PEMETREXED PHARMA D&S 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pemetrexed Pharma D&S 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Pemetrexed Pharma D&S 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Pemetrexed Pharma D&S 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

100 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium-heptahidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

Megközelítőleg 11 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Pemetrexed Pharma D&S 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

500 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium-heptahidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

Megközelítőleg 54 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Feloldás után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexedet tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér vagy törtfehér színű liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus pleuralis mesothelioma

A Pemetrexed Pharma D&S ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

A Pemetrexed Pharma D&S ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

A Pemetrexed Pharma D&S monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platinaalapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).

A Pemetrexed Pharma D&S monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek másodvonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Pemetrexed Pharma D&S csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható.

Pemetrexed Pharma D&S ciszplatinnal kombinációban

A Pemetrexed Pharma D&S javasolt adagja 500 mg/testfelszín m² intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/testfelszín m², két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően, minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (a speciális adagolási javaslatra vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is).

Pemetrexed Pharma D&S monoterápiában

A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a Pemetrexed Pharma D&S javasolt adagja 500 mg/testfelszín m² intravénás infúzióban, 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján.

Premedikáció

A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti napon, az alkalmazás napján és a rákövetkező napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont).

A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitaminkiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsavtartalmú multivitamint (350–1000 mikrogramm folsav). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, és az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően még 21 napig. A betegeknek intramuscularisan (1000 mikrogramm) B12-vitamin injekciót kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B12-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon.

Monitorozás

A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegeknél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) ≥1500 sejt/mm³ és thrombocytaszám ≥100 000 sejt/mm³.

A kreatinin-clearance-nek ≥45 ml/perc-nek kell lennie.

Az összbilirubin nem haladhatja meg a normálérték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), a szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének (GOT [ASAT]) és a szérum glutamát-piruvát-transzamináz szintjének (GPT [ALAT]) a normálérték felső határának ≤3-szorosának kell lennie. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikusfoszfatáz-, GOT- és GPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.

Dózismódosítás

A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendeződésére. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Pemetrexed Pharma D&S-ra is.

1. táblázat - A Pemetrexed Pharma D&S-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitás
Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrophilszám) <500/mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám 50 000/mm3	A korábbi (mind a Pemetrexed Pharma D&S-, mind a ciszplatin-) adag 75%-a
Legalacsonyabb thrombocytaszám 50 000/mm3, a legalacsonyabb ANC-től függetlenül	A korábbi (mind a Pemetrexed Pharma D&S-, mind a ciszplatin-) adag 75%-a
Legalacsonyabb thrombocytaszám <50 000/mm3, vérzéssela, a legalacsonyabb ANC-től függetlenül	A korábbi (mind a Pemetrexed Pharma D&S-, mind a ciszplatin-) adag 50%-a

^a Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; az egyesült államokbeli Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥ CTC 2. fokozatú vérzés definíciójának.

Ha a betegeknél 3. fokozatú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a pemetrexed alkalmazását le kell állítani az állapot rendeződéséig (amíg az adott érték a kezelés előtti szintre vagy az alá nem csökken). A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.

2. táblázat – A Pemetrexed Pharma D&S-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem hematológiai toxicitása,b
	A Pemetrexed Pharma D&S dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
Bármilyen 3. vagy 4. fokozatú toxicitás a mucositist kivéve	A korábbi adag 75%-a	A korábbi adag 75%-a
Kórházi kezelést szükségessé tevő hasmenés (fokozattól függetlenül) vagy 3. vagy 4. fokozatú hasmenés	A korábbi adag 75%-a	A korábbi adag 75%-a
3. vagy 4. fokozatú mucositis	A korábbi adag 50%-a	A korábbi adag 100%-a

^a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; az egyesült államokbeli Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998)

^b A neurotoxicitást kivéve

Neurotoxicitás esetén a Pemetrexed Pharma D&S és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokozatú neurotoxicitást figyelnek meg.

3. táblázat - A Pemetrexed Pharma D&S-ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat - neurotoxicitás
CTCafokozat	A Pemetrexed Pharma D&S dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
0–1	A korábbi adag 100%-a	A korábbi adag 100%-a
2	A korábbi adag 100%-a	A korábbi adag 50%-a

^a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; az egyesült államokbeli Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998)

A Pemetrexed Pharma D&S-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokozatú hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelentkezik két dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokozatú neurotoxicitás figyelhető meg.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a mellékhatások kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges az adagolás más egyéb módosítása, mint ami minden beteg esetén javasolt.

