PALONOSETRON KALCEKS 250 mikrogramm oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Palonosetron Kalceks 250 mikrogramm oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mikrogramm palonoszetront tartalmaz (palonoszetron-hidroklorid formájában) milliliterenként

250 mikrogramm palonoszetront tartalmaz (palonoszetron-hidroklorid formájában) 5 ml-es injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat.

pH: 4,5–5,5.

Ozmolalitás: 280–310 mOsmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Palonosetron Kalceks felnőtteknek a következőkre javallott:

• _{erősen emetogén kemoterápia okozta akut hányinger és hányás megelőzésére,}

• _{közepesen emetogén kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésére.}

A Palonosetron Kalceks 1 hónapos és annál idősebb gyermekeknek és serdülőknek a következőkre javallott:

• _{erősen emetogén kemoterápia okozta akut hányinger és hányás megelőzésére, valamint közepesen emetogén kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésére.}

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Palonosetron Kalceks kizárólag a kemoterápiás gyógyszerek beadása előtt alkalmazható. Ezt a gyógyszert egészségügyi szakembernek kell beadnia, megfelelő orvosi felügyelet mellett.

Adagolás

Felnőttek

250 mikrogramm palonoszetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30 perccel, egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni.

Az erősen emetogén kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésében a Palonosetron Kalceks hatásossága fokozható, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmaznak.

Idősek

Idősek esetében nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (1 hónapos kortól betöltött 18 éves korig):

20 mikrogramm/ttkg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500 mikrogrammot) palonoszetron egyszeri, 15 perc alatt beadott intravénás infúzió formájában, amelynek beadását a kemoterápia kezdete előtt körülbelül 30 perccel kell megkezdeni.

A palonoszetron biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. A palonoszetron 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Májkárosodás

Májkárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a palonoszetron megnövelheti a vastagbél tranzitidejét, a készítmény alkalmazását követően monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében székrekedés szerepel vagy akiknél szubakut bélelzáródás jelei mutatkoznak. 750 mikrogramm palonoszetronnal összefüggésben két esetben számoltak be kórházi kezelést igénylő, székletimpactatióval járó székrekedésről.

A palonoszetron egyetlen vizsgált dózisszinten sem indukált klinikailag szignifikáns QTc-intervallum-megnyúlást. A palonoszetron QT/QTc-intervallumra gyakorolt hatását igazoló, meghatározó adatok gyűjtése céljából egészséges önkéntesek körében specifikus, részletes QT/QTc-vizsgálatot végeztek (lásd 5.1 pont).

Más 5HT₃-antagonistához hasonlóan azonban, óvatosan kell eljárni a palonoszetron alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél QT-intervallum megnyúlás alakult ki, vagy valószínű ennek kialakulása. Azok a betegek tartoznak ebbe a csoportba, akiknek a személyes vagy családi anamnézisében QT‑intervallum megnyúlás, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmiák, ingerületvezetési zavarok fordulnak elő, valamint akik antiarritmiás gyógyszereket, vagy a QT‑intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat okozó egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és hypomagnesaemiát az 5HT₃-antagonista alkalmazása előtt korrigálni kell.

Szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be 5HT₃-antagonisták alkalmazásakor, akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal [SSRI] és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlókkal [SNRI]) kombinációban. A betegeknél javasolt a szerotonin-szindróma-szerű tünetek megfelelő megfigyelése.

A palonoszetron a kemoterápiát követő napokban nem alkalmazható a hányinger és a hányás megelőzésére és kezelésére, kivéve, ha az egy újabb kemoterápiás kezelés miatt válik szükségessé.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A palonoszetron elsősorban a CYP2D6 révén metabolizálódik, melyhez kis mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján a palonoszetron klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.

Kemoterápiás szerek

Preklinikai vizsgálatokban a palonoszetron nem gátolta az öt vizsgált kemoterápiás szer (ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C) tumorellenes hatását.

Metoklopramid

Egy klinikai vizsgálat során nem volt kimutatható jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a palonoszetron egyszeri intravénás dózisa és az orálisan adott CYP2D6-inhibitor metoklopramid egyensúlyi koncentrációja között.

