1. A GYÓGYSZER NEVE

Pemetrexed Teva 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum milliliterenként 25 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed‑diacid formájában).

A 4 ml‑es koncentrátum injekciós üvegenként 100 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed‑diacid formájában).

A 20 ml‑es koncentrátum injekciós üvegenként 500 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed‑diacid formájában).

A 40 ml‑es koncentrátum injekciós üvegenként 1000 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed‑diacid formájában).

Ismert hatású segédanyagok:

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

Színtelen, sárga vagy sárgászöld oldat.

Látható részecskéktől mentes.

A koncentrátum pH értéke: 6,6‑7,8.

Ozmolaritás: 260-320 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus pleuralis mesothelioma

A Pemetexed Teva ciszplatinnal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült, nem rezekálható malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésére javallott.

Nem kissejtes tüdő-carcinoma

A Pemetrexed Teva ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdő-carcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

A Pemetrexed Teva monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem kissejtes tüdő-carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platina alapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).

A Pemetrexed Teva monoterápiában lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdő-carcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Pemetrexed Teva kizárólag a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható.

A Pemetrexed Teva ciszplatinnal kombinációban

A Pemetrexed Teva javasolt adagja 500 mg/m² testfelszín (body surface area, BSA) intravénás infúzióban, 10 perc alatt beadva, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/m² BSA, két óra alatt beadva, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően, minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin beadása előtt és/vagy után (lásd még a ciszplatin alkalmazási előírását a specifikus adagolásra vonatkozóan).

A Pemetrexed Teva monoterápiában

Az előzetes kemoterápiát követően, nem kissejtes tüdő-carcinoma miatt kezelt betegeknél a Pemetrexed Teva javasolt adagja 500 mg/m² BSA, 10 perc alatt beadott intravénás infúzióban, minden 21 napos ciklus első napján.

Premedikáció adagolási rendje

A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed alkalmazása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának naponta kétszer 4 mg per os dexametazonnal kell ekvivalensnek lennie a (lásd 4.4 pont).

A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknek vitaminpótlást is kell kapniuk (lásd 4.4 pont). A betegeknek szájon át naponta kell szedniük folsavat vagy folsav tartalmú multivitamint (350‑1000 mikrogramm). A betegeknek legalább öt adag folsavat kell bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, és az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, illetve a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B₁₂-vitamint (1000 mikrogramm) is kell kapniuk a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B₁₂-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel egy napon.

Monitorozás

A pemetrexed‑kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt laborvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a következő paraméterek szükségesek: abszolút neutrofilszám (ANC)  1500 sejt/mm³, thrombocytaszám  100 000 sejt/mm³.

A kreatinin clearance  45 ml/perc legyen.

Az össz‑bilirubin szint a normálérték felső határának 1,5‑szerese legyen. Az alkalikus foszfatáz (AP), aszpartát aminotranszferáz (ASAT vagy SGOT) és alanin aminotranszferáz (ALAT vagy SGPT) legfeljebb a normál érték felső határának háromszorosa vagy az alatti érték legyen. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz, ASAT és ALAT érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.

Dózismódosítások

A következő ciklus elején a dózismódosítás az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális, nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés a laboratóriumi értékek helyreállásának érdekében elhalasztható. A normalizálódást követően a betegek kezelését az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell tovább folytatni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Pemetrexed Teva‑ra is.

1. táblázat – A Pemetrexed Teva‑ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások
Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrofilszám) < 500 /mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám  50 000 /mm3	A korábbi (Pemetrexed Teva és ciszplatin) adag 75%‑a
Legalacsonyabb thrombocytaszám  50 000 /mm3 a legalacsonyabb ANC-től függetlenül	A korábbi (Pemetrexed Teva és ciszplatin) adag 75%‑a
Legalacsonyabb thrombocytaszám <50 000/mm3 vérzéssela, a legalacsonyabb ANC-től függetlenül	A korábbi (Pemetrexed Teva és ciszplatin) adag 50%‑a

^a Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) [A nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicotási Kritériumai] (2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥CTC 2. fokú vérzés definíciójának

Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb, nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a Pemetrexed Teva alkalmazását le kell állítani, amíg az értékek elérik a terápia előtti szintet. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.

2. táblázat – A Pemetrexed Teva‑ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem hematológiai toxicitások a, b
	A Pemetrexed Teva dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a mucositist kivéve	A korábbi adag 75%‑a	A korábbi adag 75%‑a
Kórházi kezelést szükségessé tevő hasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy 3. illetve 4. fokú hasmenés.	A korábbi adag 75%‑a	A korábbi adag 75%‑a
3. vagy 4. fokú mucositis	A korábbi adag 50%‑a	A korábbi adag 100%‑a

^a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; 2.0 verzió; NCI 1998) (A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai)

^b A neurotoxicitást kivéve

Neurotoxicitás esetén a Pemetrexed Teva és a ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat tartalmazza. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás alakul ki.

