PARICALCITOL TEVA 1 mikrogramm lágy kapszula betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Paricalcitol Teva 1 mikrogramm lágy kapszula

Paricalcitol Teva 2 mikrogramm lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Paricalcitol Teva 1 mikrogramm lágy kapszula:

1 mikrogramm parikalcitolt tartalmaz lágy kapszulánként.

Paricalcitol Teva 2 mikrogramm lágy kapszula:

2 mikrogramm parikalcitolt tartalmaz lágy kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

1,42 mg etanolt tartalmaz lágy kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula.

Paricalcitol Teva 1 mikrogramm: 3-as méretű, hosszúkás, csaknem fehér vagy halványszürke színű, átlátszatlan kapszula, tiszta oldattal megtöltve.

Paricalcitol Teva 2 mikrogramm: 3-as méretű, ovális, halvány narancssárga színű, átlátszatlan kapszula, tiszta oldattal megtöltve.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Paricalcitol Teva a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott felnőtteknél és 10–16 éves gyermekeknél és serdülőknél.

A Paricalcitol Teva a krónikus vesebetegség 5. stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik haemo- ill. peritoneális dialízisben részesülnek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma

A Paricalcitol Teva-t naponta egyszer kell alkalmazni minden nap, vagy hetente háromszor, minden második napon bevéve.

Kezdő dózis

A kezdő dózist a kiindulási intakt mellékpajzsmirigy-hormon (iPTH) szintje alapján kell meghatározni.

1. táblázat: Kezdő dózis
Kiindulási iPTH szint	Napi dózis mindennapi adagolás esetén	Heti háromszori adagolás esetén*
<500 pg/ml (56 pmol/l)	1 mikrogramm	2 mikrogramm
>500 pg/ml (56 pmol/l)	2 mikrogramm	4 mikrogramm
* Másnaponkéntinál gyakrabban nem szabad alkalmazni.

Dózistitrálás

A gyógyszerdózist egyedileg, a szérum vagy a vérplazma iPTH-szintje alapján, a szérum kalcium- és foszforszintek monitorozása mellett kell beállítani. A dózistitrálás javasolt menetét lásd 2. táblázatban.

2. táblázat: Dózistitrálás
Kiinduláshoz viszonyított iPTH szint	Dózismódosítás mértéke 2-4 hetes időközönként
Napi adagolás esetén	Heti háromszori adagolás esetén (1)
Változatlan vagy emelkedett	Dózis emelés 1 mikrogramm	Dózis emelés 2 mikrogramm
<30%-kal csökkent
>30%-kal, de <60%-kal csökkent	Változatlan adagolás	Változatlan adagolás
>60%-kal csökkent	Dózis csökkentés (2) 1 mikrogramm	Dózis csökkentés (2) 2 mikrogramm
iPTH <60 pg/ml (7 pmol/l)
(1) Az adagolás maximális gyakorisága: másnaponta. (2) Ha a beteg a napi, vagy heti háromszori adagolási rend esetében megállapított legalacsonyabb dózist kapja és dóziscsökkentés szükséges, akkor az adagolás gyakorisága csökkenthető.

A kezelés elkezdése után és a dózistitrálás ideje alatt gondosan monitorozni kell a szérum kalciumszintet. Hypercalcaemia esetén, vagy ha a kalcium×foszfát szorzat értéke tartósan 55 mg²/dl² (4,4 mmol²/l²) felett van, csökkenteni kell a kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerek dózisát, vagy szüneteltetni kell az adásukat. Alternatív megoldásként csökkenthető a Paricalcitol Teva dózisa, ill. átmenetileg szüneteltethető az adása. Az utóbbi esetben adagolását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, amikor a szérum kalciumszintje, továbbá a kalcium× foszfát szorzat értéke a céltartományba süllyedt.

Krónikus vesebetegség 5. stádiuma

A Paricalcitol Teva-t hetente háromszor kell alkalmazni, minden második napon bevéve.

Kezdő dózis

A Paricalcitol Teva mikrogrammban megadott kezdő dózisának kiszámítási módja: kiindulási iPTH szint (pg/ml)/60 vagy [pmol/l)/7], legfeljebb 32 mikrogrammos maximális kezdő dózisig.

