OXALIPLATIN ACTAVIS 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény 5 mg oxaliplatint tartalmaz.

10 ml‑es injekciós üveg: 50 mg oxaliplatin injekciós üvegenként.

20 ml‑es injekciós üveg: 100 mg oxaliplatin injekciós üvegenként.

40 ml‑es injekciós üveg: 200 mg oxaliplatin injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga, látható részecskéktől mentes oldat, 4,0‑7,0  közötti pH értékkel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az oxaliplatin 5‑fluorouracillal (5‑FU) és folinsavval (FA) kombinálva a következő esetekben javallt:

• III stádiumú (Duke C) coloncarcinoma adjuváns kezelése a primer tumor teljes rezekcióját követően.

• Metasztatizáló colorectalis carcinoma kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Kizárólag felnőttek számára.

Az oxaliplatin javasolt adagja adjuváns kezelési sémában 85 mg/m² intravénásan, kéthetenként ismételve 12 cikluson (6 hónapon) át.

Az oxaliplatin javasolt adagja metasztatizáló colorectalis carcinoma kezelésre 85 mg/m² intravénásan, kéthetenként ismételve.

Az alkalmazott adagot a beteg tűrőképességéhez kell igazítani (lásd 4.4 pont).

Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek, vagyis az 5‑fluorouracil előtt kell beadni.

Az oxaliplatint 2‑6 órás intravénás infúzióban kell beadni, 250‑500 ml 5%‑os glükóz oldattal hígítva, úgy, hogy az elkészített infúzió koncentrációja 0,2 mg/ml és 0,70 mg/ml között legyen. 85 mg/m²‑es oxaliplatin adag esetében a klinikai gyakorlatban alkalmazott legnagyobb koncentráció 0,70 mg/ml.

Az oxaliplatin főként 5‑fluorouracil folyamatos infúzióján alapuló kezelési sémával kombinálva alkalmazzák. A kéthetenkénti kezelési módban az 5‑fluorouracilt bólusban és folyamatos infúzió kombinációjaként alkalmazzák.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az oxaliplatint nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezelést a szokásos javasolt adaggal lehet elkezdeni (lásd 4.4 pont). Enyhe veseműködési zavar esetén nem szükséges az adag módosítása.

Májkárosodás

Egy különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett fázis I. klinikai vizsgálat alapján úgy tűnik, hogy a hepatobiliaris betegségek gyakorisága, illetve súlyossága összefüggést mutat a progresszív betegséggel és a kiinduláskor mért kóros májfunkciós értékekkel. A betegség klinikai lefolyása során a kóros májfunkciójú betegeknél nem alkalmaztak specifikus dózisbeállításokat.

Idősek

A 65 éves kor feletti betegek esetében nem figyelték meg a súlyos toxicitás előfordulási gyakoriságának növekedését, amikor az oxaliplatint monoterápiában vagy 5‑fluorouracillal kombinálva alkalmazták. Következésképpen idős betegeknél nincs szükség specifikus adagmódosításra.

Gyermekek és serdülők

Az oxaloplatin gyermekeknél való alkalmazására vonatkozóan nincs releváns indikáció. A monoterápiában alkalmazott oxaliplatin hatásosságát nem bizonyították a szolid tumorban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Az oxaliplatint intravénás infúzióban kell adni.

Az oxaliplatin alkalmazása nem igényel hiperhidrációt.

Az oxaliplatint 250–500 ml 5%‑os glükóz oldattal, úgy kell hígítani, hogy az oldat koncentrációja nem lehet kevesebb, mint 0,2 mg/ml, majd centrális vénás kanülön vagy perifériás vénán keresztül kell beadni 2–6 óra alatt. Az oxaliplatin infúziónak mindig meg kell előznie az 5‑fluorouracil beadását.

Extravasatio esetén az infúzió alkalmazását azonnal fel kell függeszteni.

Alkalmazási útmutató

Az oxaliplatint használat előtt hígítani kell. A koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény hígításához kizárólag 5%‑os glükóz oldat alkalmazható (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

Az oxaliplatin ellenjavallt azoknál a betegeknél,

• akiknek kórelőzményében a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység szerepel.

• akik szoptatnak.

• akiknél myelosuppressio van jelen az első kezelési ciklus megkezdése előtt, amit 2×10⁹/l alatti kiindulási neutrophil granulocyta‑ és/vagy 100×10⁹/l alatti thrombocytaszám bizonyít.

• akik az első kezelési ciklus megkezdése előtt funkcionális károsodással járó perifériás szenzoros neuropathiában szenvednek.

• akiknek súlyosan károsodott a veseműködésük (a kreatinin‑clearance 30 ml/perc alatti érték).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az oxaliplatin kizárólag onkológiai kezelésekre szakosodott osztályon, gyakorlott onkológus felügyelete mellett alkalmazható.

Vesekárosodás

Mivel közepesen súlyos vesefunkció‑károsodásban szenvedő betegekre vonatkozóan az oxaliplatin biztonságos alkalmazásról csak korlátozott információk állnak rendelkezésre, a gyógyszer minden betegnél csak az előny/kockázat megfelelő mérlegelése után alkalmazható.

Ilyen esetben a vesefunkciót szoros megfigyelés alatt kell tartani, és az adagot a toxicitásnak megfelelően kell módosítani.

Túlérzékenységi reakciók

Különleges monitorozást kell biztosítani azon betegek számára, akiknek anamnézisében más, platinatartalmú készítményekkel szembeni allergiás manifesztációk szerepelnek. Anaphylaxiás reakciók jelentkezésekor a perfúziót azonnal le kell állítani és megfelelő tüneti kezelést kell indítani. Ezeknél a betegeknél az oxaliplatin ismételt alkalmazása ellenjavallt. Minden platinatartalmú gyógyszerrel kapcsolatosan beszámoltak keresztreakciókról, esetenként fatális kimenetellel.

Oxaliplatin-extravasatio esetén az infúzió adását azonnal le kell állítani és az elfogadott helyi, tüneti terápiát kell alkalmazni.

