PALIPERIDON SANDOZ 9 mg retard tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Paliperidon Sandoz 3 mg retard tabletta

Paliperidon Sandoz 6 mg retard tabletta

Paliperidon Sandoz 9 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Paliperidon Sandoz 3 mg retard tabletta

3 mg paliperidont tartalmaz retard tablettánként.

Paliperidon Sandoz 6 mg retard tabletta

6 mg paliperidont tartalmaz retard tablettánként.

Paliperidon Sandoz 9 mg retard tabletta

9 mg paliperidont tartalmaz retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Paliperidon Sandoz 3 mg retard tabletta

Fehér vagy szürkésfehér, kerek, mindkét oldalán domború, esetlegesen egyenetlen felszínű filmbevonatú tabletta, az egyik oldalán „P3” felirattal ellátva.

Paliperidon Sandoz 6 mg retard tabletta

Sárgásbarna, kerek, mindkét oldalán domború, esetlegesen egyenetlen felszínű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „P6” felirattal ellátva.

Paliperidon Sandoz 9 mg retard tabletta

Halvány rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, esetlegesen egyenetlen felszínű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „P9” felirattal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Paliperidon Sandoz schizophrenia kezelésére javallott felnőtteknél, valamint 15 éves vagy idősebb serdülőknél.

A Paliperidon Sandoz felnőttek schizoaffectiv zavarainak kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Schizophrenia (felnőttek)

Schizophrenia kezelésére a Paliperidon Sandoz javasolt adagja felnőtteknek naponta egyszer 6 mg, reggel bevéve. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Néhány betegnél előnyös lehet alacsonyabb vagy magasabb dózisok alkalmazása a javasolt, naponta egyszer 3 mg‑12 mg dózistartományon belül. Amennyiben szükséges, az adagot csak a klinikai státusz ismételt értékelése után szabad módosítani. Amikor a dózisemelés indokolt, ezt 3 mg/nap léptékenként, általában több mint 5 napos időközönként ajánlott elvégezni.

Schizoaffectiv zavarok (felnőttek)

Felnőttek schizoaffectiv zavarának kezelésére a Paliperidon Sandoz javasolt adagja naponta egyszer 6 mg, reggel bevéve. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Néhány betegnél előnyös lehet magasabb dózisok adása a javasolt napi egyszeri 3 mg‑12 mg dózistartományon belül. Amennyiben szükséges, az adagot csak a klinikai státusz ismételt értékelés után szabad módosítani. Amikor a dózisemelés indokolt, ezt 3 mg/nap léptékenként, általában több mint 4 napos időközönként ajánlott elvégezni.

Átállás más antipszichotikumokra

A betegek speciálisan Paliperidon Sandoz-ról más antipszichotikumra átállításáról nem állnak rendelkezésre szisztematikusan összegyűjtött adatok. Az egyes antipszichotikumok eltérő farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságai miatt orvosi ellenőrzés szükséges, ha a más antipszichotikumra történő átállítás orvosi szempontból indokolt.

Idősek

A normál vesefunkciójú (≥80 ml/perc) idős betegek adagolási javaslatai azonosak a normál vesefunkciójú felnőtt betegekével. Mivel azonban az idős betegeknél csökkenhet a veseműködés, ezért a vesefunkció állapotának függvényében a dózis módosítására lehet szükség (lásd alább: „Vesekárosodás”). A Paliperidon Sandoz kellő elővigyázatossággal alkalmazandó olyan idős, demenciában szenvedő betegeknél, akiknél fennáll a stroke kockázata (lásd 4.4 pont). A paliperidon biztonságosságát és hatásosságát 65 évesnél idősebb schizoaffectiv zavarban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel a paliperidont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezeknél a betegeknél óvatosság ajánlott.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥50‑<80 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 3 mg. Az adag a klinikai válasz és tolerálhatóság függvényében naponta egyszer 6 mg-ra emelhető.

Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥10‑<50 ml/perc) szenvedő betegeknél a Paliperidon Sandoz ajánlott kezdő adagja naponta 1,5 mg, mely naponta egyszer 3 mg-ra emelhető a klinikai státusz ismételt felülvizsgálata után. Mivel a paliperidont nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 10 ml/perc alatti érték, alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott.

Gyermekek és serdülők

Schizophrenia: Schizophrenia kezelésére a Paliperidon Sandoz javasolt kezdő adagja 15 éves vagy idősebb serdülők számára naponta egyszer 3 mg, reggel bevéve.

51 kg alatti testtömegű serdülők: a Paliperidon Sandoz ajánlott maximális napi adagja 6 mg.

Legalább 51 kg testtömegű serdülők: a Paliperidon Sandoz ajánlott maximális napi adagja 12 mg.

Amennyiben indokolt, az adagot csak a beteg egyedi szükségletén alapuló klinikai státusz ismételt felülvizsgálata után szabad módosítani. Amikor a dózisemelés indokolt, ezt 3 mg/nap léptékenként, általában több mint 5 napos időközönként ajánlott elvégezni. A Paliperidon Sandoz schizophrenia kezelésében mutatott biztonságosságát és hatásosságát 12‑14 éves serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok ismertetése a 4.8 és 5.1 pontban található, adagolásra vonatkozó javaslat azonban nem adható. A Paliperidon Sandoz-nak 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása.

Schizoaffectiv zavarok: A paliperidon schizoaffectiv zavarok kezelésében mutatott biztonságosságát és hatásosságát 12‑17 éves betegek esetében nem vizsgálták, illetve nem igazolták. A Paliperidon Sandoz‑nak 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása.

Egyéb speciális betegcsoportok

Nem, rassz vagy dohányzási státusz alapján nincs szükség a Paliperidon Sandoz adagjának módosítására.

Az alkalmazás módja

A Paliperidon Sandoz szájon át alkalmazandó. A gyógyszert egészben, folyadékkal együtt kell lenyelni, nem szabad szétrágni, eltörni vagy összezúzni. A hatóanyag egy fel nem szívódó héjban található, melyet úgy terveztek, hogy a hatóanyagot szabályozott ütemben szabadítsa fel. A tabletta héja az egyéb nem oldódó magösszetevőkkel együtt kiürül a szervezetből. A betegeknek nem kell aggódniuk, ha alkalmanként székletükben tablettának látszó dolgot vesznek észre.

A Paliperidon Sandoz bevételét étkezéshez kell igazítani (lásd 5.2 pont). A betegnek meg kell mondani, hogy a Paliperidon Sandoz-t mindig éhgyomorra vagy mindig reggelivel együtt vegye be, és ne váltogassa az éhgyomorra vagy étkezéssel együtt történő bevételt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A paliperidonnal kezelt schizoaffectiv zavarban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a lehetséges mániás-depresszív tünetváltás felismerése érdekében.

QT-távolság

Elővigyázatosan kell eljárni, ha a Paliperidon Sandoz-t olyan betegeknek rendelik, akik ismerten cardiovascularis betegségben szenvednek vagy a családi kórtörténetükben QT-megnyúlás fordult elő, továbbá, ha más, feltételezetten QT-megnyúlást okozó gyógyszereket is szednek egyidejűleg.

Neuroleptikus malignus szindróma

A paliperidon alkalmazásakor beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómáról (NMS), melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, autonóm instabilitás, az öntudat zavara és a szérum emelkedett kreatinin-foszfokináz-szintje. További klinikai jelek lehetnek többek között a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, minden antipszichotikum, köztük a Paliperidon Sandoz adását is le kell állítani.

Tardiv dyskinesia/extrapiramidális tünetek

A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv- és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardiv dyskinesia kiváltásával. Ha a tardiv dyskinesia jelei és tünetei megjelennek, meg kell fontolni valamennyi antipszichotikum, köztük a Paliperidon Sandoz adásának leállítását.

Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont

kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer

beállításakor. A stimuláns kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5 pont).

Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis

Antipszichotikumok, többek között paliperidon alkalmazásakor leukopenia, neutropenia és agranulocytosis előfordulását jelentették. Nagyon ritkán (<1/10 000 beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer által okozott leukopenia/neutropenia fordult elő, továbbá a fehérvérsejtszám egyéb okok nélküli, klinikailag szignifikáns mértékű csökkenésének első jelénél meg kell fontolni a paliperidon leállítását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagy a fertőzésre utaló egyéb tüneteket, illetve panaszokat szoros monitorozás alatt kell tartani, és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy panaszok előfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút neutrofilszám <1 × 10⁹/l) betegeknél a Paliperidon Sandoz-t le kell állítani, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell.

Hyperglykaemia és diabetes mellitus

A paliperidon-kezelés alatt beszámoltak hyperglykaemia, valamint diabetes mellitus kialakulásáról és a már meglévő diabetes súlyosbodásáról. Néhány esetben előzetes testtömeg-gyarapodást jelentettek, amely prediszponáló faktor lehet. Nagyon ritkán beszámoltak egyidejűleg előforduló ketoacidózisról, ritkán diabeteses kómáról. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott az antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó hatályos ajánlásoknak megfelelően. Bármilyen atípusos antipszichotikummal, köztük a Paliperidon Sandoz-zal kezelt betegnél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (úgymint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e náluk a glükóz-kontroll.

Testtömeg-gyarapodás

A paliperidon alkalmazásakor jelentős testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrizni kell.

Hyperprolactinaemia

Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást a humán emlődaganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok eddig nem mutattak az antipszichotikumok alkalmazásával való egyértelmű összefüggést, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél prolaktin-függő daganatok valószínűsíthetők.

Orthostaticus hypotonia

Alfa-blokkoló aktivitása miatt a paliperidon néhány betegnél orthostaticus hypotoniát okozhat.

Paliperidonnal (3, 6, 9 és 12 mg) végzett három, placebo-kontrollos, hathetes, rögzített dózisú vizsgálat összesített adatai alapján, a paliperidonnal kezelt betegek 2,5%-ánál jelentettek orthostaticus hypotoniát, összehasonlítva a placebóval kezeltek 0,8%-ával. A Paliperidon Sandoz-t körültekintően kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovascularis betegségben, illetve olyan állapotokban, amelyek a beteget hypotoniára hajlamossá teszik (pl. dehidráció és hypovolaemia).

Görcsrohamok

A Paliperidon Sandoz-t elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok vagy a görcsküszöböt potenciálisan csökkentő egyéb állapotok szerepelnek.

Gastrointestinalis obstrukció lehetősége

Mivel a Paliperidon Sandoz tabletta nem deformálódik és nem változtatja meg észrevehetően az alakját a tápcsatornában, ezért a Paliperidon Sandoz-t általában nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek súlyos (patológiás vagy iatrogén) gastrointestinalis szűkülete van, vagy dysphagiában szenvednek, illetve akiknél a tabletták lenyelése jelentős nehézséget okoz. Ritkán beszámoltak obstruktív tünetekről, olyan, ismert szűkülettel rendelkező betegeknél, akik nem deformálódó, szabályozott hatóanyag-leadású készítményt szedtek. A gyógyszerforma szabályozott hatóanyag-leadású kialakítása miatt a Paliperidon Sandoz-t csak azoknál a betegeknél szabad alkalmazni, akik képesek a tablettát egészben lenyelni.

A gastrointestinalis tranzitidő csökkenésével járó állapotok

Olyan állapotok, melyek rövidebb gasztrointesztinális tranzitidővel járnak, pl. krónikus, súlyos hasmenéssel társuló betegségek, a paliperidon csökkent felszívódását eredményezhetik.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban a paliperidon plazmakoncentrációja megemelkedik, ezért egyes betegeknél szükség lehet az adagolás módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknek kreatinin-clearance-e 10 ml/perc alatti érték. A paliperidont nem szabad alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 10 ml/perc alatt van.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C-stádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Elővigyázatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak.

Demenciában szenvedő idős betegek

A paliperidont demenciában szenvedő idős betegeknél nem vizsgálták. A riszperidonnal nyert tapasztalatok érvényesnek tekinthetők paliperidonra is.

Összmortalitás

Más atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek 17, kontrollos klinikai vizsgálatának meta-analízise során a mortalitás megnövekedett kockázatát tapasztalták a placebóhoz viszonyítva. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4%, míg a placebóval kezelteknél 3,1% volt.

Cerebrovascularis mellékhatások

Néhány atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. A Paliperidon Sandoz-t óvatosan kell alkalmazni stroke-kockázati tényezőkkel rendelkező idős, demens betegeknél.

Parkinson-kór és Lewy-testes demencia

A Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában szenvedő betegek esetében a paliperidon felírásakor az orvosoknak mérlegelniük kell az előny/kockázat arányt, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumok iránti fokozott érzékenységgel lehet számolni. Az extrapiramidális tüneteken túl a megnövekedett érzékenység megnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.

Priapismus

Alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikus gyógyszerek mellett (beleértve a riszperidont is) beszámoltak priapismus kialakulásáról. A forgalomba hozatalt követően paliperidonnal, a riszperidon aktív metabolitjával kapcsolatban is jelentettek priapismust. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy sürgősen kérjenek orvosi ellátást, ha a priapismus 3-4 órán belül nem múlik el.

A testhőmérséklet szabályozása

Az antipszichotikus gyógyszereknek tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő körültekintés ajánlott, ha a Paliperidon Sandoz-t olyan betegeknek rendelik, akiknél a test maghőmérsékletének emelkedését előidéző állapotok fordulhatnak elő, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráció-expozíció.

Vénás thromboembolia

Antipszichotikumok alkalmazásakor beszámoltak vénás thromboembolia (VTE) eseteiről. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran jelentkeznek a VTE szerzett kockázati tényezői, a Paliperidon Sandoz-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Antiemetikus hatás

Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Amennyiben ez a hatás embernél fordul elő, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, Reye-szindróma és az agydaganat.

Gyermekek és serdülők

A Paliperidon Sandoz szedatív hatását ebben a betegcsoportban szorosan monitorozni kell. A Paliperidon Sandoz-zal kezelt betegeknél a szedatív hatást javíthatja az adagolás időpontjának megváltoztatása.

A tartós hyperprolactinaemia serdülők növekedésére és szexuális érésére kifejtett lehetséges hatása miatt meg kell fontolni az endokrinológiai státusz rendszeres klinikai felülvizsgálatát, beleértve a testtömeg, testmagasság mérését, a szexuális érés, a menstruációs működés monitorozását és további, a prolactinnal potenciálisan összefüggő hatás értékelését.

A Paliperidon Sandoz-kezelés alatt el kell végezni az extrapiramidális tünetek és további mozgászavarok vizsgálatát is.

A gyermekekre vonatkozó különleges adagolási útmutatásokat lásd a 4.2 pontban.

Intraoperatív floppy iris szindróma

Cataracta műtét alatt jelentkező intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg az alfa_1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, mint például a paliperidonnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemet érintő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett alfa_1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A cataracta műtét előtt leállított alfa_1a-blokkoló-kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, ezt kell mérlegelni az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben.

Segédanyagok

Nátrium tartalom

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Elővigyázatosság ajánlott, ha a Paliperidon Sandoz-t igazoltan a QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel, úgymint IA. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel (pl. kinidin, dizopiramid), III. osztályba sorolt antiaritmiás szerekkel (amiodaron, szotalol), néhány antihisztaminnal, továbbá más antipszichotikummal és néhány malária elleni készítménnyel (pl. meflokvin) együtt rendelik.