3. táblázat - Pemetrexed Teva‑ra (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat - neurotoxicitás
CTCafokozat	A Pemetrexed Teva dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
0 – 1	A korábbi adag 100%‑a	A korábbi adag 100%‑a
2	A korábbi adag 100%‑a	A korábbi adag 50%‑a

^a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; 2.0 verzió; NCI 1998) (A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai)

A Pemetrexed Teva‑kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem-hematológiai mellékhatás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozott lenne a mellékhatások kialakulásának kockázata a 65 évesnél fiatalabb betegekkel összehasonlítva. Nincs szükség dózismódosításra a minden betegre érvényes javasolt dózismódosításokon kívül.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők esetén a Pemetrexed Teva‑nak malignus pleurális mesotheliomában és nem kissejtes tüdő-carcinomában nincs releváns alkalmazása.

Vesekárosodásban szenvedő betegek: (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m‑DPTA-val mért glomeruláris filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján)

A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. Klinikai vizsgálatokban nem volt szükség az adagolás módosítására azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin clearance-e  45 ml/perc, csak olyan esetekben, amikor erre minden más betegnél is szükség volt. A pemetrexed alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat azon betegek esetében, akiknek kreatinin clearance‑e kevesebb, mint 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Nem találtak összefüggést az GOT (ASAT), GPT (ALAT), vagy össz‑bilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket azonban nem vizsgálták, akiknél a bilirubin meghaladja a normál érték felső határának 1,5‑szörösét és/vagy az aminotranszferázok értéke nagyobb, mint a normál érték felső határának 3,0‑szorosa (májmetasztázisok hiányában) vagy nagyobb, mint a normál érték felső határának 5,0‑szöröse (májmetasztázisok jelenléte esetén).

Az alkalmazás módja

A Pemetrexed Teva intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Teva-t 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján.

A készítmény előkészítése, illetve felhasználása előtt szükséges óvintézkedéseket, valamint a készítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Egyidejű sárgaláz vakcináció (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánulhat meg (lásd 4.8 pont). A dózislimitáló toxicitás rendszerint a myelosuppressio. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrofilszám (ANC) vissza nem tér a  1500 sejt/mm³, a thrombocytaszám pedig a  100 000 sejt/mm³ értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).

Kisebb mértékű toxicitást, valamint a 3.‑4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3.‑4. fokú neutropéniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenését észlelték, ha a betegeket előzetesen folsavval és B₁₂-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsavat és B₁₂-vitamint kell kapnia (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. A dexametazon (vagy azzal ekvivalens) előkezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgáltak elegendő számban olyan betegeket, akiknél a kreatinin clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance 45‑79 ml/perc) szenvedő betegek kerüljék a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok), mint az ibuprofén, és acetilszalicilsav ( 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő, pemetrexed‑kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID‑ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont).

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek a pemetrexed monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának olyan rizikófaktorai, mint a dehidráció, vagy előzetesen fennálló magas vérnyomás vagy diabetes. A pemetrexed forgalomba hozatala után önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia).

A harmadik folyadéktérben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen meghatározott. Egy pemetrexeddel végzett fázis II vizsgálat, melybe 31, olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél stabil volt a harmadik folyadéktérben lévő folyadék, nem mutatott különbséget a pemetrexed dózisának normalizált plazmakoncentrációiban vagy clearance‑ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik folyadéktérben. Ennek megfelelően a harmadik folyadéktérben lévő folyadékgyülem leszívása megfontolandó a pemetrexed‑kezelés előtt, de nem feltétlenül szükséges.

A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinális toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.

Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről, többek között myocardialis infarctus és stroke előfordulásáról számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen cardiovascularis kockázati tényezők álltak fenn. (lásd 4.8 pont).

Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően további 6 hónapig. Fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás javasolt. Mivel a pemetrexed‑kezelés irreverzíbilis infertilitást okozhat, a férfiaknak a kezelés elkezdése előtt ajánlott tanácsot kérniük a sperma-tárolásra vonatkozóan.

A fogamzóképes korú nőknek a pemetrexed‑kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont).

Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed‑kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitivizáló hatású anyagok alkalmazása esetén.