Neurológiai tünetek

Az oxaliplatin neurológiai toxicitását szigorúan monitorozni kell, különösen akkor, ha egyéb specifikusan neurológiai toxicitást előidéző gyógyszerekkel adják együtt. Neurológiai vizsgálatot kell végezni minden egyes alkalmazás előtt, majd azt követően időszakosan.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kétórás infúzió adása alatt, vagy az azt követő órákban akut laryngopharyngealis dysaesthesia alakul ki (lásd 4.8 pont), a következő oxaliplatin‑kezelést 6 órás infúzióban kell adni.

Perifériás neuropathia

Amennyiben neurológiai tünetek (paraesthesia, dysaesthesia) jelentkeznek, az oxaliplatin adagot az alábbiak szerint javasolt módosítani a tünetek fennállásának időtartama, illetve súlyossága alapján:

• Ha a tünetek 7 napnál tovább tartanak és zavaróak, a következő oxaliplatin dózist 85‑ről 65 mg/m²‑re (áttétek kezelésénél), illetve 75 mg/m²‑re (adjuváns kezelési sémában) kell csökkenteni.

• Ha a funkcionális károsodás nélküli paraesthesia a következő ciklusig fennáll, akkor a legközelebb esedékes oxaliplatin adagot 85‑ről 65 mg/m²‑re (áttétek kezelésénél), illetve 75 mg/m²‑re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni.

• Ha a funkcionális károsodással járó paraesthesia a következő ciklusig jelen van, az oxaliplatin nem adható tovább.

• Ha ezek a tünetek az oxaliplatin‑terápia felfüggesztése után javulnak, megfontolható a kezelés folytatása.

A betegeket tájékoztatni kell, arról hogy a perifériás szenzoros neuropathia tünetei tartósan fennmaradhatnak a kezelés befejezését követően is. A lokalizált, közepesen súlyos paraesthesiák vagy a funkcionális aktivitást esetleg befolyásoló paraesthesiák az adjuváns kezelés befejezését követően akár 3 évig is fennmaradhatnak.

Reverzibilis Posterior Leucoencephalopathia Szindróma (RPLS)

Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik az oxaliplatint kombinált kemoterápia részeként kapták. Az RPLS egy ritka, reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai elváltozás, amelynek tünetei között szerepelhet görcsroham, hypertonia, fejfájás, zavartság, vakság és egyéb látás‑, valamint neurológiai zavarok (lásd 4.8 pont). Az RPLS diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg MRI‑vel (Magnetic Resonance Imaging) kell igazolni.

Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció

A hányinger, hányás formájában jelentkező gastrointestinalis toxicitás profilaktikus és/vagy terápiás antiemetikus kezelést tesz szükségessé (lásd 4.8 pont).

A súlyos hasmenés, illetve hányás dehidrációt, paralyticus ileust, bélelzáródást, hypokalaemiát, metabolikus acidosist és vesekárosodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5‑fluorouracillal (5 FU) kombinálják.

Hematológiai toxicitás bekövetkeztekor (neutrophilszám  1,5×10⁹/l és/vagy thrombocytaszám  50×10⁹/l), a következő kezelést egészen addig el kell halasztani, amíg a hematológiai értékek ismét elfogadható szintre tértnek vissza. A terápiát megelőzően, majd ezt követően minden újabb kezelés előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet és a minőségi vérképet.

A betegeket megfelelő részletességgel kell tájékozatni az oxaliplatin‑ és 5‑fluorouracil‑kezelés utáni hasmenés/hányás, mucositis/stomatitis, illetve neutropenia veszélyeiről, annak érdekében, hogy az ilyen állapotok kezelése érdekében haladéktalanul orvosukhoz fordulhassanak. Ha neutropeniával kísért, vagy anélkül jelentkező mucositis/stomatitis lép fel, a következő kezelést egészen addig el kell halasztani, amíg a mucositis/stomatitis az 1‑es fokozatra rendeződik és/vagy amíg a neutrophilek száma eléri vagy meghaladja az 1,5×10⁹/l‑t.

Amennyiben az oxaliplatint 5‑fluorouracillal kombinálják (folinsavval [FA] vagy anélkül), a szokásos adagkorrekciót az 5‑fluorouracil-kezeléssel kapcsolatos toxicitás függvényében kell elvégezni.

Ha 4‑es fokozatú hasmenés, 3‑4‑es fokozatú neutropenia (neutrophilszám  1,0×10⁹/l), illetve 3‑4-es fokozatú thrombocytopenia (thrombocytaszám  50×10⁹/l) jelentkezik, az oxaliplatin adagot 85 mg/m²‑ről 65 mg/m²‑re (áttétek kezelése), illetve 75 mg/m²‑re (adjuváns kezelés) kell csökkenteni az 5‑fluorouracil (5 FU) dózisának szükséges csökkentésén kívül.

Más okkal nem magyarázható légzőszervi panaszok, például száraz köhögés, dyspnoe, crepitatio vagy röntgenvizsgálattal igazolt tüdőbeszűrődések jelentkezésekor az oxaliplatin‑kezelést le kell állítani addig, amíg további pulmonológiai vizsgálatok ki nem zárják az interstitialis tüdőbetegség lehetőségét (lásd 4.8 pont).

Májeltérések

Kóros májfunkciós értékek, vagy a májmetasztázisokkal egyértelműen nem magyarázható portalis hypertensio kialakulása esetén gondolni kell az igen ritkán jelentkező, gyógyszer okozta hepatovascularis betegség jelenlétére.

Terhesség

Terhes nőknél való alkalmazásra vonatkozóan lásd a 4.6 pontot.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatok során az oxaliplatin genotoxikus hatását figyelték meg. Ezért az oxaliplatinnal kezelt férfibetegek számára nem ajánlott a gyermeknemzés a kezelés alatt, illetve azt követően legalább 6 hónapig, továbbá javasolni kell a betegnek, hogy a kezelést megelőzően kérjen tanácsot a spermakonzerválás lehetőségeiről, mivel az oxaliplatin akár irreverzibilis terméketlenséget is okozhat.

Az oxaliplatin‑kezelés alatt a nők nem eshetnek teherbe, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem figyeltek meg változást az 5‑fluorouracil- (5 FU) expozíció szintjében azoknál a betegeknél, akik 85 mg/m² egyszeri oxaliplatin adagot kaptak közvetlenül az 5‑fluorouracil (5 FU) alkalmazása előtt.