Dózis titrálása

A további adagolást egyedileg kell meghatározni, valamint az iPTH és a szérumkalcium- és foszforszintek alapján kell beállítani. A parikalcitol kapszula javasolt dózistitrálása az alábbi képleten alapul:

a legfrissebb iPTH szint (pg/ml)

Titrált dózis (mikrogramm) = ---------------------------------------------

60

Vagy

a legfrissebb iPTH szint (pmol/l)

Titrált dózis (mikrogramm) = ---------------------------------------------

7

A kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint az erős P450 CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása során gondosan monitorozni kell a szérum kalcium- és foszforszintjét. Emelkedett szérum kalciumszint, ill. kalcium-foszfát szorzat (Ca×P szorzat) észlelésekor, ha a beteg kalciumalapú foszfátkötő gyógyszert is szed, az utóbbi dózisa csökkenthető vagy adagolása szüneteltethető, ill. a beteg más, nem kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerre állítható át.

Ha a szérumkalciumszint >11,0 mg/dl (2,8 mmol/l), vagy a Ca × P >70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²), vagy az iPTH szint <150 pg/ml, akkor a dózist 2–4 mikrogrammal kell csökkenteni a legfrissebben mért iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)] alapján kiszámított dózishoz viszonyítva. Ha további dózismódosítás szükséges, akkor átmenetileg – az előbbi paraméterek normalizálódásáig – a parikalcitol kapszula dózisát csökkenteni kell, ill. átmenetileg szüneteltetni az adását.

Amikor az iPTH-szint a céltartományhoz (150‑300 pg/ml) közelít, a stabil iPTH-szint beállításához kis, egyénre szabott dózismódosításokra lehet szükség. Ha az iPTH, a szérum Ca- és P-szinteket heti egy alkalomnál ritkábban ellenőrzik, kisebb kezdő dózist célszerű alkalmazni, ill. mértéktartóbban végezni a dózistitrálást.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Enyhe és mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs tapasztalat (lásd 5.2 pont).

Vesetranszplantált betegek

Vesetranszplantációt követő krónikus veseelégtelenség 3.‑4. stádiumában és másodlagos hyperparathyreoidismusban nem végeztek 3. fázisú klinikai vizsgálatokat. Irodalmi adatok alapján a kezdő dózis és a dózistitrálás folyamata a transzplantációt követő veseelégtelenség 3.‑4. stádiumában és másodlagos hyperparathyreoidismusban megegyezik a natív krónikus vesebetegség 3.‑4. stádiumában és másodlagos hyperparathyreoidismusban. A szérum kalcium‑ és foszforszintjét a kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint erős citokróm P450 3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása során szorosan monitorozni kell.

Gyermekek és serdülők

A Paricalcitol Teva lágy kapszula biztonságosságát és hatékonyságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma (10–16 éves kor között)

Kezdő dózis

A parikalcitol kapszula ajánlott kezdő dózisa 1 mikrogramm hetente háromszor alkalmazva, de nem gyakrabban, mint minden második napon.

Dózistitrálás

A további dózisok nagyságát az iPTH-, szérum kalcium- és foszforszint alapján egyénileg kell meghatározni az iPTH-szint 35–69 pg/ml (3. stádium) vagy 70–110 pg/ml (4. stádium) tartományban tartásához.

A parikalcitol dózisát 4 hetente 1 mikrogrammal lehet emelni, fenntartva a hetente háromszori adagolást. Az dózist bármikor lehet 1 mikrogrammal csökkenteni, illetve szinten tartani, amennyiben a beteg 1 mikrogrammos dózist szed. A parikalcitol adását abba lehet hagyni, ha a heti háromszor 1 mikrogramm alkalmazása esetén a beteg állapota dóziscsökkentést igényel, majd folytatni lehet, amikor megfelelő. A legnagyobb alkalmazott dózis adagonként 7 mikrogramm volt klinikai vizsgálat során.

Krónikus vesebetegség 5. stádiuma

A paricalcitol hatásosságát krónikus vesebetegség 5. stádiumában szenvedő beteg gyermekek esetén nem igazolták.

Idősek

Bár a gyógyszer idős (65–75 éves), ill. fiatalabb betegek esetében megfigyelt biztonságossága és hatékonysága összességében nem különbözött, de nem zárható ki a lehetőség, hogy egyes idős személyek érzékenyebben reagálnak a készítményre.

Az alkalmazás módja

A készítmény étkezéstől függetlenül, szájon át alkalmazandó.

4.3 Ellenjavallatok

A parikalcitol nem adható igazolt D-vitamin toxicitás, valamint hypercalcaemia és a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A parathormon-elválasztás túlzott mértékű visszaszorítása esetén megemelkedhet a szérumkalciumszint, és a csontanyagcsere lelassulása miatt metabolikus csontbetegség alakulhat ki. A megfelelő élettani végpontok elérése érdekében követni kell a beteg állapotát és egyedileg kell beállítani a parikalcitol adagolását.