A Paliperidon Sandoz lehetséges hatása más készítményekre

A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, melyeket a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak. Az in vitro kísérletek eredményei szerint a paliperidon nem indukálja a CYP1A2 aktivitását.

A paliperidon elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8 pont) a Paliperidon Sandoz-t elővigyázatosan kell alkalmazni más, központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolitikumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hipnotikumokkal, ópiátokkal, stb. vagy alkohollal együtt.

A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopamin-agonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen végstádiumú Parkinson-kórban, minden ilyen gyógyszer legalacsonyabb hatásos adagját kell felírni.

Potenciális orthostaticus hypotoniát okozó (lásd 4.4 pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a Paliperidon Sandoz-t más ilyen hatású készítményekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal vagy triciklikus antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.

Óvatosság ajánlott, ha paliperidont más, igazoltan görcsroham-küszöböt csökkentő gyógyszerekkel (fenotiazinok, vagy butirofenonok, klozapin, triciklikus antidepresszánsok vagy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók [SSRI], tramadol, meflokvin, stb.) együtt alkalmazzák.

A paliperidon és lítium közötti interakciós vizsgálatokat nem végeztek, mindemellett nem valószínű, hogy farmakokinetikai interakcióba lépnének egymással.

Naponta egyszeri 12 mg paliperidon és (naponta egyszer 500 mg-2000 mg) nátrium-divalproát retard tabletta egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a valproát dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját. A paliperidon egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával fokozta a paliperidon-expozíciót (lásd alább).

Más készítmények potenciális hatása a Paliperidon Sandoz-ra

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem in vitro sem in vivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Paliperidon és a hatékony CYP2D6-gátló paroxetin egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paliperidon P-glikoprotein- (P-gp-) szubsztrát.

Naponta egyszer adott paliperidon és napi kétszer 200 mg karbamazepin együttes alkalmazása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú C_max- és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance-ének 35%-os növekedése okozta, valószínűleg a renális P-glikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A vizelettel változatlan formában ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP-metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin együttadása. Nagyobb karbamazepin adagok mellett a paliperidon plazmaszintjeinek jelentősebb mértékű csökkenése alakulhat ki. Karbamazepin-kezelés megkezdésekor a Paliperidon Sandoz adagját felül kell vizsgálni, és szükség szerint meg kell emelni. Fordított esetben, a karbamazepin-kezelés abbahagyásakor a Paliperidon Sandoz adagját ugyancsak felül kell vizsgálni, és szükség szerint csökkenteni kell. A teljes indukció eléréséhez kb. 2‑3 hét szükséges, és az induktor leállításakor a hatás hasonló időtartam alatt cseng le. Más induktor gyógyszereknek vagy gyógynövényeknek, pl. rifampicin vagy orbáncfű (Hypericum perforatum) hasonló hatásai lehetnek a paliperidonra.

A gastrointestinalis tranzitidőt befolyásoló gyógyszerek, pl. a metoklopramid, befolyásolhatják a paliperidon abszorpcióját.

A paliperidon egyszeri, 12 mg-os adagjának egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával (két 500 mg-os tabletta naponta egyszer) a paliperidon C_max- és AUC-értékének mintegy 50%-os emelkedéséhez vezetett. Mérlegelni kell a Paliperidon Sandoz adagjának csökkentését, amennyiben a klinikai értékelést követően a Paliperidon Sandoz-t valproáttal egyidejűleg alkalmazzák.

Paliperidon Sandoz és riszperidon egyidejű alkalmazása

A Paliperidon Sandoz és orális riszperidon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel a paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, így a két szer kombinációja additív paliperidon-expozícióhoz vezethet.

A Paliperidon Sandoz pszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása

A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A paliperidon terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Állatokon végzett kísérletekben a paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3 pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikum (többek között paliperidon) expozíciónak voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, hypertonia, hypotonia, tremor, aluszékonyság, respirációs distressz, illetve táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A Paliperidon Sandoz-t terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben a terhesség alatt a gyógyszer elhagyása szükséges, a gyógyszer szedését nem szabad hirtelen leállítani.

Szoptatás

A paliperidon olyan mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van a szoptatott csecsemőre, ha a szoptató nőnek terápiás adagokat adnak. A Paliperidon Sandoz-t szoptatás alatt nem szabad használni!

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg releváns hatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A paliperidon a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások miatt kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, (lásd 4.8 pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, amíg nem ismert a Paliperidon Sandoz iránti egyéni érzékenységük.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek

A biztonságossági profil összefoglalása

A felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a fejfájás, insomnia, szedáció/somnolentia, parkinsonismus, akathisia, tachycardia, tremor, dystonia, felső légúti fertőzés, szorongás, szédülés, testtömeg-növekedés, hányinger, agitatio, constipatio, hányás, fáradtság, depresszió, dyspepsia, hasmenés, szájszárazság, fogfájás, mozgásszervi fájdalom, hypertonia, asthenia, hátfájdalom, QT-megnyúlással járó EKG és köhögés voltak.

A dózisfüggőnek látszó gyógyszer-mellékhatások többek között a fejfájás, szedáció/somnolentia, parkinsonismus, akathisia, tachycardia, dystonia, szédülés, tremor, felső légúti fertőzés, dyspepsia valamint csont- és izomrendszeri fájdalom.

