PALONOSETRON ONKOGEN 250 mikrogramm oldatos injekció betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Palonosetron Onkogen 250 mikrogramm oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 50 mikrogramm palonoszetront tartalmaz milliliterenként (hidroklorid formájában). Az injekciós üvegben lévő 5 ml oldat 250 mikrogramm palonoszetront tartalmaz (hidroklorid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Színtelen, átlátszó oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Palonosetron Onkogen felnőttek számára javallott:

• _{erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése,}

• _{közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése.}

A Palonosetron Onkogen 1 hónapos és idősebb gyermekek számára javallott:

• erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése és közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Palonosetron Onkogen kizárólag a kemoterápiás gyógyszerek beadása előtt alkalmazható. Ezt a gyógyszert egészségügyi szakembernek kell beadnia, megfelelő orvosi felügyelet mellett.

Adagolás

Felnőttek

A 250 mikrogramm palonoszetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30 perccel, egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni.

Az erősen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás hatékonyabban előzhető meg Palonosetron Onkogen-nel, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmazunk.

Idős betegek

Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (1 hónapostól 18 éves korig):

20 mikrogramm/kg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500 mikrogrammot) palonoszetron egyszeri, 15 perces intravénás infúzió formájában, melynek beadását a kemoterápia kezdete előtt körülbelül 30 perccel kell megkezdeni.

A Palonosetron Onkogen biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Palonosetron Onkogen 2 év alatti gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

Májkárosodás

Májfunkció zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodás

Vesefunkció zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben hemodialízist kapó betegek esetén.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a palonoszetron megnövelheti a vastagbél tranzitidejét, az obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket a Palonosetron Onkogen alkalmazását követően monitorozni kell. A 750 mikrogrammos palonoszetronnal összefüggésben két esetben számoltak be kórházi kezelést igénylő, székletimpactatióval járó obstipációról.

A palonoszetron egyetlen vizsgált dózisszinten sem indukált klinikailag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást. Azért, hogy a palonoszetron QT/QTc intervallumra gyakorolt hatását igazoló döntő adatokat nyerjenek, egészséges önkéntesek körében speciális, részletes QT/QTc-vizsgálatot végeztek (lásd 5.1 pont).

Azonban a többi 5-HT₃ antagonistához hasonlóan, óvatosan kell eljárni a palonoszetron alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél megnyúlt a QT-intervallum, vagy valószínű ennek kialakulása. Azok a betegek tartoznak ebbe a csoportba, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmiák, ingerületvezetési zavarok fordulnak elő, valamint akik antiarritmiás szereket, illetve a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat okozó egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és hypomagnesaemiát az 5‑HT₃ antagonista alkalmazása előtt rendezni kell.

Az 5-HT₃ antagonisták alkalmazása mellett – akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotonin visszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI)) kombinálva – szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre.

A Palonosetron Onkogen a kemoterápiát követő napokban nem alkalmazható a hányinger és a hányás megelőzésére és kezelésére, kivéve, ha az egy újabb kemoterápiás kezelés miatt válik szükségessé.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A palonoszetron elsősorban a CYP2D6 révén metabolizálódik, melyhez kis mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján elmondható, hogy a palonoszetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.

Kemoterápiás szerek

Preklinikai vizsgálatokban a palonoszetron nem gátolta a tesztelt öt kemoterápiás szer (ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C) tumorellenes hatását.

Metoklopramid

Egy klinikai vizsgálat során nem volt kimutatható jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a palonoszetron egyszeri intravénás dózisa és az orálisan adott CYP2D6 inhibitor metoklopramid egyensúlyi koncentrációja között.

CYP2D6 indukáló szerek és inhibitorok

Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a palonoszetron clearance-ére nem volt jelentős hatással a palonoszetron CYP2D6 indukáló szerekkel (dexametazon és rifampicin) vagy inhibitorokkal (amiodaron, celekoxib, klorpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, szertralin és terbinafin) való együttadása.

Kortikoszteroidok

A palonoszetront kortikoszteroidokkal együtt biztonságosan alkalmazták.

Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI-k és SNRI-k)

^5-HT₃ ^{antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű} alkalmazása után szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be.