Ha klinikailag jelentős hypercalcaemia alakul ki, és a beteg kalcium alapú foszfátkötőt kap, akkor az utóbbi dózisát csökkenteni kell vagy adagolását szüneteltetni kell.

A krónikus hypercalcaemia generalizált érelmeszesedéssel és egyéb lágyszöveti elmeszesedéssel járhat.

Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú gyógyszerek nem szedhetők egyidejűleg parikalcitollal a hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedésének fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

A digitálisz toxicitását potencírozza a bármilyen okból kialakult hypercalcaemia, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor parikalcitollal egyidejűleg digitáliszt rendelnek (lásd 4.5 pont).

Pre-dialízis stádiumában lévő begekeknél a paricalcitol más D-vitamin aktivátorokhoz hasonlóan megemelheti a szérum-kreatininszintet (és ezért csökken a számított GFR [eGFR]) anélkül, hogy megváltoztatná a tényleges glomeruláris filtrációs rátát (GFR).

Fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a parikalcitolt ketokonazollal együtt alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Segédanyag(ok)

Ethanol

A gyógyszerben lévő kis mennyiségű alkoholnak nincs észrevehető hatása.

.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ketokonazol számos citokróm P450 enzim nemspecifikus gátlószere. A rendelkezésre álló in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy a ketokonazol kölcsönhatásba léphet a parikalcitol és más D-vitamin-analógok metabolizmusáért felelős enzimekkel. Fokozott körültekintés szükséges, amíg a parikalcitolt ketokonazollal együtt alkalmazzák. Egészséges önkénteseknél értékelték az 5 napon át naponta 2 × 200 mg-os dózisban alkalmazott ketokonazol ismételt adagjainak hatását a parikalcitol kapszula farmakokinetikájára. A parikalcitol C_max értéke minimális mértékben változott, de AUC_0-∞ értéke kb. kétszeresére emelkedett a ketokonazol jelenlétében. A parikalcitol átlagos felezési ideje 17,0 óra volt a ketokonazol jelenlétében, ezzel szemben 9,8 óra volt, amikor a parikalcitolt önmagában alkalmazták (lásd 4.4 pont). E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a parikalcitol orális vagy intravénás alkalmazása után nem valószínű, hogy a parikalcitol AUC_INF értékének a ketokonazollal való gyógyszerkölcsönhatásból eredő maximális növekedése kb. kétszeresnél nagyobb mértékű lenne.

Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A digitálisz toxicitását potencírozza a bármilyen okból kialakult hypercalcaemia, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni, amikor parikalcitollal egyidejűleg digitáliszt rendelnek.

Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú készítmények egyidejű szedése parikalcitollal együtt nem javasolt, mert ez hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedéséhez vezethet (lásd a 4.4 pontban).

Kalciumtartalmú készítmények vagy tiazid típusú vízhajtók nagy dózisa növelhetik a hypercalcaemia kockázatát.

Magnéziumtartalmú készítményeket (pl. savközömbösítőket) nem szabad együtt szedni D-vitamin készítményekkel, mert hypermagnesaemia fordulhat elő.

Alumíniumtartalmú készítmények (pl. savlekötők, foszfátkötők) tartósan nem adhatók D-vitamin-tartalmú gyógyszerekkel, mert emelkedett alumínium-vérszint és alumínium okozta csonttoxicitás fordulhat elő.

Azok a készítmények, amelyek a zsírban oldódó vitaminok felszívódását csökkentik, mint pl. a kolesztiramin, befolyásolja a parikalcitol tartalmú kapszula felszívódását.

4.6 Terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a parikalcitol terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletes vizsgálatokban reprodukciós toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). Az embernél történő alkalmazáshoz kapcsolódó potenciális kockázat nem ismert, ezért a parikalcitolt terhes nőknél nem szabad alkalmazni, kivéve, ha feltétlenül szükséges.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a parikalcitol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben kimutatták a parikalcitol, ill. metabolitjai kis mennyiségekben történő kiválasztódását az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról, ill. a Paricalcitol Teva-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést, a szoptatás előnyeit (csecsemő számára), ill. a Paricalcitol Teva-kezelés előnyeit (az anya számára) figyelembe véve kell meghozni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Paricalcitol Teva elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása

A parikalcitol kapszula biztonságosságát három 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték 220, a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával és egy 12 hetes, kettősvak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során 88, a krónikus vesebetegség 5. stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával értékelték. Ezen felül három további parikalcitollal végzett postmarketing vizsgálat eredményei, valamint két vizsgálatból származó gyermekgyógyászati tapasztalatok állnak rendelkezésre. A parikalcitollal kezelt betegeknél leggyakrabban észlelt mellékhatás a hypercalcaemia és az emelkedett Ca×foszfát szorzat volt.