In vitro a következő hatóanyagok nem szorították ki számottevően az oxaliplatint a plazmafehérje‑kötésből: eritromicin, szalicilátok, graniszetron, paklitaxel és nátrium‑valproát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás

Preklinikai vizsgálatokban az oxaliplatin genotoxikus hatását figyelték meg. Ezért az oxaliplatinnal kezelt férfibetegek számára nem ajánlott a gyermeknemzés a kezelés alatt, illetve annak befejezését követően 6 hónapig.

Az oxaliplatin‑kezelés alatt, illetve a terápiát követő 4 hónapon belül a nők nem eshetnek teherbe, ezért hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség

Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a készítmény terhesség alatti biztonságos alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletekben a reprodukcióra kifejtett toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a vegyület farmakológiai hatása alapján az oxaliplatin alkalmazása nem javasolt a terhesség, különösen az első trimeszter alatt. Az oxaliplatin alkalmazása csak a magzatot érintő előny/kockázat arány értékelését követően, a beteg előzetes beleegyezése mellett fontolható meg.

Szoptatás

Nem vizsgálták, hogy az oxaliplatin kiválasztódik‑e az anyatejbe vagy sem. A szoptatás ellenjavallt az oxaliplatin‑kezelés alatt.

Termékenység

Az oxaliplatin termékenységet gátló hatással rendelkezhet (lásd 4.4 pont).

A vegyület farmakológiai hatása alapján az oxaliplatin infertilitást okozhat. A férfibetegekkel a kezelés előtt meg kell beszélni a spermakonzerválás lehetőségét.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Amikor azonban az oxaliplatin‑kezelés olyan jellegű szédülés, hányinger és hányás, valamint egyéb neurológiai tünetek fokozott kockázatával jár, amelyek befolyásolhatják a járást és az egyensúlyt, ez a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek enyhe vagy közepes mértékű befolyásolásához vezethet.

A látászavarok, főként az átmeneti látásvesztés (amely a terápia leállítását követően reverzibilis) befolyásolhatják a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell az ilyen eseményeknek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt potenciális hatásairól.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az 5‑fluorouracillal/folinsavval (5‑FU/FA) kombinált oxaliplatin leggyakoribb mellékhatásai emésztőrendszeri (hasmenés, hányinger, hányás és mucositis), hematológiai (neutropenia, thrombocytopenia), és idegrendszeri (akut és dóziskumulatív perifériás szenzoros neuropathia) jellegűek voltak. Összességében ezek a mellékhatások gyakoribbak és súlyosabbak voltak az oxaliplatin és 5‑FU/FA kombináció esetén, mint 5‑FU/FA-monoterápiában.

Az alábbi táblázatban megadott gyakorisági adatok metasztázis elleni és adjuváns kezelési sémát alkalmazó klinikai vizsgálatokból (amelyekben 416, illetve 1108 beteget választottak be az oxaliplatin+5‑FU/FA kezelési karba), valamint a forgalomba kerülést követő tapasztalatokból származnak.

A táblázatban szereplő gyakoriságokat a következő konvenciók alapján állapították meg: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100), ritka ( 1/10 000 ‑ <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

További részletek a táblázat után találhatók.

MedDRA szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések*	- Fertőzés	Rhinitis Felső légúti fertőzés Neutropeniás sepsis
Vérképzőszervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek*	Anaemia Neutropenia Thrombocyto-penia Leukopenia  Lymphopenia	Lázas neutropenia		Immuno-allergiás thrombocyto-penia Haemolyticus anaemia	Autoimmun pancytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek*	Allergia/allergiás reakciók+
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Anorexia Hyperglykaemia Hypokalaemia Hypernatraemia	- Dehidráció	Metabolikus acidosis
Pszichiátriai kórképek		- Depresszió - Insomnia	Idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek*	Perifériás szenzoros neutropathia Szenzoros zavarok Ízérzékelési zavar Fejfájás	Szédülés Motoros neuritis  Meningismus		Dysarthria Reverzibilis posterior leucoence-phalopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4 pont)
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Conjunctivitis Látászavarok		Átmeneti látásélesség-csökkenés Látótérkiesés Látóideg-gyulladás Átmeneti látásvesztés, ami reverzi-bilis a terápia abbahagyása után
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			Ototoxicitás	Süketség
Érbetegségek és tünetek		- Vérzés - Kipirulás - Mélyvénás thrombosis - Hypertonia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek					- Akut coronaria szindróma, beleértve a myocardialis infarctust, a coronariaspasmust és az angina pectorist, az oxaliplatint 5-FU-val és bevacizumabbal kombinációban kapó betegeknél
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe Köhögés Epistaxis	Csuklás Tüdőembólia		Interstitialis tüdőbetegség, mely néha fatális Tüdőfibrózis**
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek*	Hányinger Hasmenés  Hányás Stomatitis /mucositis Hasi fájdalom Székrekedés	Dyspepsia Gastrooesopha-gealis reflux Gastrointestina-lis vérzés Rectalis vérzés	Ileus Intestinalis obstructio	Colitis beleértve a Clostridium difficile okozta hasmenést Pancreatitis	- Oesophagitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Bőrbetegségek Alopecia	Bőrhámlás (pl. kéz‑ és lábszindróma) Erythematosus bőrkiütés Bőrkiütés Fokozott verítékezés Körömbetegség			Túlérzékeny-ség által okozott vasculitis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Hátfájdalom	Arthralgia Csontfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Haematuria Dysuria Kóros gyakoriságú vizeletürítés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság Láz++ Asthenia Fájdalom Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók+++
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Májenzimek emelkedett szintje A vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése A vér billirubin szintjének emelkedése A vér laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése Testtömeg‑ gyarapodás (adjuváns kezelés)	A kreatininszint emelkedése a vérben Testtömeg‑ csökkenés (áttétek kezelésekor)
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		Elesés

^* Részletes ismertetést lásd alább.

^** Lásd a 4.4 pont.

⁺ Nagyon gyakori: allergiák/allergiás reakciók, amelyek főként az infúzió alatt következnek be, esetenként fatális kimenetellel. A gyakori allergiás reakciók, többek között a bőrkiütés, főként urticaria, conjunctivitis és rhinitis. A gyakori anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók közé tartoznak a bronchospasmus, angiooedema, hypotonia, mellkasi fájdalomérzet, és az anaphylaxiás shock. Az oxaliplatinnal összefüggésben beszámoltak késleltetett túlérzékenységről, ami órákkal vagy akár napokkal az infúzió alkalmazása után jelentkezett.