Schizoaffectiv zavar vizsgálatokban a paliperidonnal egyidejűleg antidepresszáns vagy hangulatjavító kezelésben is részesülő csoport alanyai nagyobb arányban tapasztaltak mellékhatásokat, mint azok az alanyok, akik paliperidon-monoterápiában részesültek.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban a felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok során és forgalomba hozatal után jelentett, a paliperidonnal összefüggő összes gyógyszer-mellékhatás található. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10 000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer osztály	Gyógyszer-mellékhatás
Gyakoriság
	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		bronchitis, felső légúti fertőzés, sinusitis, húgyúti fertőzés, influenza	pneumonia, légúti fertőzés, cystitis, fülfertőzés, tonsillitis	szemfertőzés, onycho­mycosis, cellulitis, acarodermatitis
Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek			csökkent fehérvérsejt­szám, thrombocyto­penia, anaemia, csökkent hematokrit érték	agranulo­cytosisc, neutropenia, emelkedett eozinofilszám
Immun-rendszeri betegségek és tünetek				anaphylaxiás reakció, túlérzékenység
Endokrin betegségek és tünetek			hyper-prolactinaemiaa	elégtelen antidiuretikus hormon-kiválasztásc, cukor jelenléte a vizeletben
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		testtömeg-növekedés, étvágy-növekedés, testtömeg-csökkenés, étvágy­csökkenés	diabetes mellitusd, hypergly­kaemia, megnövekedett derékkörfogat, anorexia, a vér emelkedett triglicerid­szintje	vízmérgezés, diabeteses ketoacidosisc, hypogly­kaemia, polydipsia, a vér emelkedett koleszterin­szintje	hyperinsu­linaemia
Pszichiátriai kórképek	insomniae	mánia, agitatio, depresszió, szorongás	alvászavarok, zavart állapot, csökkent libidó, anorgasmia, idegesség, rémálmok	catatonia, somnambulismus, tompultságc
Idegrendszeri betegségek és tünetek	parkinso-nismusb, akathisiab, szedáció/ somnolentia, fejfájás	dystoniab, szédülés, dyskinesiab, tremorb	tardív dyskinesia, konvulzióe, syncope, pszicho­motoros hiperaktivitás, poszturális szédülés, figyelemzavar, dysarthria, dysgeusia, hypaesthesia, paresthaesia	neurolepticus malignus szindróma, cerebralis ischaemia, a beteg nem reagál az ingerekrec, eszméletvesztés, csökkent éberségi szintc, diabeteses kómac, egyensúly­zavar, koordinációs zavar, fejremegésc
Szembetegségek és szemészeti tünetek		homályos látás	photophobia, conjunctivitis, szemszárazság	glaucoma, szemmozgás zavarokc, szemforgatásc, fokozott könnyezés, ocularis hyperaemia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei			vertigo, tinnitus, fülfájdalom
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		atrioventri­cularis blokk, ingerület-vezetési zavar, QT-megnyúlás az EKG-n, bradycardia, tachycardia	sinus arrhythmia, kóros elektrokardio-gramm, palpitatio	pitvarfibrilláció, posturalis orthostaticus tachycardia szindrómac
Érbetegségek és tünetek		orthostaticus hypotonia, hypertonia	hypotonia	tüdőembólia, vénás thrombosis, ischaemia, kipirulás
Légző-rendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		pharyngo-laryngealis fájdalom, köhögés, orrdugulás	dyspnoe, sípoló légzés, epistaxis	alvási apnoe szindróma, hyperventilatio, aspirációs pneumonia, légúti pangás, dysphonia	pulmonalis congestio
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek		hasi fájdalom, hasi diszkomfort érzés, hányás, hányinger, constipatio, diarrhoea, dyspepsia, szájszárazság, fogfájás	nyelvduzzanat, gastroenteritis, dysphagia, flatulentia	pancreatitisc, intestinalis obstructio, ileus, széklet inkontinencia, faecalomac, cheilitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		emelkedett transzamináz-szint	emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint, emelkedett májenzim­szintek	icterus
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		pruritus, bőrkiütés	urticaria, alopecia, ekcéma, acne	angioedema, gyógyszer okozta bőrkiütésc, hyperkeratosis, bőrszárazság, erythema, bőr-elszíneződés, seborrhoeás dermatitis, korpásodás
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		mozgásszervi fájdalom, hátfájás, arthralgia	a vér emelkedett kreatin-foszfokináz értéke, izomspazmus, ízületi merevség, ízületi duzzanat, izomgyengeség, nyaki fájdalom	rhabdomyo­lysisc, rendellenes testtartásc
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			vizelet inkontinencia, pollakiuria, vizeletretenció, dysuria
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek				újszülöttkori gyógyszer-elvonási tünetegyüttes (lásd 4.6 pont)c
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek		amenorrhea	erectilis diszfunkció, ejakulciós zavar, menstruáció zavara, galactorrhea, szexuális diszfunkció, emlőfájdalom, emlő diszkomfort	priapismusc, menstruáció késésec, gynaecomastia, emlők vérbősége, emlők meg-nagyobbodásac, emlő-váladékozás, hüvely-váladékozás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		láz, asthenia, fáradtság	arcödéma, ödémae, hidegrázás, emelkedett testhőmérséklet, rendellenes járás, szomjúság, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfort, általános rossz közérzet	hypothermiac, testhőmérséklet-csökkenésc, gyógyszer-megvonási szindrómac, induratioc
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			elesés

^a Lásd alább: „Hyperprolactinaemia”.

^b Lásd alább: „Extrapiramidális tünetek”.

^c Nem figyelték meg paliperidonnal végzett klinikai vizsgálatokban, de a forgalomba hozatalt követően észlelték a paliperidonnal összefüggésben.

^d Placebo-kontrollos pivotális vizsgálatokban a paliperidonnal kezelt betegek 0,05%-ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebo csoport 0%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,14% volt az összes paliperidonnal kezelt betegnél.

^e Az álmatlanságba beleértendő: az elalvási és alvási probléma; a konvulzióba beleértendő: grand mal roham.

Az oedemába beleértendő: generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A menstruáció zavarába beleértendő: rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea.

A riszperidon gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások

A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós formát) mellékhatás profilja egymással összevethető. A fenti mellékhatásokon túl, a riszperidon készítmények alkalmazásakor a következő mellékhatásokat figyelték meg, amelyek várhatóan előfordulnak a paliperidon esetébenn is.

Pszichiátriai kórképek: alvással összefüggő evési zavar

Idegrendszeri betegségek és tünetek: cerebrovascularis betegség

Szembetegségek és szemészeti tünetek: floppy iris szindróma (intraoperatív)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: szörtyzörejek.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Extrapiramidális tünetek (EPS)

A schizophreniás betegekkel végzet klinikai vizsgálatokban nem észleltek különbséget a placebo, illetve a paliperidon 3 mg-os és 6 mg-os adagja között. Az extrapiramidális tünetek dózisfüggőségét a paliperidon két magasabb adagjánál (9 mg és 12 mg) figyelték meg. A schizoaffectiv zavarban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a placebo csoporttal összehasonlítva az extrapiramidális tünetek magasabb incidenciáját figyelték meg minden dóziscsoportban, bár nem találtak egyértelmű összefüggést az alkalmazott adaggal.

Az extrapiramidális tünetek a következő esetek összesített analízisén alapulnak: parkinsonismus (ide tartozik a fokozott nyálelválasztás, a musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, izomrigiditás fogaskerék-tünettel, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszesség, akinesia, tarkómerevség, izommerevség, parkinsonos járás és rendellenes glabella reflex, Parkinson-kórra jellemző nyugalmi tremor) akathisia (többek között akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és a nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dyskinesia, izomrángatózás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (ide tartozik a dystonia, hypertonia, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izomkontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, nyelvbénulás, facialis spasmus, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvspazmus és szájzár) és tremor. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb skálája került felsorolásra, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek.

Testtömeg-gyarapodás

A schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban összehasonlították azon betegek arányát, akik elérték a ≥7%-os testtömeg-növekedési kritériumot, és azt találták, hogy a testtömeg-gyarapodás előfordulási gyakorisága 3 mg és 6 mg paliperidon adagok mellett a placebóhoz hasonlónak bizonyult, míg a placebóval összehasonlítva a paliperidon 9 mg-os és 12 mg-os adagjainál gyakoribb volt a testtömeg-gyarapodás.

A schizoaffectiv zavarban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a paliperidonnal kezelt betegek nagyobb arányban (5%) tapasztaltak ≥7%-os testtömeg-gyarapodást, mint a placebóval kezelt alanyok (1%). A két dóziscsoportot vizsgáló klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a ≥7%-os testtömeg-gyarapodás az alacsonyabb dózisú (3 mg‑6 mg) csoportban 3%-os, a magas dózisú (9 mg‑12 mg) csoportban 7%-os, a placebo csoportban pedig 1%-os arányban fordult elő.

Hyperprolactinaemia

A schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a szérum prolaktinszint-értékének emelkedését figyelték meg a paliperidonnal kezelt betegek 67%-ánál. A prolaktinszint esetleges emelkedésére utaló mellékhatásokat (pl. amenorrhoea, galactorrhoea, menstruációs zavarok, gynaecomastia) a betegek összesen 2%-ánál jelentettek. A szérum prolaktinszint maximális átlagos növekedését általában a kezelés 15. napján figyelték meg, de a prolaktin a kiindulási szint felett maradt a vizsgálat végén is.

Gyógyszercsoportra jellemző hatások

Antipszichotikumok alkalmazásakor előfordulhat QT-megnyúlás, kamrai aritmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes. Vénás thromboembolia, köztük tüdőembólia és mélyvénás trombózis eseteit jelentették az antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggésben. Gyakoriságuk nem ismert.

A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja. A riszperidon biztonságossági profilja alkalmazható a paliperidonra.