A 3., 4. és 5. stádiumú vizsgálatokban a hypercalcaemia előfordulási gyakorisága a parikalcitol kapszulánál 2% volt (3/167), szemben a placebóval, ahol 0% volt (0/137). Az emelkedett Ca×foszfát szorzat előfordulási gyakorisága parikalcitol kapszulánál 11% volt (19/167) szemben a placebóval, ahol 6% volt (8/137).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A parikalcitol adásával legalább is potenciálisan összefüggő klinikai és laboratóriumi mellékhatásokat a 3. táblázat összegzi a MedDRA szerinti szervrendszeri ketegóriák és egységesített terminológia alapján. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori: 1/10; gyakori: 1/100‑<1/10; nem gyakori: 1/1000‑1/100; ritka: 1/10 000‑1/1000; és nagyon ritka: 1/10 000; nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: Mellékhatások összefoglalása a parikalcitol alkalmazása során klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatalt követően

Szervrendszeri kategória	Gyakorisági kategóriák	A tünet megnevezése
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori	Tüdőgyulladás
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Túlérzékenység
Nem ismert	Angiooedema, gége oedema
Endokrin betegségek	Nem gyakori	Hypoparathyreoidismus
Anyagcsere‑ és táplálkozási betegségek és tünetek	Gyakori	Hypercalcaemia, hyperphosphataemia
Nem gyakori	Csökkent étvágy, hypocalcaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Szédülés, ízérzés zavar, fejfájás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Palpitáció
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	Hasi diszkomfort érzés, felső hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, szájszárazság, gastro-oesophagealis refluxbetegség, hányinger, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	Acne, viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem gyakori	Izomgörcsök, izomfájdalom
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	Emlőérzékenység
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nem gyakori	Gyengeség, rossz közérzet, perifériás oedema, fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	Emelkedett kalcium‑foszfát szorzat
Nem gyakori	Emelkedett vérkreatinin‑szint†, kóros májenzim értékek

* A mellékhatás a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származik, így a gyakorisága nem megbecsülhető, ezért „Nem ismert” kategóriába került besorolásra.

^† Ezt a mellékhatást dialízis előtt álló betegek vizsgálataiban figyelték meg (lásd még 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A 10 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil természete hasonló a felnőtteknél megfigyelthez. A parikalcitollal kezelt betegek mellékhatásai a hypercalcaemia (4/47, 9%), a hyperphosphataemia (2/47, 4%), a fejfájás (1/47, 2%) és a hányinger (1/47, 2%) voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Paricalcitol Teva lágy kapszula túladagolása hypercalcaemiát, hypercalciuriát, hyperphosphataemiát és a mellékpajzsmirigy-hormon túlzott mértékű csökkenését okozhatja. A Paricalcitol Teva lágy kapszulával egyidejűleg jelentős kalcium és foszfát bevitele hasonló kóros elváltozásokhoz vezethet.

Klinikailag jelentős hypercalcaemiában szenvedő betegek kezelésének lépései: a parikalcitol dózisának azonnali csökkentése vagy a parikalcitol-kezelés megszakítása, valamint kalciumszegény étrend, kalciumpótlók elhagyása, a beteg mobilizálása, a folyadék- és elektrolit-egyensúly zavarainak kezelése, kóros EKG rendellenességek értékelése (digitáliszt szedő betegeknél ez kritikus fontosságú), ill. szükség szerint hemodialízis vagy peritonealis dialízis kalciummentes dializátummal szemben.

A hypercalcaemiához társuló D-vitaminmérgezés jelei és tünetei az alábbiak:

Korai jelek: gyengeség, fejfájás, aluszékonyság, hányinger, hányás, szájszárazság, székrekedés, izomfájdalom, csontfájdalom és fémes íz érzése.

Késői jelek: étvágytalanság, fogyás, conjunctivitis (kalcifikáló), pancreatitis, photophobia, orrfolyás, viszketés, hyperthermia, csökkent libidó, emelkedett BUN (vér karbamid-nitrogén), hypercholesterinaemia, emelkedett GOT (más néven AST) és GPT (más néven ALT), ektópiás kalcifikáció, magas vérnyomás, szívritmuszavarok, aluszékonyság, halálozás, és ritkán manifeszt pszichózis.

