszavar, vagy beavatkozást, vagy a gyógyszeres kezelés módosítását szükségessé tevő szívritmuszavar az elmúlt évben; szívelégtelenség miatti kórházi kezelés (NYHA III. vagy IV. osztály) egy éven belül. Ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból és ezeket az állapotokat befolyásolhatja az antikolinerg hatásmechanizmusú gyógyszeres terápia.

Közepesen súlyos-súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin‑clearance ≤ 50 ml/perc): az emelkedő plazmakoncentráció miatt csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható. Súlyos vesebetegségben szenvedő betegek esetében nincsenek hosszú távú tapasztalatok (lásd 5.2 pont).

A betegeket figyelmeztetni kell: ügyeljenek arra, hogy a por ne juthasson a szemükbe. Ez ugyanis kiválthatja, vagy súlyosbíthatja a zárt zugú glaucomát; szemfájdalom vagy diszkomfort, átmeneti homályos látás, fényudvar látása, a színlátás zavara jelentkezhet a conjunctiva hyperaemiája ill. a cornea oedemája miatti „vörös szem”-hez társultan. Amennyiben ezen szemtünetek bármelyike észlelhető, a kezelést azonnal fel kell függeszteni és haladéktalanul orvoshoz kell fordulni.

A szájszárazság, melyet az antikolinerg‑kezelés mellett figyeltek meg, hosszú távon fogszuvasodáshoz vezethet.

A tioptropium‑bromid naponta legfeljebb egyszer inhalálható (lásd 4.9 pont).

Az Ontipria laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz- intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A laktóz-monohidrát segédanyag kis mennyiségű tejfehérjét tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bár nem végeztek hivatalos gyógyszerkölcsönhatás‑vizsgálatokat, az inhalálható tiotropium‑bromid port már alkalmazták más, a COPD kezelésére szokványosan használatos gyógyszerekkel (hörgőtágító szimpatomimetikumokkal, metil‑xantin-származékokkal, orális és inhalációs szteroidokkal) együtt és a kombinált kezelések során gyógyszerinterakcióra utaló klinikai jelet nem észleltek.

A hosszú hatású béta-agonisták (LABA) vagy inhalációs kortikoszteroidok (ICS) alkalmazása nem változtatta meg a tiotropium expozícióját.

A tiotropium‑bromid és más antikolinerg hatóanyagot tartalmazó szerek egyidejű alkalmazásának hatásait nem tanulmányozták, ezért e kombináció alkalmazása nem javallt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tiotropium‑bromid terhesség ideje alatt történő alkalmazásáról nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során, a klinikailag releváns dózisokban nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból célszerű az Ontipria alkalmazását terhesség alatt nem használni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a tiotropium-bromid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Annak ellenére, hogy rágcsálókban végzett kísérletek eredményei szerint a tiotropium‑bromid csak kis mennyiségben választódik ki az anyatejbe, az Ontipria használata nem ajánlott a szoptatás ideje alatt. A tiotropium‑bromid egy hosszú hatású szer. A döntést a szoptatás folytatásáról /felfüggesztéséről, illetve az Ontipria terápia folytatásáról /felfüggesztéséről a szoptatás ideje alatt, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint az Ontipria terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre az emberi termékenységre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatok. A tiotropiummal végzett nem klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki fertilitást befolyásoló káros hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat. Az alkalmazás során szédülés, homályos látás vagy fejfájás jelentkezhet, ami hatással lehet a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A felsorolt mellékhatások közül számos a tiotropium antikolinerg hatásainak tudható be.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alább felsorolt mellékhatások gyakorisági jellemzői a nyers incidencia adatok (pl. tiotropiumnak tulajdonított nemkívánatos események) alapján készültek, melyeket a 4 héttől 4 éves időtartamig terjedő kezelési időt magába foglaló, 28 placebo-kontrollos klinikai vizsgálat tiotropium‑bromiddal kezeltek (9647 beteg) csoportjában észleltek:

A mellékhatásokat gyakoriság szerint a következő, egyezményes kategóriákba csoportosították:

