PEMETREXED EVER PHARMA 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed‑dinátrium formájában) egy milliliter koncentrátumban.

100 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed‑dinátrium formájában) 4 ml koncentrátumban, injekciós üvegenként.

500 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed‑dinátrium formájában) 20 ml koncentrátumban, injekciós üvegenként.

1000 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed‑dinátrium formájában) 40 ml koncentrátumban, injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

A készítmény 2,7 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

A koncentrátum vizes, tiszta, enyhén sárgás vagy sárgászöld oldat.

A pH‑ja 7,5 és 8,1 közötti érték.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus pleuralis mesothelioma

A pemetrexed ciszplatinnal kombinációban a nem reszekálható malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

A pemetrexed ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

A pemetrexed monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platinaalapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).

A pemetrexed monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A pemetrexed csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható.

Pemetrexed ciszplatinnal kombinációban

A pemetrexed javasolt adagja 500 mg/testfelszín m² intravénás infúzióban, 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/testfelszín m², két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően, minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (a speciális adagolási javaslatra vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is).

Pemetrexed monoterápiában

A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a pemetrexed javasolt adagja 500 mg/testfelszín m², intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján.

Premedikáció

A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont).

A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedniük szájon át folsavat vagy folsav tartalmú multivitamint (350–1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, és az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B₁₂‑vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B₁₂‑vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon.

Monitorozás

A pemetrexed‑kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegnél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mm³ és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm³. A kreatinin‑clearance‑nek ≥ 45 ml/perc‑nek kell lennie.

Az összbilirubin nem haladhatja meg a normálérték felső határának 1,5‑szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), a glutamát‑oxálacetát‑transzamináznak (GOT [aszpartát‑aminotranszferáz, ASAT]) és a glutamát‑piruvát‑transzamináznak (GPT [alanin‑aminotranszferáz, ALAT]) a normál érték felső határának ≤ 3‑szorosának kell lennie. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, GOT- és GPT‑érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.

Dózismódosítások

A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható a laboratóriumi értékek helyreállásának érdekében. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexedre is.

1. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások
Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrophilszám) < 500/mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám ≥ 50 000/mm3	A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%‑a
Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 a legalacsonyabb ANC‑től függetlenül	A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%‑a
Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 vérzéssela, a legalacsonyabb ANC‑től függetlenül	A korábbi adag (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) 50%‑a
a Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥ CTC 2. fokú vérzés definíciójának

Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a pemetrexed alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.

2. táblázat – A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem hematológiai toxicitások a, b
	A pemetrexed dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a mucositist kivéve	A korábbi adag 75%‑a	A korábbi adag 75%‑a
Kórházi kezelést szükségessé tevő hasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy 3., illetve 4. fokú hasmenés.	A korábbi adag 75%‑a	A korábbi adag 75%‑a
3. vagy 4. fokú mucositis	A korábbi adag 50%‑a	A korábbi adag 100%‑a
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) b A neurotoxicitást kivéve.

Neurotoxicitás esetén a pemetrexed és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg.

3. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat - neurotoxicitás
CTCa fokozat	A pemetrexed dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
0 – 1	A korábbi adag 100%‑a	A korábbi adag 100%‑a
2	A korábbi adag 100%‑a	A korábbi adag 50%‑a
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998)

A pemetrexed‑kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a nemkívánatos események kialakulásának kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Az időseknél nincs szükség külön dóziscsökkentésre, csak akkor, amikor az a többi betegnél is javasolt.

Gyermekek és serdülők

A pemetrexednek gyermekeknél és serdülőknél malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m‑DPTA‑val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján)

A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. Klinikai vizsgálatokban a 45 ml/perc vagy annál nagyobb kreatinin–clearance-szel rendelkező betegeknél nem volt szükség külön dózismódosításra, csak akkor, amikor az a többi betegnél is javasolt volt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin clearance‑e kevesebb mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Nem találtak összefüggést az GOT (ASAT), az GPT (ALAT), vagy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb volt a normálérték felső határának 1,5‑szeresénél és/vagy az aminotranszferázok értéke magasabb volt a normálérték felső határának 3,0‑szeresénél (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb volt a normálérték felső határának 5,0‑szeresénél (májmetasztázisok jelenléte esetén).

Az alkalmazás módja

Hígítást követően intravénás alkalmazásra.