CYP2D6 indukáló és gátló szerek

Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a palonoszetron clearance-ére nem volt jelentős hatással a palonoszetron CYP2D6 indukáló szerekkel (dexametazon és rifampicin) vagy CYP2D6-inhibitorokkal (amiodaron, celekoxib, klórpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, szertralin vagy terbinafin) történő együttadása.

Kortikoszteroidok

A palonoszetront kortikoszteroidokkal együtt biztonságosan alkalmazták.

Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI-k és SNRI-k)

^5HT₃^{-antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű} alkalmazása után szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be.

Egyéb gyógyszerek

A palonoszetront analgetikumokkal, antiemetikumokkal/hányinger elleni szerekkel, görcsoldókkal és antikolinerg szerekkel együtt biztonságosan alkalmazták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A palonoszetronnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatkísérletek nem igazoltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a születés utáni fejlődést befolyásoló direkt vagy indirekt káros hatásokat. A placentán történő átjutással kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű állatkísérletekből származó adat áll rendelkezésre (lásd 5.3 pont).

Nincs tapasztalat a palonoszetron humán terhesség során történő alkalmazásában. Ezért a palonoszetron _{alkalmazása terhes nőknél nem ajánlott, kivéve, ha azt a kezelőorvos feltétlenül szükségesnek tartja.}

Szoptatás

Mivel a palonoszetron anyatejbe történő kiválasztódásáról nem állnak rendelkezésre adatok, a szoptatást a kezelés alatt abba kell hagyni.

Termékenység

A palonoszetron termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mivel a palonoszetron szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot okozhat, azokat a betegeket, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket üzemeltetnek, erre figyelmeztetni kell.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 250 mikrogrammos dózis mellett (összesen 633 betegnél) a leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyeket legalább valószínűsíthetően a palonoszetron okozott, a fejfájás (9%) és a székrekedés (5%) voltak.

A klinikai vizsgálatokban az alábbi, esetlegesen vagy feltehetően a palonoszetronnal járó mellékhatásokat figyelték meg.

Ezeket gyakori (≥ 1/100–< 1/10) vagy nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100) mellékhatásokként osztályozták.

Nagyon ritka (< 1/10 000) mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően számoltak be.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek _{bemutatásra.}

Szervrendszer	Gyakori (1/100–< 1/10)	Nem gyakori (1/1000–< 1/100)	Nagyon ritka° (< 1/10 000)
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység, anaphylaxia, anaphylaxiás/ anaphylactoid reakciók és sokk
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hyperkalaemia, anyagcserezavarok, hypocalcaemia, hypokalaemia, anorexia, hyperglykaemia, csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek		szorongás, eufórikus hangulat
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás, szédülés	álmosság, insomnia, paraesthesia, hypersomnia, perifériás szenzoros neuropathia
Szembetegségek és szemészeti tünetek		szemirritáció, amblyopia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		kinetosis, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		tachycardia, bradycardia, extrasystolék, myocardialis ischaemia, sinus tachycardia, sinus arrhythmia, supraventricularis extrasystolék
Érbetegségek és tünetek		hypotonia, hypertonia, véna elszíneződés, vénatágulat
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		csuklás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	székrekedés, diarrhoea	dyspepsia, hasi fájdalom, felső hasi fájdalom, szájszárazság, flatulencia
Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek		hyperbilirubinaemia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		allergiás dermatitis, viszkető bőrkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		vizeletretenció, glycosuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		asthenia, láz, fáradékonyság, forróságérzet, influenzaszerű betegség	az injekció beadási helyén fellépő reakció*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		transzaminázszint-emelkedés, megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogrammon

° A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

* Beleértve a következőket is: égő érzés, induratio, diszkomfort és fájdalom

_{Gyermekek és serdülők}

A közepesen vagy erősen emetogén kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 402 beteg kapott palonoszetront egyszeri adagban (3, 10 vagy 20 mikrogramm/ttkg). A palonoszetron alkalmazása mellett a következő gyakori és nem gyakori mellékhatásokat jelentették; a gyakoriság egyik mellékhatás esetében sem haladta meg az _1%-ot.