Nagyon gyakori ( 1/10); Gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10); Nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100); Ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000); Nem ismert (gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Szervrendszer/A mellékhatás MedDRA terminológia szerinti elnevezéssel:	Gyakoriság
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek:
Dehydratio	Nem ismert
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés	Nem gyakori
Fejfájás	Nem gyakori
Az ízérzés zavara	Nem gyakori
Insomnia	Ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Homályos látás	Nem gyakori
Glaucoma	Ritka
A szem belnyomásának fokozódása	Ritka
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Pitvarfibrillatio	Nem gyakori
Supraventricularis tachycardia	Ritka
Tachycardia	Ritka
Palpitatio	Ritka
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Pharyngitis	Nem gyakori
Dysphonia	Nem gyakori
Köhögés	Nem gyakori
Bronchospasmus	Ritka
Orrvérzés	Ritka
Laryngitis	Ritka
Sinusitis	Ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Szájszárazság	Gyakori
Gastrooesophagealis reflux‑betegség	Nem gyakori
Székrekedés	Nem gyakori
Oropharyngealis candidiasis	Nem gyakori
Bélelzáródás, beleértve a paralyticus ileust is	Ritka
Gingivitis	Ritka
Glossitis	Ritka
Dysphagia	Ritka
Stomatitis	Ritka
Émelygés	Ritka
Fogszuvasodás	Nem ismert
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei, immunrendszeri betegségek és tünetek
Bőrkiütés	Nem gyakori
Csalánkiütés	Ritka
Bőrviszketés	Ritka
Túlérzékenység (beleértve az azonnali reakciókat is)	Ritka
Angiooedema	Ritka
Anaphylaxiás reakció	Nem ismert
Bőrinfekció, bőrfekély	Nem ismert
Száraz bőr	Nem ismert
A csont-izomrendszer, és a kötőszövet betegségei és tünetei
Ízületi duzzanat	Nem ismert
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Dysuria	Nem gyakori
Vizeletretenció	Nem gyakori
Húgyúti fertőzés	Ritka

A kiválasztott mellékhatások leírása

Kontrollált klinikai vizsgálatokban a tiotropium‑bromiddal kezelt résztvevők kb. 4%-nál a szájszárazság volt a leggyakrabban megfigyelt, antikolinerg‑aktivitásra visszavezethető mellékhatás.

A 28 klinikai vizsgálat 9647 tiotropium‑bromiddal kezelt résztvevője közül, a szájszárazság miatt mindössze 18 (0,2%) hagyta abba a kezelést.

Súlyos, antikolinerg mechanizmusú mellékhatások voltak többek között a glaucoma, székrekedés és bélelzáródás, beleértve a paralyticus ileust is, valamint a vizeletretenció.

Speciális betegcsoportra vonatkozó további információ

Az antikolinerg mellékhatások az életkor növekedésével valószínűleg gyakrabban fordulnak elő.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tiotropium-bromid nagy dózisainak alkalmazása után antikolinerg hatás okozta panaszok és tünetek jelentkezhetnek.

Egészséges önkéntesekben akár 340 mikrogrammos egyszeri inhalált dózis után sem észleltek szisztémás antikolinerg mellékhatásokat. Úgyszintén egészséges, 7 napon keresztül legfeljebb 170 mikrogramm/nap tiotropium‑bromiddal kezelt önkéntesekben a szájszárazságot leszámítva nem észleltek a gyógyszerrel kapcsolatos releváns mellékhatásokat. Az egyik, COPD-s betegekben ismételt adagok hatásait tanulmányozó vizsgálat során a 4 héten keresztül, legfeljebb 43 mikrogramm/nap dózisban adagolt tiotropium-bromid nem idézett elő számottevő mellékhatásokat.

A kapszulák véletlen lenyelése, feltehetően, nem valószínű, hogy heveny mérgezést okoz, mert a hatóanyag orális biohasznosulása kicsi.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható egyéb szerek, inhalációs szerek, antikolinergikumok ATC: R03BB04

Hatásmechanizmus

A tiotropium‑bromid hosszú hatástartamú, szelektív muszkarin‑receptor‑antagonista – a klinikai terminológia szerint antikolinerg hatású gyógyszer. A hörgőfali simaizomzatban található muszkarin‑receptorokhoz kötődve, a tiotropium‑bromid gátolja a paraszimpatikus idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin kolinerg (bronchoconstrictiv) hatását. A tiotropium‑bromid hasonló affinitással kötődik a légutakban található M₁‑M₅ muszkarin‑receptorokhoz, és az M₃‑receptorok kompetitív és reverzíbilis gátlásával a hörgőfali simaizomzat ellazulását eredményezi. A hatás erőssége arányos az alkalmazott dózis nagyságával és időtartama meghaladta a 24 órát. A hosszú hatástartam oka minden bizonnyal az, hogy a tiotropium‑bromid rendkívül lassan disszociál az M₃‑receptorokról, disszociációs felezési ideje számottevően hosszabb az ipratropiuménál. Lévén N‑kvaterner vegyület, az inhalációban alkalmazott tiotropium‑bromid antikolinerg hatása csak lokálisan érvényesül (szelektíven, a hörgőrendszerben); terápiás tartománya elegendően széles és csak nagyobb adagban fejthet ki szisztémás antikolinerg hatást.

