1. A GYÓGYSZER NEVE

Ozolan 1 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg anasztrozolt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

65 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, kerek filmtabletta, melynek átmérője kb. 6,6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ozolan javallt:

• Posztmenopauzában lévő nők hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrákjának kezelésére.

• Posztmenopauzában lévő nők hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlőrákjának adjuváns kezelésére.

• Posztmenopauzában lévő nők hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlőrákjának adjuváns kezelésére, akik 2-3 évi adjuváns tamoxifen-kezelést kaptak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Ozolan ajánlott adagja felnőtteknek és időseknek egy darab 1 mg-os tabletta naponta egyszer.

Posztmenopauzában levő nők hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlőrákjának adjuváns endokrin kezelésének javasolt időtartama 5 év.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Az Ozolan a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt gyermekek és serdülők számára nem javasolt (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén az adag módosítása nem szükséges.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az Ozolan alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetén az adag módosítása nem szükséges. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Az Ozolan filmtabletta szájon át alkalmazandó.

4.3 Ellenjavallatok

Az Ozolan alkalmazása ellenjavallt:

• Terhes és szoptató nők számára.

• Az anasztrozollal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni ismert túlérzékenység esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

Az Ozolant premenopauzában lévő nőknél nem szabad alkalmazni. A menopauza bekövetkeztét laboratóriumi módszerrel kell igazolni (luteinizáló hormon [LH], folliculus stimuláló hormon [FSH] és/vagy ösztradiolszintek) azon betegeknél, akiknél a menopauzális státusszal kapcsolatban kétségek merülnek fel. Az Ozolan LHRH-analógokkal történő együttes alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Tamoxifen és ösztrogéntartalmú kezelések Ozolannal történő együttes alkalmazását kerülni kell, mivel ezek csökkenthetik az Ozolan farmakológiai hatását (lásd 4.5 és 5.1 pont).

A csontok ásványianyag-tartalmára gyakorolt hatás

Mivel az Ozolan csökkenti a keringő ösztrogén szintjét, a csontok ásványianyag-tartalmának csökkenését eredményezheti, amelynek lehetséges következménye a törések kockázatának növekedése (lásd 4.8 pont).

Osteoporosisban szenvedő vagy az osteoporosis kockázatának kitett nők esetén a csont ásványianyag-tartalmat formálisan meg kell határozni a kezelés kezdetén és azt követően rendszeres időközönként. Az osteoporosis kezelését vagy megelőzését megfelelő módon meg kell kezdeni és gondosan ellenőrizni kell. Speciális kezelés, például biszfoszfonátok alkalmazása megállíthatja az Ozolan által okozott további csont ásványianyag-vesztést a posztmenopauzában lévő nőknél, ezért alkalmazásuk megfontolandó (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Az Ozolant nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő emlőrákos betegek esetén. Az anasztrozol-expozíció emelkedhet májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 5.2 pont); közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az Ozolan alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 pont). A kezelésnek az egyes betegre vonatkozó előny-kockázat értékelésén kell alapulnia.

Vesekárosodás

Az Ozolant nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő emlőrákos betegek esetén. Az anasztrozol-expozíció nem emelkedik súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél (GRF < 30 ml/perc, lásd 5.2 pont); súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az Ozolan alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Ozolan nem javasolt gyermekek és serdülők számára, mivel hatásosságát és biztonságosságát ebben a betegcsoportban nem állapították meg (lásd 5.1 pont).

Az Ozolant nem szabad a növekedési hormon-hiányban szenvedő fiúknál a növekedési hormon-kezelés kiegészítéseként alkalmazni. Az erre vonatkozó kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban a hatásosságot nem bizonyították és a biztonságosságot nem állapították meg (lásd 5.1 pont). Mivel az anasztrozol csökkenti az ösztradiolszinteket, az Ozolant tilos a növekedési hormonhiányban szenvedő lányoknál a növekedési hormon-terápia kiegészítéseként alkalmazni. Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre.

Laktózérzékenység

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az anasztrozol gátolja a CYP 1A2-t, 2C8/9 és 3A4 CYP enzimeket in vitro. Antipirinnel és warfarinnal végzett klinikai vizsgálatokban megmutatkozott, hogy az anasztrozol 1 mg-os adagja nem gátolta jelentősen az antipirin és az R- valamint S-warfarin metabolizmusát, amely azt jelzi, hogy az Ozolan más gyógyszerkészítményekkel történő együttes alkalmazásakor kicsi a valószínűsége a klinikailag jelentős, CYP enzimek által mediált interakciók jelentkezésének.

Az anasztrozol metabolizmusában közrejátszó enzimeket nem határozták meg. A cimetidin, amely a CYP-enzimek gyenge, nem specifikus inhibitora, nem volt hatással az anasztrozol plazmakoncentrációjára. Az erős CYP-inhibitorok hatása nem ismert.