„Radiation recall” (korábbi irradiáció által okozott bőrreakció) eseteiről számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pemetrexed túlnyomórészt változatlan formában ürül ki, a vesén keresztül, tubuláris szekrécióval, és kisebb mértékben glomeruláris filtrációval. Nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű alkalmazása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance‑ét. Ezt a kombinációt kellő körültekintés mellett kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin clearance‑et szorosan monitorozni kell.

Tubuláris szekrécióval kiválasztódó hatóanyagok (pl. probenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance‑ének esetleges megnyúlását eredményezheti. Ezen gyógyszerek és a pemetrexed együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a kreatinin clearance‑et szorosan monitorozni kell.

Ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin clearance  80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID‑ok, mint az ibuprofén  1600 mg/nap) nagy adagjai és a nagyobb dózisban ( 1,3 g naponta) adott acetilszalicilsav csökkenthetik a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelhetik a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin clearance  80 ml/perc) elővigyázatosság szükséges NSAID‑ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel történő egyidejű alkalmazásakor.

Enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance 45‑79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID‑okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.4 pont).

A hosszabb felezési idejű NSAID‑okkal, mint amilyen a piroxikám vagy rofekoxib létrejövő esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában, enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegnél a pemetrexed egyidejű adásakor a NSAID‑okat a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást.

A pemetrexed kis mértékben metabolizálódik a májban. Emberi máj‑mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clerance‑ét.

Mindegyik citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások:

Mivel minden daganatos betegnél fokozott a thrombosis kockázata, gyakori az antikoaguláns kezelés alkalmazása. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR‑t (International Normalised Ratio/nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik.

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség veszélye (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt: Élő, gyengített vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség veszélye. A kockázat magasabb azoknál, akik alapbetegségük következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktív vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed‑kezelés alatt.

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak a kezelés alatt és azt követően további 6 hónapig nem javasolt a gyermeknemzés. Fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy önmegtartóztatás javasolt.

Terhesség

Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb anti‑metabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, csak akkor, ha feltétlenül szükséges, és kizárólag az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik‑e a humán anyatejbe, továbbá a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások sem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed‑kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Mivel a pemetrexed‑kezelés visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt menjenek el spermatárolásra vonatkozó tanácsadásra.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazott pemetrexeddel kapcsolatosan leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások, a csontvelő szuppresszió - ami anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-, és a gastrointestinális toxicitás, melynek előfordulási formái az anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis . Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az aminotranszferáz értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, bőrkiütés, infekció/szepszis és neuropathia. A ritkán látott események közé tartozik a Stevens-Johnson szindróma és a toxicus epidermális necrolysis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől.

A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus gemcitabin és ciszplatin), JMCH (pemetrexed plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba hozatalt követő időszakból.

Szervrendszer (MedDRA)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	infekcióa, pharyngitis	sepsisb			dermo-hypodermitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	neutropenia, leukopenia, haemoglobin-szint csökkenése	lázas neutropenia, thrombocyta-szám csökkenése	pancytopenia	autoimmun haemolyticus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		túlérzékeny-ség		anaphylaxiás sokk
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		dehidráció
Idegrendszeri betegségek és tünetek		ízérzés zavara, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, szédülés	acut cerebrovascu-laris esemény, ischaemiás stroke, intracranialis vérzés
Szembetegségek és szemészeti tünetek		conjunctivi-tis, szemszáraz-ság, fokozott könnyezés, keratocon-junctivitis sicca, szemhéj oedema, a szem felszínének betegsége
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		szívelégte-lenség, arrhythmia	angina, myocardialis infarctus, coronaria betegség, supraventri-cularis arrhythmia
Érbetegségek és tünetek			perifériás ischaemiac
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			pulmonalis embólia, interstitialis pneumonitisbd
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	stomatitis, étvágytalan-ság, hányás, hasmenés, hányinger	emésztési zavar, székrekedés, hasi fájdalom	rectalis vérzés, gastrointestina-lis vérzés, intestinalis perforáció, oesophagitis, colitise
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		GPT- (ALAT) szint emelkedése, GOT-(ASAT) szint emelkedése		hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés, bőrhámlás	hyperpig-mentatio, viszketés, erythema multiforme, hajhullás, urticaria		erythema	Stevens–Johnson-szindrómab, toxicus epidermalis necrolysisb, pemphigoid, hólyagos dermatitis, szerzett epidermoly-sis bullosa, erythema-tosus oedemaf , pseudocellu-litis, dermatitis, ekzema, prurigo
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	kreatinin‑ clearance csökkenése, szérum-kreatininszint emelkedésee	vese-elégtelenség, glomerulus-filtrációs ráta csökkenése				nephrogen diabetes insipidus, renalis tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság	láz, fájdalom, oedema, mellkasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Gamma-glutamil-transzferáz-szint emelkedése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			irradiációs oesophagitis, irradiációs pneumonitis	a besurgázott bőr túlérzékeny-sége (ún. recall phenomenon)

