PAZOPANIB GLENMARK 200 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pazopanib Glenmark 200 mg filmtabletta

Pazopanib Glenmark 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Pazopanib Glenmark 200 mg filmtabletta:

200 mg pazopanibot tartalmaz filmtablettánként (hidroklorid formájában).

Pazopanib Glenmark 400 mg filmtabletta:

400 mg pazopanibot tartalmaz filmtablettánként (hidroklorid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Pazopanib Glenmark 200 mg filmtabletta:

Rózsaszín, kapszula alakú, kb. 14 mm × 6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „200” jelöléssel ellátva.

Pazopanib Glenmark 400 mg filmtabletta:

Fehér, kapszula alakú, kb. 18 mm × 7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „400” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vesesejtes carcinoma (RCC)

A Pazopanib Glenmark előrehaladott vesesejtes carcinomában (renal cell carcinoma – RCC) szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, továbbá olyan betegek számára, akik előrehaladott betegségük miatt korábban citokinterápiában részesültek.

Lágyrészsarcoma (STS)

A Pazopanib Glenmark előrehaladott lágyrészsarcoma (soft-tissue sarcoma – STS) szelektív altípusainak kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik metasztázisos betegség miatt előzetesen kemoterápiában részesültek, vagy akik progressziót mutattak a (neo)adjuváns terápiát követő 12 hónapon belül.

A hatásosságot és a biztonságosságot csak az STS bizonyos szövettanú tumoraltípusaiban igazolták (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Pazopanib Glenmark-kezelést csak olyan orvos kezdheti el, aki gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.

Adagolás

Felnőttek

A pazopanib ajánlott adagja RCC vagy STS kezelésére 800 mg naponta egyszer.

Dózismódosítás

A mellékhatások kontrollálása érdekében a dózismódosítás (csökkentés vagy növelés) – az egyéni tolerabilitás alapján – 200 mg-os csökkentéssel vagy emeléssel, lépésenként történhet. A pazopanib adagja nem haladhatja meg a 800 mg-ot.

Gyermekek és serdülők

A pazopanib nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a szervnövekedéssel és szervéréssel kapcsolatos biztonságossági aggályok miatt (lásd 4.4 és 5.3 pont).

A pazopanib biztonságosságát és hatásosságát 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Idősek

Hatvanöt éves vagy ennél idősebb betegek esetében a pazopanib alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A pazopanibbal végzett RCC vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget a pazopanib biztonságossága szempontjából a legalább 65 éves és a fiatalabb betegek között. A klinikai gyakorlatban nem észleltek különbséget a terápiás válaszadás szempontjából az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb betegek nagyobb érzékenysége.

Vesekárosodás

A pazopanib és metabolitjai kismértékű renális kiválasztódása miatt nem valószínű, hogy a vesekárosodásnak klinikailag releváns hatása lenne a pazopanib farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Ezért az adag módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance nagyobb mint 30 ml/perc. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt van, mivel ebben a betegcsoportban nincs tapasztalat a pazopanib alkalmazásával kapcsolatban.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek számára az ajánlott dózis olyan farmakokinetikai vizsgálatok eredményein alapul, amelyeket különböző mértékben károsodott májfunkciójú betegeknél folytattak a pazopanibbal (lásd 5.2 pont). A pazopanib-kezelés megkezdése előtt és alatt minden betegnél májfunkciós vizsgálatot kell végezni annak megállapítására, hogy fennáll-e náluk májkárosodás (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban a pazopanib körültekintően és a tolerálhatóság szoros, rendszeres ellenőrzése mellett adható. A szérum májfunkciós értékek enyhe eltérése esetén (definíció szerint vagy normál bilirubinszint és a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintjének bármilyen mértékű emelkedése, vagy a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának legfeljebb az 1,5-szeresére (> 35% direkt), tekintet nélkül a GPT-értékre) a javasolt dózis naponta egyszer 800 mg pazopanib. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (definíció szerint a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának > 1,5–3-szorosára, tekintet nélkül a GPT-értékekre) a pazopanib csökkentett, 200 mg-os adagja javasolt naponta egyszer (lásd 5.2 pont).

Súlyos májkárosodásban (definíció szerint az összbilirubinszint normálértékének felső határát > 3-szoros mértékben meghaladó emelkedése, tekintet nélkül a GPT-értékekre) szenvedő betegeknél a pazopanib alkalmazása nem ajánlott.

A gyógyszer okozta hepatotoxicitásban szenvedő betegek májműködésének rendszeres ellenőrzésére és az adagolás módosítására vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban.

Az alkalmazás módja

A Pazopanib Glenmark filmtablettát szájon át kell alkalmazni. Étel nélkül kell bevenni, legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával utána (lásd 5.2 pont). A filmtablettát egészben, vízzel kell bevenni, nem szabad széttörni vagy összezúzni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A májat érintő hatások

A pazopanib alkalmazása során beszámoltak májelégtelenségről (köztük néhány halálos kimenetelű esetről). Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban a pazopanib óvatossággal, és a beteg szoros megfigyelése mellett adható. A szérum májfunkciós értékek enyhe eltérése esetén (definíció szerint vagy normál bilirubinszint és a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintjének bármilyen mértékű emelkedése, vagy a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának legfeljebb az 1,5-szeresére, tekintet nélkül a GPT-értékre) a javasolt dózis naponta egyszer 800 mg pazopanib. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának > 1,5–3-szorosára, tekintet nélkül a GPT-értékekre) szenvedő betegeknél a pazopanib csökkentett, 200 mg-os adagja javasolt naponta egyszer (lásd 4.2 és 5.2 pont). A pazopanib nem ajánlott súlyos fokú májkárosodásban (az összbilirubinszint > 3-szoros mértékben meghaladja normálérték felső határát, tekintet nélkül a GPT-értékekre) szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az expozíció 200 mg dózisnál jelentősen csökkent mértékű ezeknél a betegeknél (bár nagymértékű változatosságot mutat), olyan értékekkel, amelyek nem elégségesek a klinikailag releváns terápiás hatás eléréséhez.

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban a szérumtranszaminázok (GPT, glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT vagy ASAT]) és a bilirubin szintjének emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Az esetek többségében csak a GPT- és a GOT-szint egyedi emelkedéséről számoltak be, amit nem kísért az alkalikusfoszfatáz- vagy a bilirubinszint emelkedése. A 60 évesnél idősebb betegeknél nagyobb a kockázata az enyhétől (a normálérték felső határát > 3-szoros mértékben meghaladó) a súlyos mértékűig terjedő (a normálérték felső határát > 8-szoros mértékben meghaladó) GPT-szint emelkedésnek. Azoknál a betegeknél, akik HLA-B*57:01 allél hordozók, nagyobb a kockázata pazopanib okozta GPT-szint emelkedésének. Az összes, pazopanibot kapó betegnél a kortól és genotípustól függetlenül ellenőrizni kell a májfunkciót (lásd 5.1 pont).

Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a pazopanib-kezelés előtt és a kezelés 3., 5., 7. és 9. hetében, azután a 3. és 4. hónapban, klinikailag indokolt esetben további vizsgálatokkal együtt. Az időszakos vizsgálatokat a 4. hónap után is folytatni kell.

A dózismódosítási javaslatokat azon betegekre vonatkozóan, akiknél a kiindulási bilirubinszint a normálérték felső határának legfeljebb 1,5-szerese, illetve a GOT- és GPT-érték a normálérték felső határának legfeljebb 2-szerese, lásd az 1. táblázatban:

1. táblázat Dózismódosítások gyógyszer okozta hepatotoxicitás esetén

Májfunkciós értékek	Dózismódosítás
A normálérték felső határának 3–8-szorosa közötti transzaminázszint-emelkedés	A pazopanib alkalmazását a májfunkció heti rendszerességű ellenőrzése mellett kell folytatni, amíg a transzaminázszint visszatér 1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre.
A normálérték felső határának 8-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés	A pazopanib alkalmazását szüneteltetni kell, amíg a transzaminázszintek visszatérnek az 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre. Ha a pazopanib-kezelés újraindításának potenciális előnye vélhetően meghaladja a hepatotoxicitás kockázatát, a pazopanibot csökkentett, 400 mg-os napi adaggal kell újraindítani, és hetente májfunkciós vizsgálatot kell végezni 8 héten keresztül. Amennyiben a pazopanib újraindítását követően a transzaminázszint-emelkedés ismételten meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, a pazopanib-kezelést végleg abba kell hagyni.
A normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés, és ezzel egyidejűleg a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó bilirubinszint emelkedés	A pazopanib alkalmazását végleg abba kell hagyni. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, amíg a transzaminázszint visszatér 1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre. A pazopanib egy UGT1A1-gátló. Enyhe, indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia fordulhat elő Gilbert-szindrómás betegeknél. A csak enyhe indirekt hyperbilirubinaemiában szenvedő és ismerten vagy gyanítottan Gilbert-szindrómás, továbbá a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó GPT-emelkedéssel diagnosztizált betegeket az izolált GPT-emelkedés esetére vázolt ajánlások szerint kell kezelni.

A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása fokozza a GPT-szint emelkedésének kockázatát (lásd 4.5 pont), és csak óvatossággal, valamint szoros ellenőrzés mellett végezhető.

Hypertonia

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult hypertonia, beleértve az emelkedett vérnyomás újonnan diagnosztizált, tünetekkel járó epizódjait is (hypertoniás krízis). A vérnyomást a pazopanib-kezelés előtt megfelelően be kell állítani. A hypertonia jelenlétét a kezelés megkezdését követően rövid időn belül (a pazopanib adásának megkezdését követő legfeljebb egy héten belül), majd ezt követően gyakran kell ellenőrizni a vérnyomáskontroll biztosítása érdekében. Emelkedett vérnyomásértékek (≥ 150 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy ≥ 100 Hgmm diasztolés vérnyomás) a kezelés korai szakaszában fordultak elő (az esetek kb. 40%-a a 9. napig, és az esetek kb. 90%-a az első 18 hétben jelentkezett). A vérnyomást rendszeresen ellenőrizni, és ha magas, a vérnyomáscsökkentő terápia mellett a pazopanib dózisának módosításával (a klinikai megítélés alapján a kezelés megszakításával, majd csökkentett dózis melletti újrakezdésével) azonnal kezelni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). A pazopanib-kezelést fel kell függeszteni hypertoniás krízis vagy olyan súlyos hypertonia esetén, amely a magasvérnyomás elleni kezelés és a pazopanib dóziscsökkentése ellenére is fennáll.

Posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES)/ Reversibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)

A pazopanib alkalmazásával összefüggésben PRES/RPLS kialakulásáról számoltak be. A PRES/RPLS jelentkezhet fejfájással, magas vérnyomással, görcsrohammal, levertséggel, zavartsággal, vaksággal és más látási és neurológiai zavarokkal, és halálos kimenetelű is lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES/RPLS alakul ki, a pazopanib-kezelést végleg abba kell hagyni.