Az Ozolan mellett egyidejűleg más, leginkább használatos gyógyszerekkel is kezelt betegek klinikai vizsgálati eredményeit összegző biztonságossági adatbázis áttekintése során nem találtak olyan adatokat, amelyek klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók kialakulására utalnának. Biszfoszfonátokkal klinikailag szignifikáns interakciót nem észleltek (lásd 5.1 pont).

Tamoxifen és ösztrogéntartalmú kezelések Ozolannal történő együttes alkalmazását kerülni kell, mivel ezek csökkenthetik az Ozolan farmakológiai hatását (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.6 Terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Ozolan terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az Ozolan alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Az Ozolan szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az Ozolan alkalmazása szoptatás idején ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az Ozolan hatását a termékenységre embereknél még nem vizsgálták. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ozolan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Ozolan alkalmazása során azonban astheniát és aluszékonyságot is jelentettek, ezért ezen tünetek fennállása esetén óvatosság szükséges a gépjárművezetés és a gépek kezelése során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A következő táblázat a klinikai vizsgálatokból, posztmarketing vizsgálatokból és spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat mutatja be. Amennyiben másként nincs jelölve, a gyakorisági kategóriákat egy nagy, III. fázisú klinikai vizsgálat során jelentett mellékhatások számából kalkulálták, amely vizsgálatban 9366 posztmenopauzában lévő, operálható emlőrákban szenvedő nő kapott 5 évig adjuváns kezelést (Anastrozol, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC] vizsgálat).

A lent felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriság és szervrendszerek szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 –< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, hőhullámok, hányinger, bőrkiütés, arthralgia, ízületi merevség, arthritis és asthenia voltak.

1. táblázat Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint

Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Anorexia Hypercholesterinaemia
Nem gyakori	Hypercalcaemia (a mellékpajzsmirigy-hormon szintjének emelkedésével vagy anélkül)
Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	Depresszió
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Nem ismert	Szemszárazság
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Aluszékonyság Carpal-tunnel szindróma* Érzékelési zavarok (beleértve a paraesthesiát, az ízérzékelés elvesztését vagy zavarát)
Nem ismert	Memóriazavar
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hőhullámok
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányinger
Gyakori	Hasmenés Hányás
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Az alkalikus-foszfatáz, a glutamát-piruvát-transzamináz és a glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése
Nem gyakori	Gamma-GT és bilirubinszint emelkedése Hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrkiütés
Gyakori	Hajhullás (alopecia) Allergiás reakciók
Nem gyakori	Urticaria
Ritka	Erythema multiforme Anafilaxiás reakció Cutan vasculitis (beleértve néhány Henoch–Schönlein purpura bejelentést)**
Nagyon ritka	Stevens–Johnson-szindróma Angioödema
Nem ismert	Lichenoid kiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Arthralgia/ízületi merevség Arthritis Osteoporosis
Gyakori	Csontfájdalom Myalgia
Nem gyakori	Pattanó ujj
Nem ismert	Tendinitis Ínruptura
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Gyakori	Hüvelyszárazság Hüvelyi vérzés***
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Asthenia

* Klinikai vizsgálatokban Carpal-tunnel szindróma előfordulását nagyobb számban jelentették az Ozolan kezelésben részesülő betegeknél, mint a tamoxifennel kezelt betegeknél. Ezen események többsége azonban olyan betegeknél fordult elő, akiknél a szindróma kialakulásának kockázati tényezői felismerhetők voltak.

** Mivel cutan vasculitist és Henoch–Schönlein purpurát nem észleltek az ATAC vizsgálat során, ezen események gyakorisági kategóriája „ritkának” (≥ 0,01% és < 0,1%) tekinthető, a legrosszabb becsült pontérték alapján.

*** Gyakran fordult elő hüvelyi vérzés, főként a terápia első heteiben olyan, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek esetén, akiknél előzetesen alkalmazott más hormonterápiáról Ozolan kezelésre tértek át. Ha a vérzés tartósan fennáll, fontolóra kell venni a beteg további kivizsgálását.

Az alábbi táblázat az előre meghatározott mellékhatások gyakoriságát mutatja be az ATAC vizsgálatban 68 hónapos medián utánkövetésnél, ok-okozati viszonytól függetlenül, amelyeket olyan betegek esetén jelentettek, akik a vizsgálati terápiában részesültek, illetve akiknél legfeljebb 14 napja szüntették meg a vizsgálati kezelést.