⁺⁺ Nagyon gyakori: láz, rigor (tremor), akár fertőzésből származó (lázas neutropeniával vagy anélkül), akár esetleg immunológiai eredetű.

⁺⁺⁺ Beszámoltak az injekció beadásának helyén kialakuló reakciókról, helyi fájdalomról, kivörösödésről, duzzanatról és thrombosisról. Az extravasatio okozhat helyi fájdalmat, gyulladást, mely lehet súlyos és szövődményekhez, akár necrosishoz is vezethet, főként akkor, ha az oxaliplatint perifériás vénán keresztül adják be (lásd 4.4 pont)

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka (< 1/10 000):

A májszinuszoidok obstrukciós szindrómája, más néven a máj venoocclusiv megbetegedése, vagy ilyen májbetegséggel összefüggő pathologiás következmények, mint pl. a peliosis hepatis, nodularis regenerativ hyperplasia, valamint perisinusoidalis fibrosis kialakulása. Klinikai manifesztációként portalis hypertonia és/vagy a transzaminázok emelkedése jelenhet meg.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon ritka (< 1/10 000):

Akut tubularis necrosis, akut interstitialis nephritis és akut veseelégtelenség.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Fokozat szerinti előfordulási gyakoriság (%) a betegeknél

Oxaliplatin és 5‑FU/FA 85 mg/m² kéthetente	Áttétek kezelési sémája			Adjuváns kezelési séma
Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat	Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat
Anaemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Thrombocytopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Lázas neutropenia	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutropeniás sepsis	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján, ismeretlen gyakorisággal jelentkező mellékhatások

Hemolyticus uraemiás szindróma

Másodlagos leukaemia

Pancytopenia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján, ismeretlen gyakorisággal jelentkező mellékhatások

Pneumonia és bronchopneumonia, esetenként fatális kimenetellel

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fokozat szerinti előfordulási gyakoriság (%) a betegeknél

Oxaliplatin és 5‑FU/FA 85 mg/m² kéthetente	Áttétek kezelési sémája			Adjuváns kezelési séma
Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat	Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat
Hányás	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Hasmenés	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Hányás	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis/Stomatitis	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Hatékony antiemetikumokkal végzett propfilaxis és/vagy kezelés javallt.

A súlyos hasmenés/hányás dehidrációt, paralyticus ileust, intestinalis obstructiót, hypokalaemiát, metabolikus acidosist és vesekárosodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5‑fluorouracillal (5‑FU) kombinálják (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Az oxaliplatin dózislimitáló toxicitása neurológiai jellegű. Ezek közé tartozik a végtagok görcsökkel vagy anélkül kialakuló dysaesthesiája és/vagy paraesthesiája által kísért szenzoros perifériás neuropathia, amit gyakran hideghatás vált ki. Ezek a tünetek a kezelt betegek akár 95%‑ánál is előfordulhatnak. A terápiás ciklusok között általában javuló tendenciát mutató tünetek fennállásának időtartama a kezelési ciklusok számával nő.

A fájdalom és/vagy funkciózavar megjelenése, a tünetek fennállásának időtartamától függően, a gyógyszeradag csökkentésének, vagy akár a gyógyszer elhagyásának szükségességét jelzi (lásd 4.4 pont).

Ez a funkciózavar a finom mozdulatok kivitelezésének nehezítettségéből áll, és feltehetően a szenzoros károsodás következménye. A tartós tünetek előfordulásának a rizikója 850 mg/m² kumulatív dózis (10 ciklus) mellett mintegy 10%, 1020 mg/m² kumulatív dózis (12 ciklus) esetén pedig kb. 20%.

Az esetek többségében a neurológiai jelek és tünetek javulnak, vagy teljesen megszűnnek a kezelés leállítását követően. Vastagbél-carcinoma adjuváns kezelésekor, 6 hónappal a kezelés befejezését követően a betegek 87%‑ánál nem, vagy csak enyhe tünetek jelentkeztek. A legfeljebb 3 éves utánkövetést követően a betegek legfeljebb 3%‑ánál jelentkezett közepesen súlyos intenzitású, perzisztáló, lokalizált paraesthesia (2,3%) vagy funkcionális aktivitást esetleg befolyásoló paraesthesia (0,5%).

Akut neuroszenzoros manifesztációkról (lásd 5.3 pont) is beszámoltak. Ezek az infúziót követő órákban kezdődnek, gyakran a hideg hatására következnek be. Rendszerint átmeneti paraesthesia, dysaesthesia vagy hypaesthesia formájában jelentkeznek. Az akut pharyngolaryngealis dysesthesia szindróma a betegek 1‑2%‑ánál lép fel, jellemzője a szubjektív dysphagia vagy dyspnoe, a légzés nehezítettségének objektív bizonyítékai (cyanosis, hypoxia), illetve laryngo‑ vagy bronchospasmusra utaló jelek (stridor, sípoló légzés) nélkül. Bár ilyen esetekben antihisztaminokat vagy bronchodilatátorokat alkalmaznak, a tünetek kezelés nélkül is gyorsan elmúlnak. Az infúzió beadási idejének meghosszabbítása csökkenti a tünetek megjelenésének gyakoriságát (lásd 4.4 pont). Esetenként másfajta tüneteket is megfigyeltek, többek között állkapocsizom‑/izomspasmust/izomkontrakciókat–akaratlan/izomrángást/myoclonust, koordinációs zavarokat/abnormális testtartást/ataxiát/egyensúlyzavarokat, torok vagy mellkasi szorítást/nyomást/diszkomfortérzést/fájdalmat. Mindezeket az agyidegek diszfunkciói kísérhetik, amelyek azonban izolált eseményként is jelentkezhetnek, ptosis, diplopia, időnkét hangszalag-bénulásként leírt aphonia/dysphonia/rekedtség, kóros nyelv‑érzés, vagy esetenként aphasiaként ismertetett dysarthria, trigeminus neuralgia/facialis fájdalom/szemfájdalom, látásélesség‑csökkenés, valamint látótérzavarok formájában.