Szervrendszer	Gyakori (≥ 1/100–< 1/10)	Nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100)
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés, dyskinesia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogrammon, ingerületvezetési zavarok, sinus tachycardia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		köhögés, dyspnoe, epistaxis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		allergiás dermatitis, pruritus, bőrproblémák, urticaria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		láz, fájdalom az infúzió beadásának helyén, az infúzió beadásának helyén jelentkező reakció, fájdalom

A mellékhatásokat olyan gyermekkorú betegeknél értékelték, akik a palonoszetront legfeljebb 4 kemoterápiás ciklusban kapták.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be.

A felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg-os dózisokat alkalmaztak. A legmagasabb dózissal kezelt csoportnál jelentkezett mellékhatások előfordulása hasonló volt a többi dóziscsoportnál jelentett adatokhoz, és dózis-válasz hatást nem figyeltek meg. Bár a Palonosetron Kalceks túladagolása nem valószínű, ha ez mégis megtörténne, szupportív kezelést kell alkalmazni. Dialízisre irányuló vizsgálatokat nem végeztek, azonban a nagymértékű megoszlási térfogatra való tekintettel valószínű, hogy a dialízis-kezelés nem hatásos a palonoszetron túladagolása esetén.

Gyermekek és serdülők

A gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során túladagolás esetéről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT₃)-antagonisták, ATC kód: A04AA05

A palonoszetron egy nagy affinitású, szelektív 5HT₃-receptor-antagonista.

Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelyekben 1132 olyan beteg vett részt, akik közepesen _{emetogén, ≤ 50 mg/m}² _{ciszplatint, karboplatint,}  _1500 mg/m² _{ciklofoszfamidot és}  _25 mg/m² doxorubicint tartalmazó kemoterápiában részesültek, az első napon intravénásan beadott 250 mikrogramm és 750 mikrogramm palonoszetront 32 mg ondanszetronnal (felezési idő: 4 óra), vagy 100 mg dolaszetronnal (felezési idő: 7,3 óra) hasonlították össze, dexametazon alkalmazása nélkül.

_{Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelyben 667 olyan beteg vett részt, akik erősen emetogén,} ≥ 60 mg/m² ciszplatint, > 1500 mg/m² ciklofoszfamidot és dakarbazint tartalmazó kemoterápiában részesültek, az első napon intravénásan beadott 250 mikrogramm, illetve 750 mikrogramm palonoszetront 32 mg ondanszetronnal hasonlították össze. A kemoterápia előtt a betegek 67%-a dexametazont kapott profilaktikus kezelésként.

A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok nem tanulmányozták a palonoszetron hatásosságát a később fellépő hányingerrel és hányással kapcsolatban. Az antiemetikus hatást 0–24 órán, 24‑120 órán és 0‑120 órán keresztül figyelték. A közepesen emetogén kemoterápia és az erősen emetogén kemoterápia esetén végzett vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatok foglalják össze.

A palonoszetron a hányás akut fázisában nem bizonyult az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszereknél kevésbé hatásosnak sem a közepesen, sem az erősen emetogén terápiában történő alkalmazás során.

Bár a palonoszetron komparatív hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, a három III. fázisú vizsgálatba bevont 875 beteg folytatta a kezelést egy nyílt elrendezésű biztonságossági vizsgálatban, és 750 mikrogrammos palonoszetron-kezelést kapott legfeljebb 9 további kemoterápiás ciklusban. A palonoszetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt.

1. táblázat A válaszreakciót mutató betegek^a %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, az ondanszetronhoz viszonyítva

	Palonoszetron 250 mikrogramm (n = 189)	Ondanszetron 32 milligramm (n = 185)	Delta
	%	%	%
Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre)					97,5%-os CIb
0–24 óra	81,0	68,6	12,4	[1,8%, 22,8%]
24–120 óra	74,1	55,1	19,0	[7,5%, 30,3%]
0–120 óra	69,3	50,3	19,0	[7,4%, 30,7%]
Teljes hatásosság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc
0–24 óra	76,2	65,4	10,8	nem szignifikáns
24–120 óra	66,7	50,3	16,4	0,001
0–120 óra	63,0	44,9	18,1	0,001
Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc
0–24 óra	60,3	56,8	3,5	nem szignifikáns
24–120 óra	51,9	39,5	12,4	nem szignifikáns
0–120 óra	45,0	36,2	8,8	nem szignifikáns

^a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohorsz.