Gyermekek és serdülők

A Pemetrexed Pharma D&S-nek gyermekek és serdülők esetén malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőcarcinoma javallat esetén nincs releváns alkalmazása.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard Cockcroft–Gault-képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomerulusfiltrációs ráta segítségével számított szérumclearance-módszer alapján).

A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás más egyéb módosítására, mint ami minden beteg esetén javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kisebb mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Nem találtak összefüggést a szérum GOT- (ASAT), GPT- (ALAT) vagy összbilirubin-értéke és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték felső határának 1,5-szeresénél és/vagy a transzaminázok értéke magasabb a normálérték felső határának 3,0-szeresénél (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normálérték felső határának 5,0-szeresénél (májmetasztázisok jelenléte esetén).

Az alkalmazás módja

A Pemetrexed Pharma D&S intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Pharma D&S-t 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján.

A Pemetrexed Pharma D&S készítmény kezelése vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a Pemetrexed Pharma D&S alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Egyidejű, sárgaláz elleni vakcináció (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót, és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) újra el nem éri a ≥1500 sejt/mm³ értéket és a thrombocytaszám vissza nem tér a ≥100 000 sejt/mm³ értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC-értéken, thrombocytaszámon és maximális nem hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).

Kisebb toxicitásról, valamint kevesebb 3., illetve 4. fokozatú hematológiai és nem hematológiai toxicitásról (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokozatú neutropeniával járó fertőzések) számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell előírni (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon- (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance <45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a <45 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 45–79 ml/perc) szenvedő betegeknek kerülniük kell a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (>1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően még 2 napig (lásd 4.5 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően még legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont).

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed-monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, fennálltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt vagy az előzetesen fennálló magasvérnyomás-betegséget vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint fennállnak-e a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia).

A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat – melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte – nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációjában vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges.

A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitása következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni, és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.

Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctusról és cerebrovascularis eseményekről) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont).

Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pontok).

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően még 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek tájékoztatást a spermatárolás lehetőségéről.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig (lásd 4.6 pont).

Irradiációs pneumonitis eseteit jelentették olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben részesültek. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok alkalmazása esetén.

„Radiation recall”-esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

Segédanyagok

Pemetrexed Pharma D&S 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Pemetrexed Pharma D&S 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

A készítmény kb. 54 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubularis szekréciót és – kisebb mértékben – glomerulusfiltrációt követően. A nefrotoxikus szerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platinavegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell.

A pemetrexed OAT3- (szervesanion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) történő egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének megnyúlását okozza. Ezeknek a gyógyszereknek a pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek nagy adagjai (NSAID-ok, mint az ibuprofén >1600 mg/nap) és az acetilszalicilsav nagyobb adagja (≥1,3 g naponta) csökkenthetik a pemetrexed eliminációját, és ennek következtében növelhetik a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥80 ml/perc) óvatosság szükséges, ha az NSAID-ok vagy az acetilszalicilsav nagyobb adagjait pemetrexeddel együtt alkalmazzák.

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 45–79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval kerülendő: a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően még 2 napig (lásd 4.4 pont).

A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor fel kell függeszteni az NSAID-ok alkalmazását: a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően még legalább 2 napig (lásd 4.4  pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeket szorosan monitorozni kell a toxicitás, különösen a myelosuppressio és a gastrointestinalis toxicitás észlelése érdekében.

A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance-ét.

Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások

Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz az egyénen belül nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás is lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között – ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány) gyakrabban kell ellenőrizni.

Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz elleni vakcina: fatális, generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont).

Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz elleni vakcina, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat nagyobb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktivált vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A pemetrexednek genetikai károsodást okozó hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően még 6 hónapig.

Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően még 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és kerüljék el a gyermeknemzést.

Terhesség

A pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos veleszületett rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges – az anya kezelésének szükségessége és a magzati kockázat gondos mérlegelését követően (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett nemkívánatos hatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek tájékoztatást a spermatárolás lehetőségéről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett, pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazva) a következők: csontvelő-szuppresszió – amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg – és gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, a transzaminázértékek emelkedése, az alopecia, fáradtság, dehidráció, bőrkiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens–Johnson szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. táblázat felsorolja – a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) és a forgalomba hozatalt követő időszak során – a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel kapcsolatban jelentett mellékhatásokat, függetlenül az ok–okozati összefüggéstől.