Idősek

Egy schizophreniában szenvedő idős betegek bevonásával végzett vizsgálatban a biztonságossági profil hasonló volt, mint nem idős betegek esetében. Idős, demens betegekkel a paliperidonnal nem végeztek vizsgálatokat. Néhány más atípusos antipszichotikummal végzett klinikai vizsgálat során a halálozás és cerebrovascularis történések megnövekedett kockázatáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil összefoglalása

Az általános biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez a paliperidon retard tabletta egy rövid távú és két hosszú távú, 12 éves, valamint idősebb, schizophreniában szenvedő serdülőkkel végzett vizsgálatában. A schizophreniában szenvedő, paliperidonnal kezelt összesített serdülő populációban (12 éves és idősebb, N=545) a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az alább felsoroltakat, amelyeket gyakrabban jelentettek a paliperidonnal kezelt serdülőknél, mint a paliperidon-kezelésben részesült felnőtteknél (és gyakrabban fordultak elő, mint a placebóval kezelteknél): szedáció/somnolentia, parkinsonismus, testtömeg-növekedés, felső légúti fertőzés, akathisia és tremor eseteit serdülőknél nagyon gyakran (≥1/10) jelentették, valamint hasi fájdalomról, galactorrhoeáról, gynaecomastiáról, aknéról, dysarthriáról, gastroenteritisről, epistaxisról, fülfertőzésről, a vér emelkedett trigliceridszintjéről és vertigóról gyakran (≥1/100‑<1/10) számoltak be serdülőknél.

Extrapiramidális tünetek (EPS)

Egy serdülőkkel végzett, rövidtávú, placebo-kontrollos, fix dózisú klinikai vizsgálatban az EPS a placebóhoz képest gyakoribb volt a paliperidon minden adagja mellett, míg nagyobb adagoknál megnövekedett az előfordulási gyakoriság. A serdülőkkel végzett összes vizsgálatot figyelembe véve az EPS gyakoribb volt serdülőknél, mint felnőtteknél a paliperidon minden adagja esetén.

Testtömeg-gyarapodás

A serdülőkkel végzett rövidtávú, placebo-kontrollos, fix dózisú klinikai vizsgálatban a ≥7%-os testtömeg-gyarapodást elérő betegek százalékos előfordulása nagyobb volt a paliperidonnal kezelt csoportban (a dózistól függően 6%‑19%) a placebóval kezeltekhez képest (2%). Nem találtak egyértelmű összefüggést az alkalmazott adaggal. Mérsékelt (4,9 kg) testtömeg-gyarapodást jelentettek a kétéves, hosszú távú vizsgálatban mindkét, a kettős-vak, illetve a nyílt elrendezésben paliperidonnal kezelteknél.

Serdülőknél a testtömeg-gyarapodást a normál növekedéssel járó testtömeg-gyarapodással összevetve kell értékelni.

Prolaktinszint

A paliperidon schizophreniában szenvedő serdülőkkel végzett, legfeljebb 2 évig tartó nyílt vizsgálatában az emelkedett szérum prolaktinszint a lányok 48%-ánál, míg a fiúk 60%-ánál fordult elő. Olyan mellékhatást, amely emelkedett prolaktinszintet feltételez (pl. amenorrhoea, galactorrhoea, menstruációs zavarok, gynaecomastia) összességében a betegek 9,3%-ánál jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A várható jelek és tünetek általában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotonia, QT-megnyúlás és extrapiramidális tünetek. Túladagolással kapcsolatban torsades de pointes-et és kamrafibrillációt jelentettek. Akut túladagolás esetén gondolni kell arra, hogy többféle gyógyszer is szóba kerülhet.

A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer retard jellegét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános támogató kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fent kell tartani adekvát oxigénellátás és lélegeztetés mellett. Azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is, az esetlegesen előforduló aritmiák miatt. A hypotoniát és a keringés‑összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Aktív szén, valamint hashajtó együttes adása megfontolandó. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A közeli megfigyelést és ellenőrzést a beteg felépüléséig folytatni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, egyéb antipszichotikumok ATC kód: N05AX13

A Paliperidon Sandoz a (+)- és (-)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.

Hatásmechanizmus

A paliperidon a monoamin-hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5‑HT2- és a dopaminerg D₂-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa₁-adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H₁-hisztaminerg és alfa₂-adrenerg receptorokat. A (+)- és (-)-paliperidon enantiomérek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg azonos.

A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Bár a paliperidon erős D₂-antagonista, amelyről feltételezik, hogy enyhíti a schizophrenia pozitív tüneteit, kevesebb katalepsziát okoz, és kisebb mértékben csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináló központi szerotonin-antagonizmus csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okozzon.

Klinikai hatásosság

Schizophrenia

A paliperidon schizophrenia kezelésében mutatott hatásosságát három multicentrikus, placebo-kontrollos, kettős-vak, hathetes vizsgálatban értékelték olyan betegeknél, akik megfeleltek a schizophrenia DSM-IV kritériumainak. A paliperidon adagjai, amelyek eltérőek voltak a három vizsgálat során, naponta egyszeri 3 mg és 15 mg között változtak. Az elsődleges hatásossági végpontot a teljes Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) pontszámának csökkenéseként definiálták, amint az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy olyan validált, többtételes leltár, amely a pozitív tünetek, a negatív tünetek, az összefüggéstelen gondolatok, a nem kontrollált ellenségesség/izgatottság és a szorongás/depresszió értékelésére szolgáló öt tényezőt tartalmaz. A paliperidon valamennyi vizsgált adagját a 4. napon különítették el a placebótól (p<0,05). Az előre meghatározott másodlagos végpontok a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance [PSP] scale) és az Összesített Klinikai Benyomás – Súlyosság Skála (Clinical Global Impression – Severity [CGI-S] scale) voltak. A PSP és CGI-S alapján a paliperidon mindhárom vizsgálatban jobb volt a placebónál. A hatásosságot is mérték a kezelésre adott válasz (amit a PANSS össz-pontszám ≥30%-os csökkenéseként definiáltak), mint másodlagos végpont kiszámításával.

Schizophrenia vizsgálatok: Schizophrenia Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) összpontszám – változások a vizsgálat megkezdése és a végpont között – LOCF (az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével) az R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 és R076477-SCH-305 vizsgálatokban: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis alapján
	Placebo	Paliperidon 3 mg	Paliperidon 6 mg	Paliperidon 9 mg	Paliperidon 12 mg
R076477-SCH-303 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. placebo) Az LS átlagok különbsége (SE)	(N=126) 94,1 (10,74) -4,1 (23,16)		(N=123) 94,3 (10,48) -17,9 (22,23) <0,001 -13,7 (2,63)	(N=122) 93,2 (11,90) -17,2 (20,23) <0,001 -13,5 (2,63)	(N=129) 94,6 (10,98) -23,3 (20,12) <0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. placebo) Az LS átlagok különbsége (SE)	(N=105) 93,6 (11,71) -8,0 (21,48)		(N=111) 92,3 (11,96) -15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)		(N=111) 94,1 (11,42) -17,5 (19,83) <0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. placebo) Az LS átlagok különbsége (SE)	(N=120) 93,9 (12,66) -2,8 (20,89)	(N=123) 91,6 (12,19) -15,0 (19,61) <0,001 -11,6 (2,35)		(N=123) 93,9 (13,20) -16,3 (21,81) <0,001 -12,9 (2,34)

Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal. Mindhárom vizsgálatban aktív kontrollt (10 mg olanzapint) alkalmaztak. LOCF = last observation carried forward (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele). A Pozitív és Negatív Szindróma Skála 1-től 7-ig terjedő változatát alkalmazták. Az R076477-SCH-305 vizsgálatban 15 mg-os adagot is alkalmaztak, de az eredmények nincsenek feltüntetve, mivel ez a maximális ajánlott napi 12 mg-os adag felett van.