2. táblázat Az ATAC vizsgálatban előre meghatározott nemkívánatos események

Nemkívánatos események	Anasztrozol (N=3092)		Tamoxifen (N=3094)
Hőhullámok	1104	(35,7%)	1264	(40,9%)
Ízületi fájdalom/merevség	1100	(35,6%)	911	(29,4%)
Hangulatzavarok	597	(19,3%)	554	(17,9%)
Fáradtság/asthenia	575	(18,6%)	544	(17,6%)
Hányinger és hányás	393	(12,7%)	384	(12,4%)
Törések	315	(10,2%)	209	(6,8%)
Gerinc-, csípő- vagy csuklótörés/Colles törés	133	(4,3%)	91	(2,9%)
Csukló-/Colles törés	67	(2,2%)	50	(1,6%)
Gerinctörés	43	(1,4%)	22	(0,7%)
Csípőtörés	28	(0,9%)	26	(0,8%)
Cataracta	182	(5,9%)	213	(6,9%)
Hüvelyi vérzés	167	(5,4%)	317	(10,2%)
Ischaemiás cardiovascularis betegség	127	(4,1%)	104	(3,4%)
Angina pectoris	71	(2,3%)	51	(1,6%)
Myocardialis infarctus	37	(1,2%)	34	(1,1%)
Coronaria arteria betegség	25	(0,8%)	23	(0,7%)
Myocardialis ischaemia	22	(0,7%)	14	(0,5%)
Hüvelyi folyás	109	(3,5%)	408	(13,2%)
Vénás thromboemboliás események	87	(2,8%)	140	(4,5%)
Mélyvénás thromboemboliás események, beleértve a pulmonaris emboliát	48	(1,6%)	74	(2,4%)
Ischaemiás cerebrovascularis események	62	(2,0%)	88	(2,8%)
Endometrium carcinoma	4	(0,2%)	13	(0,6%)

68 hónapos medián utánkövetésnél az anasztrozol-csoportban 22/1000 betegév, míg a tamoxifen-csoportban 15/1000 betegév csonttörési gyakoriságot figyeltek meg. Az anasztrozolnál megfigyelt csonttörési gyakoriság hasonló volt az azonos korú posztmenopauzális populációban tapasztalthoz. Az osteoporosis előfordulása 10,5% volt az anasztrozol és 7,3% a tamoxifennel kezelt betegeknél.

Nem állapították meg, hogy az ATAC vizsgálatban az anasztrozol kezelésben részesülő betegeknél tapasztalt törési gyakoriság és osteoporosis a tamoxifen protektív hatását, az anasztrozol specifikus hatását vagy mindkettőt tükrözi.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ozolan véletlen túladagolására vonatkozó klinikai tapasztalatok korlátozottak. Állatkísérletekben az anasztrozol alacsony akut toxicitást mutatott. Klinikai vizsgálatokat végeztek az anasztrozol különböző dózisaival, amelyek során egészséges önkéntes férfiaknak legfeljebb 60 mg egyszeri dózist adtak, valamint posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknek napi 10 mg-ig terjedő adagot; ezek az adagok jól tolerálhatók voltak. Nem állapították meg az anasztrozol életveszélyes tüneteket okozó egyszeri adagját. A túladagolásnak nincs specifikus ellenszere, a kezelés tüneti.

A túladagolás kezelése során figyelembe kell venni, hogy többféle gyógyszer együttes túladagolása is lehetséges. Ha a beteg éber állapotban van, hánytatás javasolt. A dialízis hasznos lehet, mivel az anasztrozol nem kötődik erősen a fehérjékhez. Általános szupportív ellátás javallt, beleértve az életfunkciók gyakori monitorozását és a beteg szoros ellenőrzését.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Enziminhibitorok, ATC kód: L02BG03

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az anasztrozol egy erős hatású és erősen szelektív nem szteroid aromatáz-inhibitor. Posztmenopauzában a nőknél az ösztradiol elsősorban az androszténdion ösztronná történő átalakulásából keletkezik a perifériális szövetekben, az aromatáz enzim-komplex közreműködésével. Az ösztron ezt követően alakul át ösztradiollá. A keringésben lévő ösztradiolszintek csökkentéséről kimutatták, hogy jótékony hatással van az emlőrákban szenvedő nőkre. Posztmenopauzában lévő nőknél napi 1 mg anasztrozol több mint 80%-kal csökkentette ösztradiol szintjét, nagy érzékenységű vizsgálattal meghatározva.

Az anasztrozolnak nincs progesztogén, androgén és ösztrogén hatása.