Egyéb gyógyszerek

A palonoszetront analgetikumokkal, antiemetikumokkal/hányinger elleni szerekkel, görcsoldókkal és antikolinerg szerekkel együtt biztonságosan alkalmazták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A palonoszetronnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazoltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést befolyásoló direkt vagy indirekt káros hatásokat. A placentán történő átjutással kapcsolatban (lásd 5.3 pont) csak kevés számú, állatkísérletekből származó adat áll rendelkezésre.

Nincs tapasztalat a palonoszetron humán terhesség során történő alkalmazására. Ezért a palonoszetron _{terhes nők esetén nem alkalmazható, kivéve, ha azt a kezelőorvos feltétlenül szükségesnek tartja.}

Szoptatás

Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a palonoszetron anyatejbe történő kiválasztódásáról, a szoptatást a kezelés alatt abba kell hagyni.

Termékenység

A palonoszetron termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincs adat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mivel a palonoszetron szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot eredményezhet, azokat a betegeket, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket üzemeltetnek, erre figyelmeztetni kell.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 250 mikrogrammos dózis mellett (összesen 633 betegnél) a leggyakrabban észlelt mellékhatások, melyeket legalább valószínűsíthetően a Palonosetron Onkogen okozott, a fejfájás (9%) és az obstipáció (5%) voltak.

A klinikai vizsgálatokban az alábbi, esetlegesen vagy feltehetően a palonoszetronnal járó mellékhatásokat figyelték meg. Ezeket gyakori (≥1/100 – <1/10), illetve nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) mellékhatásokként kategorizálták. Nagyon ritka (<1/10 000) mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően számoltak be.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek _megadásra.

Szervrendszerenkénti csoportosítás	Gyakori mellékhatások (1/100 – <1/10)	Nem gyakori mellékhatások (1/1000 – <1/100)	Nagyon ritka mellékhatások (<1/10 000)
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység, anaphylaxia, anaphylaxiás/ ana­phylactoid reakciók és shock
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Hyperkalaemia, anyagcserezavarok, hypocalcaemia, hypokalaemia, anorexia, hyperglykaemia, csökkent étvágy
Pszichiátriai kórképek		Szorongás, eufóriás állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás, szédülés	Álmosság, insomnia, paraesthesia, hypersomnia, perifériás szenzoros neuropathia
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Szemirritáci, amblyopia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Kinetosis, tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Tachycardia, bradycardia, extrasystole, myocardialis ischaemia, sinus tachycardia, sinus arrhythmia, supraventricularis extrasystole
Érbetegségek és tünetek		Hypotensio, hypertensio, véna elszíneződés, vénatágulat
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Csuklás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Obstipáció, diarrhoea	Dyspepsia, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, szájszárazság, flatulencia
Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek		Hyperbilirubinaemia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Allergiás dermatitis, viszkető kiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Vizeletretenció, glycosuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Asthenia, láz, fáradékonyság, forróságérzet, influenzaszerű betegség	Az injekció beadási helyén fellépő reakció*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Transzaminázszint emelkedés, elektrokardiogramm: megnyúlt QT-intervallum

° A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

* Beleértve a következőket: égő érzés, induratio, diszkomfort és fájdalom

_{Gyermekek és serdülők}

A közepesen vagy erősen emetogén kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére, gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 402 beteg kapott palonoszetront egyszeri adagban (3, 10 vagy 20 µg/kg). A palonoszetron alkalmazása mellett a következő gyakori és nem gyakori mellékhatásokat jelentették; a gyakoriság egyik mellékhatás esetében sem haladta meg az _1%-ot.

Szervrendszerenkénti csoportosítás	Gyakori mellékhatások (≥1/100 - <1/10)	Nem gyakori mellékhatások (≥1/1000 – <1/100
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Szédülés, dyskinesia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		Megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, ingervezetési zavarok, sinus tachycardia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		Köhögés, dyspnoe, epistaxis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Allergiás dermatitis, pruritus, bőrproblémák, urticaria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Láz, fájdalom az infúzió beadásának helyén, az infúzió beadásának helyén jelentkező reakció, fájdalom

A mellékhatásokat olyan gyermekkorú betegeknél vizsgálták, akik palonoszetront kaptak legfeljebb 4 kemoterápiás ciklusban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be.

A felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 6 mg-ig terjedő adagokat alkalmaztak. A legmagasabb dózissal kezelt csoportnál jelentkezett mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a többi dózis-csoportnál jelentett adatokhoz, és semmilyen dózis-válasz összefüggést nem figyeltek meg. Bár a Palonosetron Onkogen túladagolása nem valószínű, azonban, ha ez mégis megtörténne, szupportív kezelést kell alkalmazni. Dialízisre irányuló vizsgálatokat nem végeztek, azonban a nagyméretű megoszlási volumenre való tekintettel valószínűsíthető, hogy a dialízis kezelés nem bizonyul hatásosnak a Palonosetron Onkogen túladagolása esetén.

Gyermekek és serdülők

A gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során túladagolás esetéről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT₃) antagonisták, ATC kód: A04AA05

A palonoszetron egy nagy affinitású, szelektív 5HT₃ receptor antagonista.

Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, melyekben 1132 olyan beteg vett részt, akik közepesen _{emetogén, ≤50 mg/m}² _{ciszplatint, 1500 mg/m}² _{karboplatint, ciklofoszfamidot és 25 mg/m}² doxorubicint tartalmazó kemoterápiában részesültek, az első napon intravénásan beadott palonoszetront (250, illetve 750 mikrogramm dózisban) 32 mg ondanszetronnal (felezési idő: 4 óra), illetve 100 mg dolazetronnal (felezési idő: 7,3 óra) hasonlították össze, dexametazon alkalmazása nélkül.

_{Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban, melyben 667 olyan beteg vett részt, akik erősen emetogén,} ≥60 mg/m² ciszplatint, >1500 mg/m² ciklofoszfamidot és dakarbazint tartalmazó kemoterápiában részesültek, az első napon intravénásan beadott palonoszetront (250, illetve 750 mikrogramm dózisban) 32 mg ondanszetronnal hasonlították össze. A kemoterápia előtt a betegek 67%-a dexametazont kapott profilaktikus kezelésként.

A döntő fontosságú, ún. „pivotális” vizsgálatok nem tanulmányozták a palonoszetron hatásosságát a később fellépő hányingerrel és hányással kapcsolatban. Az antiemetikus hatást 0–24 órán, 24‑120 órán és 0–120 órán keresztül figyelték. A közepesen emetogén kemoterápia és az erősen emetogén kemoterápia esetén végzett vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatok foglalják össze.

A palonoszetron a hányás akut fázisában nem bizonyult az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszereknél kevésbé hatásosnak sem a közepesen, sem az erősen emetogén terápiában történő alkalmazás során.

Bár a palonoszetron komparatív hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, a három, III. fázisú vizsgálatba bevont 875 beteg belépett a folytatólagos nyílt biztonságossági vizsgálatba, és 750 mikrogrammos palonoszetron-kezelést kapott maximum 9 további kemoterápiás ciklusban. A palonoszetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt.

1. táblázat A válaszreakciót mutató betegek^a %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, az ondanszetronhoz viszonyítva

	Palonoszetron 250 mikrogramm (n= 189)	Ondanszetron 32 milligramm (n= 185)	Delta
	%	%	%
Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre)					97,5%-os CIb
0 – 24 óra	81,0	68,6	12,4	[1,8%, 22,8%]
24 – 120 óra	74,1	55,1	19,0	[7,5%, 30,3%]
0 – 120 óra	69,3	50,3	19,0	[7,4%, 30,7%]
Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc
0 – 24 óra	76,2	65,4	10,8	nem szignifikáns
24 – 120 óra	66,7	50,3	16,4	0,001
0 – 120 óra	63,0	44,9	18,1	0,001
Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc
0 – 24 óra	60,3	56,8	3,5	nem szignifikáns
24 – 120 óra	51,9	39,5	12,4	nem szignifikáns
0 – 120 óra	45,0	36,2	8,8	nem szignifikáns

^a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort

^b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált szer nem kevésbé hatásos (non-inferiority). A ‑15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.

^c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α = 0,05.

2. táblázat A válaszreakciót mutató betegek^a %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, a dolazetronhoz viszonyítva

	Palonoszetron 250 mikrogramm (n= 185)	Dolazetron 100 milligramm (n= 191)	Delta
	%	%	%
Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre)				97,5%-os CIb
0 – 24 óra	63,0	52,9	10,1		[-1,7%, 21,9%]
24 – 120 óra	54,0	38,7	15,3		[3,4%, 27,1%]
0 – 120 óra	46,0	34,0	12,0		[0,3%, 23,7%]
Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc
0 – 24 óra	57,1	47,6	9,5		nem szignifikáns
24 – 120 óra	48,1	36,1	12,0		0,018
0 – 120 óra	41,8	30,9	10,9		0,027
Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc
0 – 24 óra	48,7	41,4	7,3		nem szignifikáns
24 – 120 óra	41,8	26,2	15,6		0,001
0 – 120 óra	33,9	22,5	11,4		0,014

^a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort

^b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált szer nem kevésbé hatásos (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.