Schizophrenia-vizsgálatok: a reagáló betegek aránya az R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 és R076477-SCH-305 vizsgálatokban az LOCF végponton: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis
	Placebo	Paliperidon 3 mg	Paliperidon 6 mg	Paliperidon 9 mg	Paliperidon 12 mg
R076477-SCH-303 N Reszponder, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P érték (vs, placebo)	126 38 (30,2) 88 (69,8) --		123 69 (56,1) 54 (43,9) <0,001	122 62 (50,8) 60 (49,2) 0,001	129 79 (61,2) 50 (38,8) <0,001
R076477-SCH-304 N Reszponder, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P érték (vs. placebo)	105 36 (34,3) 69 (65,7) --		110 55 (50,0) 55 (50,0) 0,025		111 57 (51,4) 54 (48,6) 0,012
R076477-SCH-305 N Reszponder, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P érték (vs. placebo)	120 22 (18,3) 98 (81,7) --	123 49 (39,8) 74 (60,2) 0,001		123 56 (45,5) 67 (54,5) <0,001

Egy, a hatás fennmaradásának felmérésére tervezett, hosszú távú vizsgálatban a paliperidon a placebóhoz képest szignifikánsan hatásosabb volt a tünetmentesség fenntartásában és a schizophrenia relapszusának késleltetésében. Miután a betegeket paliperidonnal (naponta egyszer 3 mg‑15 mg dózistartományban) 6 hétig kezelték akut epizód miatt, és további 8 hétig stabilizálták, kettős-vak módszerrel randomizálták őket vagy a paliperidon-kezelés folytatására vagy placebóra mindaddig, amíg a schizophrenia tünetei ki nem újultak. Hatásossági okokból a vizsgálatot korábban leállították, mert a paliperidonnal kezelt betegeknél a kiújulásig tartó idő szignifikánsan hosszabb volt a placebóval összehasonlítva (p=0,0053).

Schizoaffectiv zavar

A paliperidon hatásosságát a schizoaffectiv zavar pszichotikus vagy mániás tüneteinek akut kezelésében két placebo-kontrollos, hathetes klinikai vizsgálatban nem időskorú felnőtt betegeken vizsgálták. A vizsgálatba bevont egyének 1.) megfeleltek a DSM-IV osztályozás schizoaffectiv zavarra vonatkozó kritériumainak, amit a DSM-IV zavarokkal kapcsolatos strukturált klinikai interjúval támasztottak alá, 2.) a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) szerinti összpontszámuk legalább 60 volt és 3.) feltűnő hangulati tüneteik voltak, amit a Young-féle mániaskálán (Young Mania Rating Scale – YMRS) és/vagy a 21-es Hamilton Depresszió Skálán (Hamilton Rating Scale for Depression – HAM-D 21) elért legalább 16-os pontszám igazolt. A populáció a schizoaffectiv bipoláris és depresszív típusokat is magába foglalta. Az egyik ilyen klinikai vizsgálatban a hatásosságot 211 olyan alanynál vizsgálták, akik a paliperidont változó adagolásban (napi 3 mg‑12 mg közötti adagban) kapták. A másik vizsgálatban a hatásosságot 203 alany bevonásával vizsgálták, akiket két különböző adag paliperidonnal kezelt csoportba soroltak be: az egyik csoport adagja napi 6 mg volt, 3 mg-ra történő csökkentés lehetőségével (n=105), a másikban napi 12 mg-ot kaptak, 9 mg-ra történő csökkentés lehetőségével (n=98). Mindkét vizsgálatban voltak olyan alanyok, akik a paliperidont monoterápiában, illetve kombinációban hangulatjavítókkal és/vagy antidepresszánsokkal együtt kapták. A betegek a gyógyszereket reggel vették be, étkezéstől függetlenül. A hatásosságot a PANSS segítségével mérték fel.

A PANSS alapján a 6. héten a paliperidon csoport mind a változó adagolású (napi 3 mg‑12 mg közötti adagok, az átlagos modális adag napi 8,6 mg volt) vizsgálatban, mind a magasabb adagot alkalmazó, 2 dózis-szintű vizsgálatban (napi 12 mg, 9 mg-ra történő csökkentés lehetőségével) jobb hatásosságot mutatott, mint a placebo csoport. A 2 dózis-szintet alkalmazó vizsgálatban az alacsonyabb adaggal (napi 6 mg, 3 mg-ra történő csökkentés lehetőségével) kezelt csoportban a paliperidon nem különbözött szignifikánsan a placebo csoporttól a PANSS-mérések alapján. Mindkét vizsgálatban csupán néhány alany kapott 3 mg-os adagot, így ennek a dózisnak a hatásosságát nem lehetett megállapítani. Az YMRS (másodlagos hatásossági skála) mérések alapján a mániás tünetek statisztikailag jelentősebb javulását figyelték meg a változó dózisú vizsgálatban résztvevő betegeknél, illetve a második vizsgálatban magasabb paliperidon dózissal kezelt egyéneknél.

A két vizsgálat eredményeit egybevetve (összesített vizsgálati adatok), a placebóhoz viszonyítva a monoterápiában vagy hangulatjavítókkal és/vagy antidepresszánsokkal egyidejűleg alkalmazott paliperidon enyhítette a schizoaffectiv zavar pszichotikus és mániás tüneteit a végponton. Összességében azonban a monoterápiában alkalmazott gyógyszer hatásának mértéke - figyelembe véve a PANSS és YMRS eredményeit - meghaladta az antidepresszánsokkal és/vagy hangulatjavítókkal egyidejűleg történő alkalmazás esetében megfigyelt hatást. Másfelől a vizsgált összesített populációban az egyidejűleg hangulatjavítót és antidepresszánsokat kapó betegeknél a paliperidon nem volt hatásos a pszichotikus tünetek javításában, de ez a populáció kisebb volt (30 reszponder a paliperidon csoportban és 20 a placebo csoportban). Továbbá az SCA-3001 vizsgálatban az ITT populációban a pszichotikus tünetekre gyakorolt, PANSS-sal mért hatás érthetően kevésbé volt nyilvánvaló, és nem érte el a statisztikai szignifikanciát az egyidejűleg hangulatjavítókat és/vagy antidepresszánsokat is kapó betegeknél. A paliperidon depressziós tünetekre gyakorolt hatását ezekben a vizsgálatokban nem igazolták, azonban igazolást nyert egy hosszú távú vizsgálatban, amelyben a paliperidon hosszú hatású injekció gyógyszerformáját alkalmazták (további leírás a fejezetben később található).

Az alcsoportok vizsgálata nem fedett fel semmilyen adatot, amely azt igazolta volna, hogy a gyógyszerre adott válasz nemtől, kortól vagy földrajzi régiótól függene. Nem állt rendelkezésre elég adat a gyógyszerre adott válasz rassz szerinti eltéréseinek vizsgálatához. A hatásosságot is felmérték a kezelésre adott válasz, mint másodlagos végpont kiszámításával (a meghatározás szerint a PANSS összpontszám 30%-os vagy annál nagyobb és a CGI-C pontszám 2 ponttal vagy annál kevesebbel történő csökkenése).

Schizoaffectiv zavar-vizsgálatok: elsődleges hatásossági paraméter, PANSS összpontszám változása a kiindulási értékhez képest az R076477-SCA-3001 és R076477-SCA-3002 vizsgálatokban: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis
	Placebo	Paliperidon alacsonyabb dózis (3-6 mg)	Paliperidon magasabb dózis (9-12 mg)	Paliperidon változó dózis (3-12 mg)
R076477-SCA-3001 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. placebo) Az LS átlagok különbsége (SE)	(N=107) 91,6 (12,5) -21,7 (21,4)	(N=105) 95,9 (13,0) -27,4 (22,1) 0,187 -3,6 (2,7)	(N=98) 92,7 (12,6) -30,6 (19,1) 0,003 -8,3 (2,8)
R076477-SCA-3002 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. placebo) Az LS átlagok különbsége (SE)	(N=93) 91,7 (12,1) -10,8 (18,7)			(N=211) 92,3 (13,5) -20,0 (20,23) <0,001 -13,5 (2,63)

Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal. LOCF = last observation carried forward (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele).