Napi 10 mg-ig terjedő anasztrozol-dózisok nincsenek hatással a kortizol- és az aldoszterontermelésre, standard adrenocorticotrop hormon (ACTH) provokációs teszt előtt vagy után mérve. Ezért kortikoszteroid-pótlás nem szükséges.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Előrehaladott emlőrák

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők elsővonalbeli kezelése

Két kettős vak, hasonló felépítésű kontrollos klinikai vizsgálatot (1033IL/0030 és 1033IL/0027 számú vizsgálatok) folytattak az anasztrozol hatásosságának értékelésére, tamoxifennel összehasonlítva, elsővonalbeli kezelésként, hormonreceptor-pozitív vagy hormonreceptor-ismeretlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő nőknél. Összesen 1021 beteget randomizáltak, akik vagy naponta egyszer 1 mg anasztrozolt, vagy naponta egyszer 20 mg tamoxifent kaptak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő, az objektív válaszarány és a biztonságosság volt.

Az elsődleges végpontok vonatkozásában, a 1033IL/0030 számú vizsgálatban az anasztrozol statisztikailag szignifikáns mértékben előnyösebbnek mutatkozott a tamoxifennél a progresszióig eltelt idő tekintetében (relatív hazárd (HR) 1,42, 95%-os konfidencia intervallum (CI) [1,11–1,82], progresszióig eltelt idő medián 11,1 és 5,6 hónap az anasztrozol illetve a tamoxifen esetén, p = 0,006), az objektív tumorválasz arány pedig hasonló volt az anasztrozol és a tamoxifen esetén. A 1033IL/0027 számú vizsgálatban az anasztrozol és tamoxifen esetén hasonló volt az objektív válaszarány és a progresszióig eltelt idő. A másodlagos végpontokból származó eredmények alátámasztották az elsődleges hatékonysági végpontok eredményeit. Mindkét vizsgálatban túl kevés haláleset volt a kezelési csoportokban ahhoz, hogy a teljes túlélési különbségek tekintetében le lehessen vonni a következtetéseket.

Posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők másodvonalbeli kezelése

Az anasztrozolt két kontrollos klinikai vizsgálatban (0004 és 0005 számú vizsgálatok) tanulmányozták posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nők esetében, akiknek előrehaladott vagy korai emlőrákjuk kezelésére alkalmazott tamoxifen-terápia után a betegsége progrediált. Az összesen 764 randomizált beteg vagy napi egyszeri adag 1 vagy 10 mg anasztrozolt kapott, vagy napi 4-szer 40 mg megesztrol-acetátot. Az elsődleges hatékonysági változók a progresszióig eltelt idő és az objektív válaszarány voltak. A hosszú (több mint 24 hét) stabil betegség, a progresszió és a túlélés arányát is kiszámították. Egyik vizsgálatban sem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között a hatásossági paraméterek tekintetében.

Korai invazív emlőrák adjuváns kezelése hormonreceptor-pozitív betegeknél

Egy kiterjedt, 9366 posztmenopauzás, 5 évig kezelt, operálható emlőrákban szenvedő nő bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban (lásd az alábbiakban) az anasztrozol a betegségmentes túlélés tekintetében statisztikailag jobbnak mutatkozott, mint a tamoxifen. Nagyobb mértékű előnyt figyeltek meg a betegségmentes túlélésben az anasztrozol javára a tamoxifennel szemben a várhatóan hormonreceptor-pozitív populációban.

3. táblázat ATAC végpont összefoglalás: 5 éves befejezett kezelés analízise
Hatékonysági végpontok	Az események száma (gyakoriság)
	Teljes populáció		Hormonreceptor-pozitív tumor státusz
	Anasztrozol (N=3125)	Tamoxifen (N=3116)	Anasztrozol (N=2618)	Tamoxifen (N=2598)
Betegségmentes túlélés	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Relatív hazárd	0,87		0,83
Kétoldalas 95%-os CI	0,78 – 0,97		0,73 – 0,94
p-érték	0,0127		0,0049
Távoli betegségmentes túlélésb	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Relatív hazárd	0,94		0,93
Kétoldalas 95%-os CI	0,83 – 1,06		0,80 – 1,07
p-érték	0,2850		0,2838
A rekurrenciáig eltelt időc	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Relatív hazárd	0,79		0,74
Kétoldalas 95%-os CI	0,70 – 0,90		0,64 – 0,87
p-érték	0,0005		0,0002
A távoli rekurrenciáig eltelt időd	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Relatív hazárd	0,86		0,84
Kétoldalas 95%-os CI	0,74 – 0,99		0,70 – 1,00
p-érték	0,0427		0,0559
Ellenoldali primer emlőrák	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Esélyhányados	0,59		0,47
Kétoldalas 95%-os CI	0,39 – 0,89		0,30 – 0,76
p-érték	0,0131		0,0018
Teljes túlélés e	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Relatív hazárd	0,97		0,97
Kétoldalas 95%-os CI	0,85 – 1,12		0,83 – 1,14
p-érték	0,7142		0,7339

a A betegségmentes túlélés magában foglalja az összes rekurrencia eseményt, és úgy definiálják, mint a loco-regionális rekurrencia első megjelenését, ellenoldali új emlőrákot, távoli rekurrenciát vagy halált (bármilyen okból).