Farmakodinámiás hatások

A tiotropium‑bromid inhalálása után jelentkező hörgőtágulat elsősorban a lokális (légúti) és nem a szisztémás hatás következménye.

A tiotropium‑bromid az M₂‑receptorokról hamarabb disszociál, mint az M₃‑receptorokról. Az in vitro funkcionális vizsgálatok eredményei alapján (kinetikailag kontrollált) a tiotropium‑bromid a receptorok M₃‑altípusához szelektívebben kötődik, mint az M₂‑altípushoz. Számottevő hatáserőssége és receptorokról történő disszociációjának lassúsága folytán jelentős mértékű és hosszan tartó hörgőtágító hatást fejt ki a COPD-ben szenvedő betegekben.

Szív elektrofiziológia

Elektrofiziológia: A tiotropium 18 mikrogramm és 54 mikrogramm adagját (a terápiás dózis háromszorosát) több mint 12 napig kapó 53 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban az EKG-mérések során nem észlelték a QT‑szakasz szignifikáns megnyúlását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klinikai fejlesztési program keretében 4, egy év időtartamú és 2, hat hónap időtartamú, randomizált, kettős‑vak vizsgálatot végeztek 2663 beteggel (közülük 1308-at kezeltek tiotropiummal). Az egy éves vizsgálatok közül kettőben placebót, a másik kettő során ipratropiumot használtak kontroll készítményként. Mind a két hathónapos vizsgálatban a szalmeterolt és placebót használtak kontrollként. A kezelés hatékonyságát a légzésfunkciós paraméterek, a dyspnoe súlyossága, a heveny fellángolások gyakorisága és az egészségi állapottól függő életminőség változásai alapján ítélték meg.

Légzésfunkció

A naponta egyszer inhalált tiotropium hatására számottevően javult a légzésfunkció (erőltetett kilégzési volumen 1 másodpercre jutó hányada – FEV₁; erőltetett vitálkapacitás – FVC). A javulás már az első adag alkalmazását követő 30 percen belül észlelhető volt és 24 órán keresztül fennmaradt. A farmakodinamikai egyensúlyi állapot (steady-state) 1 héten belül kialakult; a hörgőtágító hatás a kezelés harmadik napján már maximális volt. A betegek által naponta ismételt mérések eredményei alapján a tiotropium hatására jelentős mértékben nőtt a reggeli, ill. az esti órákban mért PEFR (kilégzési csúcsáramlás, peak expiratory flow rate). Az egy éves kezelés időtartama alatt mindvégig töretlenül érvényesült a tiotropium-bromid hörgőtágító hatása; nem észlelték gyógyszer‑tolerancia kialakulását.

Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat 105, COPD-ben szenvedő résztvevőjénél megállapították, hogy a tiotropium placebóhoz hasonlított hörgőtágító hatása a 24 órás adagolási intervallum során mindvégig érvényesült – függetlenül attól, hogy reggelente vagy esténként alkalmazták-e a napi adagot.

Klinikai vizsgálatok (legfeljebb 12 hónapig terjedő)

Dyspnoe, terhelési tolerancia

A tiotropium szignifikáns mértékben enyhítette a dyspnoét – átmeneti légszomj index [Transitional Dyspnoea Index] alapján mérve. Ez a javulás a kezelés ideje alatt mindvégig észlelhető maradt.

COPD-ben szenvedő, a középsúlyos-súlyos tüneteket mutató betegeken végzett két randomizált, kettős‑vak, placebo‑kontrollos vizsgálat 433 betegében a dyspnoe javulásának hatását vizsgálták terhelési toleranciára. E vizsgálatokban a 6 hetes tiotropium‑kezelés szignifikánsan javította a tünetek által korlátozott terhelési tolerancia idejét az ergometria során, a placebóhoz képest a maximális munkateljesítmény 75%-ánál az egyik (A) vizsgálatban 19,7%‑kal, ill. a másik (B) vizsgálatban pedig 28,3%-kal.