Az oxaliplatin‑terápia alatt más neurológiai tünetekről, így dysarthriáról, a mély ínreflexek kieséséről, Lhermitte‑tünetről is beszámoltak. Neuritis optica izolált eseteit is jelentették.

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján ismeretlen gyakorisággal jelentkező mellékhatások

Convulsio

Ischemiás és haemorrhagiás eredetű cerebrovascularis zavarok

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Az allergiás reakciók előfordulásának fokozat szerinti (%) gyakorisága a betegeknél

Oxaliplatin és 5‑FU/FA 85 mg/m² kéthetente	Áttétek kezelési sémája			Adjuváns kezelési séma
Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat	Minden fokozat	3. fokozat	4. fokozat
Allergiás reakciók /allergia	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az oxaliplatinnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosabb megjelenése várható. Meg kell kezdeni a hematológiai paraméterek monitorozását, és tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek, platina vegyületek.

ATC kód: L01X A03

Hatásmechanizmus

Az oxaliplatin egy, a platina-alapú vegyületek azon új osztályába tartozó daganatellenes gyógyszer, amelyben a platinaatom 1,2‑diamino‑ciklohexánnal (“DACH”) és egy oxalát-csoporttal alkot komplexet.

Az oxaliplatin egyszeres enantiomer, (SP‑4‑-2)‑[(1R,2R)‑ciklohexán‑1,2‑diamin‑kN, kN’] [etandioato(2‑)-k0¹, k0²] platina.

Az oxaliplatin széleskörűen fejt ki mind in vitro citotoxikus, mind in vivo daganatellenes hatást számos daganatmodell‑rendszerben, így az emberi colorectalis carcinoma modelljeiben is. Az oxaliplatin mind in vitro, mind in vivo hatásos a különféle ciszplatin‑rezisztens modellekben is.

5‑fluorouracillal kombinálva in vitro és in vivo is szinergista citotoxikus hatást figyeltek meg.

Az oxaliplatin - még nem teljesen tisztázott - hatásmechanizmusának vizsgálatai azt mutatják, hogy az oxaliplatin biológiai átalakulásának eredményeként létrejövő akva‑származékok kölcsönhatásba lépnek a DNS‑sel és mind szálak közötti, mind szálon belüli keresztkötéseket képeznek. Ez a DNS‑szintézis felbomlását eredményezi, ami a citotoxikus, illetve daganatellenes hatásokhoz vezet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az áttéteket adó colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetében három klinikai vizsgálatban számoltak be az 5‑fluorouracil/folinsavval kombinált oxaliplatin (85 mg/m² kéthetenként ismételve) hatásosságáról:

- Az első vonalbeli kezelést alkalmazó, összehasonlító, kétkarú, fázis III. EFC2962 vizsgálatban 420 beteget randomizáltak vagy 5‑FU/FA (LV5FU2, N = 210) vagy oxaliplatinnal kombinált 5‑FU/FA (FOLFOX4, N = 210) csoportba.

- Az összehasonlító, háromkarú, fázis III. EFC4584 vizsgálatban a 821 előzetesen irinotekán (CPT‑11) + 5‑FU/FA kombinációra nem reagáló beteget 5‑FU/FA (LV5FU2, N = 275), önmagában alkalmazott oxaliplatin (N = 275), vagy oxaliplatinnal kombinált 5‑FU/FA csoportba (FOLFOX4, N = 271) randomizálták.

- Végül egy nem-kontrollos, fázis II. EFC2964vizsgálatban, az 5‑FU/FA-monoterápiára nem reagáló betegeket oxaliplatinnal kombinált 5‑FU/FA‑kezelésben részesítették (FOLFOX4, N = 57).

A két randomizált, az első vonalbeli terápiát alkalmazó EFC2962 és az előzetesen kezelt betegek bevonásával végzett EFC4584 klinikai vizsgálat szignifikánsan magasabb válaszarányt, és hosszabb progressziómentes túlélést (PFS)/progresszióig eltelt időtartamot (TTP) mutatott ki, mint amit az önmagában adott 5‑ FU/FA‑kezeléssel elértek. Az előzetes kezelésben részesített, de terápiarefrakter betegekkel végzett EFC 4584 vizsgálatban a medián össztúlélés (OS) különbsége az oxaliplatinnal kombinált és a csak 5‑FU/FA‑kezelés között nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet.

Válaszarány, FOLFOX4 versus LV5FU2

Válaszarány, % (95% CI) független radiológiai ellenőrzés, a kezelésbe bevont (ITT) betegek analízise	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin- monoterápia
Első vonalbeli kezelés
EFC2962 Válaszarány értékelése 8 hetenként	22 (16‑27)	49 (42‑46)	NA*
P‑érték = 0,0001
Előzetesen kezelt betegek
EFC4584 (CPT-11 + 5-FU/FA‑ra refrakter betegek) Válaszarány értékelése 6 hetenként	0,7 (0,0‑2,7)	11,1 (7,6‑15,5)	1,1 (0,2‑3,2)
P‑érték < 0,0001
EFC4584 (5-FU/FA‑ra refrakter betegek) Válaszarány értékelése 12 hetenként	NA*	23 (13‑36)	NA*

* NA: nem értelmezhető

Progressziómentes túlélés (PFS) medián ideje / a progresszióig eltelt medián idő (TTP), FOLFOX4 versus LV5FU2

Medián PFS/TTP, hónapok (95% CI) független radiológiai ellenőrzés a kezelésbe bevont (ITT) betegek analízise	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin- monoterápia
Első vonalbeli kezelés
EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5‑6,5)	8,2 (7,2‑8,8)	NA*
Log-rank P érték = 0,0003
Előzetesen kezelt betegek
EFC4584 (TTP) (CPT-11 + 5‑FU/FA‑ra refrakter betegek)	2,6 (1,8‑2,9)	5,3 (4,7‑6,1)	2,1 (1,6‑2,7)
Log-rank P érték = 0,0001
EFC2964 (5‑FU/FA‑ra refrakter betegek)	NA*	5,1 (3,1‑5,7)	NA*