A szérumkalciumszintet normocalcaemia eléréséig gyakran kell monitorozni.

A parikalcitolt dialízissel nem lehet érdemben eltávolítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb anti-parathyroid készítmények, – ATC kód: H05BX02.

Hatásmechanizmus

A parikalcitol a kalcitriol szintetikus, biológiailag aktív D-vitamin analógja, az oldalláncon (D₂) és az A (19-nor) gyűrűn található módosításokkal. A kalcitrioltól eltérően a parikalcitol szelektív D-vitamin receptor (VDR) aktiváló szer. A parikalcitol szelektíven fokozza a VDR receptor expresszióját a mellékpajzsmirigyben, de nem növeli a bélben levő VDR-t, és kevésbé hat a csontreszorpcióra. Ezen kívül a parikalcitol fokozza a kalcium-érzékelő receptor expresszióját a mellékpajzsmirigyben. Ennek eredményeként a parikalcitol csökkenti a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) szintjét a mellékpajzsmirigy proliferációjának gátlása és a PTH szintézisének és szekréciójának csökkentése révén, de csak minimálisan hat a kalcium- és foszforszintre, és közvetlenül hatva a csontsejtekre elősegíti a csonttérfogat megőrzését és a mineralizációs felszín növekedését. A kórosan magas PTH-szintek korrigálásával – a kalcium és a foszfor homeosztázisának normalizálásával – megelőzhető vagy kezelhető a krónikus vesebetegséghez társuló metabolikus csontbetegség.

Klinikai hatékonyság

A krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma

Felnőtt kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok

A parikalcitol kapszulát szedő betegek 91%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p<0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH-szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt 30%-os csökkenése.

A placebocsoporthoz viszonyítva, a parikalcitollal kezelt csoportban szignifikánsan (p<0,001) csökkent a csontspecifikus alkalikus foszfatáz aktivitása a szérumban és az oszteokalcin szérumszintje – ezek a változások a csontanyagcsere szekunder hyperparathyreosis miatt felgyorsult ütemének normalizálódását tükrözik. A placebokezelésben részesülőkkel összevetve, a parikalcitol kapszulát szedő betegeknél nem észlelték a vesefunkciós paraméterek hanyatlását, a (MDRD képlet alapján) becsült glomeruláris filtrációs ráta csökkenését, vagy a szérum-kreatininszint emelkedését. A placebo kezelésben részesülőkhöz képest szignifikánsan nagyobb volt azoknak a parikalcitollal kezelt betegeknek a száma, akik esetében – félkvantitatív tesztpapírcsíkos módszerrel mérve – csökkent a vizeletben ürülő fehérje mennyisége.

A krónikus vesebetegség 5. stádiuma

A parikalcitol kapszulát szedő betegek 88%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p<0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH-szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt 30%-os csökkenése.

Gyermekek és serdülők

A parikalcitol kapszulák biztonságosságát és hatásosságát egy 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, randomizált, multicentrikus vizsgálatban értékelték 10–16 éves, krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Összesen 18 beteg kapott parikalcitol kapszulát és 18 beteg kapott placebót a vizsgálat vak szakasza során. A betegek átlagéletkora 13,6 év volt, 69% férfi, 86% kaukázusi és 8% ázsiai. A parikalcitollal kezelt betegek 72%-a, és a placebót kapó betegek 89%-a fejezte be a 12 hetes vak kezelési periódust.

A parikalcitol tabletták kezdő dózisa hetente háromszor 1 mikrogramm volt. Az iPTH-, a kalcium- és a foszforszinteket minden 2-4. héten monitorozták azzal a céllal, hogy szintjeiket a krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában a KDOQI céltartományon belül tartsák. A 4. kezelési héttől kezdve a dózist 1 mikrogrammal lehetett emelni minden 4. héten, biztonságossági megfigyelések és laborvizsgálati eredmények alapján. A dózist bármikor lehetett 1 mikrogrammal csökkenteni vagy fenntartani abban az esetben, ha a beteg 1 mikrogrammnak megfelelő dózist kapott. A maximálisan megengedett adag hetente háromszor 3 mikrogramm volt.

A 12 hetes vak kezelési időszakot követően 13 parikalcitol- és 16 placebokezelést kapó beteget kezeltek tovább nyílt vizsgálatban parikalcitollal. Habár a maximális megengedett dózis hetente háromszor 16 mikrogramm volt, a legmagasabb alkalmazott dózis hetente háromszor 7 mikrogramm volt.