Egészséggel összefüggő életminőség

Egy 9 hónapos, 492 beteg bevonásával végzett randomizált, kettős‑vak, placebo‑kontrollos vizsgálatban a tiotropium szignifikánsan növelte az életminőséget a St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) kérdőívvel meghatározott összpontszám (total score) alapján. Az SGRQ összpontszámban jelentős javulást elérő (értsd > 4 egység) betegek aránya 10,9%-kal magasabb volt a placebo‑csoporttal összehasonlítva (59,1% volt a tiotropium‑csoportban a kontroll-csoport 48,2%‑ával szemben (p= 0,029)). Az átlagos különbség a csoportok közt 4,19 egység volt (p= 0,001, konfidencia intervallum 1,69‑6,68). Az SGRQ pontszám szerinti javulás a „tüneti” szegmens esetén 8,19 egység, az „aktivitási” szegmensre 3,91 egység, míg az „impakt (mindennapi életre gyakorolt hatás)” szegmensnél 3,61 egység volt. Minden egyes szegmens javulása statisztikailag szignifikáns volt.

COPD exacerbációk

Egy, 1829 középsúlyos-nagyon súlyos COPD-ben szenvedő beteggel végzett, randomizált, kettős‑vak, placebo‑kontrollos vizsgálatban a tiotropium‑bromid statisztikailag szignifikánsan (32,2%‑ról 27,8%‑ra) csökkentette azon betegek arányát, akik a COPD exacerbációját tapasztalták és statisztikailag szignifikánsan (19%‑kal) csökkentette az exacerbációk számát (1,05‑ről 0,85‑re csökkent az eset/kezelt betegév). Fontos kiegészítő információ, hogy a tiotropium‑bromidot kapó csoport betegeinek 7%-a és a placebo‑csoport betegeinek 9,5%-a került kórházba a COPD exacerbációja (p= 0,056) miatt. A COPD miatt hospitalizáltak száma 30%‑kal csökkent (0,25-ról 0,18-ra csökkent az eset/kezelt betegév).

Egy 1 éves, véletlen besorolásos, kettős‑vak, kettős álkezeléses, paralell-csoportos vizsgálatban a naponta egyszer adott 18 mikrogramm tiotropium‑kezelés és a naponta kétszer adott 50 mikrogramm HFA pMDI szalmeterol‑kezelés közepesen súlyos és súlyos exacerbációk incidenciájára kifejtett hatásait hasonlították össze 7376 olyan COPD-s betegnél, akiknek az előző évben exacerbáció szerepelt a kórtörténetében.

1. táblázat: Az exacerbációs végpontok összefoglalása

Végpont	Tiotropium 18 mikrogramm N = 3707	Salmeterol 50 mikrogramm (HFA pMDI) N = 3669	Arány (95% CI)	p-érték
Az első exacerbációig eltelt idő [napok] †	187	145	0,83 (0,77-0,90)	< 0,001
Az első súlyos (kórházi felvételt szükségessé tevő) exacerbációig eltelt idő	-	-	0,72 (0,61-0,85)	< 0,001
Betegek száma 1 vagy annál több exacerbációval, n (%)*	1277 (34,4)	1414 (38,5)	0,90 (0,85-0,95)	< 0,001
Betegek száma 1 vagy annál több súlyos (kórházi kezelést szükségessé tevő) exacerbációval, n (%)*	262 (7,1)	336 (9,2)	0,77 (0,66-0,89)	< 0,001

† Az idő [napok] a betegek első kvartilisére vonatkozik. Az eseményig eltelt idő elemzését Cox‑féle arányos hazárd modellel végeztük, kovariáns volt az (összesített) centrum és a kezelés; az arány a rizikó arányt jelenti.

§ Az eseményig eltelt idő elemzését Cox-féle arányos hazárd modellel végeztük, kovariáns volt az (összesített) centrum és a kezelés; az arány a rizikó arányt jelenti. A betegek első kvartilisára vonatkozó idő [napok] nem volt kiszámítható, mivel a súlyos exacerbációjú betegek aránya túl alacsony volt.

* Eseményt tapasztaló betegek száma, Cochran-Mantel-Haenszel teszttel megállapítva, összesített centrumok szerint; az arány a rizikó arányt jelenti.

