1. A GYÓGYSZER NEVE

Ossica CalciplusD oldatos injekció és filmtabletta

Ossica 3 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és CalciviD Extra-D 800 NE és 600 mg filmtabletta kombipack

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ossica 3 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

3 mg ibandronsav (3,375 mg nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) 3 ml oldatban előretöltött fecskendőnként.

1 ml oldatos injekció 1 mg ibandronsavat tartalmaz.

CalciviD Extra-D filmtabletta:

Egy filmtabletta 600 mg kalciumot (1500 mg kalcium-karbonát formájában) és 20 mikrogramm kolekalciferolt tartalmaz (ami megfelel 800 NE D₃-vitaminnak).

Ismert hatású segédanyagok: 3,04 mg szacharóz és 0,6 mg hidrogénezett szójababolaj CalciviD Extra-D tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben és filmtabletta.

Ossica 3 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben:

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen oldat, gyakorlatilag részecskementes, pH 3,5 – 4,5.

CalciviD Extra-D:

Világos narancsszínű, ovális alakú, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Törési felülete fehér.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ossica CalciplusD alkalmazása az osteoporosis olyan eseteinek kezelésére ajánlott, amikor az Ossica javallata fennáll és a beteg napi kalcium- és D-vitamin felvétele nem elégséges, és a kalcium és D-vitamin pótlására CalciviD Extra-D naponta történő adása szükséges.

Az Ossica postmenopausalis osteoporosis kezelésére javallt a csonttörések kockázatának csökkentése céljából. Az Ossica igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A combnyaktörésre gyakorolt hatékonyságát nem állapították meg.

A CalciviD Extra-D az Ossica kiegészítésére javallt az osteoporosis adjuváns kezelése céljából.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Ossica CalciplusD készítménnyel kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni.

Adagolás

Az Ossica CalciplusD készítmény:

- háromhavonta egyszer alkalmazandó Ossica injekciót és

- naponta egyszer alkalmazandó CalciviD Extra-D filmtablettát tartalmaz.

Ossica injekció

Az ibandronsav javasolt adagja három havonta 3 mg intravénás injekcióban, 15-30 másodperc alatt beadva.

A betegeknek kalcium- és D-vitamin-pótlást kell kapniuk (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ha egy adag kimaradt, az injekciót be kell adni amint lehetséges. Ezután a következő injekciós kezelést az utolsó beadott injekciótól számított 3 hónap múlva kell alkalmazni.

A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az Ossica előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az Ossica injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a szérumkreatinin-szint 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) fölött van, vagy akiknél a kreatinin clearance értéke (mért vagy becsült) 30 ml/perc alatt van, mivel ilyen betegek esetében kevés klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén, ha a szérumkreatinin-szint 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) vagy alacsonyabb, vagy ha a kreatinin clearance értéke (mért vagy becsült) 30 ml/perc vagy ennél magasabb.

Májkárosodás

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Idősek (65 év felett)

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Ossicának 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása, és az ibandronsav hatását ebben a populációban nem vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra. Az intravénás injekciót 15‑30 másodperc alatt beadva, minden harmadik hónapban.

Kizárólag intravénásan alkalmazható (lásd 4.4 pont).

CalciviD Extra-D filmtabletta

Adagolás

Azon betegek esetén, akik számára az Ossica CalciplusD javallata fennáll, a CalciviD Extra-D adagja naponta 1×1 filmtabletta.

Idősek

Dózismódosítás nem szükséges.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek a CalciviD Extra-D-t nem szedhetik.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülőkorúak számára a CalciviD Extra-D szedése nem javasolt.

Az alkalmazás módja

A filmtablettát lehetőleg étkezést követően egy-másfél órán belül, egy pohárnyi vízzel vagy gyümölcslével, egészben kell bevenni.

A CalciviD Extra-D filmtabletta a lenyelés megkönnyítése érdekében kettétörhető.

4.3 Ellenjavallatok

Az OssicaCalciplusD az Ossica miatt ellenjavallt az alábbi esetekben:

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• hypocalcaemia.