^a neutropeniával és anélkül

^b néhány esetben halálos kimenetelű

^c időnként a végtagok necrosisához vezet

^d légzési elégtelenséggel

^e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható

^f elsősorban az alsó végtagok esetén

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei között szerepel a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél ellenőrizni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. Pemetrexed túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium folinát/folsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, folsav analógok, ATC kód: L01BA04.

A pemetrexed több támadáspontú folsav elleni, daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsav‑dependens anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.

Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsav ellenes szerként gátolja a timidilát‑szintetázt (TS), a dihidrofolát reduktázt (DHFR) és a glicinamid ribonukleotid formiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsav‑dependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsavhordozó és a membrán folsavkötő fehérjetranszport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtben a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a poliglutamát vegyületté a folilpoliglutamát‑szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a sejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS‑t és a GARFT‑t.

A poliglutamáció idő‑ és koncentrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.

Klinikai hatásosság

Mesothelioma

Az EMPHACIS, egy multicenteres, randomizált, egyszeres vak, fázis III vizsgálat, amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében azt igazolta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegeknél az átlagos túlélés klinikailag jelentős mértékben, átlagosan 2,8 hónappal volt hosszabb, mint a csak ciszplatin kezelésben részesülőké.

A vizsgálat során kis dózisú folsav és B₁₂-vitamin pótlást adtak a betegeknek a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegnél elvégezték. Alcsoport elemzést azokkal a betegekkel végeztek, akik folsav és B₁₂-vitamin pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes pótlás). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

5. táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága
malignus pleurális mesotheliomában
	Randomizált és kezelt		Teljesen szupplementált
	betegek		betegek
Hatékonysági paraméter	pemetrexed/ ciszplatin	ciszplatin	pemetrexed/ ciszplatin	ciszplatin
	(N=226)	(N=222)	(N=168)	(N=163)
Medián össz-túlélés (hónap)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95% CI)	(10,0 – 14,4)	(7,8 – 10,7)	(11,4 – 14,9)	(8,4 – 11,9)
Log rank p‑érték*	0,020		0,051
A daganat progressziójáig eltelt medián idő (hónap)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95% CI)	(4,9 – 6,5)	(2,8 – 4,4)	(5,3 – 7,0)	(2,8 – 4,5)
Log rank p‑érték*	0,001		0,008
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (hónapok)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95% CI)	(3,9 – 4,9)	(2,1 – 2,9)	(4,3 – 5,6)	(2,2 – 3,1)
Log rank p‑érték*	0,001		0,001
Összesített válaszarány**	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
(95% CI)	(34,8 – 48,1)	(12,0 – 22,2)	(37,8 – 53,4)	(13,8 – 26,6)
Fisher-féle egzakt p‑érték*	< 0,001		< 0,001

Rövidítés: CI = konfidencia intervallum

* p‑érték a karok közötti összehasonlításra vonatkozik.

** A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt (N = 225) és teljes pótlást kapók (N = 167)

A malignus pleurális mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdő-carcinoma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció romlás tette lehetővé.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleurális mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m² dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleurális mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt.

NSCLC, második vonalbeli kezelés:

A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicenteres, randomizált, nyílt, fázis III vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő az pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n=283) szemben a 7,9 hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT n=288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának az átlagos túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCLC‑ben az eredmény a pemetrexed‑csoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n=399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd=0,78; 95%‑os CI=0,61–1,0, p=0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n=172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd=1,56; 95%‑os CI=1,08–2,26, p=0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

Egy különálló randomizált, fázis III, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatékonysági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előkezelt (N=41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n=540) betegeknél.

6. táblázat A pemetrexed hatékonysága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT populációban

	pemetrexed	docetaxel
Túlélési idő (hónapok) Átlag (m) Az átlagra vonatkozó 95%-os CI	(n=283) 8,3 (7,0–9,4)	(n=288) 7,9 (6,3–9,2)
HR A HR-re vonatkozó 95% CI Nem gyengébb hatás (non‑inferiority) p‑értéke (HR)	0,99 (0,82–1,20) 0,226
Progressziómentes túlélés (hónapok) Átlag	(n=283) 2,9	(n=288) 2,9
HR (95% CI)	0,97 (0,82–1,16)
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF – hónapok) Átlag	(n=283) 2,3	(n=288) 2,1
HR (95% CI)	0,84 (0,71‑0,997)
Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) Válaszarány (%) (95% CI) Stabil betegség (%)	(n=264) 9,1 (5,9–13,2) 45,8	(n=274) 8,8 (5,7–12,8) 46,4

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; N=a teljes populáció mérete.