A szalmeterollal összehasonlítva a tiotropium növelte az első exacerbációig eltelt időt (187 nap vs. 145 nap), és 17%-kal csökkentette a kockázatát (kockázati arány, 0,83; 95% konfidencia intervallum [CI], 0,77–0,90; p< 0,001). A tiotrppium növelte az első súlyos (kórházi kezelést szükségessé tevő) exacerbációig eltelt időt is (kockázati arány, 0,72; 95% CI, 061–0,85; p< 0,001).

Hosszú távú klinikai vizsgálatok (1 évnél hosszabb, 4 évig terjedő)

Egy 4 éven át tartó, randomizált, kettős‑vak, placebo‑kontrollos klinikai vizsgálatban 5993 randomizált betegnél (3006 beteg placebót, 2987 beteg tiotropium‑ot kapott) azt találták, hogy a placebóhoz képest a tiotropium alkalmazásának köszönhetően a FEV₁ javulása 4 éven át tartósan fennmaradt. A tiotropium‑csoportban a betegek nagyobb hányada teljesítette a ≥ 45 hónapos kezelést, mint a placebo‑csoportban (63,8% vs. 55,4%, p< 0,001). A FEV₁ csökkenésének évekre lebontott sebessége a placebóhoz képest hasonló volt a tiotropium és a placebo között. A kezelés során 16%-kal csökkent a halálozás kockázata. A halálozási arány 4,79 volt 100 betegévenként a placebo‑csoportban, míg 4,1 100 betegévenként a tiotropium‑csoportban (kockázati arány (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73‑097). A tiotropium‑kezelés (amint azt a mellékhatás‑jelentés során regisztrálták) a légzési elégtelenség kockázatát 19%-kal csökkentette (2,09 vs. 1,68 eset 100 betegévenként, relatív kockázat (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65‑0,999).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a tiotropium COPD‑re és cysticus fibrosisra vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől. (lásd 4.2 pont gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tiotropium‑bromid akirális, kvaterner ammóniumvegyület. Vízben kevéssé oldódik. Száraz porként, belélegeztetéssel kell a szervezetbe juttatni. Az inhalációs kezelés során alkalmazott dózis nagyobb része a tápcsatornába kerül és csak kisebb hányada jut el a célszervbe, vagyis a tüdőbe. A következőkben ismertetett farmakokinetikai adatok jelentős részét a terápiás célokra javasoltnál nagyobb dózisok alkalmazása során gyűjtötték.

Felszívódás:

Száraz por inhalációt követően egészséges, fiatal önkéntesekben a biohasznosulás 19,5%-os volt, vagyis a tüdőbe jutó dózishányad biohasznosulása feltehetően nagymértékű. A belsőleges oldatként, per os alkalmazott tiotropium abszolút biohasznosulása 2‑3%‑os. A tiotropium plazmakoncentrációja 5‑7 perccel a por inhalálása után éri el a maximumot.

COPD-ben szenvedő betegekben, az egyensúlyi állapotban a tiotropium plazma csúcskoncentrációja 12,9 pg/ml volt– ez gyors ütemben, többkompartmentes modellel leírható módon csökkent. A legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi plazmaszint 1,71 pg/ml volt. A tiotropium MRX003-T10 DPI inhalációs eszközön keresztül történő inhalációját követő szisztémás expozíció hasonló volt a Respimat inhaláló használata során észlelthez.

Eloszlás:

A tiotropium plazmafehérjékhez való kötődése 72% és eloszlási térfogata 32 l/kg. A tüdőben kialakuló lokális koncentráció nem ismert, az alkalmazás módját figyelembe véve azonban, valószínűleg jelentősen meghaladja a plazmaszintet. Patkányokban elvégzett kísérletek megállapítása szerint a tiotropium‑bromid gyakorlatilag nem jut át a vér‑agy gáton.

Biotranszformáció:

A tiotropium‑bromid kevéssé biotranszformálódik a szervezetben – fiatal, egészséges önkénteseknek intravénásan adott dózis 74%-a változatlan formában, a vizelettel ürült. A tiotropium‑bromid észter‑típusú vegyület, amely nem-enzimatikus reakció során alkohol természetű N‑metilszkopinná és sav természetű ditienil‑glikolsavvá bomlik – a bomlástermékek egyike sem kötődik a muszkarin-receptorokhoz. Emberi máj mikroszómákon és hepatocytákon végzett in vitro kísérletek eredményei amellett szólnak, hogy a felszívódott gyógyszermennyiség egy részéből (az intravénásan adott dózis < 20%-ából) a citokróm P450 enzimrendszer általi oxidációval, ill. ezt követő glutation‑konjugációval egy sor II. fázisú metabolit keletkezik.

Máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az enzimatikus lebontás CYP 2D6 (és 3A4) inhibitorokkal (kinidinnel, ketokonazollal és gesztodennel) gátolható. Ily módon a CYP 2D6 és 3A4 enzimrendszerek a felelősek a gyógyszeradag kisebb hányadának lebontásáért. A tiotropium‑bromid még a terápiás koncentrációnál magasabb szintet elérő adagban alkalmazva sem gátolja az emberi mikroszómákból izolált citokróm CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, és 3A enzimek működését.

Elimináció:

A tiotropium tényleges felezési ideje COPD‑s betegeknél 27‑45 óra közötti. Egészséges önkénteseknek intravénásan adva a teljes clearance 880 ml/perc. Az intravénásan adott tiotropium változatlan formában, javarészt (74%-ban) a vizelettel ürül ki a szervezetből. A COPD‑s betegek által száraz porként, a farmakokinetikai egyensúlyi állapotig inhalált adag 7%-a (1,3 mikrogramm) 24 óra alatt változatlan formában a vizelettel választódik ki, a fennmaradó hányad a tápcsatornába kerül, ahonnan nem szívódik fel, hanem a széklettel kiürül. Renalis clearance-e meghaladja a kreatininét, vagyis eliminációjában a tubularis szekréció is szerepet játszik. A tiotropium‑bromidot COPD-ben szenvedő betegeknek hosszabb időn keresztül, naponta egyszer, inhalációban adagolva, 7 nap szükséges a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot (steady‑state) kialakulásához; azonban ezt követően sem kumulálódik a szervezetben.

Linearitás/nem‑linearitás:

Farmakokinetikai jellemzői a terápiás dózistartományban a gyógyszerformától függetlenül lineárisak.

Különleges betegcsoportok

Idősek: a főként a vesén keresztül eliminálódó gyógyszerekhez hasonlóan a tiotropium renalis clearance-e is csökken az életkor előrehaladtával (65 évesnél fiatalabb COPD‑s betegekben 365 ml/perc; 65 évesnél idősebbekben 271 ml/perc). Ez nem eredményezett következményes emelkedést az AUC_0-6,ss‑ vagy C_max,ss‑értékekben.

Vesekárosodás: A tiotropium napi egyszeri, a dinamikus egyensúlyi állapotig történő, inhalációs adagolása az enyhe vesekárosodásban szenvedő COPD-s betegeknél (Cl_kr: 50‑80 ml/perc) kissé magasabb AUC_0-6,ss (1,8‑30% közötti magasabb) értékeket eredményezett a normális veseműködésű betegekkel összehasonlítva (Cl_kr: > 80 ml/perc).

A középsúlyos-súlyos veseelégtelenségben (Cl_kr:< 50 ml/perc) szenvedő COPD‑s betegekben az intravénásan adott tiotropium a kétszeresére növelte a teljes expozíciót (82%-al magasabb AUC_0-4h és 52%-kal magasabb C_max), összehasonlítva a normál vesefunkciójú COPD‑s betegekkel, akiknél a száraz por inhalációját követő plazmakoncentrációkat vették figyelembe.

Májkárosodás: a májműködés károsodása valószínűleg nem befolyásolja klinikai szempontból számottevő mértékben a tiotropium farmakokinetikáját. A tiotropium elsősorban a vesén keresztül ürül ki a szervezetből (fiatal, egészséges önkéntesekben 74%-os a renalis elimináció részaránya), ill. az észter‑típusú molekula egyszerű, nem-enzimatikus hasításával alakul át farmakológiai aktivitást nem hordozó bomlástermékekké.

Nem/rassz: Keresztezett vizsgálati összehasonlításban az átlagos tiotropium plazmakoncentrációk a dinamikus egyensúlyi állapotban, a tiotropium inhalációt követően 10 perccel az adagolás után, 20‑70%-kal magasabbak voltak a japánoknál a kaukázusi COPD‑s betegekkel összehasonlítva, viszont nem volt jele a magasabb halálozási vagy cardialis kockázatnak japán betegeknél a kaukázusi betegekhez képest. Egyéb etnikumok és rasszok esetében elégtelen mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre.