* NA: nem értelmezhető

Medián össztúlélés (OS), FOLFOX4 versus LV5FU2

Medián OS, hónapok (95% CI) a kezelésbe bevont (ITT) betegek analízise	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin- monoterápia
Első vonalbeli kezelés
EFC2962	14,7 (13,0‑18,2)	16,2 (14,7‑18,2)	NA*
	Log‑rank P érték = 0,12
Előzetesen kezelt betegek
EFC4584 (CPT-11 + 5‑FU/FA‑ra refrakter betegek)	8,8 (7,3‑9,3)	9,9 (9,1‑10,5)	8,1 (7,2‑8,7)
	Log‑rank P érték = 0,09
EFC2964 (5‑FU/FA‑ra refrakter betegek)	NA*	10,8 (9,3‑12,8)	NA*

* NA: nem értelmezhető

Az előzetesen kezelt (EFC4584), a kiinduláskor tüneteket mutató betegek közül az oxaliplatin és 5‑FU/FA kombinációval kezeltek szignifikánsan nagyobb hányada észlelte a betegségfüggő tünetek jelentős enyhülését, mint az 5‑FU/FA-monoterápiában részesülők (27,7% vs. 14,6%, p = 0,0033).

Az előzetesen nem kezelt betegek esetében (EFC2962), az életminőség egyetlen mutatója tekintetében sem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség a két terápiás csoport között. Mindazonáltal, az életminőségi mutatók közül az általános egészségi állapotot és a fájdalmat tükröző pontszámok a kontroll-csoportban általában jobbak, ugyanakkor a hányingert és a hányást tükrözők az oxaliplatin‑csoportban rosszabbak voltak.

Az összehasonlító MOSAIC fázis III. (EFC3313) klinikai vizsgálatban a vastagbél-carcinoma elsődleges daganatának rezekcióját követően adjuváns kezelést alkalmazva, 2246 beteget (899 II. stádium/Duke B2 és 1347 III. stádium/Duke C) randomizáltak, önmagában alkalmazott FU/FA (LV5FU2 N = 1123, B2/C = 448/675), vagy az oxaliplatin és 5‑FU/FA (FOLFOX 4 N = 1123, B2/C = 451/672) kombinált kezelési csoportba.

EFC 3313 3 éves betegségmentes túlélés (ITT analízis)* a teljes vizsgálati populációban

Kezelési kar	LV5FU2	FOLFOX4
3 éves betegségmentes túlélés százalékosan (95% CI)	73,3 (70,6‑75,9)	78,7 (76,2‑81,1)
Kockázati arány (95% CI)	0,76 (0,64‑0,89)
Sztratifikált log‑rank próba	P = 0,0008

* átlagos utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek)

A vizsgálat az oxaliplatin és 5‑FU/FA kombináció (FOLFOX4) összessített szignifikáns előnyét mutatta a 3 éves betegségmentes túlélés tekintetében, az önmagában adott 5‑FU/FA‑hoz (LV5FU2) viszonyítva.

EFC 3313 3 éves betegségmentes túlélés (ITT analízis)* a betegség stádiuma szerint

Beteg stádiuma	II stádium (Duke B2)		III stádium (Duke C)
Kezelési ág	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3 éves betegségmentes túlélés százalékosan (95% CI)	84,3 (80,9‑87,7)	87,4 (84,3‑90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4‑76,2)
Kockázati arány (95% CI)	0,79 (0,57‑1,09)		0,75 (0,62‑0,90)
Log‑rank próba	P = 0,151		P = 0,002

* átlagos utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek)

Össztúlélés (ITT analízis):

A MOSAIC vizsgálat elsődleges végpontjának, a 3 éves betegségmentes túlélésnek az értékelésekor a FOLFOX4-karban a betegek 85,1%‑a volt életben, szemben a LV5FU2-karral, ahol ez az érték csak 83,8% volt. Ez a mortalitási kockázat 10%‑os összesített csökkenését jelentette a FOLFOX4 előnyére, amely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns (kockázati arány = 0,90).

A II. stádiumú (Duke B2) alcsoportban az érték a FOLFOX4- illetve a LV5FU2-karban sorrendben 92,2% versus 92,4% volt (kockázati arány = 1,01), míg a III. stádiumú (Duke C) alcsoportban sorrendben 80,4% versus 78,1% (kockázati arány = 0,87).

Gyermekek és serdülők

Gyermekkorú betegekben a monoterápiában alkalmazott oxaliplatint két, fázis I. vizsgálatban (69 beteggel) és két, fázis II. vizsgálatban (90 beteggel) értékelték. Összesen 159 szolid tumoros gyermekgyógyászati beteget (7 hónapostól 22 évesig) kezeltek. Az oxaliplatin-monoterápia hatásosságát a kezelt gyermek korcsoportokban nem állapították meg. Az összesítést mindkét fázis II. vizsgálat esetén leállították a tumorra adott válasz hiánya miatt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

Az egyes hatóanyagok farmakokinetikáját nem határozták meg. Az összes, kötésben nem lévő, aktív és inaktív platinavegyület keverékét képviselő ultrafiltrálható platina farmakokinetikája a háromhetenként 1–5 cikluson át, 130 mg/m²‑es dózisban, kétórás infúzióban, valamint kéthetenkénti 1–3 cikluson át 85 mg/m²‑es dózisban adott oxaliplatin esetén a következő volt:

A platina becsült farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása az ultrafiltrátumban kéthetenkénti 85 mg/m²‑es, ill. háromhetenkénti 130 mg/m²‑es ismételt oxaliplatin adagok után.

Dózis	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2alfa	t1/2béta	t1/2gamma	Vss	Cl
	mcg/ml	mcg×h/ml	mcg×h/ml	h	h	h	l	l/h
85 mg/m2 átlag	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD (standard deviáció)	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2 átlag	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Az AUC_0-48, és C_max középértékeket a 3. (85 mg/m²), illetve 5. (130 mg/m²) ciklus alapján határozták meg.

Az AUC, V_ss, Cl, és Cl_R0-48 középértékeket az 1. ciklus alapján határozták meg. A C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss és Cl értékeket nem‑kompartmentes analízissel határozták meg.

A T_1/2alfa, t_1/2béta, és t_1/2gamma értékeket kompartmentes elemzéssel (az 1.–3. ciklusokat kombinálva) határozták meg.