A Pemetrexed EVER Pharma infúziót 10 perces intravénás infúzióban kell beadni minden 21 napos ciklus első napján. A Pemetrexed EVER Pharma beadás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A pemetrexed felhasználása vagy beadása előtti óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás.

A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót, és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) újra el nem éri a ≥ 1500 sejt/mm³ értéket és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm³ értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC-értéken, thrombocytaszámon és maximális nem hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).

Kisebb toxicitásról, valamint a 3., illetve 4. fokú hematológiai és nem hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B₁₂‑vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B₁₂‑vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin‑clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45 ml/perc kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 45–79 ml/perc) szenvedő betegeknek kerülniük kell a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID‑ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, pemetrexed‑kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID‑ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont).

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, mint a dehidráció vagy előzetesen fennálló magas vérnyomás vagy diabetes. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, hogy az akut tubularis necrosis, a csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia) mielőbb felismerésre kerüljenek.

A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen tisztázott. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31, olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációiban vagy clearance‑ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed‑kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges.

A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni, és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.

Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis események) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akinél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont).

Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően további 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed‑kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed‑kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont).

Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed‑kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben részesültek. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok használata esetén.

„Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

Ez a gyógyszer 96,6 mg nátriumot tartalmaz adagonként [500 mg/testfelszín m² (az átlagos 1,79 testfelszín m² alapján)], ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,8%‑ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációt követően. A nefrotoxikus hatóanyagok (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin‑clearance-et szorosan monitorozni kell.

A pemetrexed OAT3- (szervesanion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance‑ének esetleges megnyúlását okozza. Ezeknek a szereknek pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin‑clearance ≥ 80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek nagy adagjai (NSAID‑ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját, és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin‑clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID‑ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor.

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 45–79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed NSAID‑okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval való egyidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig kerülendő (lásd 4.4 pont).

A hosszabb felezési idejű NSAID‑okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID‑ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID‑ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást.

A pemetrexed korlátozott mértékben metabolizálódik a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 és CYP1A2 által metabolizált hatóanyagok metabolikus clerance-ét.

Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások

Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, az INR‑t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány) gyakrabban kell ellenőrizni.

Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont).

Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktivált vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4  pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed‑kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig. Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől.

Terhesség

Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és az anyatejjel táplált gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed‑kezelés alatt fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Mivel a pemetrexed‑kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, a kezelés megkezdése előtt a férfibetegeknek javasolni kell, hogy spermiumaik eltároltatásával kapcsolatban kérjenek tanácsot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazva, a pemetrexeddel kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: a csontvelő-szuppresszió, amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg, és a gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb mellékhatások közé tartozik a vesetoxicitás, a transzaminázértékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/sepsis és neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális), törzskönyvezési célú vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok‑okozati összefüggéstől.

A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat A kulcsfontosságú (pivotális), törzskönyvezési célú vizsgálatokból: JMEI (pemetredex vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus gemcitabin és ciszplatin, JMCH (pemetrexed plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba hozatalt követő időszakból származó valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől függetlenül.

Szervrendszer (MedDRA)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	infekcióa pharyngitis	sepsisb			dermo-hypodermitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	neutropenia leukopenia haemoglobin-szint csökkenése	lázas neutropenia thrombocytaszám csökkenése	pancytopenia	autoimmun haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		túlérzékenység		anaphylaxiás sokk
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		dehidráció
Idegrendszeri betegségek és tünetek		ízérzés zavara perifériás motoros neuropathia perifériás szenzoros neuropathia szédülés	acut cerebrovascularis esemény ischaemiás stroke intracranialis vérzés
Szembetegségek és szemészeti tünetek		conjunctivitis szemszárazság fokozott könnyezés keratoconjunctivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		szívelégtelenség arrhythmia	angina myocardialis infarctus coronaria betegség supraventricula­ris arrhythmia
Érbetegségek és tünetek			perifériás ischaemiac
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			pulmonalis embolizáció interstitialis pneumonitisb,d
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	stomatitis étvágytalan- ság hányás hasmenés hányinger	emésztési zavar székrekedés hasi fájdalom	rectalis vérzés gastrointestinalis vérzés intestinalis perforáció oesophagitis colitise
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		GPT- (ALAT) szint emelkedése GOT- (ASAT) szint emelkedése		hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés bőrhámlás	hyperpigmenta­tio viszketés erythema multi­forme hajhullás urticaria		erythema	Stevens–John­son-szindrómab toxicus epider­malis necroly­sisb pemphigoid hólyagos der­matitis szerzett epider­molysis bullosa erythema-tosus oedemaf pseudocellulitis dermatitis ekzema prurigo
Vese- és húgyúti betegségek és tü­netek	kreatinin-clearance csök­kenése szérum-kreati­ninszint emel­kedésee	vese-elégtelenség glomerularis filt­rációs ráta csök­kenése				nephrogen diabe­tes insipidus renalis tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás he­lyén fellépő reak­ciók	fáradtság	láz fájdalom oedema mellkasi fájda­lom nyálkahártya-gyulladás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		gamma-gluta­mil-transz­ferázszint emel­kedése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozás­sal kapcsolatos szövődmények			irradiációs oesophagitis irradiációs pneu­monitis	a besurgázott bőr túlérzékenysége (ún. recall phe­nomenon)