b A távoli betegségmentes túlélést úgy definiálják, mint a távoli rekurrencia első megjelenését vagy halált (bármilyen okból).

c A rekurrenciáig eltelt időt úgy definiálják, mint a loco-regionális rekurrencia első előfordulását, ellenoldali új emlőrákot, távoli rekurrenciát vagy emlőrák miatti halálozást.

d A távoli rekurrenciáig eltelt időt úgy definiálják, mint a távoli rekurrencia első előfordulását vagy emlőrák miatti halálozást.

e Az elhunyt betegek száma (%).

Az anasztrozol és tamoxifen kombinációja nem mutatott további terápiás előnyt a tamoxifenhez képest sem az összes beteg, sem a hormonreceptor-pozitív populáció vonatkozásában. A vizsgálatnak ezt a kezelési ágát leállították.

10 éves medián utánkövetésnél frissített adatok alapján, az anasztrozol és tamoxifen kezelés hatásainak hosszú távú összehasonlítása megegyezett a korábbi analízisekkel.

Adjuváns tamoxifen kezelésben részesülő, hormonreceptor-pozitív, korai invazív emlőrákos betegek adjuváns terápiája

Egy III. fázisú vizsgálatban (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), amelyet 2579 posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákos nő bevonásával végeztek, akiket megoperáltak, és vagy kaptak radioterápiát vagy nem, valamint kemoterápiát nem kaptak (lásd az alábbiakban), a kétéves adjuváns tamoxifen kezelés után anasztrozolra való váltás statisztikailag jobbnak bizonyult a betegségmentes túlélés tekintetében, összehasonlítva a tamoxifenen maradottakkal, átlagosan 24 hónapos követési periódus után.

4. táblázat ABCSG 8 vizsgálat végpont és eredmények összefoglalása
Hatékonysági végpontos	Események száma (Gyakoriság)
	Anasztrozol (N=1297)	Tamoxifen (N=1282)
Betegségmentes túlélés	65 (5,0)	93 (7,3)
Relatív hazárd	0,67
Kétoldalas 95%-os CI	0,49 – 0,92
p-érték	0,014
Bármilyen rekurrenciáig eltelt idő	36 (2,8)	66 (5,1)
Relatív hazárd	0,53
Kétoldalas 95%-os CI	0,35 – 0,79
p-érték	0,002
A távoli rekurrenciáig eltelt idő	22 (1,7)	41 (3,2)
Relatív hazárd	0,52
Kétoldalas 95%-os CI	0,31 – 0,88
p-érték	0,015
Új ellenoldali emlőrák	7 (0,5)	15 (1,2)
Esélyhányados	0,46
Kétoldalas 95%-os CI	0,19 – 1,13
p-érték	0,090
Teljes túlélés	43 (3,3)	45 (3,5)
Relatív hazárd	0,96
Kétoldalas 95%-os CI	0,63 – 1,46
p-érték	0,840

Két további, hasonló vizsgálat (GABG/ARNO 95 és ITA), amelyek közül az egyikben a betegeket megoperálták és kemoterápiát kaptak, valamint az ABCSG 8 és a GAB/ARNO 95 kombinált elemzése alátámasztotta ezeket az eredményeket.

Ebben a 3 vizsgálatban az anasztrozol biztonságossági profilja összhangban volt az ismert biztonságossági profillal, amit posztmenopauzában lévő, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő nőknél határoztak meg.

A csontok ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density [BMD])

Egy III./IV. fázisú vizsgálatban (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234, naponta 1 mg anasztrozollal kezelt, hormonreceptor-pozitív korai emlőrákban szenvedő posztmenopauzás nőbeteg vett részt. A betegeket a meglévő csonttörékenységi kockázatuk alapján három csoportba sorolták: alacsony, közepes és magas rizikójú csoportokba. Az elsődleges hatékonysági paraméter a lumbális csigolya csonttömegének meghatározása volt DEXA-vizsgálattal. Minden beteg kapott D-vitamint és kalciumot. Az alacsony rizikójú csoportban a betegek csak anasztrozolt kaptak (N=42), a közepes rizikójú csoportban lévőket randomizálták anasztrozol és heti egyszer 35 mg rizedronsav (N=77) vagy anasztrozol és placebo kezelési csoportokba, a magas rizikójú csoportban lévők pedig mindannyian anasztrozolt és heti egyszer 35 mg rizedronsavat kaptak (N=38). Az elsődleges végpont a lumbális csigolya csonttömegének változása volt a kiinduláshoz képest 12 hónap után.