A kétórás infúzió végén az alkalmazott platina 15%‑a volt jelen a szisztémás keringésben, míg a többi 85% gyorsan eloszlott a szövetekben vagy kiválasztódott a vizelettel. A vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez történő irreverzibilis kötődés azt eredményezi, hogy a felezési idő ezekben a mátrixokban közel áll a vörösvértestek és a szérum albumin természetes kicserélődésének az idejéhez. Nem figyeltek meg a plazma ultrafiltrátumban felhalmozódást a kéthetenként 85 mg/m², illetve a háromhetenként 130 mg/m² oxaliplatin alkalmazása után, és a dinamikus egyensúlyi állapot az első ciklusban létrejött ebben a mátrixban. Az inter‑ és intraindividuális variabilitás általában csekély.

Biotranszformáció

A biotranszformáció in vitro feltehetőleg nem enzimatikus lebomlás eredménye, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a diamino‑ciklohexán (DACH) gyűrű a citokróm P450 közvetítésével metabolizálódna.

A betegekben az oxaliplatin kiterjedt biotranszformáción megy át, és a kétórás infúzió végén nem lehet a hatóanyagot a plazma ultrafiltrátumban változatlan formában kimutatni. Későbbi időpontokban számos citotoxikus biotranszformációs terméket, így monoklór‑, diklór‑, és diakvo‑DACH platinavegyületet lehetett azonosítani a szisztémás keringésben, több inaktív konjugátummal együtt.

Elimináció

A platina túlnyomóan a vizelettel választódik ki, kiürülés főleg a beadást követő 48 órában következett be.

Az ötödik napra a teljes adag megközelítőleg 54%‑a volt kimutatható a vizeletben és kevesebb, mint 3%‑a a székletben.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén a clearance szignifikáns csökkenését figyelték meg 17,6±2,18 l/h‑ról 9,95±1,91 l/h‑ra, a megoszlási térfogat 330±40,9 l‑ről 241±36,1 l‑re való, statisztikailag szignifikáns csökkenésével együtt. A súlyos vesekárosodásnak a platina clearance‑ére gyakorolt hatását nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egyszeri és ismételt adagolású vizsgálatokban, a preklinikai szakaszban használt fajoknál (egereken, patkányokon, kutyákon és/vagy majmokon) azonosított célszervek, többek között a csontvelő, a gyomor‑bélrendszer, a vesék, herék, az idegrendszer, valamint a szív voltak. Az állatokon megfigyelt célszervi toxikus hatások megegyeznek az egyéb platinatartalmú hatóanyagok és a humán daganatok kezelésére használt más, DNS‑károsító citotoxikus hatóanyagok által okozottakkal, kivéve a szívre gyakorolt hatásokat. Szívre kifejtett hatásokat csak kutyák esetében figyelték meg, ezek között előfordultak letális kamrafibrillációval járó elektrofiziológiai zavarok. A cardialis toxicitást nemcsak azért tekintik a kutyára specifikusnak, mert egyedül kutyákon figyelték meg, hanem azért is, mert a kutyáknál letális cardiotoxicitást kiváltó adagokhoz hasonlókat (150 mg/m²) az emberek jól tolerálták. A patkány érzőidegeket alkalmazó preklinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az oxaliplatinnal kapcsolatos akut neuroszenzoros tünetek a feszültségfüggő Na⁺‑csatornákkal lezajló kölcsönhatással függhetnek össze.

Az oxaliplatin emlős tesztrendszerekben mutagén és klasztogén volt, és patkányokban embryofoetalis toxicitást idézett elő. Az oxaliplatint potenciálisan karcinogénnek tartják, bár karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz‑monohidrát.

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Az oxaliplatin Y‑elosztón keresztül együtt adható folinsavval (FA).

Nem keverhető lúgos kémhatású gyógyszerekkel, illetve oldatokkal, különösen 5‑fluorouracillal, segédanyagként trometamolt tartalmazó folinsav-készítményekkel, illetve egyéb hatóanyagok trometamolsóival. Az alkalikus kémhatású gyógyszerek negatív módon befolyásolják az oxaliplatin stabilitását (lásd 6.6 pont).

Nem hígítható szalina infúzióval vagy egyéb, kloridot (kalcium‑, kálium‑, valamint nátrium‑kloridot) tartalmazó oldatokkal.

Nem keverhető egyéb gyógyszerkészítményekkel ugyanabban az infúziós zsákban, illetve szerelékben (lásd 6.6 pont).

Nem használható alumíniumot tartalmazó injekciós felszerelés.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A gyógyszer forgalmazásra szánt csomagolásában

24 hónap

Infúziós oldat:

5%‑os glükóz oldattal való hígítás után kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg 2‑8C között és 6 órán keresztül 25°C‑on. Mikrobiológiai szempontból az infúziós készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az alkalmazásig eltelt idő és az alkalmazás előtti körülmények a felhasználó felelősségét képezik, ami a tárolási idő tekintetében normálisan nem haladhatja meg a 24 órát 2C és 8C között, kivéve azokat az eseteket, amikor a hígítást kontrollált és validáltan aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

A gyógyszer forgalmazásra szánt csomagolásában

Legfeljebb 25°C‑on tárolandó.

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

Az fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A felhígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen injekciós üveg (I‑es típusú), bromobutil gumidugóval, alumínium zárszalaggal és polipropilén kupakkal lezárva. Az injekciós üvegek védőhüvellyel vagy anélkül kerülnek forgalomba.

Kiszerelések:

1×10 ml injekciós üveg

1×20 ml injekciós üveg

1×40 ml injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Mint minden egyéb potenciálisan toxikus vegyület esetében, az oxaliplatin oldatok készítése és kezelése során is óvatosságra van szükség.

Kezelési útmutató

A citotoxikus szer kezelése során az egészségügyi szakembereknek minden elővigyázatossági rendszabályt be kell tartaniuk a gyógyszert kezelők és környezetük védelmének biztosítása érdekében.

A citotoxikus szerek injektálható oldatainak elkészítését az alkalmazott gyógyszert ismerő, megfelelően képzett szakszemélyzetnek kell végeznie, olyan körülmények között, amelyek biztosítják a gyógyszer integritását, valamint a környezet, illetve kiemelten a gyógyszert kezelő személyzet védelmét. Ehhez szükség van egy külön erre a célra fenntartott elkészítési területre. Ezen a területen tilos dohányozni, enni vagy inni.