Az elsődleges hatásossági végpont azon krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő betegek aránya volt, akiknek a kiindulási iPTH-szintje kétszer egymást követően ≥ 30%-kal csökkent. Szintén értékelték a KDOQI céltartományon belüli végső iPTH-szinteket. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat: Az iPTH-szint változása a kiinduláshoz képest a 3. és 4. stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek és serdülők klinikai vizsgálatában

Szakasz/Kezelés	Két egymást követő ≥ 30%‑os csökkenés a kiindulási iPTH- szintjében	Végső iPTH-szintek a KDOQI céltartományon belül*
Vak szakasz
Placebo	0/18 (0%)	2/18 (11,1%)
Parikalcitol	5/18 (27,8%)**	6/18 (33,3%)***
Nyílt szakasz
Placebót követően parikalcitol	7/16 (43,8%)	6/16 (37,5%)
Parikalcitolt követően paricalcitol	5/13 (38,5%)	2/13 (15,4%)
* CKD 3. stádium: 35–69 pg/ml; CKD 4:stádium:70–110 pg/ml. ** p < 0,05 a placebóhoz képest *** p = 0,128 a placebóhoz képest

A kezelés vak szakasza során a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,05) a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért iPTH-szintekben történt átlagos változások vonatkozásában. Hasonlóképp, a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns (p < 0,05) volt a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért átlagos százalékos változás tekintetében. Semelyik egyéb másodlagos hatásossági elemzés nem mutatott statisztikailag szignifikáns csoportok közötti különbséget.

A krónikus vesebetegség 5. stádiuma

Kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat felnőtteknél

A parikalcitol kapszulát szedő betegek 88%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p < 0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH-szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt  30%-os csökkenése.

Parikalcitol injekcióval (iv.) kapott gyermekgyógyászati klinikai adatok

Az i.v. parikalcitol biztonságosságát és hatásosságát egy 12 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték 29 fő 5‑19 éves gyermeknél, akik végstádiumú vesebetegségben szenvedtek és hemodialízisben részesültek. A vizsgálatban az iv. parikalcitollal kezelt hat legfiatalabb beteg 5‑12 éves volt. Az iv. parikalcitol kezdő dózisa hetente 3 × 0,04 mikrogramm/ttkg, ha a kiindulási iPTH-szint kevesebb, mint 500 pg/ml volt, ill. hetente 3‑0,08 mikrogramm/ttkg amennyiben a kiindulási iPTH-szint ≥500 pg/ml volt. Az iv. parikalcitol dózisát 0,04 mikrogramm/ttkg-os részletekkel fokozatosan növelték a szérum iPTH, kalcium és Ca × P szintek alapján. Az iv. parikalcitollal kezelt, ill. placebót szedő betegek 67%-a, ill. 14%-a fejezte be a vizsgálatot. Az iv. parikalcitol csoportban, ill. a placebocsoportban a betegek 60%-ánál, ill. 21%-ánál mértek két egymást követő 30%-os csökkenést a kiindulási iPTH-szinthez viszonyítva. A placebót szedő betegek 71%-a megszakította a vizsgálatot az iPTH-szintek túlzott emelkedése miatt. Sem az iv. parikalcitol, sem a placebocsoportban egyetlen betegnél sem alakult ki hypercalcaemia. 5 év alatti betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A parikalcitol jól felszívódik. Egészséges önkénteseknél 0,24 mikrogramm/ttkg parikalcitol orális alkalmazása után a közepes abszolút biohasznosulás kb. 72% volt; a maximális plazmakoncentráció (C_max) 3 óra múlva 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) volt, a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC_0-∞) pedig 5,25 ng•óra/ml volt (12,60 pmol•óra/ml). A parikalcitol közepes abszolút biohasznosulása hemodializált, ill. peritonealis dialízissel kezelt betegeknél 79%, ill. 86% volt, ahol a 95%-os konfidencia-intervallum felső határa 93%, ill. 112% volt. Egy egészséges önkéntesekkel végzett táplálék-kölcsönhatási vizsgálat azt mutatta, hogy a C_max és az AUC_0-∞ változatlan maradt, amikor a parikalcitolt zsírdús étkezéssel együtt alkalmazták, éhgyomri alkalmazáshoz viszonyítva. Ezért a parikalcitol kapszula étkezéstől függetlenül is szedhető.