Az Ossica CalciplusD a CalciviD Extra-D filmtabletta miatt ellenjavallt az alábbi esetekben:

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (beleértve a szója- vagy keresztallergia veszélye miatt a földimogyoró iránti túlérzékenységet is);

• hypercalcaemia és/vagy hypercalciuria, illetve hypercalcaemiát és/vagy hypercalciuriát előidéző betegségek és/vagy állapotok (például myeloma, csontmetasztázis, primer hyperparathyreodismus);

• nephrolithiasis, nephrocalcinosis;

• súlyos vesekárosodás és veseelégtelenség;

• D-hypervitaminosis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Ossica injekció miatt:

Alkalmazási hibák

Vigyázni kell, hogy az Ossica injekció beadása ne intraarteriálisan, vagy paravénásan történjen, mert ez szövetkárosodást okozhat.

Hypocalcaemia

A többi intravénás biszfoszfonáthoz hasonlóan az Ossica is átmenetileg csökkentheti a szérumkalcium-értékeket.

Mielőtt elkezdik az Ossica injekciós terápiát, a fennálló hypocalcaemiát meg kell szüntetni. Az egyéb csont- és ásványianyagcsere-zavart is hatásosan kezelni kell az Ossica injekciós kezelés megkezdése előtt.

Minden betegnek megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesülnie.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Az Ossica intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Vesekárosodás

Azokat a betegeket, akik más betegségben is szenvednek vagy olyan gyógyszert szednek, melyek a vesére káros hatást fejthetnek ki, a helyes orvosi gyakorlatnak megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán.

A kevés klinikai tapasztalat miatt az Ossica injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek szérumkreatinin-szintje 200 mikromol/l (2,3 mg/dl) fölött, vagy kreatinin clearance-e 30 ml/perc alatt van (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívelégtelenség

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell.

Állkapocs-osteonecrosis

Az osteoporosis miatt Ossicát kapó betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészlaesiojuk van a szájüregükben.

Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az Ossica-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt.

Egy betegnél az állkapocs-osteonecrosis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni:

- A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát

- Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás

- Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése

- Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az Ossica-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az Ossica-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs-osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Az Ossica-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek.

A külső hallójárat osteonecrosisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszantartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

Atípusos femurtörések

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid, ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femurdiaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femurtörés fennáll-e.

Az Ossica kevesebb, mint 23 mg (azaz 1 mmol) nátriumot tartalmaz adagonként (3 ml), azaz gyakorlatilag nátriummentes.

A CalciviD Extra-D filmtabletta szedése miatt:

Hosszantartó kezelés során ellenőrizni kell a szérumkalciumszintet és a vesefunkciót a szérumkreatinin-szint mérésével. Az ellenőrzés különösen fontos olyan idős betegek esetén, akik egyidejűleg szívglikozidokat vagy diuretikumokat is szednek (lásd 4.5 pont) és olyan betegek esetén, akikben a kőképződés veszélye nagy. Hypercalcaemia vagy vesekárosodás tüneteinek észlelésekor abba kell hagyni a CalciviD Extra-D filmtabletta adagolását. Ajánlatos a kezelés csökkentése vagy ideiglenes megszakítása, ha a vizelet kalciumszintje meghaladja a 7,5 mmol/24 óra értéket (300 mg/24 óra).

D-vitamin csak óvatosan adható károsodott vesefunkciójú betegeknek. Ilyen esetben a kalcium- és a foszfátszintek ellenőrzése szükséges, valamint a lágyszövet-meszesedés veszélyével is számolni kell. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben a kolekalciferol nem metabolizálódik a szokásos módon. Ilyen esetben más D-vitamin formát kell választani (lásd 4.3 pont).

A CalciviD Extra-D filmtabletta csak óvatosan adható sarcoidosisban szenvedő betegeknek a D‑vitamin aktív formává történő gyors metabolizációjának kockázata miatt. Ilyen betegekben a vér és vizelet kalciumszintjének ellenőrzése szükséges.

A CalciviD Extra-D filmtabletta óvatosan adható mozgásképtelen, osteoporosisban szenvedő betegeknek a hypercalcaemia fokozott veszélye miatt.

Egyéb D-vitamin tartalmú készítmény egyidejű adása során figyelembe kell venni a készítmény D‑vitamin (800 NE) tartalmát. Többlet kalcium vagy D-vitamin adása csak orvosi ellenőrzés mellett, a vér és vizelet kalciumszintjének gyakori ellenőrzése mellett javasolt.

Tej-alkáli-szindróma (Burnett¬szindróma), azaz hypercalcaemia, alkalosis és vesekárosodás jelentkezhet nagy mennyiségű kalcium felszívódó alkálikkal való elfogyasztásakor.