Intersticiális tüdőbetegség (interstitial lung disease – ILD)/pneumonitis

A pazopanib alkalmazása során beszámoltak ILD-ről, amely esetenként halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonalis tüneteket, és ILD vagy pneumonitis kialakulása esetén a pazopanib alkalmazását abba kell hagyni.

Szívműködési zavar/szívelégtelenség

Korábbról fennálló szívműködési zavar esetén, a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a pazopanib kockázatait és előnyeit. A pazopanib biztonságosságát és farmakokinetikáját nem vizsgálták közepesen súlyos, illetve súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, valamint olyanoknál, akiknél a balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction – LVEF) értéke a normálisnál alacsonyabb.

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordultak szívműködési zavar esetek, pl. pangásos szívelégtelenség és csökkent LVEF értékek (lásd 4.8 pont). Egy randomizált vizsgálatban, amelyikben a pazopanibot és a szunitinibet hasonlították össze RCC-ben (VEG108844), a betegeknél mérték a kiindulási és a követési LVEF értékeket. A pazopanibot szedő kezelési kar betegeinek 13%-ánál (362 beteg közül 47-nél) fordult elő myocardialis dysfunctio, szemben a szunitinib-kar betegeinek 11%-ával (369 beteg közül 42-nél). Pangásos szívelégtelenséget a betegek 0,5%-ánál figyeltek meg mindkét kezelési karon. Pangásos szívelégtelenséget 240 vizsgálati alany közül 3 esetében (1%) jelentettek a VEG110727 III. fázisú STS vizsgálatban. A kezelés megkezdése után, valamint az utánkövetés során LVEF mérési adattal rendelkező vizsgálati alanyok körében csökkent LVEF-értéket jelentettek a pazopanib kezelési kar betegeinek 11%-ánál (15/140), szemben a placebo kezelési karban megfigyelt 3%-kal (1/39).

Kockázati tényezők

Az STS III. fázisú vizsgálat pazopanib-karának 15 betege közül 13 egyidejűleg hypertoniás volt, amely súlyosbíthatta a fokozott kockázatú betegek szívműködési zavarát az utóterhelés (afterload) emelkedése révén. Az STS III. fázisú vizsgálatba beválogatott betegek 99%-a (243/246), beleértve ezt a 15 beteget is, antraciklin-kezelésben részesült. Az előzetes antraciklin-kezelés a szívműködési zavarok kockázati tényezője lehet.

Kimenetel

A 15 vizsgálati alany közül 4 állapota teljes mértékben rendeződött (a kiindulási értékhez képest 5%-os eltérésen belül), míg 5 esetben részleges állapotjavulás történt (a normál tartományon belüli, de a kiindulási értékhez képest 5%-osnál nagyobb eltéréssel). Egy vizsgálati alanynál nem következett be állapotrendeződés, és a másik 5 betegnél nem álltak rendelkezésre követési adatok.

Kezelés

Klinikailag indokolt esetben a pazopanib-kezelés megszakítását és/vagy a dóziscsökkentést a hypertonia kezelésével kell kombinálni (ilyen esetben olvassa el a hypertoniára vonatkozó fenti figyelmeztetéseket) olyan betegeknél, akiknél jelentős mértékű LVEF-csökkenés áll fenn.

A betegeknél gondosan monitorozni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleit és tüneteit. A szívműködési zavarok szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél ajánlott az LVEF értékének kiértékelése a kezelés megkezdése előtt és azt követően rendszeres időközönként.

QT-szakasz-megnyúlás és torsade de pointes

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult QT-szakasz-megnyúlás és torsade de pointes (lásd 4.8 pont). A pazopanibot körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek anamnézisében előfordult QT-szakasz-megnyúlás, akik antiaritmiás gyógyszereket vagy más olyan gyógyszereket szednek, melyek a QT-szakasz megnyúlását okozhatják, vagy akik erre hajlamosító szívbetegségben szenvednek. A pazopanib alkalmazása során az EKG és az elektrolitháztartás (pl. kalcium, magnézium, kálium) kezelés előtti, majd rendszeres monitorozása javasolt.

Artériás thrombotikus események

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban myocardialis infarctust, myocardialis ischaemiát, ischaemiás stroke-ot és tranziens ischaemiás rohamot figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Halálos kimenetelű eseményeket is megfigyeltek. A pazopanibot körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél nagy a thrombotikus események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében thrombotikus esemény fordult elő. A pazopanibot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a megelőző 6 hónapban thrombotikus esemény fordult elő. A kezelésről az adott beteg számára várható előny/kockázat értékelése alapján kell dönteni.

Vénás thromboemboliás események

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordultak vénás thromboemboliás események, köztük vénás thrombosis és halálos kimenetelű tüdőembolia. Bár vénás thromboemboliás eseményeket mind az RCC, mind pedig az STS vizsgálatokban megfigyeltek, az előfordulási gyakoriság nagyobb volt az STS-populációban (5%), mint az RCC-populációban (2%).

Thromboticus microangiopathia (TMA)

TMA előfordulásáról számoltak be olyan klinikai vizsgálatok során, amelyekben a pazopanibot önmagában, bevacizumabbal kombinációban, illetve topotekánnal kombinációban alkalmazták (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél TMA alakul ki, a pazopanib-kezelést végleg abba kell hagyni. A kezelés abbahagyását követően a TMA tüneteinek megszűnését figyelték meg. A pazopanib alkalmazása más gyógyszerekkel kombinációban nem javallott.

Vérzéses események

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak vérzéses eseményekről (lásd 4.8 pont). Halálos kimenetelű haemorrhagiás események fordultak elő. A pazopanibot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek anamnézisében vérköpés, cerebralis vérzés vagy klinikailag jelentős gastrointestinalis (GI) vérzés fordult elő a megelőző 6 hónapban. A pazopanibot körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél magas a vérzés kockázata.

Aneurysmák és arteria-dissectiók

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A pazopanib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Gastrointestinalis (GI) perforációk és fisztulák

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult GI perforáció és fisztulaképződés (lásd 4.8 pont). Halálos kimenetelű perforációs események fordultak elő. A pazopanibot óvatossággal kell alkalmazni GI perforáció vagy fisztula kockázata esetén.

Sebgyógyulás

A pazopanib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban nem végeztek szabályos vizsgálatokat. Mivel a vascularis endotheliális növekedési faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF) inhibitorai akadályozzák a sebgyógyulást, a pazopanib-kezelést legalább 7 nappal a műtét tervezett időpontja előtt le kell állítani. A műtétet követően a megfelelő sebgyógyulás függvényében klinikai megítélés alapján kell dönteni a pazopanib-kezelés folytatásáról. A pazopanib alkalmazását abba kell hagyni, ha a beteg sebe felnyílik.

Hypothyreosis

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult a pajzsmirigyműködés csökkenése (lásd 4.8 pont). A kezelés előtt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata javasolt, és a hypothyreosisban szenvedő betegeket a pazopanib adásának megkezdése előtt az elfogadott klinikai gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A pajzsmirigyműködés zavarainak jeleit és tüneteit szorosan monitorozni kell minden pazopanib-kezelésben részesülő betegnél.

A pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálatát rendszeresen el kell végezni és az elfogadott klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni.

Proteinuria

Pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak proteinuriáról. A kezelés előtt, majd rendszeres időközönként ajánlott vizeletvizsgálatot végezni, és a betegeknél figyelni kell a proteinuria súlyosbodására utaló jeleket. A pazopanib alkalmazását abba kell hagyni, ha a betegnél nephrosis szindróma alakul ki.

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A pazopanib alkalmazását TLS, köztük halálos kimenetelű TLS előfordulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.8 pont). A TLS kockázata azoknál a betegeknél nagyobb, akiknél gyorsan növekvő daganat, nagy méretű daganat, veseműködési zavar vagy kiszáradás áll fenn. A pazopanib alkalmazásának megkezdése előtt mérlegelni kell megelőző intézkedések – például a magas húgysavszint kezelése és intravénás hidrálás – végrehajtását. A kockázatnak kitett betegeket szorosan monitorozni, valamint klinikailag indokolt esetben, megfelelően kezelni kell.

Pneumothorax

Az előrehaladott lágyrész sarcomában végzett klinikai vizsgálatokban pneumothorax esetek fordultak elő (lásd 4.8 pont). A pazopanibbal kezelt betegeknél szorosan monitorozni kell a pneumothorax jeleit és tünetet.

Gyermekek és serdülők

Mivel rágcsálóknál a pazopanib hatásmechanizmusa súlyos mértékben érintheti a szervnövekedést és ‑érést a korai postnatalis fejlődési fázisban (lásd 5.3 pont), a pazopanib nem adható 2 évesnél fiatalabb gyermekeknek.

Fertőzések

Súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű fertőzéses eseteket jelentettek (neutropeniával vagy anélkül).

Kombináció egyéb szisztémás daganatellenes terápiákkal

A pazopanibot különféle daganatellenes kezelésekkel (köztük például pemetrexeddel, lapatinibbel vagy pembrolizumabbal) kombinációban alkalmazó klinikai vizsgálatokat idő előtt felfüggesztették a fokozott toxicitással és/vagy mortalitással kapcsolatos aggályok miatt, és ezen kezelési protokollok esetén nem állapították meg a biztonságos és hatásos kombinációs dózisokat.

Terhesség

Állatokon végzett preklinikai vizsgálatok reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ha a pazopanibot terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a pazopanibbal történő kezelés során esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás lehetséges kockázatáról. A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a pazopanib-kezelés alatt kerüljék a teherbeesést (lásd 4.6 pont).

Interakciók

A pazopanib-expozíció fokozódásának kockázata miatt kerülni kell a CYP3A4, a P-glikoprotein (P-gp) vagy az emlőrák rezisztens protein (breast cancer resistance protein – BCRP) erős inhibitoraival történő kezelést (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszerek választását kell fontolóra venni, amelyeknek nincs, vagy alig van CYP3A4, P-gp vagy BCRP gátló hatása.

A pazopanib-expozíció csökkenésének kockázata miatt kerülni kell a CYP3A4 induktorokkal történő egyidejű kezelést (lásd 4.5 pont).

Ketokonazollal történő egyidejű alkalmazás során hyperglykaemiás eseteket figyeltek meg.

A pazopanib csak körültekintően adható együtt uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) szubsztrátokkal (pl. irinotekánnal), mivel a pazopanib az UGT1A1 gátlószere (lásd 4.5 pont).

A pazopanib-kezelés ideje alatt a grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a pazopanibra

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pazopanib oxidatív metabolizmusa az emberi máj mikroszómákban döntően a CYP3A4 közvetítésével történik, a CYP1A2 és a CYP2C8 kisebb mértékű közreműködésével. Ezért a CYP3A4 inhibitorai és induktorai módosíthatják a pazopanib metabolizmusát.