A 12 hónapos eredmények fő analízise kimutatta, hogy a közepes és magas csonttörési rizikójú betegek csontsűrűsége (lumbális csigolya csonttömegének meghatározása DEXA-vizsgálattal) nem csökkent, amikor napi 1 mg anasztrozol alkalmaztak heti egyszer 35 mg rizedronsavval kombinációban.

Továbbá a BMD nem szignifikáns mértékű csökkenését tapasztalták a csak napi 1 mg anasztrozollal kezelt, alacsony rizikójú csoportban. Ezek az eredmények tükröződtek a teljes csípő BMD-érték mint másodlagos végpont változásában is 12 hónapot követően.

Ez a vizsgálat bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az anasztrozollal kezelt, posztmenopauzában lévő korai emlőrákos nők esetén a biszfoszfonátok alkalmazása megfontolandó a lehetséges csontvesztés kezelésében.

Gyermekek és serdülők

Az anasztrozol gyermekek és serdülők kezelésére nem javallt. A vizsgált gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg a hatásosságot (lásd az alábbiakban). A kezelésben részesült gyermekek és serdülők száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan. Az anasztrozol-kezelés gyermekekre és serdülőkre gyakorolt lehetséges hosszú távú hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.3 pont).

Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett azon vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, amelyekben anasztrozollal kezelték a növekedési hormon-hiány (GHD – growth hormone deficiency) miatt alacsonynövésű, testotoxicosisban, gynaecomastiában és McCune–Albright-szindrómában szenvedő gyermekek egy vagy több alcsoportját (lásd 4.2 pont).

Alacsonynövés növekedési hormon-hiány következtében

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban 52 növekedési hormon-hiányban szenvedő, serdülőkorú (11–16 éves) fiút kezeltek 12–36 hónapon át napi 1 mg anasztrozollal vagy placebóval, növekedési hormonnal kombinálva. Csak 14 anasztrozollal kezelt beteg fejezte be a 36 hónapos vizsgálatot.

Nem volt statisztikailag jelentős különbség a placebóhoz képest a növekedésre vonatkozó paraméterekben: a várható felnőttkori testmagasságban, a testmagasságban, a magasság standard deviációs pontértékében (SDS – standard deviation score) és a növekedés sebességében. A végleges testmagasságra vonatkozó adatok nem álltak rendelkezésre. Noha a kezelt gyermekek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy megbízható következtetéseket lehessen levonni a biztonságosságra vonatkozóan, az anasztrozol-karon a placebóhoz képest megemelkedett a csonttörések aránya, és a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése irányába mutató tendencia volt tapasztalható.

Testotoxicosis

Egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban 14, anasztrozol és bikalutamid kombinációval kezelt, testotoxicosisként is ismert familiáris, férfiakra korlátozódó pubertás praecox-ban szenvedő fiúbeteget (2 és 9 éves kor között) vizsgáltak. Az elsődleges cél a 12 hónapos kombinációs kezelés hatásosságának és biztonságosságának felmérése volt. A 14 bevont beteg közül tizenhárom fejezte be a 12 hónapos kombinációs terápiát (egy beteg kiesett a követés során). Tizenkét hónapos kezelést követően a növekedés mértékében nem mutatkozott jelentős különbség a vizsgálatba lépést megelőző 6 hónapban mért növekedés mértékéhez képest.

Gynaecomastia vizsgálatok

A 0006-os vizsgálat egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 82 serdülő (11 és 18 év közötti) fiút vontak be, akiknél a gynaecomastia több mint 12 hónapja fennállt, és akiket napi 1 mg anasztrozollal vagy placebóval kezeltek legfeljebb 6 hónapig. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az anasztrozollal kezelt csoport és a placebocsoport között azon betegek számában, akiknek az emlőtérfogata 6 hónapos kezelés után 50%-kal vagy annál nagyobb mértékben csökkent.

A 0001-es vizsgálat egy nyílt elrendezésű, többdózisú farmakokinetikai vizsgálat volt, ahol napi 1 mg anasztrozolt adagoltak 36 serdülő fiúnak, akiknél a gynaecomastia 12 hónapnál rövidebb ideje állt fenn. A másodlagos cél azon betegek arányának meghatározása volt, akiknél a kiinduláshoz képest a mindkét emlőre kalkulált gynaecomastia mértékének csökkenése legalább 50%-os volt a 6 hónapos vizsgálati kezelés után; valamint a tolerabilitás és a biztonságosság. 50%-os vagy annál nagyobb mértékű emlőtérfogat-csökkenés a fiúk 56%-ánál (20/36) volt látható 6 hónap után.