Mivel a kalciumbevitel a táplálkozási szokásoktól nagymértékben függ, a kalciumpótlás szükségességét és mértékét javasolt a táplálkozási szokások jelentős megváltozása esetén, illetve bizonyos időközönként felülvizsgálni.

Segédanyagok

A CalciviD Extra-D filmtabletta szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz-malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

A CalciviD Extra-D filmtabletta szójababolajat tartalmaz. Földimogyoró- vagy szójaallergia esetén a készítmény nem szedhető. Lásd 4.3. pont.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítmény egyidejű alkalmazása más biszfoszfonát-tartalmú vagy kalcium- és D-vitamin-tartalmú készítményekkel a túladagolás veszélye miatt kerülendő.

Fentiek figyelembevételével az Ossica CalciplusD egyes összetevőire vonatkozó gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók az alábbiak:

Ossica:

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányon (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

CalciviD Extra-D:

A tiazid-típusú diuretikumok csökkentik a kalcium vizelettel való kiválasztását. A hypercalcaemia fokozott kockázata miatt tiazid-típusú vizelethajtóval történő párhuzamos adagolás esetén a szérumkalciumszint rendszeres ellenőrzése szükséges.

A szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok gátolják a kalcium felszívódását. Egyidejű adagolásuk szükségessé teheti a CalciviD Extra-D adagjának növelését.

Ioncserélő gyanták, mint pl. kolesztiramin, vagy hashajtók, mint a parafinolaj csökkenthetik a D‑vitamin felszívódását.

A kalcium-karbonát befolyásolhatja az egyidejűleg adott tetraciklin és kinolon antibiotikumok felszívódását. Ezért a tetraciklin- és kinolon-tartalmú antibiotikum-készítményt legalább 2 órával a CalciviD Extra-D filmtabletta bevétele előtt, vagy 4-6 órával a CalciviD Extra-D bevétele után kell alkalmazni.

Kalcium- és D-vitamin-kezelés során a hypercalcaemia növelheti a szívglikozidok toxicitását. Egyidejű adagolás esetén az EKG és a szérumkalciumszint ellenőrzése szükséges.

Nátrium-fluorid vagy biszfoszfonátok és CalciviD Extra-D egyidejű adagolása esetén, e gyógyszereket legalább 3 órával a CalciviD Extra-D filmtabletta bevétele előtt kell alkalmazni, mert felszívódásuk csökkenhet.

A rifampicin, fenitoin és a barbiturátok csökkenthetik a D₃ vitamin hatását, mivel gyorsítják a metabolizmust.

A citotoxikus aktinomicin és a gombaellenes imidazol-származékok a vesében található, a 25‑hidroxi‑D₃-vitamin 1,25‑dihidroxi‑D₃-vitaminná alakítását végző, 1-alfa-hidroxiláz enzim gátlásával csökkentik a D₃‑vitamin aktivitását.

A kalcium-sók gátolhatják a vas, cink és stroncium felszívódását. Következésképp vas-, cink- vagy stroncium-tartalmú készítmények és a kalcium-tartalmú készítmények bevétele között legalább 2 órának kell eltelni.

A kalcium-sók gátolhatják az esztramusztin és a pajzsmirigyhormonok felszívódását. Ezen készítmények és a CalciviD Extra-D filmtabletta bevétele között legalább 2 óra teljen el.

A spenótban, a sóskában és a rebarbarában lévő oxálsav, valamint a teljes kiőrlésű gabonafélékben található fitinsav gátolhatják a kalcium felszívódását, mivel kalcium-ionokkal oldhatatlan komplexet képeznek. Nagy mennyiségben oxálsavat vagy fitinsavat tartalmazó ételek fogyasztása és a CalciviD Extra-D filmtabletta bevétele között legalább két órának el kell telnie.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Ossica injekció kizárólag postmenopausás nőknél alkalmazható, fogamzóképes korban lévő nőknek nem adható! Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Az Ossica CalciplusD nem alkalmazható terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. Az Ossica CalciplusD nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az Ossica injekció mellékhatásai

Biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb jelentett mellékhatások a következők: anafilaxiás reakciók/sokk, a femur atípusos törései, az állkapocs-osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció, szemgyulladás (lásd „Kiemelt mellékhatások leírása” bekezdés és a 4.4 pont).

Leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek voltak. Ezek a tünetek általában az első adag beadásakor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd „Influenzaszerű betegség” bekezdést).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Az ismert mellékhatások teljes felsorolása az 1. táblázatban látható.

A naponta szájon át adott 2,5 mg-os ibandronsav kezelés biztonságosságát 1251 betegen vizsgálták, 4 placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Az ebben résztvevő betegek nagy többsége a 3 éves csonttörési pivotális vizsgálatból származott (MF 4411).

Az osteoporosisban szenvedő, postmenopausás nőkön végzett kétéves pivotál vizsgálatban (BM 16550) a háromhavonta intravénásan alkalmazott ibandronsav 3 mg injekció, és a naponta orálisan adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta összesített biztonságossága hasonlónak bizonyult. A mellékhatást észlelő betegek összesített aránya 26,0%, illetve 28,6% volt az ibandronsav 3 mg injekcióval 3 havonta kezelt csoportban egy éves, illetve két éves kezelés után. A legtöbb esetben mellékhatás miatt nem volt szükség a kezelés abbahagyására.

A mellékhatások a MedDRA által megadott szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Postmenopausás, ibandronsav 3 mg injekcióval 3 havonta vagy ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta kezelt betegeknél előforduló gyógyszermellékhatások a BM16550 és MF 4411 III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően.

Szervrendszerek	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Asthma súlyosbodása	Túlérzékenységi reakció	Anafilaxiás reakció/sokk*†
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Hypocalcaemia†
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szemgyulladás *†
Érbetegségek és tünetek		Phlebitis/thrombophlebitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gastritis, dyspepsia, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Kiütés		Angiooedema, arcduzzadás/oedema, urticaria	Stevens¬Johnson-szindróma†, erythema multiforme†, dermatitis bullosus†
A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Arthralgia, myalgia, mozgásszervi fájdalom, hátfájás	Csontfájdalom	Atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések†	Állkapocs-osteonecrosis*† A külső hallójárat osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Influenzaszerű tünetek*, fáradtság	Beadást követő helyi reakciók, asthenia

*További információt lásd alább

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Kiemelt mellékhatások leírása

Influenzaszerű betegség

Az influenzaszerű betegség olyan eseményeket foglal magába, melyeket akut fázisú reakcióként, vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgia, arthralgia, láz, borzongás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság, és csontfájdalom.

Állkapocs-osteonecrosis

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs-osteonecrosis esetekről számoltak be.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgymint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

A CalciviD Extra-D filmtabletta szedése miatt:

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Nem gyakori: hypercalcaemia és hypercalciuria

Nagyon ritka: tej-alkáli-szindróma általában túladagoláskor észlelhető (lásd 4.9 pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Ritka: székrekedés, felfúvódás, émelygés, hasi fájdalom, hasmenés

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Ritka: pruritus, bőrkiütés és urticaria

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ossica túladagolása esetén:

Az Ossica túladagolásának kezelésére vonatkozóan speciális információ nem áll rendelkezésre.

A gyógyszercsoport tulajdonságainak ismeretében az intravénás túladagolás hypocalcaemiát, hypophosphataemiát és hypomagnesaemiát okozhat. A klinikailag jelentős kalcium-, foszfát- és magnéziumszint csökkenést korrigálni kell intravénásan adott kalcium-glükonáttal, kálium- vagy nátrium-foszfáttal és magnézium-szulfáttal.

A CalciviD Extra-D túladagolása esetén:

A készítmény túladagolása hypervitaminosist (D-vitamin) és hypercalcaemiát idézhet elő. A hypercalcaemia tünetei: hypercalciuria, anorexia, szomjúságérzés, hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom, izomgyengeség, fáradtság, zavartság, polydipsia, polyuria, csontfájdalom, mészlerakódás a vesékben, vesekőképződés, súlyos esetekben szívritmuszavar. Extrém esetben a hypercalcaemia kómához, halálhoz vezethet. A tartósan magas kalciumszint irreverzibilis vesekárosodást, a lágyszövetek meszesedését idézheti elő.

Tej-alkáli-szindróma (Burnett-szindróma) jelentkezhet nagy mennyiségű kalcium felszívódó alkáli sókkal (pl. bikarbonát) való elfogyasztásakor. A tünetek a gyakori vizelési inger, folyamatos fejfájás, étvágytalanság, hányinger, vagy hányás, szokatlan fáradtság vagy gyengeség, hypercalcaemia, alkalosis és vesekárosodás.