CYP3A4-, P-gp-, BCRP-inhibitorok

A pazopanib a CYP3A4, a P-gp és a BCRP szubsztrátja.

A (naponta egyszer adott 400 mg) pazopanib 5 egymást követő napon át végzett egyidejű alkalmazása az erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor (naponta egyszer adott 400 mg) ketokonazollal a pazopanib átlagos AUC_(0-24)-értékének 66%-os és C_max-értékének 45%-os emelkedését eredményezte a pazopanib önmagában történő (7 napon át, napi egyszeri 400 mg-os adaggal végzett) alkalmazásához képest. A pazopanib C_max (átlagérték-tartomány: 27,5–58,1 mikrogramm/ml) és AUC_(0-24) (átlagérték-tartomány:48,7–1040 mikrogramm × óra/ml) farmakokinetikai jellemzők összehasonlítása 800 mg pazopanib önmagában történő adása után és 400 mg pazopanib + 400 mg ketokonazol adása után (C_max-átlagérték: 59,2 mikrogramm/ml, AUC_(0-24)-átlagérték 1300 mikrogramm × óra/ml) azt jelezte, hogy egy erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor jelenlétében a dózis napi egyszeri 400 mg pazopanibra történő csökkentése a betegek többségénél olyan szisztémás expozíciót eredményez, amely hasonló az önmagában adott napi egyszeri 800 mg pazopanib esetében megfigyelthez. Egyes betegeknél azonban nagyobb szisztémás expozíció jöhet létre annál, mint amit a napi egyszeri 800 mg pazopanib esetében észleltek.

A pazopanib és a CYP3A4 család egyéb erős gátlószerei (pl. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) egyidejű alkalmazása megnövelheti a pazopanib koncentrációját. A grépfrútlé egy CYP3A-inhibitort tartalmaz, és szintén megnövelheti a pazopanib koncentrációját.

Amikor 800 mg pazopanibot és 1500 mg lapatinibet (amely a CYP3A4 és a P-gp szubsztrátja és gyenge inhibitora, és a BCRP erős inhibitora) együtt alkalmaztak, az önmagában adott 800 mg pazopanibhoz képest az átlagos AUC_(0-24)- és C_max-értékek kb. 50–60%-kal emelkedtek. A P-gp és/vagy a BCRP lapatinib általi gátlása valószínűleg hozzájárult a pazopanib expozíció fokozódásához.

A pazopanib együttadása egy CYP3A4-, P-gp-, és BCRP-inhibitorral, pl. lapatinibbel, a pazopanib plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi. Erős P-gp- vagy BCRP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás szintén módosíthatja a pazopanib expozícióját és eloszlását, beleértve a központi idegrendszerben (CNS) történő eloszlást.

A pazopanib erős CYP3A4-inhibitorral történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Amennyiben az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazásának nincs orvosilag elfogadható alternatívája, az egyidejű alkalmazás során a pazopanib dózisát napi 400 mg-ra kell csökkenteni. Ilyen esetekben különös figyelmet kell fordítani a mellékhatásokra, és további dóziscsökkentést kell mérlegelni, ha esetlegesen a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások jelentkeznek.

Az erős P-gp- vagy BCRP-inhibitorokkal történő kombináció ezért kerülendő, vagy egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszert javasolt választani, amelyeknek nincs vagy alig van P-gp vagy BCRP gátló hatásuk.

CYP3A4-, P-gp- és BCRP-induktorok

A CYP3A4-induktorok, pl. a rifampin, csökkenthetik a pazopanib plazmakoncentrációját. A pazopanib együttadása erős P-gp- vagy BCRP-induktorokkal, módosíthatja a pazopanib expozícióját és eloszlását, beleértve a központi idegrendszerben (CNS) történő eloszlást is. Egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszereket javasolt választani, amelyeknek nincs vagy alig van enzim- vagy transzporter-indukciós hatásuk.

A pazopanib hatása más gyógyszerekre

Emberi májmikroszómákkal folytatott in vitro vizsgálatokban a pazopanib gátolta a CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2E1 enzimeket. Egy in vitro humán PXR-vizsgálatsorozat emberben a CYP3A4 indukció lehetőségét jelezte. Napi egyszeri 800 mg pazopanibbal folytatott klinikai farmakológiai vizsgálatokban a pazopanib nem mutatott klinikailag releváns hatást a koffein (CYP1A2 tesztszubsztrát), a warfarin (CYP2C9 tesztszubsztrát) vagy az omeprazol (CYP2C19 tesztszubsztrát) farmakokinetikájára rákbetegeknél. A pazopanib kb. 30%-kal növelte a midazolám (CYP3A4 tesztszubsztrát) átlagos AUC- és C_max-értékeit, és 33–64%-kal növelte a dextrometrofán/dextrofán koncentráció arányát a vizeletben a dextrometorfán (CYP2D6 tesztszubsztrát) per os alkalmazása után. Napi egyszeri 800 mg pazopanib és heti egyszeri 80 mg/m² paklitaxel (CYP3A4 és CYP2C8 szubsztrát) együttes adásakor 26%-kal emelkedett a paklitaxel AUC-értéke, és 31%-kal a C_max-értéke.

In vitro IC₅₀- és in vivo plazma C_max-értékek alapján a pazopanib GSK1268992 és GSK1268997 metabolitjai hozzájárulhatnak a pazopanib BCRP-re gyakorolt gátló hatásához. Továbbá, nem zárható ki, hogy a pazopanib gátolja a BCRP-t és a P-gp-t a gyomor-bél traktusban. A pazopanib csak óvatossággal adható együtt más orális BCRP és P-gp szubsztrátokkal.

In vitro a pazopanib gátolta a humán szerves anion-transzporter-polipeptidet (OATP1B1). Nem zárható ki, hogy pazopanib befolyásolja az OATP1B1 szubsztrátok (pl. a sztatinok) farmakokinetikáját (lásd alább „A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásának hatása”).

A pazopanib az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) enzim inhibitora in vitro. Az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38 az OATP1B1 és az UGT1A1 szubsztrátja. Napi egyszeri 400 mg pazopanib egyidejű alkalmazása 250 mg/m² cetuximabbal és 150 mg/m² irinotekánnal az SN‑38 szisztémás expozíciójának kb. 20%-os emelkedését eredményezte. A pazopanibnak nagyobb hatása lehet az SN-38 diszpozícióra az UGT1A1*28 polimorfiával rendelkező betegeknél, a vad típusú alléllel rendelkezőkhöz képest. Azonban az UGT1A1 genotípus nem volt mindig prediktív értékű a pazopanib SN-38 diszpozícióra gyakorolt hatása szempontjából. Óvatosság szükséges, amikor a pazopanibot UGT1A1 szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazzák.

A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásának hatása

A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása fokozza a GPT-szint emelkedésének gyakoriságát. Egy, a pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatok összesített adatainak felhasználásával készült metaanalízis eredményei szerint a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó GPT-szint-emelkedéseket jelentettek 126/895 olyan betegnél (14%), akik nem szedtek sztatinokat, szemben a 11/41 olyan beteggel (27%), akik egyidejűleg szimvasztatint szedtek (p = 0,038). Ha egy olyan betegnél, aki egyidejűleg szimvasztatint szed, GPT-szint-emelkedés alakul ki, követni kell a pazopanib adagolására vonatkozó útmutatásokat, és abba kell hagyni a szimvasztatin alkalmazását (lásd 4.4 pont). Ezen felül, a pazopanib és más sztatinok egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a GPT-szintre gyakorolt hatásuk értékeléséhez. Nem zárható ki, hogy a pazopanib befolyásolja más sztatinok (pl. atorvasztatin, fluvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin) farmakokinetikáját.

Az étel hatása a pazopanibra

A pazopanib magas vagy alacsony zsírtartalmú étellel történő bevétele esetében közel 2-szeresére emelkedik az AUC- és a C_max-értéke. Ezért a pazopanibot legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után kell bevenni.

A gyomor pH-ját növelő gyógyszerek

A pazopanib ezomeprazollal történő egyidejű alkalmazása hozzávetőleg 40%-kal csökkenti a pazopanib biohasznosulását (AUC és C_max), emiatt a pazopanib együttadása a gyomor pH-ját növelő gyógyszerekkel kerülendő. Ha a protonpumpagátló egyidejű alkalmazása orvosilag indokolt, a pazopanib adagját ajánlott éhgyomorra, naponta egyszer, este bevenni, egyidejűleg a protompumpagátlóval. Ha H2-receptor-antagonista egyidejű alkalmazása orvosilag indokolt, a pazopanibot éhgyomorra, a H2-receptor-antagonista adagolása előtt legalább 2 órával, vagy az után legalább 10 órával javasolt bevenni. A pazopanibot rövid hatástartamú antacidok alkalmazása előtt legalább 1 órával vagy az után legalább 2 órával javasolt bevenni. A protonpumpagátlók és H2-receptor-antagonisták egyidejű alkalmazására vonatkozó ajánlások fiziológiai szempontokon alapulnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A pazopanib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukcióra kifejtett toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.

A pazopanibot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a pazopanib-kezelést. Ha a pazopanibot terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a pazopanibbal történő kezelés során esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás lehetséges kockázatairól.

A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt és a pazopanib utolsó adagja után legalább 2 hétig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert, és kerüljék a teherbeesést a pazopanib-kezelés ideje alatt.

A férfi betegeknek (beleértve azokat is, akiknél vasectomiát végeztek) a pazopanib szedése alatt és a pazopanib utolsó dózisa után legalább 2 hétig gumióvszert kell alkalmazniuk a nemi érintkezés során, hogy ezzel elkerüljék az esetleges gyógyszer-expozíciót a terhes, illetve fogamzóképes nőpartnereiknél.

Szoptatás

A pazopanib szoptatás ideje alatt történő biztonságos alkalmazását nem igazolták. Nem ismert, hogy a pazopanib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A pazopanib állatok anyatejébe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre állatkísérletekből származó adatok. A szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A pazopanib-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Állatkísérletek arra utalnak, hogy a pazopanibbal történő kezelés befolyásolhatja a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Pazopanib Glenmark nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A pazopanib farmakológiai hatásaiból nem lehet arra következtetni, hogy hátrányosan befolyásolná a fenti képességeket. Annak megítélésénél azonban, hogy a beteg képes-e a döntéshozatalt, a motoros vagy a kognitív funkciókat igénylő feladatok ellátására, figyelembe kell venni a beteg általános állapotát és a pazopanib mellékhatásprofilját. Ha a beteg szédül, fáradt, vagy erőtlen, ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az RCC-ben szenvedő betegeknél a pazopanib biztonságosságának és tolerálhatóságának teljes körű értékelése a pivotális (kulcsfontosságú) RCC vizsgálat (VEG105192, n = 290), a kiterjesztett vizsgálat (VEG107769, n = 71), a szupportív II. fázisú vizsgálat (VEG102616, n = 225) és a randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos, III. fázisú non-inferioritási vizsgálat (VEG108844, n = 557) összesített adatainak elemzésén alapult (összes: n = 1149) (lásd 5.1 pont).