^c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α = 0,05.

3. táblázat A válaszreakciót mutató betegek^a %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, az erősen emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, az ondanszetronhoz viszonyítva

	Palonoszetron 250 mikrogramm (n= 223)	Ondanszetron 32 milligramm (n= 221)	Delta
	%	%	%
Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre)				97,5%-os CIb
0 – 24 óra	59,2	57,0	2,2		[-8,8%, 13,1%]
24 – 120 óra	45,3	38,9	6,4		[-4,6%, 17,3%]
0 – 120 óra	40,8	33,0	7,8		[-2,9%, 18,5%]
Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc
0 – 24 óra	56,5	51,6	4,9		nem szignifikáns
24 – 120 óra	40,8	35,3	5,5		nem szignifikáns
0 – 120 óra	37,7	29,0	8,7		nem szignifikáns
Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc
0 – 24 óra	53,8	49,3	4,5		nem szignifikáns
24 – 120 óra	35,4	32,1	3,3		nem szignifikáns
0 – 120 óra	33,6	32,1	1,5		nem szignifikáns

^a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort

^b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált szer nem kevésbé hatásos (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.

^c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α = 0,05.

A palonoszetron vérnyomásra, pulzusszámra, valamint EKG-paraméterekre, köztük a QTc-intervallumra gyakorolt hatásai hasonlóak, mint az ondanszetroné és a dolazetroné a CINV klinikai vizsgálatban. Nem klinikai vizsgálatokban a palonoszetron képes blokkolni a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint képes növelni az akciós potenciál időtartamát.

A palonozteron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebo- és pozitív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt nők és férfiak körében végzett vizsgálat során értékelték. Az volt a cél, hogy 221 egészséges önkéntesnél értékeljék az egyszeri 0,25; 0,75 és 2,25 mg-os dózisban, intravénásan adott palonoszetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A vizsgálat igazolta, hogy a készítmény legfeljebb 2,25 mg-os dózisig nincs hatással sem a QT/QTc-, sem egyéb EKG-intervallum időtartamára. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésre és a szív repolarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek.

Gyermekek és serdülők

Kemoterápia-indukált hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV) megelőzése:

A palonoszetron egyszeri, 3 µg/kg-os és 10 µg/kg-os iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap – 23 hónap (12 beteg), 2 – 11 év (31 beteg) és 12 – 17 év (29 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődleges hatásossági változó a kemoterápia beadásának megkezdésétől számított első 24 órában teljes választ (complete response – CR: a definíció szerint nincs hányás, és mentő gyógyszer adása nem szükséges) mutató betegek aránya volt. A palonoszetron 10 µg/kg-os adagjának hatásossága 54,1% volt, a 3 µg/kg-os adag 37,1%-os hatásosságához képest.

Gyermekkorú rákos betegek esetében a Palonosetron Onkogen hatásosságát kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási pivotális vizsgálatban igazolták, melynek során a palonoszetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze egy iv. ondanszetron kezelési renddel. Összesen 493, 64 nap és 16,9 év közötti életkorú, közepesen (69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1. ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30 perccel adott 10 µg/kg (maximum 0,75 mg) palonoszetronnal, 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) palonoszetronnal vagy ondanszetronnal (3 × 0,15 mg/kg, maximális összdózis: 32 mg). Mindegyik kezelési csoportban olyan betegek voltak többségben (78,5%), akik korábban már részesültek kemoterápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a doxorubicint, ciklofoszfamidot (<1500 mg/m²), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztük dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia első ciklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint a hányás és az öklendezés elmaradását és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni első 24 órában. A hatásosság az intravénás palonoszetron intravénás ondanszetronéhoz viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor teljesültek, ha az intravénás palonoszetron, illetve az intravénás ondanszetron mellett tapasztalt teljes válasz (arányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa meghaladta a 15%-ot. A CR_0-24 h-t mutató betegek aránya a 10 µg/kg palonoszetron-csoportban 54,2%, a 20 µg/kg palonoszetron-csoportban 59,4%, az ondanszetron-csoportban pedig 58,6% volt. Mivel a 20 µg/kg palonoszetron és az ondanszetron CR_0-24 h értéke közötti különbség 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegre korrigált Mantel-Haenszel-próba) [11,7%, 12,4%] volt, a 20 µg/kg-os palonoszetron-adagra vonatkozóan igazolódott az ondanszetronhoz viszonyított non-inferioritiás.