^b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált gyógyszer nem kevésbé hatásos (non‑inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszernél.

^c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α = 0,05.

2. táblázat A válaszreakciót mutató betegek^a %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, a dolaszetronhoz viszonyítva

	Palonoszetron 250 mikrogramm (n = 185)	Dolaszetron 100 milligramm (n = 191)	Delta
	%	%	%
Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre)				97,5%-os CIb
0–24 óra	63,0	52,9	10,1		[–1,7%, 21,9%]
24–120 óra	54,0	38,7	15,3		[3,4%, 27,1%]
0–120 óra	46,0	34,0	12,0		[0,3%, 23,7%]
Teljes hatásosság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc
0–24 óra	57,1	47,6	9,5		nem szignifikáns
24–120 óra	48,1	36,1	12,0		0,018
0–120 óra	41,8	30,9	10,9		0,027
Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc
0–24 óra	48,7	41,4	7,3		nem szignifikáns
24–120 óra	41,8	26,2	15,6		0,001
0–120 óra	33,9	22,5	11,4		0,014

^a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohorsz.

^b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált gyógyszer nem kevésbé hatásos (non‑inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszernél.

^c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α = 0,05.

3. táblázat A válaszreakciót mutató betegek^a %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, az erősen emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, az ondanszetronhoz viszonyítva

	Palonoszetron 250 mikrogramm (n = 223)	Ondanszetron 32 milligramm (n = 221)	Delta
	%	%	%
Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre)				97,5%-os CIb
0–24 óra	59,2	57,0	2,2		[–8,8%, 13,1%]
24–120 óra	45,3	38,9	6,4		[–4,6%, 17,3%]
0–120 óra	40,8	33,0	7,8		[–2,9%, 18,5%]
Teljes hatásosság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc
0–24 óra	56,5	51,6	4,9		nem szignifikáns
24–120 óra	40,8	35,3	5,5		nem szignifikáns
0–120 óra	37,7	29,0	8,7		nem szignifikáns
Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc
0–24 óra	53,8	49,3	4,5		nem szignifikáns
24–120 óra	35,4	32,1	3,3		nem szignifikáns
0–120 óra	33,6	32,1	1,5		nem szignifikáns

^a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohorsz.

^b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált gyógyszer nem kevésbé hatásos (non‑inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszernél.

^c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α = 0,05.

A kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzését értékelő klinikai vizsgálatokban a palonoszetron vérnyomásra, pulzusszámra, valamint az EKG-paraméterekre, köztük a QTc‑intervallumra gyakorolt hatásai hasonlóak voltak, mint az ondanszetroné és a dolaszetroné. Nem klinikai vizsgálatokban a palonoszetron képes blokkolni a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint képes növelni az akciós potenciál időtartamát.

A palonoszteron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebokontrollos és aktív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt férfiak és nők körében végzett vizsgálat során értékelték. Az volt a cél, hogy 221 egészséges önkéntesnél értékeljék az egyszeri 0,25 mg, 0,75 mg és 2,25 mg-os dózisban, intravénásan adott palonoszetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A vizsgálat igazolta, hogy a készítmény legfeljebb 2,25 mg-os dózisig nincs hatással sem a QT/QTc-intervallum időtartamára, sem egyéb EKG-intervallumra. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésre és a szív repolarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek.