^a neutropeniával és anélkül

^b néhány esetben halálos kimenetelű

^c időnként a végtagok necrosisához vezet

^d légzési elégtelenséggel

^e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható

^f elsősorban az alsó végtagok esetén

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium‑folinát/folinsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, folsav analógok, ATC kód: L01BA04.

A pemetrexed egy több támadáspontú, antifolinát típusú daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav‑dependens anyagcsere-folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.

Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú, antifolinát szerként gátolja a timidilát-szintázt (TS), a dihidrofolát-reduktázt (DHFR) és a glicinamid-ribonukleotid-transzformilázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav‑dependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a redukált foláthordozó (carrier) és a folátkötő fehérjén keresztüli membrántranszport rendszeren keresztül jut be a sejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a folilpoliglutamát-szintetáz enzim segítségével poliglutamát-származékká. A poliglutamát-származékok a sejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS‑t és a GARFT‑t. A poliglutamáció egy idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a tumorsejtekben és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamát metabolitok megnövekedett intracellularis felezési ideje meghosszabbítja a gyógyszerhatást a malignus sejtekben.

Klinikai hatásosság

Mesothelioma

Az EMPHACIS – egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat –, ami a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlította össze ciszplatinnal, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében, kimutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek medián túlélési ideje klinikailag jelentős mértékben, 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké.

A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B₁₂‑vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges elemzését a vizsgálati szert kapó kezelési karba randomizált összes beteget magában foglaló populáción végezték el (randomizált és kezelt betegek). Alcsoportelemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav- és B₁₂‑vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementációban részesült betegek). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

A pemetrexed plusz ciszplatin hatásossága ciszplatinnal szemben, malignus pleuralis mesothelioma kezelésében

	Randomizált és kezelt betegek		Teljes szupplementációban részesült betegek
Hatásossági paraméter	Pemetrexed / ciszplatin (n=226)	Ciszplatin (n=222)	Pemetrexed / ciszplatin (n=168)	Ciszplatin (n=163)
Medián teljes túlélés (hónap) (95%-os CI)	12,1 (10,0 – 14,4)	9,3 (7,8 – 10,7)	13,3 (11,4 – 14,9)	10,0 (8,4 – 11,9)
Log rank p‑érték*	0,020		0,051
A tumor progressziójáig eltelt medián idő (hónap) (95%-os CI)	5,7 (4,9 – 6,5)	3,9 (2,8 – 4,4)	6,1 (5,3 – 7,0)	3,9 (2,8 – 4,5)
Log rank p‑érték*	0,001		0,008
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (hónap) (95%-os CI)	4,5 (3,9 – 4,9)	2,7 (2,1 – 2,9)	4,7 (4,3 – 5,6)	2,7 (2,2 – 3,1)
Log rank p‑érték*	0,001		0,001
Összesített válaszarány** (95%-os CI)	41,3% (34,8 – 48,1)	16,7% (12,0 – 22,2)	45,5% (37,8 – 53,4)	19,6% (13,8 – 26,6)
Fisher-féle egzakt p‑érték*	< 0,001		< 0,001
Rövidítés: CI=konfidencia intervallum (confidence interval) * p‑érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozik. ** A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt betegek (n=225) és teljes szupplementációban részesültek (n=167)

A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin-karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin-karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin-karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontrollkaron észlelt légzésfunkció-romlás tette lehetővé.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m² dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt.