Schizoaffectiv zavar-vizsgálatok: másodlagos hatásossági paraméter, a reagáló betegek aránya az R076477-SCA-3001 és R076477-SCA-3002 vizsgálatok LOCF végpontján: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis
	Placebo	Paliperidon alacsonyabb dózis (3-6 mg)	Paliperidon magasabb dózis (9-12 mg)	Paliperidon változó dózis (3-12 mg)
R076477-SCA-3001 N Reszponder, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P érték (vs. placebo)	107 43 (40,2) 64 (59,8) --	104 59 (56,7) 45 (43,3) 0,008	98 61 (62,2) 37 (37,8) 0,001
R076477-SCA-3002 N Reszponder, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P érték (vs. placebo)	93 26 (28,0) 67 (72,0) --			210 85 (40,5) 125 (59,5) 0,046

A kezelésre adott válasz a definíció szerint a PANSS összpontszám ≥30%-os csökkenése, továbbá a CGI-C pontszám ≤2 ponttal a kiindulási érték alá csökkenése.

Egy, a hatás fenntartásának értékelését célzó hosszú távú vizsgálatban a paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformája szignifikánsan hatásosabb volt, mint a placebo a schizoaffektív zavar tüneti kontrolljának fenntartása, valamint a pszichotikus, mániás és depresszív relapszus késleltetése tekintetében. Miután az akut pszichotikus vagy hangulati zavart sikeres kezelték a paliperidon 13 hétig adott hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával (50 mg-tól 150 mg-ig terjedő adagokkal), amit további tizenkét hetes stabilizálás követett ugyanezen gyógyszerforma alkalmazásával, a betegeket a vizsgálat 15 hónapos, kettős-vak relapszus prevenciós periódusára randomizálták, amelynek során a betegek vagy folytatták a paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával végzett kezelést vagy a placebo-kezelést mindaddig, amíg schizoaffektív tünetek megjelenését nem észlelték. Ez a klinikai vizsgálat a placebóval kezeltekhez képest szignifikánsan hosszabbnak mutatta a relapszusig eltelt időt a paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával kezelt betegeknél (p<0,001).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a paliperidon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a schizoaffectiv zavarok kezelését illetően. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

A paliperidon hatásosságát nem igazolták 12‑14 éves serdülők schizophreniájának kezelésében.

A paliperidon schizophreniában szenvedő serdülők kezelésében mutatott hatásosságát (paliperidon N = 149, placebo N = 51) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, hathetes, a testtömeg alapján fix adagolású vizsgálatban értékelték, amelyben 1,5 mg/nap ‑ 12 mg/nap adagokat alkalmaztak a kezelési csoportokban. A vizsgálati alanyok 12‑17 évesek voltak, a diagnózis megfelelt a schizophreniára vonatkozó DSM IV kritériumoknak. A hatásosságot a PANSS alkalmazásával értékelték. Ez a vizsgálat a közepes dóziscsoportban igazolta a paliperidon hatásosságát a schizophreniában szenvedő serdülőknél. A másodlagos, adagolás alapján végzett értékelés a naponta egyszer adott 3 mg, 6 mg és 12 mg adagok hatásosságát igazolta.

Serdülők schizophrenia vizsgálata R076477-PSZ-3001: hathetes, fix dózisú, placebo-kontrollos, Intent-to-Treat Analysis (beválogatás szerinti betegek) analízis, LOCF végpont változása a kiindulási értékhez képest
	Placebo N=51	Paliperidon alacsony dózis 1,5 mg N=54	Paliperidon közepes dózis 3 vagy 6 mg* N=48	Paliperidon magas dózis 6 vagy 12 mg** N=47
PANSS pontszám változása Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. placebo) Az LS átlagok különbsége (SE)	90,6 (12,13) -7,9 (20,15)	91,6 (12,54) -9,8 (16,31) 0,508 -2,1 (3,17)	90,6 (14,01) -17,3 (14,33) 0,006 -10,1 (3,27)	91,5 (13,86) -13,8 (15,74) 0,086 -6,6 (3,29)
Reszponder analízis Reszponder, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P érték (vs. placebo)	17 (33,3) 34 (66,7)	21 (38,9) 33 (61,1) 0,479	31 (64,6) 17 (35,4) 0,001	24 (51,1) 23 (48,9) 0,043

Reszponder meghatározása: PANSS összpontszám csökkenés a kiindulási értékhez képest: ≥ 20% Megjegyzés: A pontszám negatív változása javulást jelez. LOCF (last observation carried forward) = az utolsó megfigyelési adat továbbvitele.

* Közepes dózisokkal kezelt csoport: 3 mg a <51 kg testtömegű betegek részére, 6 mg a ≥51 kg testtömegű betegek részére.

** Magas dózisokkal kezelt csoport: 6 mg a <51 kg testtömegű betegek részére, 12 mg a ≥51 kg testtömegű betegek részére.

A rugalmas adagolású, 3 mg/nap‑9 mg/nap közötti tartományban alkalmazott paliperidon schizophreniában szenvedő (12 éves vagy idősebb) serdülők (paliperidon: N = 112, aripiprazol: N = 114) kezelése során mutatott hatásosságát egy randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, nyolchetes, akut fázisú és egy tizennyolc hetes, kettős-vak, fenntartó fázisú vizsgálatban értékelték. A PANSS összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása számértékét tekintve hasonló volt a nyolchetes, illetve a huszonhat hetes értékek tekintetében a paliperidon és az aripiprazol kezelési csoportokban. Továbbá a PANSS összpontszámban ≥20%-os javulást mutató betegek százalékos különbségének számértéke a 26. héten azonos volt a két kezelési csoportban.

Serdülők schizophrenia vizsgálata: R076477-PSZ-3003: huszonhat hetes, rugalmas adagolású, aktív-kontrollos, Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis, LOCF végpont változása a kiindulási értékhez képest
	Paliperidon 3-9 mg N=112	Aripiprazol 5-15 mg N=114
A PANSS pontszám változása 8 hét, akut végpont Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. aripiprazol) Az LS átlagok különbsége (SE)	89,6 (12,22) -19,3 (13,80) 0,935 0,1 (1,83)	92,0 (12,09) -19,8 (14,56)
A PANSS pontszám változása 26 hét, végpont Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. aripiprazol) Az LS átlagok különbsége (SE)	89,6 (12,22) -25,6 (16,88) 0,877 -0,3 (2,20)	92,0 (12,09) -26,8 (18,82)
Reszponder analízis 26 hét, végpont Reszponder, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P érték (vs. aripiprazol)	86 (76,8) 26 (23,2) 0,444	93 (81,6) 21 (18,4)

Reszponder meghatározása: PANSS összpontszám csökkenés a kiindulási értékhez képest: ≥20%.

Megjegyzés: A pontszám negatív változása javulást jelez. LOCF (last observation carried forward) = az utolsó megfigyelési adat továbbvitele.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ajánlott klinikai dózistartományban a paliperidon alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikája dózisfüggő.

Felszívódás

Egyszeri dózis beadása után a paliperidon-felszabadulás sebessége fokozatosan emelkedik, így a paliperidon plazmakoncentrációja egyenletesen növekedve megközelítőleg az adag bevétele után 24 órával éri el a plazmában a csúcskoncentrációt (C_max). A paliperidon napi egyszeri adagolása mellett a paliperidon dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját a legtöbb egyénnél 4‑5 nap alatt éri el.