A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat A bármely fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok–okozati összefüggéstől függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokbban: JMEI (pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin vs.GEMZAR és ciszplatin, JMCH (pemetrexed és ciszplatin vs. ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés vs. placebo és a legjobb szupportív kezelés); valamint a forgalomba hozatalt követő időszakban.

Szerv-rendszer (MedDRA)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések	infekcióa, pharyngitis	sepsisb			dermo- hypo- dermitis
Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek	neutropenia, leukopenia, hemo-globinszint csökkenése	lázas neutropenia, thrombo-cytaszám csökkenése	pan-cytopenia	auto-immun haemo-lyticus anaemia
Immun-rendszeri betegségek és tünetek		túl-érzékenység		anaphy-laxiás sokk
Anyag-csere- és táplálkozási betegségek és tünetek		dehidráció
Ideg-rendszeri betegségek és tünetek		ízérzés zavara, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, szédülés	acut cerebro-vascularis esemény, ischaemiás stroke, intracranialis vérzés
Szem-betegségek és szemészeti tünetek		conjunctivitis, szem-szárazság, fokozott könnyezés, kerato-conjunctivitis sicca. szemhéj-oedema, a szemfelszín betegsége
Szív-betegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		szív-elégtelenség, arrhythmia	angina, myocardialis infarctus, coronaria-betegség, supra-ventricularis arrhythmia
Ér-betegségek és tünetek			perifériás ischaemiac
Légző-rendszeri, mellkasi és mediasti-nalis betegségek és tünetek			pulmonalis embolizáció, interstitialis pneumo-nitisbd
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	stomatitis, étvágy-talanság, hányás, hasmenés, hányinger	emésztési zavar székrekedés, hasi fájdalom	rectalis vérzés, gastro-intestinalis vérzés, intestinalis perforáció, oeso-phagitis, colitise
Máj- és epe-betegségek, illetve tünetek		a szérum GPT- (ALAT) szintjének emelkedése, a szérum GOT- (ASAT) szintjének emelkedése		hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés, bőrhámlás	hyper-pigmentatio, viszketés, erythema multiforme, hajhullás, urticaria		ery-thema	Stevens– Johnson- szindrómab, toxicus epidermalis necrolysisb, pemphigoid, hólyagos dermatitis, szerzett epidermolysis bullosa, erythematosus oedemaf, pseudo-cellulitis, dermatitis, ekzema, prurigo
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	kreatinin- clearance csökkenése szérum- kreatinin-szint emel-kedésee	vese- elégtelenség, glomerulus-filtrációs ráta csökkenése				nephro-gen diabetes in-sipidus, renalis tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság	láz, fájdalom, oedema, mellkasi fájdalom, nyálkahártya- gyulladás
Labora-tóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		a gamma- glutamil- transzferáz-szint emelkedése
Sérülés, mérgezés és a beavat-kozással kapcsolatos szövőd-mények			irradiációs oesophagitis irradiációs pneumonitis	a besu-gárzott bőr túl-érzé-keny-sége (ún. recall pheno-menon)

^a neutropeniával és anélkül

b néhány esetben halálos kimenetelű

c időnként a végtagok necrosisához vezet

d légzési elégtelenséggel

e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén tapasztalták

f elsősorban az alsó végtag esetén

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelentett tünetei közé tartozik a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és a bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium-folinát/folsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Folsav-analógok, ATC-kód: L01BA04

A pemetrexed több támadáspontú antifolát daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav-dependens anyagcsere-folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.

Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav-ellenes szerként gátolja a timidilát-szintetázt (TS), a dihidrofolát-reduktázt (DHFR) és a glicinamid-ribonukleotid-formil-transzferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav-dependens enzimek a timidin és purinnukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a redukált folát-carrieren és a membrán folátkötő fehérjéjén keresztüli transzportrendszerrel jut be a sejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át poliglutamát-vegyületté a folil-poliglutamát-szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát-vegyületek a sejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-t. A poliglutamáció idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok intracellularis felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexed vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság

Mesothelioma

Az EMPHACIS egy multicentrikus, randomizált, egyszeresen vak, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze a ciszplatinnal, a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében – azt mutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek medián túlélése klinikailag jelentősen, 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké.