Gyermekek és serdülők

Kemoterápia okozta hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV) megelőzése:

A palonoszetron biztonságosságát és hatásosságát 3 mikrogramm/ttkg és 10 mikrogramm/ttkg egyszeri iv. dózisok alkalmazásakor az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: > 28 nap–23 hónap (12 beteg), 2–11 év (31 beteg) és 12–17 év (29 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődleges hatásossági változó a kemoterápia beadásának megkezdésétől számított első 24 órában teljes választ (complete response – CR: a definíció szerint nincs hányás, és mentő gyógyszer adása nem szükséges) mutató betegek aránya volt. A palonoszetron 10 mikrogramm/ttkg-os dózisának hatásossága 54,1% volt a 3 mikrogramm/ttkg-os dózis 37,1%-os hatásosságához képest.

Gyermekkorú rákos betegek esetében a palonoszetron hatásosságát a kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási, kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban igazolták, melynek során a palonoszetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze egy iv. ondanszetron kezelési renddel. Összesen 493, 64 nap és 16,9 év közötti életkorú, közepesen (69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1. ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30 perccel adott 10 mikrogramm/ttkg (maximum 0,75 mg) palonoszetronnal, 20 mikrogramm/ttkg (maximum 1,5 mg) palonoszetronnal vagy ondanszetronnal (3 × 0,15 mg/ttkg, maximális összdózis: 32 mg). Mindegyik kezelési csoportban többségében olyan betegek voltak (78,5%), akik korábban már részesültek kemoterápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a doxorubicint, ciklofoszfamidot (< 1500 mg/m²), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztük dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia első ciklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint a hányás és az öklendezés elmaradását és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni első 24 órában. A hatásosság az intravénás palonoszetron intravénás ondanszetronéhoz viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor teljesültek, ha az intravénás palonoszetron és az intravénás ondanszetron mellett tapasztalt teljes válaszarányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa meghaladta a 15%-ot. Az első 24 órában teljes választ (CR_0-24 h) mutató betegek aránya a 10 mikrogramm/ttkg palonoszetron-csoportban 54,2%, a 20 mikrogramm/ttkg palonoszetron-csoportban 59,4%, az ondanszetron-csoportban pedig 58,6% volt. Mivel a 20 mikrogramm/ttkg palonoszetron és az ondanszetron CR_0-24 h értéke közötti különbség 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegre korrigált Mantel–Haenszel-próba) [11,7%, 12,4%] volt, a 20 mikrogramm/ttkg-os palonoszetron-dózisra vonatkozóan igazolódott az ondanszetronhoz viszonyított non-inferioritiás.

Bár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú betegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonoszetronból a kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzésére, a biztonságossági profil ugyanakkor megfelel a felnőtteknél megállapított profilnak (lásd 4.8 pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2 pontban kerülnek bemutatásra.

Posztoperatív hányinger és hányás (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV) megelőzése: Gyermekek és serdülők bevonásával két vizsgálatot végeztek. A palonoszetron biztonságosságát és hatásosságát 1 mikrogramm/ttkg és 3 mikrogramm/ttkg egyszeri iv. dózisok alkalmazásakor az első klinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív műtéten áteső beteget vontak be a következő korcsoportokból: > 28 nap–23 hónap (7 beteg), 2–11 év (96 beteg) és 12–16 év (47 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a műtét utáni 0–72 órában a palonoszetron 1 mikrogramm/ttkg vagy 3 mikrogramm/ttkg dózisa után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88% vs. 84%).

A második gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), randomizált, párhuzamos csoportú, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az iv. palonoszetront (1 mikrogramm/ttkg, legfeljebb 0,075 mg) hasonlították össze iv. ondanszetronnal. Összesen 670, 30 nap és 16,9 év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek és serdülő vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés elmaradása, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonoszetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az ondanszetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első 24 órában. Az előre meghatározott 10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel–Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [10,5; 1,7%] volt, ezért a non‑inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági aggályok egyik kezelési csoportban sem merültek fel.

A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Intravénás alkalmazás után a plazmakoncentráció kezdeti csökkenését a szervezetből való lassú elimináció követi, melynek átlagos terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 40 óra.

Az átlagos maximális plazmakoncentráció (C_max) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC_0-) a 0,3–90 mikrogramm/ttkg dózistartományban egészséges alanyoknál és rákos betegeknél is általában dózisarányos.