A parikalcitol C_max és AUC_0-∞ értéke egészséges önkénteseknél 0,06 és 0,48 mikrogramm/ttkg dózistartományban a dózissal arányosan nőtt. Többszöri (ismételt) – mindennapi vagy hetente háromszori – adagolást követően egészséges önkénteseknél a steady state (dinamikus egyensúlyi) expozíció 7 napon belül alakult ki.

Eloszlás

A parikalcitol nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (>99%-ban). A vér parikalcitol / plazma parikalcitol koncentráció hányadosa átlagosan 0,54 volt a 0,01 és 10 ng/ml közötti koncentráció-tartományban (0,024-24 pmol/ml), ami azt mutatja, hogy nagyon kevés gyógyszer kötődött a vérsejtekhez. Egészséges önkénteseknél a parikalcitol 0,24 mikrogramm/ttkg-os adagja után a közepes látszólagos megoszlási térfogat 34 liter volt.

Biotranszformáció

³H-parikalcitol 0,48 mikrogramm/ttkg-os adagjának orális alkalmazása után a natív gyógyszer jelentős mértékben metabolizálódott, és az adagnak csupán kb. 2%-a ürült változatlan formában a széklettel, és a vizeletben nem volt kimutatható a natív parikalcitol. A radioaktív anyagnak kb. 70%-a ürült a széklettel és 18%-a a vizelettel. A szisztémás expozíció nagy része a natív gyógyszerből származott. Két, a parikalcitolhoz viszonyítva kisebb jelentőségű metabolitot mutattak ki emberi plazmában. Az egyik metabolitot 24(R)-hidroxi-parikalcitolként azonosították, míg a másik metabolitot nem sikerült azonosítani. A 24(R)-hidroxi-parikalcitol a parikalcitolnál kevésbé volt aktív a PTH szuppresszió in vivo patkánymodelljében.

In vitro adatok arra utalnak, hogy a parikalcitolt több enzim metabolizálja a májban és a májon kívül, köztük a mitokondriális CYP24, valamint a CYP3A4 és az UGT1A4. Az azonosított metabolitok között szerepel a 24(R)-hidroxilálás terméke, valamint a 24,26- és a 24,28-dihidroxilálás és a direkt glükuronidálás terméke.

Elimináció

A parikalcitol kiválasztása elsősorban hepatobiliáris úton történik.

Egészséges önkénteseknél a parikalcitol közepes eliminációs felezési ideje a 0,06 és 0,48 mikrogramm/ttkg közötti vizsgált dózistartományban 5‑7 óra. A kumuláció mértéke összhangban volt a felezési idővel és az adagolási gyakorisággal. A hemodialízis eljárása lényegében nem befolyásolta a parikalcitol eliminációját.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A parikalcitol farmakokinetikáját 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők

Az egyszeri 3 mikrogrammos parikalcitol dózis farmakokinetikáját 10–16 éves, krónikus vesebetegség 3. (n = 6) és 4. (n = 6) stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél jellemezték. A krónikus vesebetegség 3. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért c_max-érték 0,12 ± 0,06 ng/ml és az AUC_0--érték 2,63 ± 0,76 ng×óra/ml volt. A krónikus vesebetegség 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért c_max-érték 0,14 ± 0,05 ng/ml és az AUC_0--érték 3,12 ± 0,91 ng×óra/ml volt. A parikalcitol felezési ideje krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekek és serdülők esetében rendre 13,3 ± 4,3 óra és 15,2 ± 4,4 óra volt.

A parikalcitol c_max-, AUC-értéke és felezési ideje hasonló volt a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő 10–16 éves gyermekek és serdülők esetén.

.

Nem

A 0,06‑0,48 mikrogramm/ttkg dózisban, egyszeri alkalommal adott parikalcitol farmakokinetikai jellemzőit nem befolyásolta a kísérleti személyek neme.

Májkárosodás

Az egyik, intravénás alkalmazással végzett vizsgálatban, a parikalcitol (0,24 mikrogramm/ttkg) eliminációját a következő csoportokban hasonlították össze: enyhe (n=5) és mérsékelt (n=5) májkárosodásban szenvedő betegek (a Child-Pugh osztályozás szerint), és normál májműködésű egyének (n=10). A szabadon keringő parikalcitol farmakokinetikája a májműködés minden, a vizsgálat során értékelt tartományában hasonló volt. Enyhe és mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A súlyos májkárosodás parikalcitol farmakokinetikájára kifejtett hatásait nem vizsgálták.