Az STS-es betegek körében a pazopanib biztonságosságának és tolerálhatóságának teljes körű értékelése a pivotális STS vizsgálat (VEG110727, n = 369) és a szupportív II. fázisú vizsgálat (VEG20002, n = 142) összesített adatainak elemzésén alapult (összesített biztonságossági populáció: n = 382) (lásd 5.1 pont).

Az RCC vagy STS vizsgálatokban észlelt legfontosabb súlyos mellékhatások a következők voltak: tranziens ischaemiás roham, ischaemiás stroke, myocardialis ischaemia, myocardialis és cerebralis infarktus, szívműködési zavar, gastrointestinalis perforáció és fisztulaképződés, QT-szakasz-megnyúlás, torsade de pointes, valamint pulmonalis, gastrointestinalis és cerebralis vérzés. Az összes mellékhatást a kezelt betegek < 1%-ánál jelentették. Az STS vizsgálatban észlelt egyéb fontos, súlyos mellékhatások közé tartoznak a thromboemboliás események, a balkamrai diszfunkció és a pneumothorax.

A pazopanibbal valószínűleg összefüggésbe hozható fatális események közé tartozott a gastrointestinalis vérzés, a pulmonalis vérzés/vérköpés, a kóros májfunkció, a bélperforáció és az ischaemiás stroke.

Az RCC és az STS vizsgálatokban a leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló), bármilyen súlyossági fokú mellékhatások a következők voltak: hasmenés, a hajszín megváltozása, bőr hypopigmentatio, exfoliatív bőrkiütés, magas vérnyomás, hányinger, fejfájás, fáradtság, anorexia, hányás, ízérzékelési zavar, stomatitis, testtömegcsökkenés, fájdalom, emelkedett glutamát-piruvát transzamináz- és emelkedett glutamát-oxálacetát transzaminázszint.

Az RCC és STS vizsgálatokban résztvevőknél, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatások az alábbi táblázatban a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban, gyakoriság és súlyossági fok szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák egyezményes meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A kategóriákat a klinikai vizsgálati adatokból megállapított abszolút gyakoriság szerint határozták meg. A forgalomba hozatalt követően az összes klinikai vizsgálatban észlelt és a spontán bejelentésekből származó, a biztonságossággal és tolerálhatósággal kapcsolatos adatokat is értékelték. Minden szervrendszeren belül az azonos gyakoriságú mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

2. táblázat A kezeléssel összefüggésben jelentett mellékhatások az RCC vizsgálatokban (n = 1149) vagy a forgalomba hozatalt követően

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság (minden súlyossági fokozat)	Mellékhatás	Minden súlyossági fokozat n (%)	3. súlyossági fokozat n (%)	4. súlyossági fokozat n (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Fertőzések (neutropeniával vagy anélkül)†	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Nem gyakori	Ínyfertőzés	1 (< 1%)	0	0
Fertőzéses peritonitis	1 (< 1%)	0	0
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nem gyakori	Tumoreredetű fájdalom	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	Thrombocytopenia	80 (7%)	10 (< 1%)	5 (< 1%)
Neutropenia	79 (7%)	20 (2%)	4 (< 1%)
Leukopenia	63 (5%)	5 (<1%)	0
Nem gyakori	Polycythaemia	6 (0,03 %)	1	0
Ritka	Thromboticus microangiopathia (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát és a haemolyticus uraemiás szindrómát is)†	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Endokrin betegségek és tünetek	Gyakori	Hypothyreosis	83 (7%)	1 (< 1%)	0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Étvágycsökkenése	317 (28%)	14 (1%)	0
Gyakori	Hypophosphataemia	21 (2%)	7 (< 1%)	0
Dehydratio	16 (1%)	5 (< 1%)	0
Nem gyakori	Hypomagnesaemia	10 (<1%)	0	0
Nem ismert	Tumorlízis-szindróma*	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	Álmatlanság	30 (3%)	0	0
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Ízérzékelési zavarc	254 (22%)	1 (< 1%)	0
	Fejfájás	122 (11%)	11 (< 1%)	0
	Gyakori	Szédülés	55 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Letargia	30 (3%)	3 (< 1%)	0
Paraesthesia	20 (2%)	2 (< 1%)	0
Perifériás szenzoros neuropathia	17 (1%)	0	0
Nem gyakori	Hypaesthesia	8 (< 1%)	0	0
Tranziens ischaemiás roham	7 (< 1%)	4 (< 1%)	0
Aluszékonyság	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Cerebrovascularis esemény	2 (< 1%)	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Ischaemiás stroke	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Ritka	Posterior reversibilis encephalopathia / reversibilis posterior leukoencephalopathia szindróma†	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Homályos látás	19 (2%)	1 (< 1%)	0
Nem gyakori	Retinaleválás†	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Retinaszakadás†	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
A szempillák elszíneződése	4 (< 1%)	0	0
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Nem gyakori	Bradycardia	6 (< 1%)	0	0
Myocardialis infarctus	5 (< 1%)	1 (< 1%)	4 (< 1%)
Szívműködési zavarf	4 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Myocardialis ischaemia	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Magas vérnyomás	473 (41%)	115 (10%)	(< 1%)
	Gyakori	Hőhullámok	16 (1%)	0	0
Vénás thromboemboliás eseményekg	13 (1%)	6 (< 1%)	7 (< 1%)
Kipirulás	12 (1%)	0	0
Nem gyakori	Hipertenzív krízis	6 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Haemorrhagia	1 (< 1%)	0	0
Ritka	Aneurysma és arteria-dissectio†	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Epistaxis	50 (4%)	1 (< 1%)	0
	Dysphonia	48 (4%)	0	0
Dyspnoe	42 (4%)	8 (< 1%)	1 (< 1%)
Vérköpés	15 (1%)	1 (< 1%)	0
Nem gyakori	Rhinorrhoea	8 (< 1%)	0	0
Tüdővérzés	2 (< 1%)	0	0
Pneumothorax	1 (< 1%)	0	0
Ritka	Intersticiális tüdőbetegség/ pneumonitis †	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés	614 (53%)	65 (6%)	2 (< 1%)
	Hányinger	386 (34%)	14 (1%)	0
	Hányás	225 (20%)	18 (2%)	1 (< 1%)
	Hasi fájdaloma	139 (12%)	15 (1%)	0
	Gyakori	Stomatitis	96 (8%)	4 (< 1%)	0
		Dyspepsia	83 (7%)	2 (< 1%)	0
Flatulentia	43 (4%)	0	0
Haspuffadás	36 (3%)	2 (< 1%)	0
Szájnyálkahártya fekélyek	28 (2%)	3 (< 1%)	0
Szájszárazság	27 (2%)	0	0
Nem gyakori	Pancreatitis	8 (< 1%)	4 (< 1%)	0
	Rectalis vérzés	8 (< 1%)	2 (< 1%)	0
	Haematochezia	6 (< 1%)	0	0
	Gastrointestinalis vérzés	4 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Melaena	4 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Gyakori bélmozgások	3 (< 1%)	0	0
Végbélvérzés	2 (< 1%)	0	0
Vastagbél-perforáció	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Szájüregi vérzés	2 (< 1%)	0	0
A gastrointestinalis traktus felső szakaszából eredő vérzés	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Enterocutan fistula	1 (< 1%)	0	0
Haematemesis	1 (< 1%)	0	0
Aranyeres vérzés	1 (< 1%)	0	0
Ileum-perforáció	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Oesophagealis vérzés	1 (< 1%)	0	0
Retroperitoneális vérzés	1 (< 1%)	0	0
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Hyperbilirubinaemia	38 (3%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
	Kóros májfunkció	29 (3%)	13 (1%)	2 (< 1%)
Hepatotoxicitás	18 (2%)	11 (< 1%)	2 (< 1%)
Nem gyakori	Sárgaság	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Gyógyszer okozta májkárosodás	2 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Májelégtelenség†	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Hajszínváltozás	404 (35%)	1 (< 1%)	0
	Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma	206 (18%)	39 (3%)	0
	Alopecia	130 (11%)	0	0
	Bőrkiütés	129 (11%)	7 (< 1%)	0
	Gyakori	Bőr hypopigmentáció	52 (5%)	0	0
Száraz bőr		50 (4%)	0	0
Pruritus	29 (3%)	0	0
Erythema	25 (2%)	0	0
Bőr depigmentáció	20 (2%)	0	0
Hyperhidrosis	17 (1%)	0	0
Nem gyakori	Köröm-rendellenességek	11 (< 1%)	0	0
	Bőrhámlás	10 (< 1%)	0	0
	Fényérzékenységi reakció	7 (< 1%)	0	0
Erythemás bőrkiütés	6 (< 1%)	0	0
Bőrrendellenesség	5 (< 1%)	0	0
Macularis bőrkiütés	4 (< 1%)	0	0
Viszkető bőrkiütés	3 (< 1%)	0	0
Vesicularis bőrkiütés	3 (< 1%)	0	0
Generalizált pruritus	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Generalizált bőrkiütés	2 (< 1%)	0	0
Papulás bőrkiütés	2 (< 1%)	0	0
Plantaris erythema	1 (< 1%)	0	0
Bőrfekélyek†	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Arthralgia	48 (4%)	8 (< 1%)	0
Myalgia	35 (3%)	2 (< 1%)	0
Izomgörcsök	25 (2%)	0	0
Nem gyakori	Csont- és izomfájdalom	9 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Proteinuria	135 (12%)	32 (3%)	0
Nem gyakori	Húgyúti vérzés	1 (< 1%)	0	0
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	Menorrhagia	3 (< 1%)	0	0
Vaginális vérzés	3 (< 1%)	0	0
Metrorrhagia	1 (< 1%)	0	0
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtság	415 (36%)	65 (6%)	1 (< 1%)
	Gyakori	Nyálkahártya-gyulladás	86 (7%)	5 (< 1%)	0
Asthenia	82 (7%)	20 (2%)	1 (< 1%)
Oedemab	72 (6%)	1 (< 1%)	0
Mellkasi fájdalom	18 (2%)	2 (< 1%)	0
Nem gyakori	Hidegrázás	4 (< 1%)	0	0
Nyálkahártya-rendellenesség	1 (< 1%)	0	0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)
	Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint	211 (18%)	51 (4%)	10 (< 1%)
	Gyakori	Testtömegcsökkenés	96 (8%)	7 (< 1%)	0
		Emelkedett bilirubinszint a vérben	61 (5%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Emelkedett kreatininszint a vérben		55 (5%)	3 (< 1%)	0
Emelkedett lipázszint	51 (4%)	21 (2%)	7 (< 1%)
Csökkent fehérvérsejtszámd	51 (4%)	3 (< 1%)	0
Emelkedett pajzsmirigy-stimuláló-hormonszint	36 (3%)	0	0
Emelkedett amilázszint	35 (3%)	7 (< 1%)	0
Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint	31 (3%)	9 (< 1%)	4 (< 1%)
Vérnyomás-emelkedés	15 (1%)	2 (< 1%)	0
Emelkedett karbamidszint a vérben	12 (1%)	1 (< 1%)	0
Kóros májfunkciós vizsgálati érték	12 (1%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Nem gyakori	Emelkedett májenzimszintek	11 (1%)	4 (< 1%)	3 (< 1%)
	Csökkent vércukorszint	7 (1%)	0	1 (< 1%)
QT-megnyúlás az EKG-n	7 (1%)	2 (< 1%)	0
Emelkedett transzaminázszint	7 (1%)	1 (< 1%)	0
Kóros pajzsmirigyfunkciós vizsgálati érték	3 (< 1%)	0	0
Magas diasztolés vérnyomás	2 (< 1%)	0	0
Magas szisztolés vérnyomás	1 (< 1%)	0	0
†A kezeléssel összefüggő, forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (spontán esetjelentések és az összes, pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatban előforduló súlyos mellékhatás).
*A kezeléssel összefüggő, kizárólag a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások. A rendelkezésekre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg.
Az alábbi kifejezések kerültek összevonásra:
a Hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, alhasi fájdalom
b Oedema, perifériás oedema, szemoedema, lokalizált oedema és arcoedema
c Dysgeusia, ageusia és hypogeusia
d Csökkent fehérvérsejtszám, csökkent neutrophylszám és csökkent leukocytaszám
e Étvágycsökkenés és anorexia
f Szívműködési zavar, balkamrai diszfunkció, szívelégtelenség és restriktív cardiomyopathia
g Vénás thromboemboliás esemény, mélyvénás thrombosis, tüdőembolia és thrombosis