McCune–Albright-szindróma vizsgálat

A 00046-os számú vizsgálat egy nemzetközi, multicentrikus, nyílt elrendezésű, feltáró vizsgálat volt 28 (2 és 10 év közötti) McCune–Albright-szindrómában (MAS) szenvedő leánygyermek részvételével. Az elsődleges cél napi 1 mg anasztrozol biztonságosságának és hatásosságának értékelése volt MAS-ban szenvedő betegeknél. A vizsgálati kezelés hatékonysága azon betegek arányán alapult, akikre teljesültek a hüvelyi vérzésre, csontéletkorra és a növekedési sebességre meghatározott kritériumok.

A kezelés alatt nem tapasztaltak statisztikailag szignifikáns változást a hüvelyi vérzések gyakoriságában. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a Tanner-stádiumokban és az átlagos petefészek- és méhtérfogatban. Nem volt statisztikailag szignifikáns változás a csontosodás előrehaladásának ütemében, összehasonlítva a kiinduláskor megfigyelttel. A növekedés mértéke (cm/év) szignifikánsan csökkent (p < 0,05) a kezelés előtti állapothoz képest 12 hónapon át, valamint a kezelés előtti állapot és a második 6 hónap (7–12. hónap) vonatkozásában is.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az anasztrozol gyorsan felszívódik és a maximális plazmakoncentrációk általában a beadás után 2 órán belül kialakulnak (éhezéses körülmények között). Az étel enyhén csökkenti a felszívódás sebességét, de a mértékét nem. A felszívódás sebességének csekély változásától nem várható, hogy klinikailag szignifikáns hatást gyakorolna a naponta egyszer adott anasztrozol „steady state” plazmakoncentrációjára. 7 napig történő alkalmazás után éri el a plazma anasztrozol-koncentrációja a „steady state” koncentráció 90–95%-át és az akkumuláció 3-4-szeres. Nincs bizonyíték az anasztrozol farmakokinetikai paramétereinek idő- vagy dózisfüggésére.

Az anasztrozol farmakokinetikája független a posztmenopauzában lévő nők életkorától.

Az anasztrozol csak 40%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció

Az anasztrozol lassan eliminálódik, plazma eliminációs felezési ideje 40–50 óra. Az anasztrozol nagymértékben metabolizálódik a posztmenopauzában lévő nőkben, a dózisnak kevesebb mint 10%-a választódik ki a vizeletben változatlanul, a beadástól számított 72 órán belül. Az anasztrozol N‑dealkiláción, hidroxiláción és glükuronidáción keresztül metabolizálódik. A metabolitok elsődlegesen a vizelettel választódnak ki. A triazol, az anasztrozol fő metabolitja a plazmában, nem gátolja az aromatáz enzimet.

Vese- és májkárosodás

Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) orális alkalmazást követően körülbelül 30%-kal volt alacsonyabb stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél, mint a kontrollcsoport esetén (1033IL/0014 számú vizsgálat). Más vizsgálatokban viszont az anasztrozol plazmakoncentrációi stabil májcirrhosisban szenvedő önkénteseknél az egészséges önkénteseknél megfigyelt tartományban maradtak. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek.

Az anasztrozol látszólagos clearance-e (Cl/F) orális alkalmazást követően nem változott súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (GFR< 30%) a 1033IL/0018 számú vizsgálatban, amely összhangban van azzal a ténnyel, hogy az anasztrozol elsősorban a metabolizmussal ürül. A hosszú távú hatásossági vizsgálatokban a vesekárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt anasztrozol plazmakoncentráció-értékek a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél tapasztalt tartományba estek. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az Ozolan alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A serdülőkori gynaecomastiában szenvedő fiúknál (10–17 éves) az anasztrozol gyorsan felszívódott, nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott, kb. 2 napos felezési idővel. Lányoknál (3–10 éves) az anasztrozol clearence-e alacsonyabb volt, expozíciója pedig nagyobb, mint az idősebb fiúknál. Az anasztrozol leányoknál nagyfokú eloszlást mutatott és lassan eliminálódott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Akut toxicitás

Állatkísérletekben csak magas dózisok esetén volt tapasztalható toxicitás. Rágcsálókon végzett akut toxicitási vizsgálatokban a letális dózis (középérték) orális adagolás esetén meghaladta a 100 mg/ttkg/nap, intraperitoneális adagoláskor pedig az 50 mg/ttkg/nap értéket. Kutyáknál végzett akut toxicitási vizsgálatokban az orális letális dózis középértéke meghaladta a 45 mg/ttkg/nap értéket.