NSCLC, második vonalbeli kezelés

A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap (beválogatás szerinti [intent-to-treat, ITT] populáció n=283), míg a docetaxellel kezelteknél 7,9 hónap volt (ITT n=288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Egy elemzés, amely azt vizsgálta, hogy az NSCLC szövettani típusa hogyan befolyásolja a kezelés teljes túlélésre gyakorolt hatását, kimutatta, hogy a döntően nem laphámsejtes szövettani típus esetében a pemetrexed kedvezőbb a docetaxelnél (n=399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív kockázat=0,78; 95%‑os CI=0,61–1,00, p=0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n=172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív kockázat=1,56; 95%‑os CI=1,08–2,26, p=0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag releváns eltérés a szövettani alcsoportok között.

Egy különálló randomizált, III. fázisú kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előzetesen kezelt (n=41) és korábbi docetaxel‑kezelésben nem részesült (n=540) betegeknél.

A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben – ITT populációban

	Pemetrexed	Docetaxel
Túlélési idő (hónap) Medián (hónap) A mediánra vonatkozó 95%‑os CI HR A HR‑re vonatkozó 95%‑os CI Non-inferioritás p‑értéke (HR)	(n=283) 8,3 (7,0 – 9,4)	(n=288) 7,9 (6,3 – 9,2)
0,99 (0,82 – 1,20) 0,226
Progressziómentes túlélés (hónap) Medián HR (95%‑os CI)	(n=283) 2,9	(n=288) 2,9
0,97 (0,82 – 1,16)
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (hónap) Medián HR (95%‑os CI)	(n=283) 2,3	(n=288) 2,1
0,84 (0,71 – 0,997)
Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) Válaszarány (%) (95%‑os CI) Stabil betegség (%)	(n=264) 9,1 (5,9 – 13,2) 45,8	(n=274) 8,8 (5,7 – 12,8) 46,4
Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív kockázat (relative hazard); ITT = beválogatás szerinti; n = a teljes populáció mérete.

NSCLC, első vonalbeli kezelés:

Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed + ciszplatin- és a gemcitabin + ciszplatin-kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III. B vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexed + ciszplatin (beválogatás szerinti populáció [ITT] n=862) elérte az elsődleges végpontját, és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin + ciszplatin kombináció (ITT n=863) (korrigált relatív kockázat 0,94; 95%‑os CI=0,84 –1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG‑státusza 0 vagy 1 volt.

Az elsődleges hatásossági analízis alapjául az ITT populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified, PQ) populáció értékelésével végezték. A PQ populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek összhangban vannak az ITT analíziseivel, és a pemetrexed + ciszplatin versus gemcitabin + ciszplatin vonatkozásában alátámasztják a non-inferioritást.

A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: a PFS medián a pemetrexed + ciszplatin esetében 4,8 hónap volt, míg a gemcitabin + ciszplatin kombinációnál 5,1 hónap (korrigált relatív kockázat 1,04; 95%‑os CI=0,94–1,15), és a teljes válaszarány a pemetrexed + ciszplatin esetében 30,6% volt (95%‑os CI=27,3‑33,9), míg a gemcitabin + ciszplatin kombinációnál 28,2% (95%‑os CI=25,0–31,4). A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen).

Az NSCLC szövettani típusának teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése klinikailag releváns eltéréseket mutatott a túlélés tekintetében a különböző szövettani típusok között, lásd az alábbi táblázatot.

A pemetrexed + ciszplatin hatásossága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval szemben a nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.

ITT populáció és szövettani alcsoportok	A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%‑os CI)				Korrigált relatív kockázat (HR) (95%‑os CI)	Szuperiori­tás p‑értékei
pemetrexed + ciszplatin		gemcitabin + ciszplatin
ITT populáció (n=1725)	10,3 (9,8 – 11,2)	n=862	10,3 (9,6 – 10,9)	n=863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenocarcinoma (n=847)	12,6 (10,7 – 13,6)	n=436	10,9 (10,2 – 11,9)	n=411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Nagysejtes (n=153)	10,4 (8,6 – 14,1)	n=76	6,7 (5,5 – 9,0)	n=77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Egyéb (n=252)	8,6 (6,8 – 10,2)	n=106	9,2 (8,1 – 10,6)	n=146	1,08 (0,81–1,45	0,586
Laphámsejtes (n=473)	9,4 (8,4 – 10,2)	n=244	10,8 (9,5 – 12,1)	n=229	1,23 (1,00–1,51)	0,050
Rövidítések: CI=konfidencia intervallum; ITT=beválogatás szerinti; N = a teljes populáció elemszáma. a A non-inferioritás tekintetében statisztikailag szignifikáns, a HR-re vonatkozó teljes konfidencia intervallum jóval a non-inferioritási határérték (1,17645) alatt van (p<0,001)

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéi

A pemetrexed + ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag releváns különbség a szövettani alcsoportok között.