A D-vitamin (kolekalciferol) ún. tolerálható legmagasabb napi beviteli értéke (UL) napi 4000 NE (100 mikrogramm), a kalcium esetében az UL érték napi 2500 mg. A jelenleg is elfogadott biztonságossági vizsgálatok alapján a D-vitamin hiányban nem szenvedő felnőtteknél a tartósan adagolt akár napi 4000 NE D₃-vitamin sem okozott hypercalcaemiát vagy hypercalciuriát. Toxikus, kórosan emelkedett kalciumértékekkel járó tüneteket csak napi 10000 NE feletti D-vitamindózis tartós adása esetén írtak le.

A hypercalcaemia kezelése: A kalcium és D-vitamin szedését abba kell hagyni. Ilyen esetben ugyancsak fel kell függeszteni a tiazid-diuretikum, lítium, A-vitamin, D-vitamin, szívglikozid adását is.

Tudatzavaros beteg esetén a gyomor kiürítése szükséges. Rehidrálás és a súlyossági foktól függően mono- vagy kombinált kezelés alkalmazható kacs-diuretikumokkal, biszfoszfonátokkal, kalcitoninnal és kortikoszteroidokkal. A szérumelektrolitokat, a vesefunkciót és diuresist ellenőrizni kell. Súlyos esetben az EKG és a centrális vénás nyomás monitorozása is szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, Bisphosphonatok, kombinációk, ATC kód: M05BB

Ossica:

Hatásmechanizmus

Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csont-turnover-t postmenopausás nőkön.

Farmakodinámiás hatások

Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva.

Állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem.

A tartós napi vagy intermittáló (hosszú, gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként végzett tartós kezelés hatására patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav kezelés hatásosságát igazolták embereken, egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki.

Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I-es típusú kollagén keresztkötéses N‑telopeptidjei (NTX)).

Postmenopausás nők esetében mind a naponta, mind az intermittálva (negyedévente 9-10 hetes gyógyszerszünettel), orálisan, illetve intavénásan adott ibandronsav adagok olyan biokémiai változásokat okoztak, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak.

Az ibandronsav intravénás injekció a kezelés megkezdése után 3-7 napon belül csökkentette az I-es típusú kollagén alfa lánc C-telopeptidjének (CTX) szérumszintjét és 3 hónapon belül csökkentette az oszteokalcinszintet is.

A kezelés megszakítása után a csontreszorpció a terápia előtti fokozott, a postmenopausás osteoporosisra jellemző kóros szintre tér vissza.

Postmenopausás nőket két és három évig kezeltek naponta 2,5 mg orális ibandronsavval vagy 3 havonta intermittálva 1 mg intravénás ibandronsavval. A kezelés után végzett csontbiopsziák szövettani analízise azt mutatta, hogy a csont minősége normális volt és nem mutatott a mineralizáció elégtelenségére utaló jeleket. Az ibandronsav 3 mg injekcióval történt két éves kezelés után is a vártnak megfelelően csökkent a csont-turnover mértéke, a csontok minősége is normális volt és mineralizációs zavar sem volt tapasztalható.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők felismeréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csont-turnover, az alacsony testtömegindex.

3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció

A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone mineral density, BMD)

Az ibandronsav 3 mg intravénás injekció 3 havonta alkalmazva legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta, egy kétéves időtartamú, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, „nem rosszabb, mint” típusú vizsgálatban (non-inferiority study) (BM 16550), melyet osteoporosisban szenvedő (lumbális gerinc BMD T-pontszám kiindulási érték -2,5 SD alatt) postmenopausás nőkön (1386, 55-80 éves nő) végeztek. Ezt igazolta mind az egy éves kezelés után végzett első, mind a második év végén elvégzett megerősítő analízis (2. táblázat).

A BM 16550-es számú vizsgálat egy éves adatainak elsődleges értékelése és a második év végén végzett megerősítő értékelése azt igazolta, hogy 3 mg ibandronsav 3 havonta, injekció formájában történő beadása nem kevésbé hatásos, mint 2,5 mg orálisan adagolva, a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD átlagos növekedésének vonatkozásában (2. táblázat).