A személyzetet el kell látni a gyógyszer kezeléséhez szükséges, megfelelő védőruházattal és ‑eszközökkel, nevezetesen hosszú ujjú köpenyekkel, védőmaszkokkal, sapkákkal, védőszemüvegekkel, steril egyszerhasználatos kesztyűkkel, védőborítókkal a munkaterület számára, tárolódobozokkal és gyűjtőzsákokkal a hulladék számára.

A széklet és a hányadék kezelésekor óvatosságra van szükség.

A terhes nőket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a citotoxikus szerekkel való munkát.

A törött tartályokat ugyanilyen elővigyázatossággal kell kezelni, és szennyezett hulladéknak kell tekinteni. A szennyezett hulladékot megfelelően felcímkézett, merev falú tárolókban kell elégetni. Lásd alább, a „Megsemmisítés” c. részben.

Amennyiben az oxaliplatin-koncentrátum, vagy oldatos infúzió a bőrre kerül, azonnal és alaposan le kell mosni vízzel.

Amennyiben az oxaliplatin-koncentrátum vagy oldatos infúzió a nyálkahártyára kerül, azonnal és alaposan le kell mosni vízzel.

Az alkalmazással kapcsolatos különleges óvintézkedések

• NEM használható alumíniumot tartalmazó injekciós készülékkel.
  
  

• NEM adható hígítás nélkül.
  
  

• Hígítószerként kizárólag 5%‑os (50 mg/ml) glükóz oldat alkalmazható. NEM hígítható sóoldattal vagy kloridtartalmú oldatokkal.
  
  

• NEM keverhető egyéb gyógyszerekkel ugyanabban az infúziós zsákban, illetve nem adható egyéb gyógyszer egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.
  
  

• NEM keverhető lúgos gyógyszerekkel vagy oldatokkal, különösen 5‑fluorouracillal, segédanyagként trometamolt tartalmazó folinsav-készítményekkel és egyéb hatóanyagok trometamolsóival. A lúgos kémhatású gyógyszerek vagy oldatok rontják az oxaliplatin stabilitását.

Folinsavval (FA) (kalcium‑folinát vagy nátrium‑folinát formában) való együttadásra vonatkozó utasítások

Az oxaliplatin 85 mg/m² intravénás infúzió 250‑500 ml 5%‑os (50 mg/ml) glükóz oldatban együttadható folinsav (FA) intravénás infúzió 5%‑os glükóz oldatával, 2‑6 órán keresztül közvetlenül az infúzió beadás helye elé elhelyezett Y‑elosztón keresztül.

Ez a két gyógyszer nem keverhető ugyanabban az infúziós zsákban. A folinsav (FA) nem tartalmazhat trometamolt segédanyagként és kizárólag izotóniás, 5%‑os glükóz oldattal hígítható, de sohasem hígítható lúgos oldatokkal, illetve nátrium‑klorid‑ vagy kloridtartalmú oldatokkal.

5‑fluorouracillal (5‑FU) egyidejű alkalmazásra vonatkozó utasítások

Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek – vagyis az pl. 5‑fluorouracil előtt kell adni.

Az infúziós szereléket az oxaliplatin beadása után mindig át kell mosni, és kizárólag ezután adható be az 5‑fluorouracil (5‑FU).

Az oxaliplatinnal egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó további információkért olvassa el az adott készítmény alkalmazási előírását.

Hígítás intravénás infúzióhoz

Szívja fel a szükséges mennyiségű koncentrátumot az injekciós üveg(ek)ből, és hígítsa 250‑500 ml 5%‑os glükóz oldattal, hogy az oxaliplatin koncentrációja legalább 0,2 mg/ml és 0,7 mg/ml között legyen. Az oxaliplatin fizikai‑kémiai stabilitását ebben a koncentrációtartományban igazolták.

Intravénás infúzióban adható be.

5%‑os glükóz oldattal való hígítás után kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg 2‑8C között és 6 órán keresztül 25°C‑on. Mikrobiológiai szempontból az infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az alkalmazásig eltelt időért és az alkalmazás előtti tárolási körülményekért a felhasználó a felelős.

Alkalmazás előtt az oldatot vizuálisan meg kell vizsgálni. Kizárólag tiszta, részecskementes oldat használható fel.

A gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. A fel nem használt infúziós oldatot meg kell semmisíteni.

SOHA ne használjon nátrium‑klorid‑ vagy kloridtartalmú oldatot sem feloldásra, sem hígításra.

Az oxaliplatin oldatos infúzió kompatibilitását az általános PVC alapú szerelékeknek megfelelő szerelékekkel tesztelték.

Infúzió

Az oxaliplatin alkalmazása nem igényel előzetes hidrálást.

A 250‑500 ml 5%‑os glükóz oldattal hígított, legalább 0,2 mg/ml koncentrációjú oxaliplatint perifériás vagy centrális vénába kell beadni 2‑6 óra alatt. Amikor az oxaliplatint 5‑fluorouracillal együtt alkalmazzál, az oxaliplatin infúziót az 5‑fluorouracil infúzió előtt kell beadni.

Megsemmisítés

A gyógyszer maradékait, valamint minden, a hígításhoz és alkalmazáshoz használt anyagot a citotoxikus anyagokkal kapcsolatos általános szabályok szerint kell megsemmisíteni a veszélyes hulladékok megsemmisítésére vonatkozó hatályos helyi rendeletekkel összhangban.

Megjegyzés:  (két keresztes, erős hatású szer)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

76-78 Reykjavikurvegur

220 Hafnarfjordur,

Izland

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-21943/01 (1×10 ml    I es típusú injekciós üveg)
OGYI-T-21943/02 (1×10 ml    I es típusú injekciós üveg védőhüvellyel)
OGYI-T-21943/03 (1×20 ml    I es típusú injekciós üveg)
OGYI-T-21943/04 (1×20 ml    I es típusú injekciós üveg védőhüvellyel)
OGYI-T-21943/05 (1×40 ml    I es típusú injekciós üveg)
OGYI-T-21943/06 (1×40 ml    I es típusú injekciós üveg védőhüvellyel)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. február 06.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. június 15.