A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja. A paliperidon hatóanyag-leadási profilja minimális csúcspont-mélypont fluktuációt eredményez, összehasonlítva az azonnali hatóanyag-leadású riszperidon készítménynél megfigyelttel (fluktuációs index: 38% szemben a 125%-kal).

A paliperidon alkalmazását követően a paliperidon abszolút orális biohasznosulása 28% (a 90%-os konfidencia intervallum 23‑33%).

A szokásos, magas zsír- és kalóriatartalmú étellel beadott paliperidon retard tabletta C_max és AUC értékei akár 50‑60%-kal is magasabbak lehetnek, mint éhgyomorra történő bevétel esetén.

Eloszlás

A paliperidon eloszlása gyors. Látszólagos eloszlási térfogata 487 l. A paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os; elsősorban az alfa₁-glikoproteinsavhoz és albuminhoz kötődik.

Biotranszformáció és elimináció

Egy héttel a ¹⁴C-gyel jelölt, azonnali hatóanyag-leadású paliperidon egyszeri, 1 mg-os orális dózisának beadását követően az adag 59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon nem metabolizálódik nagymértékben a májban. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben, és 11%-a a székletben. In vivo négy metabolikus utat azonosítottak (dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálás, benzizoxazol-hasadás), egyiken sem bomlik le a dózis több mint 6,5%-a. Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepük lehet a paliperidon lebontásában, az in vivo vizsgálatok szerint nem játszanak jelentős szerepet a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint a paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance-ében a CYP2D6-szubsztrátokat extenzíven vagy gyengén metabolizálók között. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon nem gátolja jelentős mértékben a citokróm P450-izoenzimek (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, és CYP3A5) által metabolizálódó gyógyszerek lebomlását. A paliperidon terminális eliminációs felezési ideje kb. 23 óra.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a paliperidon egy P-glikoprotein szubsztrát, és magas koncentrációban a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre, mindezek klinikai jelentősége nem ismert.

Májkárosodás

A paliperidon nem metabolizálódik jelentős mértékben a májban. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B-stádium) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szabad paliperidon plazmakoncentrációi hasonlóak voltak az egészséges egyénekéhez. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (Child-Pugh C-stádium) nem állnak rendelkezésre adatok.

Vesekárosodás

A paliperidon eliminációja a vesefunkció csökkenésével együtt csökken. A paliperidon teljes clearance-e 32%‑kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance [CrCl] = 50‑<80 ml/perc), 64%-kal a közepesen súlyos (CrCl = 30‑<50 ml/perc), és 71%-kal a súlyos (CrCl = <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A paliperidon átlagos terminális eliminációs felezési ideje sorrendben 24, 40, ill. 51 óra volt enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú (CrCl ≥80 ml/perc) egyéneknél mért 23 órához képest.

Idősek

Egy idős betegekkel (≥65 év, n=26) végzett farmakokinetikai vizsgálat adatai szerint az alkalmazást követően a paliperidon látszólagos egyensúlyi állapotú clearance-e 20%-kal alacsonyabb volt mint a nem időskorú (18-45 év, n=28), felnőtt vizsgálati alanyoknál. Szkizofrén betegek adatainak populációs farmakokinetikai elemzésében azonban a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésének korrekciója után az életkornak nem volt kimutatható hatása.

Serdülők

A paliperidon szisztémás expozíciója (15 éves és idősebb) serdülőknél azonos volt a felnőttekével. A <51 kg testtömegű serdülők 23%-ánál figyeltek meg magasabb expozíciót az ≥51 kg testtömegű serdülőkhöz képest. Az életkor önmagában nem befolyásolta a paliperidon expozíciót.

Rassz

A populációs farmakokinetikai elemzés nem talált rasszok közötti különbségeket az alkalmazott paliperidon farmakokinetikájában.

Nem

Az alkalmazást követően mért látszólagos paliperidon-clearance megközelítőleg 19%-kal alacsonyabb nőknél, mint férfiaknál. Ez a különbség főként a zsírmentes testtömegben és a kreatinin-clearance-ben mutatkozó nemi különbségekkel magyarázható.

Dohányzás

Emberi májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2‑nek, ezért a dohányzás várhatóan nincs hatással a paliperidon farmakokinetikájára. Egy populációs farmakokinetikai analízis a dohányzóknál a paliperidon kissé alacsonyabb expozícióját mutatta a nem dohányzókkal szemben. Mindemellett nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége lenne.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. szedáció és az emlőmirigyekben, valamint a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon patkányban és nyúlban nem volt teratogén. Riszperidonnal – mely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul - patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok során csökkenést észleltek az utódok születési súlyában és túlélésében. A vemhes állatoknál alkalmazott egyéb dopamin-antagonisták negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére. A paliperidon egy tesztsorozatban nem bizonyult genotoxikusnak. Patkánnyal és egérrel végzett orális riszperidon-karcinogenitási vizsgálatokban hipofízis-adenoma (egérnél), pancreas szigetsejt-adenoma (patkánynál), emlőmirigy-adenoma (mindkét fajnál) megnövekedett előfordulását észlelték. Ezek a daganatok kapcsolatba hozhatók a tartós D₂ dopaminreceptor-antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az embert érintő kockázat szempontjából nem ismert.

Egy juvenilis patkányon végzett, héthetes toxicitási vizsgálat során a legfeljebb 2,5 mg/ttkg/nap adagban alkalmazott per os paliperidon az AUC-n alapuló, klinikai expozícióval megközelítőleg azonos expozíciót eredményezett, továbbá nem figyeltek meg a növekedésre, szexuális érésre, valamint reproduktív teljesítőképességre gyakorolt hatást. Hímeknél a paliperidon legfeljebb 2,5 mg/ttkg/nap adagjai nem befolyásolták az idegrendszer- és viselkedés fejlődését. Nőstényeknél a 2,5 mg/ttkg/nap adag esetén a tanulási képességre és a memóriára kifejtett hatást figyeltek meg. A kezelés leállítását követően ezt a hatást nem figyelték meg. Egy kutyákkal végzett negyvenhetes juvenilis toxicitási vizsgálatban a riszperidon (amely nagymértékben paliperidonná alakul) legfeljebb 5 mg/ttkg/nap orális adagjai az AUC-n alapuló, klinikai expozíció háromszoros értéke felett a szexuális érésre, a hosszú csontok növekedésére és a femur csontsűrűségére fejtettek ki hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

makrogol 200 000

makrogol 7 000 000

butilhidroxitoluol (E321)

povidon K30

nátrium-klorid

mikrokristályos cellulóz

magnézium-sztearát

vörös vas-oxid (E172)

hidroxipropilcellulóz

Bevonat

cellulóz-acetát

makrogol 4000

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

hipromellóz 6cP

titán-dioxid (E171)

talkum

propilénglikol

Jelölőfesték

sellak

feket vas-oxid (E172)

ammónium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás.

14×1, 28×1, 30×1, 49×1, 56×1 vagy 98×1 db retard tabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

1. II./2 csoport

2. Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Paliperidon Sandoz 3 mg retard tabletta

OGYI-T-23401/01     14x1

OGYI-T-23401/02     28x1

OGYI-T-23401/03     30x1

OGYI-T-23401/04     56x1

Paliperidon Sandoz 6 mg retard tabletta

OGYI-T-23401/05     14x1

OGYI-T-23401/06     28x1

OGYI-T-23401/07     30x1

OGYI-T-23401/08     56x1

Paliperidon Sandoz 9 mg retard tabletta

OGYI-T-23401/09     14x1

OGYI-T-23401/10     28x1

OGYI-T-23401/11     30x1

OGYI-T-23401/12     56x1

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2019. 03.03.