2. táblázat: A BMD-érték átlagos relatív változása a kiindulási értékhez képest a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter vonatkozásában egy éves kezelés (elsődleges analízis) és két éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16550-es vizsgálatban

	A BM 16550-es vizsgálatból származó egy éves adatok		A BM 16550-es vizsgálatból származó két éves adatok
Átlagos relatív változások a kiindulási értékhez képest % [95% CI]	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=377)	Ibandronsav 3 mg injekció 3 havonta (N=365)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=334)	Ibandronsav 3 mg injekció 3 havonta (N=334)
Lumbális gerinc L2-L4 BMD	3,8 [3,4; 4,2]	4,8 [4,5; 5,2]	4,8 [4,3; 5,4]	6,3 [5,7; 6,8]
Teljes csípő BMD	1,8 [1,5; 2,1]	2,4 [2,0; 2,7]	2,2 [1,8; 2,6]	3,1 [2,6; 3,6]
Combnyak BMD	1,6 [1,2; 2,0]	2,3 [1,9; 2,7]	2,2 [1,8; 2,7]	2,8 [2,3; 3,3]
Trochanter BMD	3,0 [2,6; 3,4]	3,8 [3,2; 4,4]	3,5 [3,0; 4,0]	4,9 [4,1; 5,7]

Továbbá, a 3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció, jobbnak bizonyult a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tablettánál a lumbális gerinc BMD növekedésének tekintetében egy prospektíven tervezett analízisben, az egy éves (p<0,001) és két éves adatok alapján (p<0,001).

A 3 havonta 3 mg injekcióval kezelt betegek 92,1%-ánál a lumbális gerinc BMD növekedett, vagy nem változott 1 éves kezelés után, vagyis reagáltak a kezelésre, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek esetében ez az arány 84,9% volt (p=0,002). Két éves kezelés után a 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,8%-a, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 84,7%-a esetében növekedett vagy maradt változatlan a lumbális gerinc BMD (p=0,001).

A teljes csípő BMD-t illetően a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 82,3%-a, míg a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 75,1%-a reagált a kezelésre egy év után (p=0,02). Két éves kezelés után a 3 mg-ot injekcióban kapó betegek 85,6%-a és a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 77,0%-a esetében növekedett, vagy maradt változatlan a teljes csípő BMD (p=0,004).

Azon betegek aránya, akik esetében egy éves kezelés után a lumbális gerinc és a teljes csípő BMD egyaránt növekedett, vagy változatlan maradt, 76,2% volt a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt csoportban, míg 67,2% volt a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,007). Két éves kezelés után a betegek 80,1%-a, illetve 68,8%-a felelt meg ennek a kritériumnak a 3 havonta 3 mg-os injekcióval, illetve a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,001).

A csont-turnover biokémiai markerei

A szérum CTX-szint klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. A 12. hónapban a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest -58,6% volt a 3 havonta alkalmazott 3 mg-os intravénás injekció, és -62,6% volt a naponta 2,5 mg-os orális adagolás esetén. Továbbá, a kezelésre reagáló betegek (a kiindulási értékhez képest ≥50%-os csökkenést elérők) aránya a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek esetében 64,8%, míg a 2,5 mg-os tablettával naponta kezelt betegek esetében 64,9% volt. A szérum CTX csökkenés fennmaradt a 2 év folyamán és a betegek több mint fele reagált a kezelésre mindkét kezelési csoportban.

A BM 16550-es vizsgálat alapján a 3 havonta alkalmazott ibandronsav 3 mg intravénás injekció várhatóan legalább olyan hatásos a törések megelőzésében, mint a naponta adott ibandronsav 2,5 mg tabletta.

Ibandronsav 2,5 mg tabletta naponta

Az első 3 éves randomizált, kettős-vak placebokontrollos törésvizsgálatban (MF 4411) statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot, és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55-80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya esetében [L1-L4] -2 SD – -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám), és akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal csökkentette (p=0,0001) az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p=0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p=0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.

A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal csökkent 3 éves kezelés után (p=0,011). A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság-csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).

3. táblázat: A 3 éves MF 4411 törésvizsgálat eredményei (%, 95%CI)

	Placebo (N=974)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=977)
Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések		62% (40,9; 75,1)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	9,56% (7,5; 11,7)	4,68% (3,2; 6,2)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		49% (14,03; 69,49)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	5,33% (3,73; 6,92)	2,75% (1,61; 3,89)
Lumbális gerinc BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	1,26% (0,8; 1,7)	6,54% (6,1; 7,0)
Teljes csípő BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	-0,69% (-1,0; -0,4)	3,36% (3,0; 3,7)

Az ibandronsav kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése az össz populáción észleltekhez nagyon hasonló volt.