A vizsgálat során kis dózisú folsav és B12-vitamin kiegészítő kezelést vezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes olyan randomizált beteg adataival végezték, aki kapott kezelést (randomizált és kezelt betegek). Alcsoportelemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav- és B12-vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

5. táblázat A pemetrexed és ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis mesotheliomában

	Randomizált és kezelt betegek		Teljes szupplementációban részesült betegek
Hatásossági paraméter	pemetrexed/ ciszplatin	ciszplatin	pemetrexed/ ciszplatin	ciszplatin
	(n = 226)	(n = 222)	(n = 168)	(n = 163)
Medián teljes túlélés (hónap)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95%-os CI)	(10,0–14,4)	(7,8–10,7)	(11,4–14,9)	(8,4–11,9)
Log-rank p-értéka	0,020		0,051
A daganat progressziójáig eltelt medián idő (hónap)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95%-os CI)	(4,9–6,5)	(2,8–4,4)	(5,3–7,0)	(2,8–4,5)
Log-rank p-értéka	0,001		0,008
A terápiás kudarcig eltelt idő (hónap)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95%-os CI)	(3,9–4,9)	(2,1–2,9)	(4,3–5,6)	(2,2–3,1)
Log-rank p-értéka	0,001		0,001
Teljes terápiásválasz-arányb	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
(95%-os CI)	(34,8–48,1)	(12,0–22,2)	(37,8–53,4)	(13,8–26,6)
Fisher-féle egzakt p-értéka	< 0,001		< 0,001

Rövidítés: CI = konfidenciaintervallum

^a p-érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozik.

^b A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt betegek (n = 225) és teljes szupplementációban részesült betegek (n = 167).

A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőcarcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontrollkaron észlelt légzésfunkció-romlás tette lehetővé.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekről. Az 500 mg/m² dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes terápiásválasz-arány 14,1% volt.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), másodvonalbeli kezelés

A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap (beválasztás szerinti [intent to treat, ITT] populáció n = 283), míg a docetaxellel kezelteknél (ITT n = 288) 7,9 hónap volt. Az előzetes kemoterápia nem tartalmazott pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a teljes túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés: a döntően nem laphámsejtes NSCLC-ben a pemetrexed előnyét mutata ki a docetaxellel szemben (n = 399; 9,3 versus 8,0 hónap; korrigált relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI: 0,61–1,0; p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel volt előnyösebb (n = 172; 6,2 versus 7,4 hónap; korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI: 1,08–2,26; p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

Egy különálló, randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatmennyiség arra utal, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előzetesen kezelt (n = 41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n = 540) betegeknél.

6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT populációban

	Pemetrexed	Docetaxel
Túlélési idő (hónap)	(n = 283)	(n = 288)
Medián (hónap)	8,3	7,9
A mediánértékre vonatkozó 95%-os CI	(7,0–9,4)	(6,3–9,2)
HR	0,99
A HR-re vonatkozó 95%-os CI	(0,82–1,20)
A noniferioritáshoz tartozó p-érték (HR)	0,226
Progressziómentes túlélés (hónap)	(n = 283)	(n = 288)
Medián	2,9	2,9
HR (95%-os CI)	0,97 (0,82–1,16)
A terápiás kudarcig eltelt idő (TTTF – hónap)	(n = 283)	(n = 288)
Medián	2,3	2,1
HR (95%-os CI)	0,84 (0,71–0,997)
Válasz (n: a válasz szempontjából értékelhetőnek minősítettek száma)	(n = 264)	(n = 274)
Válaszarány (%) (95%-os CI)	9,1 (5,9–13,2)	8,8 (5,7–12,8)
Stabil betegség (%)	45,8	46,4

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; ITT = beválasztás szerinti; n = a teljes populáció mérete.

NSCLC, első vonalbeli kezelés

Egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed–ciszplatin és a gemcitabin–ciszplatin kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III.B vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexed–ciszplatin (beválasztás szerinti populáció [ITT] n = 862) elérte az elsődleges végpontot, és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin–ciszplatin kombináció (ITT n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI: 0,84–1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt.

Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a beválasztás szerinti populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén elvégezték a protokoll szempontjából értékelhetőnek minősített (protocol qualified, PQ) populációval. A PQ populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a beválasztás szerinti populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed–ciszplatin kombináció noninferior a gemcitabin–ciszplatin kezeléshez képest.

A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes terápiásválasz-arány hasonló volt a kezelési karokon: a medián PFS 4,8 hónap a pemetrexed–ciszplatin vs. 5,1 hónap a gemcitabin–ciszplatin esetében (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI: 0,94–1,15), a teljes terápiásválasz-arány 30,6% (95%-os CI: 27,3–33,9) a pemetrexed–ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI: 25,0–31,4) a gemcitabin–ciszplatin esetében. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen).

Annak elemzése, hogy a nem kissejtes tüdőcarcinoma szövettani típusa milyen hatást gyakorol a teljes túlélésre, statisztikailag szignifikáns túlélésbeli eltéréseket mutatott ki a kezelési karok között, lásd az alábbi táblázatban.