Kétnaponta egyszeri 0,25 mg dózisban, intravénásan adott palonoszetronból 3 dózis alkalmazását követően a vizsgált 11, testicularis carcinomában szenvedő beteg esetében a plazmakoncentráció átlagos ( SD) növekedése az 1. és az 5. nap között 42  34% volt. Három napon keresztül, naponta egyszer 0,25 mg palonoszetron intravénás adagolását követően a vizsgált 12 egészséges alany esetében a plazmakoncentráció átlagos ( SD) növekedése az 1. és a 3. nap között 110  45% volt.

Farmakokinetikai szimulációs vizsgálatok alapján a három egymást követő napon, naponta egyszer intravénásan adott 0,25 mg palonoszetron mellett a teljes expozíció (AUC_0-) hasonló volt az egyszeri 0,75 mg-os dózis intravénás beadása esetén tapasztalthoz, a C_max azonban magasabb volt az egyszeri 0,75 mg-os dózis mellett.

Eloszlás

A palonoszetron az ajánlott dózis alkalmazása esetén nagymértékben eloszlik a szervezetben, a megoszlási térfogat körülbelül 6,9–7,9 l/ttkg. A palonoszetron megközelítőleg 62%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A palonoszetron két módon eliminálódik: körülbelül 40%-ban a vesén keresztül, és körülbelül 50%‑ban két elsődleges metabolitot képezve, amelyek a palonoszetron 5HT₃-receptor-antagonista aktivitásának kevesebb mint 1%-ával rendelkeznek. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között. A palonoszetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem indukálja a citokróm P450 izoenzimeket.

_Elimináció

Egyszeri 10 mikrogramm/ttkg [¹⁴C]-palonoszetron-dózis intravénás beadását követően a dózis körülbelül 80%-a volt fellelhető a vizeletben 144 órán belül, és a beadott palonoszetron dózis körülbelül 40%-a volt jelen változatlan hatóanyagként. Egyszeri intravénás bolus injekció beadását követően egészséges alanyoknál a palonoszetron teljes test clearance-e 173  73 ml/perc, vese clearance-e pedig 53  29 ml/perc volt. Az alacsony teljes test clearance és a nagyfokú eloszlás eredményeként a terminális eliminációs plazmafelezési idő körülbelül 40 óra volt. A betegek 10%‑ánál a terminális eliminációs felezési idő átlaga meghaladta a 100 órát.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Idősek

Az életkor nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. Idősek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Nem

A nem nincs hatással a palonoszetron farmakokinetikájára. A nemek alapján nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

Az egyszeri adagban, iv. alkalmazott palonoszetron farmakokinetikai adatai a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjától (n = 280) származnak, akik 10 mikrogramm/ttkg vagy 20 mikrogramm/ttkg adagot kaptak. Az adag 10 mikrogramm/ttkg-ról 20 mikrogramm/ttkg-ra történő növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg az átlagos AUC-értékben. A palonoszetron 20 mikrogramm/ttkg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően, a 15 perces infúzió befejezésekor jelentett plazma csúcskoncentrációk (C_T) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és úgy tűnt, hogy a 6 évesnél fiatalabb betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél és serdülőknél. A 20 mikrogramm/ttkg-os dózis beadása után a felezési idő mediánja 29,5 óra volt az összesített korcsoportokban, és körülbelül 20 és 30 óra között mozgott a különböző korcsoportokban.

A teljes test clearance (l/óra/ttkg) 12–17 éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél tapasztalthoz. A l/ttkg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nincsenek nyilvánvaló különbségek.

4. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermek- és serdülőkorú rákos betegeknél 20 mikrogramm/ttkg palonoszetron 15 perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint intravénás bolusban beadott 3 mikrogramm/ttkg és 10 mikrogramm/ttkg palonoszetron-adagokkal kezelt felnőtt rákos betegeknél

	Gyermek- és serdülőkorú rákos betegeka				Felnőtt rákos betegekb
	< 2 év	2–< 6 év	6–< 12 év	12–< 17 év	3,0 mikro-gramm/ ttkg	10 mikro-gramm/ ttkg
	N = 3	N = 5	N = 7	N = 10	N = 6	N = 5
AUC0-, óra,mikrogramm/l	69,0 (49,5)	103,5 (40,4)	98,7 (47,7)	124,5 (19,1)	35,8 (20,9)	81,8 (23,9)
t1/2, óra	24,0	28	23,3	30,5	56,4 (5,81)	49,8 (14,4)
	N = 6	N = 14	N = 13	N = 19	N = 6	N = 5
Clearance c, l/óra/ttkg	0,31 (34,7)	0,23 (51,3)	0,19 (46,8)	0,16 (27,8)	0,10 (0,04)	0,13 (0,05)
Eloszlási térfogat c, d, l/ttkg	6,08 (36,5)	5,29 (57,8)	6,26 (40,0)	6,20 (29,0)	7,91 (2,53)	9,56 (4,21)

^a Mértani átlag (CV) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a t_½ esetében, ami medián.

^b Számtani átlag (SD) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek

^c Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10 mikrogramm/ttkg-os, mind a 20 mikrogramm/ttkg-os dóziscsoport összevont adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a különböző dózisszintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve.

^d Gyermek- és serdülőkorú rákos betegeknél az egyensúlyi állapotban mért látszólagos eloszlási térfogat (Vss), míg felnőtt rákos betegeknél a terminális fázisban mért látszólagos eloszlási térfogat (Vz) kerül feltüntetésre.

Vesekárosodás

Az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos fokú vesekárosodás csökkenti a vese clearance-t, azonban a teljes test clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmokokinetikai adatok.

Májkárosodás

Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron teljes test clearance-ét. Bár súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Nem klinikai vizsgálatok eredményei szerint a palonoszetron csak nagyon magas koncentrációk esetén blokkolhatja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és megnyújthatja az akciós potenciál időtartamát.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre, az embrionális/magzati fejlődésre, a szülésre vagy a születés utáni fejlődésre közvetlenül vagy közvetett módon gyakorolt káros hatásra. A placentán való átjutással kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű állatkísérletből származó adat áll rendelkezésre (lásd 4.6 pont).

A palonoszetron nem mutagén. A palonoszetron 2 éven át naponta nagy dózisban (minden dózis a humán terápiás expozíció legalább 30-szorosát eredményezte) alkalmazva patkányoknál növelte a májtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hipofízisben, a hasnyálmirigyben, a mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem. A kiváltó mechanizmusok még nem teljesen ismertek, de mivel az itt alkalmazott dózisok nagyon magasak voltak, és mert a palonoszetron embereknél csak egyszeri alkalmazásra szánt, ezek az adatok a klinikai gyakorlatban nem tekinthetők relevánsnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit

dinátrium-edetát

nátrium-citrát

citromsav-monohidrát

tömény sósav (pH beállításához)

nátrium-hidroxid (pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Felhasználhatósági időtartam az injekciós üveg felnyitása után

Az injekciós üveg felnyitása után a készítményt azonnal fel kell használni.

Felhasználhatósági időtartam hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 ºC-on és 2–8 ºC-on 48 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8 ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat brómbutil gumidugóval, lepattintható alumínium kupakkal lezárt, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegben és dobozban.

Kiszerelés: 1 db 5 ml-es injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Felhasználás előtt a gyógyszert szabad szemmel meg kell vizsgálni. Kizárólag a tiszta és színtelen, látható részecskéktől mentes oldat használható fel.

A készítmény hígításához 0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúzió használható fel.

0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúzióban történő hígítást követően az oldat a következő eszközökkel kompatibilisnek bizonyult: polipropilén (PP) és polikarbonát (PC) fecskendők, polietilén (PE), polipropilén (PP), poli(vinil-klorid) (PVC) és etilvinil-acetát (EVA) infúziós zsákok, valamint PVC és PE infúziós csövek.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AS KALCEKS

Krustpils iela 71E

Rīga, LV‑1057

Lettország

Tel.: +371 67083320

E‑mail: kalceks@kalceks.lv

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23953/01     1×5 ml átlátszó I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. október 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. március 7.