4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat (MF 4411) eredményei (%, 95% CI), melyet olyan betegeken végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt

	Placebo (N=587)	Ibandronsav 2,5 mg naponta (N=575)
Relatív kockázatcsökkenés Új, morfometriával mért csigolyatörések		59% (34,5; 74,3)
Új, morfometriával mért csigolyatörések incidenciája	12,54% (9,53; 15,55)	5,36% (3,31; 7,41)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések relatív kockázatcsökkenése		50% (9,49; 71,91)
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája	6,97% (4,67; 9,27)	3,57% (1,89; 5,24)
Lumbális gerinc BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	1,13% (0,6; 1,7)	7,01% (6,5; 7,6)
Teljes csípő BMD – átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva a 3. évben	-0,70% (-1,1; -0,2)	3,59% (3,1; 4,1)

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám <-3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%‑kal csökkentette.

Az ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta történő orális kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben.

A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.

A csont-turnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5 mg ibandronsav adásával.

A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után.

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsavat gyermekeknél nem vizsgálták, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

CalciviD Extra-D:

A kalcium és D₃-vitamin adagolás ellensúlyozza a parathormon (PTH) kalciumhiány okozta termelés-növekedését, amely megnövekedett csontreszorpcióhoz vezet. A D-vitamin növeli a kalcium intestinalis felszívódását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy intézményben ápolt D-vitaminhiányos betegek körében végzett klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy napi két 500 mg kalciumot és 400 NE D₃-vitamint tartalmazó tabletta 6 hónapon át történő szedése normalizálta a D₃-vitamin 25-hidroxilezett metabolitjának plazmaszintjét, enyhítette a szekunder hyperparathyreosist és csökkentette az alkalikus foszfatáz szintet.

Egy 18 hónapos kettősvak, placebo-kontrollos, 3270 intézményben ápolt, 846 éves nő bevonásával végzett vizsgálat során a résztvevők 800 NE/nap D-vitamint és 1200 mg/nap elemi kalciumnak megfelelő kalcium-foszfátot kaptak, amelynek következtében, szignifikánsan csökkent a PTH-szekréció. A 18 hónapos kezelés után végzett „intent-to treat” analízis alapján 80 csípőcsont törést találtak a kalcium-D-vitaminnal kezelt és 110 törést a placebo-csoportban (p = 0,004). A 36 hónapos követéses vizsgálat után a kezelt csoportból 137 nő esetében (n = 1176), míg a placebo csoportból 178 fő esetében (n = 1127) regisztráltak legalább egy csípőcsonttörést (p < 0,02).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ibandronsav

Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták.

Az ibandronsav plazmakoncentrációja dózisfüggően emelkedik 0,5 mg-6 mg intravénás alkalmazása után.

Felszívódás

Nem értelmezhető.

Eloszlás

A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Emberen a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40-50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85-87% (in vitro meghatározva, terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

Az ibandronsav a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40-50% postmenopausás nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül.

A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10-72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg jóval hosszabb, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és 3, illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át intravénás, illetve orális adás után.

Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/min közé esnek. A vese-clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön), az össz-clearance kb. 50-60%-áért felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A különbség, a látszólagos össz- és a vese-clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika speciális betegcsoportokban

Nemek

Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló nőkőn és férfiakon.

Rassz

Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegeken.

Vesekárosodás

Az ibandronsav vese-clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeken lineáris összefüggésben van a kreatinin clearance-szel (CLcr).

Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén (CLcr ≥ 30 ml/min).

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeken (CLcr kisebb, mint 30 ml/min), akik naponta kaptak orálisan 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2-3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegeken, az ibandronsav össz-clearance-e 44 ml/min volt. 0,5 mg intravénás ibandronsav adása után az össz-, a vese és nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken, de az expozíció növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kisszámú, végstádiumban lévő, hemodialízissel kezelt vesebetegen vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája olyan betegeken, akiket nem hemodialízissel kezeltek, nem ismert. Minthogy kevés adat áll rendelkezésre, az ibandronsav nem adható minden végstádiumban lévő vesebetegnek.

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegeken nyert ibandronsav farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül, vagy felszívódik a csontokba. A májkárosodott betegeken ezért nincs szükség dózismódosításra.