7. táblázat A pemetrexed–ciszplatin kombináció hatásossága a gemcitabin–ciszplatin kombinációval szemben a nem kissejtes tüdőcarcinoma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.

ITT populáció és szövettani alcsoportok	Medián teljes túlélés (hónap) (95%-os CI)				Korrigált relatív hazárd (HR) (95%-os CI)	A szuperi-oritáshoz tartozó p-érték
pemetrexed + ciszplatin		gemcitabin + ciszplatin
ITT populáció (n = 1725)	10,3 (9,8–11,2)	n = 862	10,3 (9,6–10,9)	n = 863	0,94a (0,84–1,05)	0,259
Adenocarcinoma	12,6	n = 436	10,9	n = 411	0,84	0,033
(n = 847)	(10,7–13,6)		(10,2–11,9)		(0,71–0,99)
Nagysejtes	10,4	n = 76	6,7	n = 77	0,67	0,027
(n = 153)	(8,6–14,1)		(5,5–9,0)		(0,48–0,96)
Egyéb	8,6	n = 106	9,2	n = 146	1,08	0,586
(n = 252)	(6,8–10,2)		(8,1–10,6)		(0,81–1,45)
Laphámsejtes	9,4	n = 244	10,8	n = 229	1,23	0,050
(n = 473)	(8,4–10,2)		(9,5–12,1)		(1,00–1,51)

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; ITT = beválasztás szerinti; n = betegszám a populációban

^aStatisztikailag szignifikánsan noninferior: a relatív hazárd teljes konfidenciaintervalluma jóval a noninferioritási határ (1,17645) alatt van (p<0,001)

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi

A pemetrexed–ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag jelentős különbség a szövettani alcsoportok között.

A pemetrexed–ciszplatin kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest-transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) és thrombocyta-transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p = 0,002) szorultak. A betegeknél kevesebb eritropoetin/darbopoetin (10,4% vs. 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p = 0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p = 0,021) alkalmazására volt szükség.

NSCLC, fenntartó kezelés

JMEN-vizsgálat

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care, BSC) (n = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n = 222) alkalmazásáéval, olyan lokálisan előrehaladott (III.B stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, két hatóanyagból álló kombináció („doublet therapy”) – ciszplatin vagy karboplatin és gemcitabin vagy paklitaxel vagy docetaxel – 4 ciklusát követően. Pemetrexedet is tartalmazó, első vonalbeli kettős kombinációval kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték felmérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt a placeboterápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥6 ciklus pemetrexed-kezelést, és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥10 ciklus pemetrexed-kezelést.

A vizsgálat elérte elsődleges végpontját, és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott ki a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed-kezelési karon a placebokarhoz képest (n = 581, a populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60; 95%-os CI: 0,49–0,73, p <0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének eredményeit. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI: 0,65–0,95; p = 0,01192).

Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN vizsgálatban is észlelték a hatásosság NSCLC szövettani típus szerinti különbségét. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (döntően nem laphámsejtes szövettan esetén) (n = 430, a populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,47; 95%-os CI: 0,37–0,60, p = 0,00001. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (döntően nem laphámsejtes szövettan esetén) (n = 481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,71; 95%-os CI: 0,56–0,88, p = 0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a döntően nem laphámsejtes szövettanú, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek medián teljes túlélése 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56–0,88, p = 0,002).

Laphámsejtes szövettan esetén a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) eredményei nem utalnak a pemetrexed előnyére a placebóval szemben.

A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

JMEN: Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek (döntően nem laphámsejtes szövettan esetén) progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és teljes túlélés (overall survival, OS) Kaplan–Meier-féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén

PARAMOUNT

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportive care, BSC) (n = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (III.B stádiumú) vagy metasztatizáló (IV.  stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (döntően nem laphámsejtes szövettan esetén), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin kombinációjával végzett első vonalbeli kettős („doublet”) kezelés 4 ciklusát követően. A pemetrexed–ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/részleges választ, és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegség reagálását a pemetrexed–ciszplatin indukciós kezelésre. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG-teljesítménystátuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed–ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebokaron. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték felmérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának mediánértéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥6 ciklus pemetrexed fenntartó kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed kezelési ciklust jelent.

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed kezelési karon a placebokarhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott ki a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n = 472, a populáció független értékelése; a PFS mediánértéke 3,9 hónap, illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64; 95%-os CI = 0,51–0,81, p = 0,0002). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó eredményeit. A randomizált betegeknél (a pemetrexed–ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS mediánértéke 6,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 5,6 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,59; 95%-os CI = 0,47–0,74).