Neutropeniát, thrombocytopeniát és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindrómát gyakrabban figyeltek meg kelet-ázsiai származású betegeknél.

3. táblázat Az STS vizsgálatokban (n = 382) vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett, a kezeléssel összefüggő mellékhatások

Szervrendszeri kategória	Gyakoriság (minden súlyossági fokozat)	Mellékhatások	Minden súlyossági fokozat n (%)	3. súlyossági fokozat n (%)	4. súlyossági fokozat n (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Gyakori	Ínyfertőzés	4 (1%)	0	0
Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)	Nagyon gyakori	Tumoreredetű fájdalom	121 (32%)	32 (8%)	0
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetekf	Nagyon gyakori	Leukopenia	106 (44%)	3 (1%)	0
Thrombocytopenia	86 (36%)	7 (3%)	2 (< 1%)
Neutropenia	79 (33%)	10 (4%)	0
Nem gyakori	Thromboticus microangiopathia (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát és haemolyticus uraemiás szindrómát is)	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Endokrin betegségek és tünetek	Gyakori	Hypothyreosis	18 (5%)	0	0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Étvágycsökkenés	108 (28%)	12 (3%)	0
Hypalbuminaemiaf	81 (34%)	2 (< 1%)	0
Gyakori	Dehidráltság	4 (1%)	2 (1%)	0
Nem gyakori	Hypomagnesaemia	1 (< 1%)	0	0
Nem ismert	Tumorlízis-szindróma*	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Pszichiátriai betegségek és tünetek	Gyakori	Álmatlanság	5 (1%)	1 (< 1%)	0
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Ízérzékelési zavarc	79 (21%)	0	0
Fejfájás	54 (14%)	2 (< 1%)	0
Gyakori	Perifériás szenzoros neuropathia	30 (8%)	1 (< 1%)	0
Szédülés	15 (4%)	0	0
Nem gyakori	Aluszékonyság	3 (< 1%)	0	0
Paresthesia	1 (< 1%)	0	0
Cerebralis infarktus	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Gyakori	Homályos látás	15 (4%)	0	0
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Gyakori	Szívműködési zavarg	21 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Balkamrai diszfunkció	13 (3%)	3 (< 1%)	0
Bradycardia	4 (1%)	0	0
Nem gyakori	Myocardialis infarktus	1 (< 1%)	0	0
Érbetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hypertonia	152 (40%)	26 (7%)	0
Gyakori	Vénás thromboemboliás eseményd	13 (3%)	4 (1%)	5 (< 1%)
Hőhullámok	12 (3%)	0	0
Kipirulás	4 (1%)	0	0
Nem gyakori	Haemorrhagia	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Ritka	Aneurysma és arteria-dissectio	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Gyakori	Epistaxis	22 (6%)	0	0
	Dysphonia	20 (5%)	0	0
Dyspnoea	14 (4%)	3 (< 1%)	0
Köhögés	12 (3%)	0	0
Pneumothorax	7 (2%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Csuklás	4 (1%)	0	0
Tüdővérzés	4 (1%)	1 (< 1%)	0
Nem gyakori	Oropharyngealis fájdalom	3 (< 1%)	0	0
Hörgővérzés	2 (< 1%)	0	0
Rhinorrhoea	1 (< 1%)	0	0
Haemoptysis	1 (< 1%)	0	0
Ritka	Intersticiális tüdőbetegség/ pneumonitis†	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés	174 (46%)	17 (4%)	0
	Hányinger	167 (44%)	8 (2%)	0
	Hányás	96 (25%)	7 (2%)	0
Hasi fájdaloma	55 (14%)	4 (1%)	0
Stomatitis	41 (11%)	1 (< 1%)	0
Gyakori	Haspuffadás	16 (4%)	2 (1%)	0
Szájszárazság	14 (4%)	0	0
Dyspepsia	12 (3%)	0	0
Szájüregi vérzés	5 (1%)	0	0
Flatulentia	5 (1%)	0	0
Analis vérzés	4 (1%)	0	0
Nem gyakori	Gastrointestinalis vérzés	2 (< 1%)	0	0
Rectalis vérzés	2 (< 1%)	0	0
Enterocutan fistula	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Gyomorvérzés	1 (< 1%)	0	0
Melaena	2 (< 1%)	0	0
Nyelőcsővérzés	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Peritonitis	1 (< 1%)	0	0
Retroperitoneális vérzés	1 (< 1%)	0	0
A tápcsatorna felső szakaszát érintő vérzés	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Ileum-perforáció	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Nem gyakori	Kóros májfunkció	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Nem ismert	Májelégtelenség*	Nem ismert	Nem ismert	Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Hajszínváltozás	93 (24%)	0	0
	Bőr hypopigmentatio	80 (21%)	0	0
Exfoliatív bőrkiütés	52 (14%)	2 (< 1%)	0
Gyakori	Alopecia	30 (8%)	0	0
Bőrrendellenességc	26 (7%)	4 (1%)	0
Bőrszárazság	21 (5%)	0	0
Hyperhydrosis	18 (5%)	0	0
Körömrendellensség	13 (3%)	0	0
Pruritus	11 (3%)	0	0
Erythema	4 (1%)	0	0
Nem gyakori	Bőrfekély	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Bőrkiütés	1 (< 1%)	0	0
Papulás bőrkiütés	1 (< 1%)	0	0
Fényérzékenységi reakció	1 (< 1%)	0	0
Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma	2 (< 1%)	0	0
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Gyakori	Csont- és izomrendszeri fájdalom	35 (9%)	2 (< 1%)	0
Myalgia	28 (7%)	2 (< 1%)	0
Izomgörcsök	8 (2%)	0	0
Nem gyakori	Arthralgia	2 (< 1%)	0	0
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	Proteinuria	2 (< 1%)	0	0
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Nem gyakori	Vaginális vérzés	3 (< 1%)	0	0
Menorrhagia	1 (< 1%)	0	0
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtság	178 (47%)	34 (9%)	1 (< 1%)
Gyakori	Oedemab	18 (5%)	1 (< 1%)	0
Mellkasi fájdalom	12 (3%)	4 (1%)	0
Hidegrázás	10 (3%)	0	0
Nem gyakori	Nyálkahártya-gyulladáse	1 (< 1%)	0	0
Asthenia	1 (< 1%)	0	0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeih	Nagyon gyakori	Testtömegcsökkenés	86 (23%)	5 (1%)	0
	Gyakori	Kóros fül-, orr- és torokvizsgálati eredményeke	29 (8%)	4 (1%)	0
Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint	8 (2%)	4 (1%)	2 (< 1%)
Kóros koleszterinszint	6 (2%)	0	0
Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint	5 (1%)	2 (< 1%)	2 (< 1%)
Emelkedett gamma glutamil- transzferázszint	4 (1%)	0	3 (< 1%)
Nem gyakori	Emelkedett bilirubinszint	2 (< 1%)	0	0
Glutamát-oxálacetát-transzamináz	2 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Glutamát-piruvát-transzamináz	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Vérlemezkeszám-csökkenés	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
QT-megnyúlás az EKG-n	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
†A kezeléssel összefüggő, forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (spontán esetjelentések és az összes, pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatban előforduló súlyos mellékhatás).
*A kezeléssel összefüggő, kizárólag a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások. A rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg.
Az alábbi kifejezések kerültek összevonásra:
a Hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom és gastrointestinalis fájdalom
b Oedema, perifériás oedema, szemoedema
c Ezen esetek többsége palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma volt
d Vénás thromboemboliás események – köztük mélyvénás thrombosis, tüdőembolia és thrombosis
e Ezen esetek többsége mucositist ír le
f A gyakoriság a VEG110727 (n = 240) vizsgálatból származó laboratóriumi értékeket összefoglaló táblázatokból származik. Ezeket a vizsgálatot végző orvosok kisebb gyakorisággal jelentették mellékhatásként, mint ahogyan a laboratóriumi érték-táblázatok mutatják.
g Szívműködési zavarok esetei – köztük balkamrai diszfunkció, szívelégtelenség és restriktív cardiomyopathia. h A gyakoriság a vizsgálatot végző orvosok által jelentett mellékhatásokon alapul. A laboratóriumi rendellenességeket a vizsgálatot végző orvosok kisebb gyakorisággal jelentették mellékhatásként, mint ahogyan a laboratóriumi értékeket összefoglaló táblázatok mutatják.

Neutropeniát, thrombocytopeniát és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindrómát gyakrabban figyeltek meg kelet-ázsiai származású betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A pazopanib gyermekek és serdülők esetében észlelt biztonságossági profilja hasonló volt ahhoz a biztonságossági profilhoz, amelyet felnőtteknél jelentettek a pazopanib engedélyezett indikációkban történő alkalmazásakor. Ez 44 olyan gyermek- és serdülőkorú beteg adatain alapszik, akik az ADVL0815 számú I. fázisú vizsgálatban vettek részt, valamint 57 olyan gyermek- és serdülőkorú beteg adatain, akik a PZP034X2203 számú II. fázisú vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 2000 mg-os pazopanib-dózisokat értékeltek. Minden harmadik betegnél 3. fokozatú fáradtságot (dózislimitáló toxicitás) figyeltek meg napi 2000 mg, és 3. fokozatú hypertoniát napi 1000 mg szedése esetén.