Bár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú betegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonoszetronból a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére, a biztonságossági profil ugyanakkor megfelel a felnőtteknél megállapított profilnak (lásd 4.8 pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2 pontban vannak megadva.

Posztoperatív hányinger és hányás (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV) megelőzése: Gyermekek bevonásával két vizsgálatot végeztek. A palonoszetron egyszeri, 1 µg/kg-os és 3 µg/kg-os iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív műtéten áteső beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (7 beteg), 2-11 év (96 beteg) és 12-16 év (47 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a műtét utáni 0-72 órában a palonoszetron 1 µg/kg-os vagy 3 µg/kg-os adagja után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88% vs. 84%).

A második gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), randomizált, párhuzamos csoportú, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az iv. palonoszetront (1 µg/kg, legfeljebb 0,075 mg) hasonlították össze iv. ondanszetronnal. Összesen 670, 30 nap és 16,9 év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés elmaradása, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonoszetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az ondanszetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első 24 órában. Az előre meghatározott 10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel-Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [10,5, 1,7%] volt, ezért a non-inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági aggályok egyik kezelési csoportban sem merültek fel.

A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd a 4.2 pontot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az intravénás alkalmazás után a plazma-koncentráció kezdeti csökkenését a szervezetből való lassú elimináció követi, melynek átlagos terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 40 óra. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (C_max) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC_0-) a 0,3 – 90 μg/kg dózistartományban egészséges alanyoknál és rákbetegeknél is általában dózisarányos.

Minden másnap, egyszeri 0,25 mg dózisban, intravénásan adott palonoszetronból 3 adag alkalmazását követően a vizsgált 11, testicularis carcinomában szenvedő beteg esetében a plazmakoncentráció átlagos (SD) növekedése az 1. és az 5. nap között 42  34% volt. Három napon keresztül, naponta egyszer 0,25 mg palonoszetron intravénás adagolását követően a vizsgált 12 egészséges alany esetében a plazmakoncentráció átlagos (SD) növekedése az 1. és a 3. nap között 110  45% volt.

Farmakokinetikai szimulációs vizsgálatok alapján a három egymást követő napon, naponta egyszer, intravénásan adott 0,25 mg palonoszetron mellett a teljes expozíció (AUC_0-) hasonló volt, mint egyszeri 0,75 mg-os adag intravénás beadása esetén, a C_max azonban magasabb volt az egyszeri 0,75 mg-os dózis mellett.

Eloszlás

A palonoszetron az ajánlott dózis esetén nagymértékben eloszlik a szervezetben, körülbelül 6,9 – 7,9 l/kg eloszlási értéket mutatva. A palonoszetron megközelítőleg 62%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A palonoszetron két módon eliminálódik: 40%-ban a vesén keresztül, és körülbelül 50%-ban két elsődleges metabolitot képezve, melyek a palonoszetron 5HT₃ receptor-antagonista aktivitásának kevesebb mint 1%-ával rendelkeznek. Az in vitro metabolizmus vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6 és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között. A palonoszetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem indukálja a citokróm P450 izoenzimeket.

_Elimináció

Az egyszeri 10 mikrogramm/kg [¹⁴C]-palonoszetron-dózis intravénás beadását követően a dózis körülbelül 80%-a volt fellelhető a vizeletben 144 órán belül, és a beadott palonoszetron dózis körülbelül 40%-a volt jelen változatlan hatóanyagként. Az egyszeri intravénás bolus injekció beadását követően egészséges alanyokban a palonoszetron teljes test clearance-e 173  73 ml/perc, vese clearance-e pedig 53  29 ml/perc volt. Az alacsony teljes test clearance és a nagyfokú eloszlás eredményeként a terminális eliminációs plazmafelezési idő körülbelül 40 óra volt. A betegek tíz százalékánál a terminális eliminációs felezési idő átlaga meghaladta a 100 órát.