Idősek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése csökken, a vesefunkció az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot).

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.1 pont)

Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan.

Kalcium:

Felszívódás

A szájon át bevitt kalcium mintegy 30%-a szívódik fel a tápcsatornából.

Eloszlás és biotranszformáció

A szervezet kalcium tartalmának 99%-a a csontok és a fogak ásványi anyagokból felépülő részében található. A fennmaradó 1% az intra- és az extracellularis térben fordul elő. A vér összes kalcium tartalmának kb. 50%-a az élettani szempontból aktív, ionizált forma, hozzávetőleg 5%-a citráttal, foszfáttal és más anionokkal komplexet képez. A szérumkalcium fennmaradó 45%-a fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötve fordul elő.

Elimináció:

A kalcium a vizelettel, a széklettel és a verejtékkel ürül ki. A vizelettel történő kiválasztás a glomerularis filtrációtól és a tubuláris reabszorpciótól függ.

D-vitamin:

Felszívódás

A D₃-vitamin a vékonybélből szívódik fel.

Eloszlás és biotranszformáció

A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kapcsolódva keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá, ami a vesében 1,25-hidroxi-kolekalciferollá alakul. Az 1,25-hidroxi-kolekalciferol metabolit felelős a kalciumfelszívódás emelkedéséért. A nem metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik.

Elimináció

A D-vitamin a széklettel és a vizelettel ürül.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ossica:

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását tekintve.

Mutagenitás/Karcinogenitás

Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus hatást az ibandronsavval kapcsolatosan.

Reproduktív toxicitás

Specifikus vizsgálatokat a 3 hónaponkénti alkalmazással kapcsolatosan nem végeztek. Azokban a vizsgálatokban, ahol az ibandronsavat naponta intravénásan adagolták, nem figyeltek meg direkt magzati toxikus vagy teratogén hatást patkányon és nyúlon. A testsúlynövekedés mértéke csökkent az F₁ utód patkányokon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. Az ibandronsav egyéb mellékhatásai a reproduktív toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a visceralis elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma).

CalciviD Extra-D:

Állatkísérletekben a humán terápiás dózis többszörösének alkalmazásakor teratogén hatást figyeltek meg. Az alkalmazási előírás más részeiben leírtakon kívül a készítmény biztonságosságának megítélése szempontjából nem áll rendelkezésre egyéb lényeges információ.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Ossica:

Nátrium-klorid

Tömény ecetsav

Nátrium-acetát-trihidrát

Injekcióhoz való víz

Nátrium-hidroxid (a pH beállításhoz)

Hígított sósav (a pH beállításhoz)

CalciviD Extra-D:

Tablettamag:

Kopovidon (K 25,2-30,8)

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Kroszpovidon

Magnézium-sztearát (E572)

Hidrogénezett szójababolaj

Szacharóz

Zselatin

Kukoricakeményítő

All-rac--tokoferol (E307)

Szilícium-dioxid (E551)

Filmbevonat:

Hipromellóz (E464)

Talkum (E553b)

Makrogol 3350

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Az Ossica oldatos injekció nem keverhető kalcium tartalmú oldatokkal, vagy más intravénás alkalmazásra való gyógyszerrel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tartandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Ossica

3 ml oldatos injekció 5 ml-es előretöltött, színtelen (I-es típusú) üvegfecskendőbe töltve, amely egyik oldalán szürke gumi védőkupakkal, másik oldalán szürke FluroTec- és szilikonbevonatú brómbutil gumidugattyúval ellátott PS tolórúddal van lezárva.

14 db CalciviD Extra-D filmtabletta színtelen, átlátszó PVC//Al buborékcsomagolásban.

1 db Ossica oldatos injekció előretöltött fecskendőben, 1 db injekciós tű és 6×14 db CalciviD Extra-D filmtabletta található egy dobozban, betegtájékoztatóval.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ha a gyógyszert egy már bekötött intravénás infúziós szerelékbe adják be, az infúziós oldat csak izotóniás sóoldat, vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat lehet. Ez vonatkozik azokra az oldatokra is, melyeket a pillangótű és más eszközök öblítésére használnak.

A fel nem használt oldatos injekció, a fecskendő és az injekciós tű megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer. (Sz)

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23105/01 1× oldatos injekció (I-es típusú) üvegfecskendő

+ 84× filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. október 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. március 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. március 30.