A pemetrexed–ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag szuperior volt a placebóval szemben a teljes túlélés tekintetében (mediánérték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78; 95%-os CI: 0,64–0,96, p = 0,0195). A végső, túlélési analízis idején a pemetrexed-karon a betegek 28,7%-a volt életben vagy megszakadt a követés, míg a placebokaron 21,7% volt ez az arány. A pemetrexed relativ terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált OS és PFS analízisei során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed–ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől számítva a betegek teljes túlélésének mediánértéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon, és 14,0 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI = 0,64–0,96). Azon betegek aránya, akik a vizsgálatot követően is részesültek kezelésben, 64,3% volt a pemetrexed-karon, és 71,7% volt a placebokaron.

PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia, illetve placebokezelés esetén nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (döntően nem laphámsejtes szövettan esetén) (a randomizációtól mérve)

A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN, mind a PARAMOUNT vizsgálatban hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait monoterápiában történő alkalmazást követően 426, különböző szolid tumorban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m²-ig terjedő dózist kaptak infúzióban. A pemetrexed dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata 9 l/m². Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizelettel választódik ki, az alkalmazott adag 70-90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc, és a plazmaeliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is.

A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B12-vitamin-pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pemetrexed vemhes egerekben csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.

A pemetrexed hím egereknél reprodukciós toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testisatrophia jellemzett. Egy beagle kutyákkal 9 hónapon keresztül végzett, intravénás bolus injekciót alkalmazó vizsgálatban hereelváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták.

A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínaihörcsög-ovariumsejtekkel végzett in vitro kromoszómaaberrációs tesztben, sem az Ames-tesztben. A pemetrexed clastogen az in vivo micronucleus-tesztben egereknél.

A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

sósav (pH-beállításhoz)

nátrium-hidroxid (E524) (pH-beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalcium-tartalmú oldószerekkel, például a Ringer-laktát és Ringer-oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

2 év

Elkészített és infúzió beadására kész oldatok

Az utasítás szerint elkészített és az infúzió beadására kész oldatok nem tartalmaznak antimikrobiális tartósítószert. Az elkészített pemetrexed-oldatok kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben való tárolás mellett 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2 °C – 8 °C-on.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Pemetrexed Pharma D&S 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

100 mg pemetrexed 10 ml-es színtelen, átlátszó I-es típusú üvegben, brómbutil gumidugóval és lepattintható, műanyag, narancssárga színű koronggal ellátott alumínium kupakkal lezárva, dobozban.

Kiszerelés: 1 injekciós üveg.

Pemetrexed Pharma D&S 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

500 mg pemetrexed 50 ml-es színtelen, átlátszó I-es típusú üvegben, brómbutil gumidugóval és lepattintható, műanyag, kék színű koronggal ellátott alumínium kupakkal lezárva, dobozban.

Kiszerelés: 1 injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.

2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Pharma D&S injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.

3. Pemetrexed Pharma D&S 100 mg

A 100 mg-os injekciós üveget 4,2 ml, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez.

Pemetrexed Pharma D&S 500 mg

Az 500 mg-os injekciós üveget 20 ml, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez.

Az injekciós üveget óvatosan, körkörösen mozgassa a por teljes feloldódásáig. Az elkészített oldat tiszta, színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldessárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.

4. A megfelelő mennyiségű elkészített pemetrexed oldatot tartósítószer-mentes, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval tovább kell hígítani 100 ml-re, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.

5. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal kompatibilis.

6. A parenteralisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve nincs-e elszíneződés. Látható részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.

7. A pemetrexed oldat egyszeri alkalmazásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Óvintézkedések az előkészítés és az alkalmazás során

Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatossággal kell eljárni. Kesztyű használata javasolt. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat nyálkahártyára kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző hatású. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amelyet a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND SERVICES S.R.L. (PHARMA D&S S.R.L) 

Via Dei Pratoni 16,

Scandicci, FI, 50018

Olaszország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Pemetrexed Pharma D&S 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

OGYI-T-24663/01 1 × 4 ml brómbutil gumidugóval lezárt, színtelen, átlátszó,

I-es típusú injekciós üvegben

Pemetrexed Pharma D&S 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

OGYI-T-24663/02 1 × 4 ml brómbutil gumidugóval lezárt, színtelen, átlátszó,

I-es típusú injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. november 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. november 26.