A pemetrexed + ciszplatin-kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest-transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) és thrombocyta-transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb eritropoetin/darbopoetin (10,4% vs 18,1%, p<0,001), G‑CSF/GM‑CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) alkalmazására volt szüksége.

NSCLC, fenntartó kezelés:

JMEN‑vizsgálat

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care – BSC) (n=441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n=222) alkalmazásáéval, olyan lokálisan előrehaladott (III.B stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió a 4 cikluson át adott első vonalbali, kettős kombinációt (ciszplatin vagy karboplatin kombinációja gemcitabinnal, paklitaxellel vagy docetaxellel) tartalmazó kezelést („doublet” terápiát) követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli „doublet”-kezelés nem szerepelt a vizsgálatban. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance státusza 0 vagy 1 volt. A betegek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után, a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus a placebo‑terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklust és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed‑kezelést.

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a PFS tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a pemetrexed‑karon a placebo‑karhoz képest (n=581, függetlenül vizsgált populáció; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív kockázat=0,60, 95%-os CI=0,49–0,73, p < 0,00001). A betegek képalkotóvizsgálati eredményeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS értékelésének eredményeit. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed‑karon és 10,6 hónap a placebo‑karon, relatív kockázat=0,79 (95%-os CI=0,65–0,95; p=0,01192).

Más pemetrexed‑vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN‑vizsgálatban is megfigyelhető volt a hatásosságbeli különbség az NSCLC szövettani típusok között. NSCLC-s betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=430, függetlenül vizsgált populáció) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed‑karon és 1,8 hónap a placebo‑karon; relatív kockázat=0,47 (95%-os CI=0,37–0,60, p=0,00001). NSCLC-s betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (n=481) a medián OS 15,5 hónap volt a pemetrexed‑karon és 10,3 hónap a placebo‑karon; relatív kockázat=0,70 (95%-os CI=0,56–0,88, p=0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, az NSCLC-s betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) a medián OS 18,6 hónap volt a pemetrexed‑karon és 13,6 hónap a placebo‑karon; relatív kockázat=0,71 (95%-os CI=0,56–0,88, p=0,002).

A laphámsejtes hisztológiájú betegeknél a PFS és OS eredmények nem utaltak arra, hogy a pemetrexed előnyösebb lenne a placebóval szemben.

A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag releváns eltérés a szövettani alcsoportok között.

JMEN: NSCLC-s betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) progresszió‑mentes túlélés (PFS) és teljes túlélés Kaplan‑Meier‑féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén

PARAMOUNT‑vizsgálat

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed + BSC (n=359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n=180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (III.B stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) NSCLC-s betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin kombinációjával 4 cikluson át végzett első vonalbeli „doublet”-kezelést követően. Az indukció során pemetrexed + ciszplatin kombinációval kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexeddel vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%‑ánál észleltek teljes vagy részleges remissziót és 51,9%‑ánál stabil betegséget a pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelésre adott válaszként. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind pedig a placebo‑karon. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után végzett randomizáció időpontjától kezdték mérni. A betegek a fenntartó kezelést 4 cikluson (medián érték) át kapták a pemetrexed és a placebo esetében is. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus fenntartó kezelést pemetrexeddel, ami összesen legalább 10 pemetrexed kezelési ciklust jelent.

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a PFS tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a pemetrexed-karon a placebo‑karhoz képest (n=472, függetlenül vizsgált populáció; medián 3,9 hónap, illetve 2,6 hónap) (relatív kockázat=0,64, 95%‑os CI=0,51–0,81, p=0,0002). A betegek képalkotóvizsgálati eredményeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS értékelésének eredményeit. A randomizált betegeknél a vizsgáló által megállapított (a pemetrexed + ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől számított) PFS medián értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed‑karon és 5,6 hónap a placebo‑karon (relatív kockázat=0,59, 95%‑os CI=0,47–0,74).

A pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően, az OS tekintetében a pemetrexed‑kezelés szuperioritása a placebóval szemben statisztikailag kimutatható volt (medián 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relatív kockázat=0,78, 95%‑os CI=0,64–0,96, p=0,0195). Abban az időben, amikor ezt a végső túlélési analízist végezték, a pemetrexed‑karon a betegek 28,7%‑a volt életben vagy utánkövetésük lehetetlenné vált, míg a placebo‑karon ez az arány 21,7% volt. A pemetrexed relatív terápiás hatása belsőleg konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG performance státuszt, a dohányzást, a nemet, a szövettant és az életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált OS- és PFS‑analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed + ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől számítva, a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed‑karon és 14,0 hónap a placebo‑karon (relatív kockázat=0,78, 95%-os CI=0,64–0,96). Azon betegek aránya, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed‑karon és 71,7% a placebo‑karon.

PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) Kaplan‑Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia, illetve placebo‑kezelés esetén, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve)

A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN-, mind a PARAMOUNT‑vizsgálatban hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait – egyedüli szerként történő beadása után – 426, különböző szolid tumorban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2‑től 838 mg/m²‑ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed dinamikus egyensúlyi állapotban mért megoszlási térfogata 9 l/m². Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%‑ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed a májban korlátozott mértékben metabolizálódik. A pemetrexed elsősorban a vizelettel választódik ki, amelyben a beadott adag 70–90%‑a változatlan formában mutatható ki a beadást követő 24 órán belül. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexed az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja.

Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma-eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%‑os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazma-koncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája a többszörös kezelési ciklusok során változatlan marad.

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularisan beadott B₁₂‑vitamin pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pemetrexed, vemhes egereknek történő beadás után, csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.

A pemetrexed hím egereknek történő beadása reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és hereatrófia jellemzett. Egy beagle kutyákon végzett vizsgálatban, melynek során a kutyák 9 hónapon keresztül intravénás bolus injekciókat kaptak, hereelváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/necrosist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták.

A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexed clastogennek bizonyult az in vivo micronucleus tesztben egereknél.

A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Trometamol

Monotioglicerin

Citromsav

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Sósav (a pH beállításához)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalciumtartalmú hígítószerekkel, például a Ringer-laktát és a Ringer infúziós oldatokkal. Egyéb kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

A Pemetrexed EVER Pharma segédanyagként trometamolt tartalmaz. A trometamol inkompatibilis a ciszplatinnal, aminek következtében a ciszplatin lebomlását okozza. Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az intravénás szerelékeket a Pemetrexed EVER Pharma beadása után át kell öblíteni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év

Hígított oldat

A beadására kész pemetrexed infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C-on hűtőszekrényben tárolva, 28 napon át, 20 °C – 30 °C‑on 7 napon át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validáltan aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható!

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, I‑es típusú injekciós üveg fluoropolimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval és rollnizott alumínium kupakkal és műanyag védőlappal lezárva. Az injekciós üvegek védőborításban vagy anélkül kerülnek forgalomba.

Kiszerelések

1 × 4 ml töltettérfogatú injekciós üveg (100 mg/4 ml)

1 × 20 ml töltettérfogatú injekciós üveg (500 mg/20 ml)

1 × 40 ml töltettérfogatú injekciós üveg (1000 mg/40 ml)

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Várandós személy nem kezelheti ezt a gyógyszert!

1. Az intravénás infúzió beadása előtt a pemetrexedet aszeptikus körülmények között hígítani kell.

2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed EVER Pharma injekciós üvegek számát.

3. A megfelelő térfogatú Pemetrexed EVER Pharma koncentrátumot 100 ml‑re kell hígítani 9 mg/ml (0,9%‑os) nátrium‑klorid infúziós oldattal vagy tartósítószer‑mentes 5%‑os glükóz infúziós oldattal. Intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.

4. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat polivinil‑kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal kompatibilis.

5. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve nem színeződtek-e el. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.

6. A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során

Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző hatású. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót a többi nem hólyaghúzó (vezikáns) szerre vonatkozó helyi standard gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23800/01 1 × 4 ml

OGYI-T-23800/02 1 × 20 ml

OGYI-T-23800/03 1 × 40 ml

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december. 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 12.