Farmakokinetika a speciális populációkban

Idős betegek

Az életkor nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

A beteg neme

A beteg neme nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

Az egyszeri adagban, iv. alkalmazott Palonosetron Onkogen farmakokinetikai adatait a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjában (n = 280) határozták meg, akik 10 µg/kg-os vagy 20 µg/kg-os adagot kaptak. Az adag 10 µg/kg-ról 20 µg/kg-ra történt növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg az átlagos AUC-értékben. A Palonosetron Onkogen 20 µg/kg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően a 15 perces infúzió végén jelentett plazma csúcskoncentrációk (C_T) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és 6 év alatti betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél. A felezési idő mediánja 29,5 óra volt a korcsoportokban összesítve, és 20 µg/kg beadása után körülbelül 20 és 30 óra között mozgott a korcsoportokban.

A teljes test clearance (l/h/kg) 12 – 17 éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél tapasztalthoz. A l/kg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nem voltak nyilvánvaló különbségek.

4. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermekkorú rákos betegeknél Palonosetron Onkogen 20 µg/kg-os adagjának 15 perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint intravénás bólusban beadott 3 és 10 µg/kg-os palonoszetron adagokkal kezelt felnőtt rákos betegeknél

	Gyermekkorú rákos betegeka				Felnőtt rákos betegekb
	< 2 év	2 – < 6 év	6 – < 12 év	12 - <17 év	3,0 μg/kg	10 μg/kg
	N=3	N=5	N=7	N=10	N=6	N=5
AUC0-, hμg/l	69,0 (49,5)	103,5 (40,4)	98,7 (47,7)	124,5 (19,1)	35,8 (20,9)	81,8 (23,9)
t1/2, óra	24,0	28	23,3	30,5	56,4 (5,81)	49,8 (14,4)
	N=6	N=14	N=13	N=19	N=6	N=5
Clearance c, l/h/kg	0,31 (34,7)	0,23 (51,3)	0,19 (46,8)	0,16 (27,8)	0,10 (0,04)	0,13 (0,05)
Eloszlási térfogat c, d, l/kg	6,08 (36,5)	5,29 (57,8)	6,26 (40,0)	6,20 (29,0)	7,91 (2,53)	9,56 (4,21)

a Mértani átlag (CV) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a t_½ esetében, ami medián.

b Számtani átlag (SD) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek

c Gyermekkorú betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10 µg/kg-os, mind a 20 µg/kg-os dóziscsoport összevont adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a különböző dózisszintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve.

d A Vss-értékeket gyermekkorú rákos betegeknél, míg a Vz-értékeket felnőtt rákos betegeknél jelentették.

Vesekárosodás

Az enyhe, illetve mérsékelt vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos vesekárosodás csökkenti a vese clearance-t, azonban a teljes test clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmokokinetikai adatok.

Májkárosodás

Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron teljes test clearance-ét. Bár a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Nem-klinikai vizsgálatok eredményei szerint nagyon magas koncentrációk mellett előfordulhat, hogy a palonoszetron blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és megnyújtja az akciós potenciál időtartamát.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra. A placentán való átjutással kapcsolatban (lásd 4.6 pont) csak kevés számú, állatkísérletből származó adat áll rendelkezésre.

A palonoszetron nem mutagén. A palonoszetron két éven át naponta nagy dózisban (minden dózis a humán terápiás expozíció legalább 30-szorosát eredményezte) alkalmazva patkányokban növelte a májtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hipofízisben, a pajzsmirigyben, a mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem. A kiváltó mechanizmusok még nem teljesen ismertek, de mivel az itt alkalmazott dózisok nagyon magasak voltak, és mert a Palonosetron Onkogen humán alanyok esetén csakis egyszeri alkalmazásra szánt, ezek az adatok a klinikai gyakorlatban nem tekinthetők relevánsnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit

dinátrium-edetát

citromsav-monohidrát

nátrium-citrát

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

sósav (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

Az injekciós üveg felnyitása után azonnal fel kell használni, és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat szilikonizált klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal lezárt, PP lepattintható védőkupakkal ellátott, átlátszó I-es típusú injekciós üvegben és dobozban.

1 darab injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Egyszer használatos készítmény. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.

1037 Budapest, Bécsi út 77-79.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23829/01 1×5 ml I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. december 05.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. december 05.