A pazopanib túladagolásának nincs specifikus antidotuma, és túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, egyéb proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EX03

Hatásmechanizmus

A pazopanib egy szájon át alkalmazott, erős multitarget tirozinkináz-inhibitor (TKI), amely a vascularis endothelialis növekedési faktor- (VEGFR) 1, -2, és -3 receptorokat, a vérlemezke eredetű növekedési faktor- (PDGFR) α és -β receptorokat, valamint az őssejt faktor receptort (c-KIT) az előbbi sorrendnek megfelelően 10, 30, 47, 71, 84 és 74 nM IC₅₀-értékkel jellemezhető mértékben gátolja. Preklinikai vizsgálatokban a pazopanib dózisfüggően gátolta a VEGFR-2, c-Kit és PDGFR-β receptorok ligandumindukált autofoszforilációját a sejtekben. In vivo, a pazopanib gátolta a VEGF-indukált VEGFR-2 foszforilációt egértüdőben, az angiogenezist több állatmodellben, és számos humán tumor xenograf növekedését egereknél.

Farmakogenomika

Egy farmakogenetikai meta-analízisben, ami 31 olyan klinikai vizsgálat alapján készült, amelyekben a betegeknek monoterápiaként vagy más szerekkel együtt pazopanibot adagoltak, a HLA-B*57:01 allélt hordozó betegek 19%-ánál, az allélt nem hordozó betegek 10%-ánál volt megfigyelhető a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GPT-szint (NCI CTC szerinti 3. fokozat). Ebben az adatbázisban 2235-ből 133 (6%) beteg volt HLA-B*57:01 allél hordozó (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatok

Vesesejtes carcinoma (RCC)

A pazopanib biztonságosságát és hatásosságát RCC-ben egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatizáló RCC-ben szenvedő betegeket (N = 435) randomizáltak napi egyszeri 800 mg pazopanibot vagy placebót kapó csoportba. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) értékelése és összehasonlítása volt a két kezelési kar között, a fő másodlagos végpont pedig a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. További cél volt a teljes válaszadási arány és a válaszadás időtartamának meghatározása.

A vizsgálatban részt vevő, összesen 435 beteg közül 233 beteg korábban nem kapott kezelést, míg 202 második vonalbeli beteg volt, akik korábban IL-2 vagy INF-α alapú kezelést kaptak. A teljesítménystátusz (ECOG) hasonló volt a pazopanib- és a placebocsoportban (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). A betegek többségénél jó (39%) vagy közepes (54%) volt az MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer prognosztikai faktor. Minden betegnek szövettanilag világossejtes vagy túlnyomórészt világossejtes daganata volt. A betegek közel felének 3 vagy több szervét érintette a betegség, és legtöbbjüknél a tüdő (74%) és/vagy a nyirokcsomó (54%) volt az áttét helye a vizsgálatba lépéskor.

Mindkét karon hasonló arányban voltak korábban nem kezelt, illetve korábban citokinnel kezelt betegek (53% és 47% a pazopanib-karon, 54% és 46% a placebokaron). A citokinnel előkezelt alcsoportban a többség (75%) interferonalapú kezelést kapott.

Mindkét karon hasonló arányban voltak korábban veseeltávolításon átesett (89% a pazopanib- és 88% a placebokaron) és/vagy korábban sugárkezelést kapó betegek (22% a pazopanib- és 15% a placebokaron).

Az elsődleges végpont, a PFS első értékelését egy független radiológusokból álló csoport végezte a teljes vizsgálati populáció (korábban nem kezelt és korábban citokinnel kezelt betegek) tekintetében.

4. táblázat Teljes hatásossági eredmények RCC-ben (VEG105192) független értékelés alapján

Végpontok/ vizsgálati populáció	Pazopanib	Placebo	HR (95%-os CI)	P-érték (egyoldalú)
PFS Teljes* ITT Medián (hónap)	N = 290 9,2	N = 145 4,2	0,46 (0,34; 0,62)	< 0,0000001
Válaszadási arány % (95%-os CI)	N = 290 30 (25,1; 35,6)	N = 145 3 (0,5; 6,4)	–	< 0,001
HR = hazard ratio, relatív hazárd; ITT = intent to treat, beválogatás szerinti populáció; PFS = progression-free survival, progressziómentes túlélés. *Korábban nem kezelt és korábban citokinnel kezelt populáció.

1. ábra Kaplan–Meier-görbe a teljes populáció (korábban nem kezelt és korábban citokinnel kezelt betegek) progressziómentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján (VEG105192)

x-tengely: hónapok, y-tengely: progressziómentes arány, pazopanib (N = 290) medián: 9,2 hónap; placebo (N = 145) medián: 4,2 hónap; Relatív hazárd = 0,46, 95%-os CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001

2. ábra Kaplan–Meier-görbe a korábban nem kezelt betegek progressziómentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján (VEG105192)

x-tengely: hónapok, y-tengely: progressziómentes arány, pazopanib (N = 155) medián: 11,1 hónap; placebo (N = 78) medián: 2,8 hónap; relatív hazárd = 0,40, 95%-os CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001

3. ábra Kaplan–Meier-görbe a korábban citokinnel kezelt betegek progressziómentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján (VEG105192)

x‑tengely: hónapok, y-tengely: progressziómentes arány, pazopanib (N = 135) medián: 7,4 hónap; placebo (N = 67) medián: 4,2 hónap; relatív hazárd = 0,54, 95%-os CI (0,35; 0,84), P < 0,001

Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a kezelésre, a válaszadásig eltelt medián idő 11,9 hét, a válasz medián időtartama pedig 58,7 hét volt a független értékelés szerint (VEG105192).

A teljes túlélés (overall survival, OS) medián értéke a vizsgálati terv által meghatározott túlélési analízisben 22,9 hónap volt a pazopanib-karra, és 20,5 hónap a placebokarra randomizált betegeknél [HR = 0,91 (95%-os CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)]. Az OS eredmények potenciálisan torzíthatnak, mivel a betegség progresszióját követően a placebokar betegeinek 54%-a ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában pazopanibot is kapott. A placebokar betegeinek 66%-a részesült a vizsgálatot követő kezelésben, szemben a pazopanib-kar betegeinek 30%-ával.

Az EORTC QLQ-C30 és az EuroQoL EQ-5D alapján statisztikai eltérést nem figyeltek meg a kezelési csoportok között a globális életminőség (Global Quality of Life) tekintetében.

Egy II. fázisú vizsgálatban, melyben 225 lokálisan kiújult vagy áttétes világossejtes vesesejtes carcinomában szenvedő beteg vett részt, az objektív válaszadási arány 35%, a válasz medián időtartama pedig 68 hét volt a független értékelés szerint. A medián PFS 11,9 hónap volt.

A pazopanib biztonságosságát, hatásosságát és életminőségre gyakorolt hatását a szunitinibbel összehasonlítva egy randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos, III. fázisú, non-inferioritási vizsgálatban (VEG108844) értékelték.

A VEG108844 vizsgálatban azokat a lokálisan előrehaladott és/vagy metasztázisos RCC-ben szenvedő betegeket (N = 1110), akik korábban nem részesültek szisztémás kezelésben, napi egyszeri 800 mg pazopanibot folyamatosan kapó, vagy 6 hetes ciklusokban (4 hét kezelés és 2 hét kezelésmentes időszak) napi egyszeri 50 mg szunitinibet kapó csoportba randomizáltak.

A vizsgálat elsődleges célja a PFS értékelése és összehasonlítása volt a pazopanibbal, illetve a szunitinibbel kezelt betegeknél. A demográfiai jellemzők hasonlóak voltak a két vizsgálati karon. A betegség jellemzői a kiindulási diagnózis idején és a beválogatáskor kiegyensúlyozottak voltak a vizsgálati karok között. A betegek többségénél világossejtes szövettani eredmények álltak rendelkezésre, és betegségük IV. stádiumú volt.

A VEG108844 elsődleges végpontja teljesült a PFS tekintetében, és igazolta a pazopanib non‑inferioritását a szunitinibbel szemben, mivel a relatív hazárd 95%-os konfidencia-intervallumának felső értéke kisebb volt, mint a protokollban rögzített 1,25-ös non-inferioritási határérték. Az összesített hatásossági eredményeket az 5. táblázat összegzi.

5. táblázat Összesített hatásossági eredmények (VEG108844)

Végpontok	Pazopanib N = 557	Placebo N = 553	HR (95%-os CI)
PFS Teljes Medián (hónap) (95%-os CI)	8,4 (8,3; 10,9)	9,5 (8,3; 11,0)	1,047 (0,898; 1,220)
Teljes túlélés Medián (hónap) (95%-os CI)	28,3 (26,0; 35,5)	29,1 (25,4, 33,1)	0,915a (0,786, 1,065)
HR = hazard ratio, relatív hazárd; PFS = progression-free survival, progressziómentes túlélés, a P-érték = 0,245 (2 oldalas)

4. ábra Kaplan–Meier-görbe a teljes populáció progressziómentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján (VEG108844)

A randomizáció óta eltelt idő (hónap)

PFS alcsoport-analízist végeztek 20 demográfiai és prognosztikai tényezőre. A 95%-os konfidencia intervallum minden alcsoportra 1-es értékű relatív hazárdot foglalt magában. Ezen 20 alcsoport közül a három legkisebben a relatív hazárd becsült pontértéke meghaladta az 1,25-öt, azaz azoknál a betegeknél, akiknél előzetesen nem végeztek nephrectomiát (n = 186, HR = 1,403, 95%-os CI [0,955; 2,061]), azoknál, akiknél a kiindulási LDH nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,5‑szerese (n = 68, HR = 1,72, 95%-os CI [0,943; 3,139]) és MSKCC szerinti rossz prognózis esetén (n = 119, HR = 1,472, 95%-os CI [0,937; 2,313]).

Lágyrészsarcoma (STS)

A pazopanib hatásosságát és biztonságosságát STS-ben egy pivotális, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrumos vizsgálatban értékelték (VEG110727). Összesen 369 előrehaladott STS-ben szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 800 mg pazopanibot vagy placebót szedő csoportba. Fontos, hogy csak az STS bizonyos szövettani altípusaiban szenvedő betegeknek engedték meg a vizsgálatban való részvételt, ezért a pazopanib hatásossága és biztonságossága csak az STS ezen alcsoportjaiban tekinthető megalapozottnak, és a pazopanib-kezelést ezekre az STS-altípusokra kell korlátozni.