Gyermekek és serdülők: lásd a 4.2 pont.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A tiotropium farmakokinetikája és farmakodinamikája között nincs közvetlen összefüggés.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tiotropium‑bromid farmakológiai biztonságosságát, ismételt dózisainak általános és reprodukciós toxicitását értékelő vizsgálatok során regisztrált mellékhatások nagy része a tiotropium‑bromid antikolinerg hatásaira voltak visszavezethetők. Állatokban jellemző módon csökkent táplálékfelvétel, gátolt testtömeg-növekedés, száj- és orrszárazság, csökkent könny- és nyáltermelés, mydriasis és gyorsabb szívfrekvencia fordult elő. Ezen kívül, ismételt adagolással patkányokon és egereken enyhe felső légúti irritációt (rhinitis, az orr- és a gégenyálkahártyán hámelváltozásokat), patkányokon prostatitist, a húgyhólyagban kőképződést és fehérjetartalmú lerakódások kialakulását észlelték.

Csak az anyaállat szervezetére toxikus dózisszintek alkalmazása esetén észleltek a vemhesség lefolyását, az embryonalis/magzati fejlődést, a szülés menetét, ill. az utódok postnatalis fejlődését hátrányosan befolyásoló hatásokat. Patkányokban vagy nyulakban nem fejtett ki teratogén hatást. Egy patkányokon végzett, általános reprodukciós és termékenységi vizsgálat során az alkalmazott dózisok egyikénél sem figyeltek meg sem a szülő generáció, sem az utódok termékenységét vagy párzási képességét befolyásoló mellékhatást.

A légúti (irritáció) és az urogenitalis (prostatitis) változásokat és a reprodukciós toxicitást a terápiásnál 5-ször nagyobb helyi vagy szisztémás alkalmazással vizsgálták. Az esetleges genotoxicitást és a rákkeltő hatást értékelő vizsgálatok eredményei alapján a tiotropium‑bromid humán alkalmazásakor különös veszély nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

Laktóz-monohidrát (amely kis mennyiségben tejfehérjét tartalmazhat).

Kapszulahéj:

Hypromellóz

Jelölő festék

Tömény ammónia-oldat (E527)

Butil-alkohol

Vízmentes etanol (E1510)

Fekete vas‑oxid (E172)

Izopropil-alkohol

Kálium-hidroxid (E525)

Propilénglikol (E1520)

Shellak (E904)

Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

A kapszulát közvetlenül a buborékcsomagolás felbontása után használja fel.

Az inhalátor lejárati ideje

Az inhalátort az első használat után legkésőbb 6 hónappal meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 db kemény kapszula OPA/Al/PVC//PET/Al perforált, lehúzható buborékcsomagolásban.

A doboz a buborékcsomagolás mellett MRX003-T10 Száraz Por Inhalátort tartalmaz.

A filmréteg és a fedőanyag összetétele:

Alsó fólia réteg

OPA film, PVC film, Al fólia

Fedő fólia:

PET film, Al fólia

A MRX003-T10 DPI (száraz por inhalátor belégzőkészülék egy egyadagos szárazpor inhalátor, amely akrilonitril-butadién-sztirén (ABS) műanyagból és rozsdamentes acélból készült. A készülék teste fehér a nyomógombja piros színű.

A gyógyszer az alábbi kiszerelési egységekben kerül forgalomba:

• 30 db kemény kapszula (3 db buborékcsomagolás) és MRX003-T10 Száraz Por Inhalátor dobozban.

• 60 db kemény kapszula (6 db buborékcsomagolás) és MRX003-T10 Száraz Por Inhalátor dobozban

• 90 db kemény kapszula (9 db buborékcsomagolás) és MRX003-T10 Száraz Por Inhalátor dobozban

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt) jelzés

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23830/01     30x      OPA/Al/PVC//PET/Al lehúzható buborékcsomagolásban és egy belégzőkészülék

OGYI-T-23830/02     60x      OPA/Al/PVC//PET/Al lehúzható buborékcsomagolásban és egy belégzőkészülék

OGYI-T-23830/03     90x      OPA/Al/PVC//PET/Al lehúzható buborékcsomagolásban és egy belégzőkészülék

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2022. június 18.