Krónikus toxicitás

Állatkísérletekben nemkívánatos hatásokat csak magas dózisok esetén tapasztaltak. Többszörös dózisú toxicitási vizsgálatokat patkányokon és kutyákon végeztek. Hatástalansági szintet nem állapítottak meg, azok a hatások, melyeket alacsony (1 mg/ttkg/nap), illetve közepes (kutya 3 mg/ttkg/nap, patkány 5 mg/ttkg/nap) adagok alkalmazásakor figyeltek meg, az anasztrozol farmakológiai, illetve enziminduktív hatásának következményei voltak, és szignifikáns toxikus, illetve degeneratív elváltozásokkal nem társultak.

Mutagenitás

Genetikai toxikológiai vizsgálatok alapján az anasztrozol nem mutatott mutagén, illetve clastogén hatást.

Reproduktív toxicitás

Egy fertilitási vizsgálatban elválasztott hím patkányoknak orálisan adagoltak ivóvízben 50 vagy 400 mg/l anasztrozolt 10 héten keresztül. A mért átlagos plazmakoncentráció 44,4 (14,7) ng/ml, illetve 165 ( 90) ng/ml volt. A párzási mutatókat mindkét dóziscsoportban hátrányosan befolyásolta, míg a fertilitás csökkenése csak a 400 mg/l dózisszintnél volt bizonyított. A csökkenés átmeneti volt, mivel a 9 hetes kezelésmentes felépülési szakaszt követően mind a párzási, mind a fertilitási mutatók hasonlóak voltak a kontrollcsoport értékeihez.

Az orálisan adagolt anasztrozol 1 mg/ttkg/nap dózisban nőstény patkányon nagy gyakorisággal okozott terméketlenséget, és 0,02 mg/ttkg/nap dózisban megnövekedett pre-implantációs veszteséget. Ezek a hatások klinikailag releváns dózisoknál jelentkeztek. A férfiakra gyakorolt hatást sem lehet kizárni. Ezek a készítmény farmakológiai hatásának tulajdoníthatók, és a hatóanyag megvonását követően 5 héttel teljesen megszűntek.

Teratogén hatást az anasztrozol a terhes patkányoknál 1,0 mg/ttkg/nap, terhes nyulaknál 0,2 mg/ttkg/nap adagban orálisan alkalmazva nem okozott. A kifejlődött elváltozások (placenta-megnagyobbodás patkányoknál és vetélés nyulaknál) a gyógyszer farmakológiai hatásának következményei voltak.

Azon patkányalomból származó egyedek túlélése, amelyeknél az anyaállat 0,02 mg/ttkg/nap vagy magasabb adag anasztrozolt kapott (a terhesség 17. napjától a szülést követő 22. napig), rendellenesen alakult. Ezek a hatások a hatóanyagnak a szülésre gyakorolt farmakológiai hatásával hozhatók összefüggésbe. Az anyai anasztrozol-kezelésnek tulajdonítható nemkívánatos hatás nem jelentkezett az első generációs utódok viselkedésében és reproduktív hatékonyságában.

Karcinogenitás

Egy kétéves, patkányokon végzett onkogenitási vizsgálat szerint a nőstényeken jelentkező hepatikus neoplazmák és stromális uterus polypok, valamint hímekben jelentkező thyroid adenomák gyakorisága csak magasabb dózis esetén (25 mg/ttkg/nap) növekedett meg. Ezek a változások olyan dózisnál fordultak elő, mely a humán terápiában alkalmazott adagnál 100-szor magasabb expozíciót jelent, így a humán anasztrozol-kezelés szempontjából nem tekinthető klinikailag relevánsnak.

Egy kétéves egér onkogenitási vizsgálatban jóindulatú petefészek tumorok indukcióját figyelték meg, valamint a limforetikuláris neoplazmák előfordulási gyakoriságának zavarát (kevesebb hisztiocitás szarkóma a nőstényeknél és több halál a limfómák következtében). Ezeket az aromatáz gátlás egérspecifikus hatásainak tekintik, és klinikailag nem relevánsak az anasztrozollal kezelt betegekre vonatkozóan.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

Povidon K-30,

mikrokristályos cellulóz, pH 102

nátrium-keményítő-glikolát A típus

vízmentes kolloid szilícium

magnézium-sztearát (E572)

talkum

Filmbevonat:

hipromellóz 5cp (E464)

makrogol 400

titán-dioxid (E171)

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A tabletták 10 db vagy 14 db tablettát tartalmazó PVC/Alumínium buborékcsomagolásban kerülnek kereskedelmi forgalomba.

Kiszerelések: 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 84 db, 98 db, 100 db vagy 300 db tablettát tartalmazó doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvézdova 1716/2b

140 78 Prága 6

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20671/01  -  20×
OGYI-T-20671/02  -  28×
OGYI-T-20671/03  -  30×
OGYI-T-20671/04  -  50×
OGYI-T-20671/05  -  84×
OGYI-T-20671/06  -  98×
OGYI-T-20671/07  -  100×
OGYI-T-20671/08  -  300×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. november 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 23.