Az alábbi tumortípusokban szenvedő betegek voltak beválogathatók:

Fibroblastos (felnőttkori fibrosarcoma, myxofibrosarcoma, szklerotizáló epithelioid fibrosarcoma, malignus soliter fibrosus tumor), úgynevezett fibrohistiocytás (pleomorf, malignus, fibrosus hystiocytoma [MFH], óriássejtes MFH, gyulladásos MFH), leiomyosarcoma, malignus glomus tumorok, vázizmok (pleomorf és alveolaris rhabdomyosarcoma), vascularis (epithelioid hemangioendothelioma, angiosarcoma), bizonytalan differenciáltságú (synovialis, epithelioid, alveolaris lágyrész, világossejtes, desmoplasztikus, kis kereksejtes, extrarenalis rhabdoid, malignus mesenchymoma, PEComa, intimalis indulású sarcoma), malignus perifériás ideghüvely tumorok, máshová nem sorolható differenciálatlan lágyrészsarcomák és egyéb sarcoma típusok (amelyek nem szerepelnek a nem beválogatható esetek listájában).

Az alábbi tumortípusokban szenvedő betegek nem voltak beválogathatók:

Adipocyta-sarcoma (összes altípus), az összes rhabdomyosarcoma, amely nem alveolaris vagy pleomorf, chondrosarcoma, osteosarcoma, Ewing-tumorok/primitív neuroectodermalis tumorok (PNET), GIST, dermatofibrosarcoma protuberans, gyulladásos myofibroblastos sarcoma, malignus mesothelioma és kevert mesodermalis méhtumorok.

Megjegyzendő, hogy az adipocyta sarcomás betegek azért kerültek kizárásra a pivotális III. fázisú vizsgálatból, mert az előzetes II. fázisú vizsgálatban (VEG20002) a pazopanib aktivitása adipocyta-sarcomában nem érte el azt az előfeltételként megjelölt szintet (PFS a 12. héten), amely lehetővé tette volna a további klinikai tesztelést.

A VEG110727 vizsgálat egyéb beválogatási kritériumai közé tartozott a magas, illetve közepes differenciáltságú malignus STS szövettani bizonyítéka és a metasztázisos betegség kezelése esetén 6 hónapon belül jelentkező progresszió, vagy (neo)-/adjuváns kezelés esetén a 12 hónapon belül jelentkező kiújulás.

A vizsgálatba való beválogatást megelőzően a résztvevők 98%-a kapott előzetesen doxorubicint, 70%-a ifoszfamidot, 65%-uk pedig legalább három vagy több kemoterápiás szert.

A betegeket a következő tényezők alapján stratifikálták: kiindulási WHO teljesítménystátusz (WHO PS [performance status]) (0 vagy 1) és a korábbi szisztémás kezelési vonalak száma (0 vagy 1 vs. 2+) előrehaladott betegség esetén. Mindegyik kezelési csoportban kissé nagyobb arányban fordultak elő olyan betegek, akiknél az előrehaladott betegségükre korábban kapott szisztémás kezelési vonalak száma 2-nél több volt (58% a placebo, és 55% a pazopanib kezelési karon), szemben azokkal, akiknél a korábban kapott szisztémás kezelési vonalak száma 0 vagy 1 volt (42% a placebo, illetve 45% a pazopanib kezelési karon). A betegek utánkövetési időtartamának medián értéke (amely a definíció szerint a randomizálás időpontja és az utolsó kapcsolatfelvétel, illetve az elhalálozás időpontja között eltelt időtartam) mindkét kezelési karon hasonló volt (9,36 hónap a placebokaron [tartomány: 0,69‑23,0 hónap], illetve 10,04 hónap a pazopanib kezelési karon [tartomány: 0,2–24,3 hónap]).

A vizsgálat elsődleges célja a progressziómentes túlélés (független radiológiai értékeléssel meghatározott PFS) meghatározása volt; a másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), a teljes terápiás válaszarány és a terápiás válasz időtartama.

6. táblázat Összesített hatásossági eredmények STS-ben, független értékelés alapján (VEG110727)

Végpontok/vizsgálati populáció	Pazopanib	Placebo	HR (95%-os CI)	P-érték (kétoldalú)
PFS Teljes ITT Medián (hét) Leiomyosarcoma Medián (hét) Synovialis sarcoma alcsoportok Medián (hét) „Egyéb STS” alcsoportok Medián (hét)	N = 246 20,0 N = 109 20,1 N = 25 17,9 N = 112 20,1	N = 123 7,0 N = 49 8,1 N = 13 4,1 N = 61 4,3	0,35 (0,26; 0,48) 0,37 (0,23; 0,60) 0,43 (0,19; 0,98) 0,39 (0,25; 0,60)	< 0,001 < 0,001 0,005 < 0,001
OS Teljes ITT Medián (hónap) Leiomyosarcoma* Medián (hónap) Synovialis sarcoma alcsoportok* Medián (hónap) „Egyéb STS” alcsoportok* Medián (hónap)	N = 246 12,6 N = 109 16,7 N = 25 8,7 N = 112 10,3	N = 123 10,7 N = 49 14,1 N = 13 21,6 N = 61 9,5	0,87 (0,67; 1,12) 0,84 (0,56; 1,26) 1,62 (0,79; 3,33) 0,84 (0,59; 1,21)	0,256 0,363 0,115 0,325
Terápiás válaszarány (CR+PR) % (95%-os CI) Terápiás válasz időtartama Medián (hét) (95%-os CI)	4 (2,3; 7,9) 38,9 (16,7; 40,0)	0 (0,0; 3,0)
HR = hazard ratio, relatív hazárd; ITT = Intent to treat, beválogatás szerinti populáció; PFS = Progression-free Survival, progressziómentes túlélés; CR = complete response, komplett terápiás válasz; PR = partial response, részleges terápiás válasz; OS = overall survival, teljes túlélés * Az adott STS szövettani alcsoportokban (leiomyosarcoma, synovialis sarcoma és “egyéb” sarcoma) megfigyelt teljes túlélést csak kellő óvatossággal szabad értelmezni a betegek kis száma és a tág konfidencia intervallumok miatt.

A vizsgálatot végző orvosok értékelése alapján a PFS hasonló javulását figyelték meg a pazopanib-karon a placebokarral összehasonlítva (a teljes ITT populációban a HR: 0,39; 95%-os CI [0,30; 0,52], p < 0,001).

5. ábra Kaplan–Meier-görbe a teljes populáció progressziómentes túlélésének ábrázolására STS-ben, független értékelés alapján (VEG110727)

A randomizáció óta eltelt idő (hét)

Becsült túlélés

Kockázatnak kitett betegek
Pazopanib	246	88	25	5	1
Placebo	123	8	1
Megjegyzés: mindkét kezelés esetén 95%-os konfidencia-intervallum sávok kerültek feltüntetésre

A teljes túlélésben nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a két kezelési kar között a teljes túlélés végső elemzése során, amelyet azután végeztek el, hogy az események 76%-a (280/369) bekövetkezett (HR 0,87, 95%-os CI [0,67; 1,12], p = 0,256).

Gyermekek és serdülők

A pazopanib egy I. fázisú vizsgálatát (ADVL0815) 44 gyermek- és serdülőkorú betegen végezték, akik különféle recidív vagy refrakter szolid daganatban szenvedtek. Az elsődleges cél a pazopanib maximális tolerált dózisának (MTD), biztonságossági profiljának és farmakokinetikai tulajdonságainak tanulmányozása volt gyermekeknél. Ebben a vizsgálatban az expozíció medián időtartama 3 hónap (1–23 hónap) volt.

A pazopanib egy II. fázisú vizsgálatát (PZP034X2203) 57 gyermek- és serdülőkorú betegen végezték, akik refrakter szolid daganatban szenvedtek, beleértve a következőket: rhabdomyosarcoma (N = 12), non-rhabdomyosarcoma lágyrészsarcoma (N = 11), Ewing-sarcoma/pPNET (N = 10), osteosarcoma (N = 10), neuroblastoma (N = 8) és hepatoblastoma (N = 6). A vizsgálat egy egyetlen hatóanyaggal végzett, nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt a pazopanib terápiás aktivitásának megállapítására 1–< 18 éves gyermekeknél és serdülőknél. A pazopanibot naponta alkalmazták tabletta formájában, 450 mg/m² dózisban, vagy belsőleges szuszpenzió formájában, 225 mg/m² dózisban. A megengedett maximális napi dózis 800 mg volt a tabletta, valamint 400 mg a belsőleges szuszpenzió esetében. Az expozíció medián időtartama 1,8 hónap volt (1 naptól 29 hónapig).

Ezen vizsgálat eredményei nem mutattak érdemi daganatellenes aktivitást a vonatkozó pediátriai populációban. Következésképpen a pazopanib nem javasolt ezen daganatok kezelésére gyermekeknél és serdülőknél (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pazopanib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől vese- és vesemedence carcinoma kezelésében (kivéve a nephroblastomát, a nephroblastomatosist, a világossejtes sarcomát, a mesoblastos nephromát, a medullaris vesecarcinomát és a rhabdoid vesetumort) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szolid tumoros betegeknél egyetlen 800 mg-os pazopanib dózis per os alkalmazása után átlagosan 3,5 órával (1,0–11,9 óra között) körülbelül 19±13 mikrogramm/ml maximális plazmakoncentrációt (Cmax), és körülbelül 650±500 mikrogramm × óra/ml AUC_0-∞-értéket mértek. Naponkénti adagolás során az AUC_0‑T-érték 1,23–4-szeresére nő.

800 mg-nál nagyobb pazopanib dózisoknál az AUC, illetve a C_max-értékek emelkedése nem volt egyenletes ütemű.

Táplálékkal bevéve nő a pazopanib szisztémás expozíciója. A pazopanib magas vagy alacsony zsírtartalmú étellel történő bevétele esetében közel 2-szeresére emelkedik az AUC- és a C_max-értéke. Ezért a pazopanibot legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Egy 400 mg pazopanibot tartalmazó összetört tabletta bevételekor az AUC_(0-72) 46%-kal emelkedett, a C_max közel kétszeresére nőtt, a t_max pedig körülbelül 2 órával csökkent a tabletta egészben történő bevételekor tapasztalt értékekhez képest. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy ha a tablettát összetörve veszik be, a pazopanib biohasznosulása és orális felszívódási sebessége az egészben bevett tablettához képest megnő (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A pazopanib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vivo több mint 99%, és 10‑100 mikrogramm/ml fölött nem függ a koncentrációtól. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pazopanib a P-gp és a BCRP szubsztrátja.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a pazopanib elsősorban a CYP3A4 izoenzimen keresztül metabolizálódik, a CYP1A2 és a CYP2C8 kismértékű közreműködésével. A pazopanib négy fő metabolitja csupán a plazmaexpozíció 6%-áért felelős. Ezen metabolitok egyike a pazopanibhoz hasonló hatékonysággal gátolja a VEGF-stimulált humán köldökvéna endothelialis sejtjeinek proliferációját, a többi 10–20-szor kevésbé aktív. Ezért a pazopanib aktivitása döntően a pazopanib anyavegyület expozíciójától függ.