Vesekárosodás

A parikalcitol farmakokinetikáját egyszeri adag alkalmazása után vizsgálták 3. stádiumú krónikus vesebetegségben vagy mérsékelt vesekárosodásban (n=15, GFR = 36,9‑59,1 ml/perc/1,73 m²), 4. stádiumú krónikus vesebetegségben vagy súlyos vesekárosodásban (n=14, GFR = 13,1‑29,4 ml/perc/1,73 m²), és 5. vagy végstádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél [n=14 hemodialízissel és n = 8 peritonealis dialízissel kezelt beteg]. Az endogén kalcitriolhoz (1,25 (OH)₂ D₃ vitamin) hasonlóan, a vesekárosodás számottevően befolyásolta a parikalcitol per os bevételt követő farmakokinetikáját (lásd 5. táblázat). Az egészséges önkénteseknél kapott eredményekhez viszonyítva a 3., 4. és 5. stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél csökkent a CL/F (egésztest-clearance/biohasznosulás hányadosa) és nőtt a felezési idő.

5. táblázat: A farmakokinetikai paraméterek átlagértékeinek (±SD) összehasonlítása a vesekárosodás különböző stádiumaiban az egészségesekhez képest

Farmakokinetikai paraméter	Egészséges önkéntesek	3. stádiumú krónikus vesebetegség	4. stádiumú krónikus vesebetegség	5. stádiumú krónikus vesebetegség
Hemodialízis	Peritonealis dialízis
N	25	15	14	14	8
Dózis (mikrogramm/ttkg)	0,240	0,047	0,036	0,240	0,240
CL/F (l/óra)	3,6 +/- 1,0	1,8 +/- 0,5	1,5 +/- 0,4	1,8 +/- 0,8	1,8 +/- 0,8
t1/2 (óra)	5,9 +/- 2,8	16,8 +/- 2,6	19,7 +/- 7,2	13,9 +/- 5,1	17,7 +/- 9,6
fu* (%)	0,06 +/- 0,01	0,06 +/- 0,01	0,07 +/- 0,02	0,09 +/- 0,04	0,13 +/- 0,08
* 15 nM-os parikalcitol-koncentrációnál mérték.

Parikalcitol kapszula orális alkalmazása után a parikalcitol farmakokinetikai profilja 3‑5. stádiumú krónikus vesebetegségben hasonló volt. Ezért a javasoltakon kívül nincs szükség más speciális dózismódosításokra (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rágcsálókkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatok szembetűnő megfigyeléseit általában a parikalcitol kalciumszintet emelő aktivitásának tulajdonították. A nem egyértelműen a hypercalcaemiával összefüggő hatások az alábbiak voltak: csökkent fehérvérsejtszámok és thymus-sorvadás kutyákban, és az APTT-értékek változása (kutyáknál emelkedett, patkányoknál csökkent). A parikalcitol klinikai vizsgálataiban fehérvérsejt-változásokat nem észleltek.

A parikalcitol nem befolyásolta a fertilitást patkányoknál és nem mutatott teratogén aktivitást patkányoknál vagy nyulaknál. Állatoknál vemhesség alatt alkalmazott egyéb D-vitamin készítmények nagy dózisai teratogén hatást mutattak. Kimutatták, hogy a parikalcitol befolyásolja a magzatok életképességét, valamint újszülött patkányoknál elősegíti a perinatális és posztnatális mortalitás jelentős növekedését, ha az anyaállatra nézve toxikus dózisokban alkalmazzák.

A parikalcitol nem mutatott genotoxicitási potenciált egy sorozat in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban.

Rágcsálókkal végzett karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen speciális kockázatot emberi alkalmazásra nézve.

A parikalcitol alkalmazott dózisai és/vagy szisztémás expozíciói kissé nagyobbak voltak, mint a terápiás adagok/szisztémás expozíciók.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

trigliceridek, közepes szénláncúak

vízmentes etanol

butil-hidroxi-toluol (E321)

Kapszulahéj

Paricalcitol Teva 1 mikrogramm lágy kapszula:

zselatin

glicerin

tisztított víz

titán-dioxid (E171)

fekete vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

Paricalcitol Teva 2 mikrogramm lágy kapszula:

zselatin

glicerin

tisztított víz

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vasoxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

A tartály első kinyitását követően 10 héten belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db vagy 30 db lágy kapszulát tartalmazó, polipropilén csavaros kupakkal és nedvszívó betéttel ellátott HDPE kapszula-tartályok.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Paricalcitol Teva 1 mikrogramm lágy kapszula

OGYI-T-22117/15 30 × HDPE tartály

Paricalcitol Teva 2 mikrogramm lágy kapszula

OGYI-T-22117/16 30 × HDPE tartály

9. AZ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. március 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. január 21.