Elimináció

A pazopanib lassan ürül, az átlagos felezési idő 30,9 óra a javasolt 800 mg-os dózis bevétele után. Az elimináció elsősorban a széklettel történik, míg a vesén keresztül a beadott adag < 4%-a ürül.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A per os alkalmazott pazopanib-dózis kevesebb, mint 4%-a ürül a vizelettel pazopanib és metabolitok formájában. Populációs farmakokinetikai modellelemzések (30,8–150 ml/perc kiindulási CLCR-értékekkel rendelkező betegek adataiból) arra utalnak, hogy a vesekárosodásnak valószínűleg nincs klinikailag releváns hatása a pazopanib farmakokinetikájára. Nincs szükség dózismódosításra 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance esetén. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt van, mivel ebben a betegpopulációban nincs tapasztalat a pazopanibbal (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodás

A medián dinamikus egyensúlyi C_max- és AUC_(0-24)-értékek a májfunkciós értékek enyhe eltérése esetén (definíció szerint vagy normál bilirubinszint és a GPT szintjének bármilyen mértékű emelkedése, vagy a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának legfeljebb az 1,5-szeresére, tekintet nélkül a GPT-értékre) napi egyszeri 800 mg pazopanib adása után hasonlóak a normális májfunkciójú betegek medián értékeihez (lásd 7. táblázat). A szérum májfunkciós értékek enyhe eltérései esetén a javasolt dózis naponta egyszer 800 mg pazopanib (lásd 4.2 pont).

Közepesen súlyos fokú májkárosodás

A pazopanib legnagyobb tolerált dózisa közepesen súlyos fokú májkárosodás (definíció szerint a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának > 1,5–3-szorosára, tekintet nélkül a GPT-értékekre) esetén naponta egyszer 200 mg volt. Közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, napi egyszeri 200 mg pazopanib alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi állapotban mért C_max medián értéke kb. 44%-át, az AUC_(0-24) medián értéke pedig kb. 39%-át érte el a normális májfunkciójú betegeknél történő napi egyszeri 800 mg alkalmazását követően megfigyelt medián értékeknek (lásd 7. táblázat).

Biztonságossági és tolerabilitási adatok alapján a pazopanib adagját közepesen súlyos fokú májkárosodásban naponta egyszer 200 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).

Súlyos fokú májkárosodás

Súlyos májkárosodás esetén, napi egyszeri 200 mg pazopanib alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi állapotban mért C_max medián értéke kb. 18%-át, az AUC_(0-24) medián értéke pedig kb. 15%-át érte el a normális májfunkciójú betegeknél történő napi egyszeri 800 mg alkalmazást követően megfigyelt medián értékeknek. A csökkent mértékű expozíció és a máj korlátozott rezervkapacitása alapján a pazopanib alkalmazása nem ajánlott súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (definíció szerint az összbilirubinszint normálérték felső határát > 3-szoros mértékben meghaladó emelkedése, tekintet nélkül a GPT-értékekre) (lásd 4.2 pont).

7. táblázat A pazopanib dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paramétereinek medián értéke májkárosodásban szenvedő betegeknél

Csoport	Vizsgált dózis	Cmax (mikrogramm/ml)	AUC(0-24) (mikrogramm × óra/ml)	Ajánlott dózis
Normális májfunkció	800 mg naponta egyszer	52,0 (17,1–85,7)	888,2 (345,5–1482)	800 mg naponta egyszer
Enyhe fokú májkárosodás	800 mg naponta egyszer	33,5 (11,3–104,2)	774,2 (214,7–2034,4)	800 mg naponta egyszer
Közepesen súlyos fokú májkárosodás	200 mg naponta egyszer	22.2 (4,2–32,9)	256,8 (65,7–487,7)	200 mg naponta egyszer
Súlyos fokú májkárosodás	200 mg naponta egyszer	9,4 (2,4–24,3)	130,6 (46,9–473,2)	Nem javasolt

Gyermekek és serdülők

A pazopanib belsőleges szuszpenzióban adott, 225 mg/m²-es dózisának gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásakor a farmakokinetikai paraméterek (C_max, t_max és AUC) hasonlóak voltak a 800 mg pazopanibbal kezelt felnőtt betegeknél korábban jelentett farmakokinetikai paraméterekhez. Az eredmények nem utaltak arra, hogy a gyermekek és felnőttek között jelentősen eltérne a pazopanib testfelszín alapján normalizált clearance-e.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pazopanib preklinikai biztonságossági profilját egereknél, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál vizsgálták. A rágcsálóknál végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a különböző szöveteket (csont, fog, körömágy, reprodukciós szervek, hematológiai szövetek, vese és hasnyálmirigy) érintő hatások a VEGFR-gátlás és/vagy a VEGF jelátviteli útvonalak megszakadásának farmakológiájához kapcsolódtak, a legtöbb hatás a klinikai expozíciós szintek alatti plazma expozíciós szinteknél volt megfigyelhető. Más megfigyelt hatások a következők voltak: testtömegcsökkenés, hasmenés és/vagy olyan kóros állapotok, amelyek vagy az erős, helyi, a nyálkahártyát érintő gyógyszerexpozíció kiváltotta gastrointestinalis hatások (majmok), vagy farmakológiai hatások (rágcsálók) következtében alakultak ki. Nőstény egereknél proliferatív májelváltozásokat (eozinofil gócokat és adenomát) figyeltek meg az AUC-érték alapján mért humán expozíció 2,5-szörösénél.

A fiatal állatokon végzett toxikológiai vizsgálatokban, amikor elválasztás előtti patkányoknak adták a pazopanibot a születés utáni 9. naptól a 14. napig, a pazopanib elhullást okozott és kóros szervnövekedést/-érést idézett elő a vesében, a tüdőben, a májban és a szívben, olyan dózisnál, amely kb. 0,1-szerese volt a klinikai expozíciónak a felnőtt emberben mért AUC alapján. Amikor a pazopanibot elválasztott patkányoknak a születést követő 21. naptól a 62. napig adagolták, összevethető expozíciók mellett a toxikológiai eredmények hasonlóak voltak azokhoz, mint amiket a felnőtt patkányoknál figyeltek meg. Humán vonatkozásban a gyermek- és serdülőkorú betegek a felnőttekhez képest a csontokra és fogakra gyakorolt hatások fokozott kockázatának vannak kitéve, mert ezen változások, köztük a növekedés gátlása (rövid végtagok), a törékeny csontok és a fogak átépülése (remodellingje) fiatal patkányoknál ≥ 10 mg/ttkg/nap dózisoknál (a klinikai expozíció kb. 0,1–0,2-szerese a felnőtt embereknél mért AUC alapján) következett be.

Reprodukcióra kifejtett, fertilitási és teratogén hatások

A pazopanib embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult patkányok és nyulak esetében a humán expozíciónál több mint 300-szor alacsonyabb expozícióknál (az AUC-érték alapján). A hatások az alábbiak voltak: csökkent nőstény fertilitás, megnövekedett pre- és posztimplantációs veszteség, korai magzatfelszívódás, embrióletalitás, magzati testtömegcsökkenés és cardiovascularis malformatiók. Rágcsálóknál a sárgatestek számának csökkenését, a ciszták számának növekedését és petefészek-atrophiát is megfigyeltek. Egy, a hím patkányok fertilitását tanulmányozó vizsgálatban nem volt megfigyelhető párosodásra vagy fertilitásra gyakorolt hatás, de az AUC-érték alapján meghatározott humán expozíció 0,3-szeresének megfelelő expozíció mellett a herék és mellékherék tömegének csökkenését, lassúbb spermaképződést és spermamotilitást, valamint a mellékherékben és a herékben csökkent spermakoncentrációt észleltek.

Genotoxicitás

Genotoxicitási vizsgálatokban (Ames-teszt, humán perifériás lymphocyta kromoszóma-aberráció teszt és in vivo patkány micronucleus teszt) a pazopanib nem bizonyult genotoxikusnak. A pazopanib gyártási folyamatának egyik szintetikus intermediere, amely a gyógyszer hatóanyagában kis mennyiségben szintén jelen van, nem volt mutagén az Ames-tesztben, de genotoxikus volt egérlymphoma tesztben és in vivo egérmicronucleus tesztben.

Karcinogenitás

A pazopanibbal végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatokban egereknél megnövekedett számú májadenomát, patkányoknál pedig megnövekedett számú duodenalis adenocarcinomát figyeltek meg. A rágcsálókra jellemző patogenezis és a talált elváltozások mechanizmusa alapján azt feltételezik, hogy a pazopanibot szedő betegeknél ezek nem képviselnek fokozott karcinogenitási kockázatot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Pazopanib Glenmark 200 mg filmtabletta

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E460)

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

povidon (E1201)

magnézium-sztearát (E470b)

Tablettabevonat:

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol (E1521)

vörös vas-oxid (E172)

poliszorbát 80 (E433)

Pazopanib Glenmark 400 mg filmtabletta

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (E460)

karboximetilkeményítő-nátrium (A típus)

povidon (E1201)

magnézium-sztearát (E470b)

Tablettabevonat:

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol (E1521)

poliszorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Pazopanib Glenmark 200 mg filmtabletta

30 db, 90 db vagy 3 × 30 db (90 db-os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta tiszta, átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban, dobozban.

30 × 1 db, 90 × 1 db vagy 3 doboz 30 × 1 db (90 db-os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta tiszta, átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC adagolási egységenként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.

Pazopanib Glenmark 400 mg filmtabletta

30 db, 60 db vagy 2 × 30 db (60 db-os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta tiszta, átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban, dobozban.

30 × 1 db, 60 × 1 db vagy 2 doboz 30 × 1 db (60 db-os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta tiszta, átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC adagolási egységenként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2B, 140 78 Prága 4

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Pazopanib Glenmark 200 mg filmtabletta:

OGYI-T-24009/01 30× alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/02 30×1 adagolási egységenként perforált alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/03 90× alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/04 90×1 adagolási egységenként perforált alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/05 90× (3×30) gyűjtőcsomagolás: alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/06 90×1 (3× 30×1) gyűjtőcsomagolás: adagolási egységenként perforált alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

Pazopanib Glenmark 400 mg filmtabletta:

OGYI-T-24009/07 30× alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/08 30×1 adagolási egységenként perforált alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/09 60× alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/10 60×1 adagolási egységenként perforált alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/11 60× (2×30) gyűjtőcsomagolás: alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24009/12 60×1 (2× 30×1) gyűjtőcsomagolás: adagolási egységenként perforált alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. február 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. szeptember 27.