NSCLC, első vonalbeli kezelés

Egy multicenteres, randomizált, nyílt, fázis III vizsgálat, amelyben a pemetrexed – ciszplatin és a gemcitabin – ciszplatin kezelést hasonlították össze kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III. b vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél , azt igazolta, hogy a pemetrexed plusz ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció n=862) elérte elsődleges végpontját, és az össz‑túlélést tekintve hasonló klinikai hatékonyságú volt, mint a gemcitabin - ciszplatin kombináció (ITT n=863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%‑os CI 0,84–1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt.

Az elsődleges hatékonysági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatékonysági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatékonysági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed – ciszplatin hatékonysága legalább olyan jó (non-inferior), mint a gemcitabin – ciszplatin kezelésé.

A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap pemetrexed –ciszplatin vs. 5,1 hónap gemcitabin – ciszplatin (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%‑os CI 0,94–1,15), teljes válaszarány 30,6% (95%‑os CI 27,3–33,9) pemetrexed –ciszplatin vs. 28,2% (95%‑os CI 25,0–31,4) gemcitabin – ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe).

A nem kissejtes tüdő-carcinoma szövettan teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.

7. táblázat A pemetrexed + ciszplatin hatékonysága a gemcitabin + ciszplatin kombinációval szemben a nem kissejtes tüdő-carcinoma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.

ITT populáció és szövettani alcsoportok	Az óssz-túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI)				Korrigált relatív hazárd (HR) (95%-os CI)	Kedvezőbb hatás p-érték
pemetrexed + ciszplatin		gemcitabin + ciszplatin
ITT populáció (N=1725)	10,3 (9,8 – 11,2)	N=862	10,3 (9,6 – 10,9)	N=863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenocarcinoma (N=847)	12,6 (10,7 – 13,6)	N=436	10,9 (10,2 – 11,9)	N=411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Nagy sejt (N=153)	10,4 (8,6 – 14,1)	N=76	6,7 (5,5 – 9,0)	N=77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Egyéb (N=252)	8,6 (6,8 – 10,2)	N=106	9,2 (8,1 – 10,6)	N=146	1,08 (0,81–1,45)	0,586
Laphámsejt (N=473)	9,4 (8,4 – 10,2)	N=244	10,8 (9,5 – 12,1)	N=229	1,23 (1,00–1,51)	0,050

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevont; N = a populáció elemszáma.

^a Statisztikailag szignifikáns a „legalább olyan jó”(non-inferiority) vizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 „legalább olyan jó” (non-inferiority) határ alatt (p<0,001)

A szövettan szerinti össz-túlélés Kaplan—Meier görbéi

A pemetrexed plusz ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű különbség a szövettani alcsoportok között.

A pemetrexed és ciszplatin kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p<0,001), vörösvértest transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p<0,001) és thrombocyta transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p=0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb erythropoetein/darbopoetin (10,4% vs 18,1%, p<0,001), G‑CSF/GM‑CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) alkalmazására volt szüksége.

NSCLC, fenntartó kezelés:

JMEN-vizsgálat

Egy multicenteres, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis III vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed + a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care – BSC) (n=441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n=222) alkalmazásáéval, a lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem‑kissejtes tüdő-carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A páciensek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt az pemetrexed, és 3,5 ciklus volt placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed‑kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed‑kezelést.

A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed‑kezelési karon, a placebo‑karhoz képest (n=581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd=0,60, 95% CI: 0,49‑0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n=663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed‑karon és 10,6 hónap a placebo‑karon, relatív hazárd=0,79 (95% CI: 0,65 - 0,95; p=0,01192).

Más pemetrexed‑vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN‑vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek a hatásosságban. Nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (N=430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed‑karon és 1,8 hónap a placebo‑karon, relatív hazárd=0,47, 95% CI: 0,37‑0,60, p=0,00001. Nem kissejtes tüdő-carcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) (N=481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexed‑karon és 10,3 hónap a placebo‑karon (relatív hazárd=0,71, 95% CI: 0,56‑0,88, p=0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével, a nem kissejtes tüdőrákos betegek medián teljes túlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexed‑karon és 13,6 hónap a placebo‑karon (relatív hazárd=0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002).

Laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeknél progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nem utalnak a pemetrexed előnyére a placebóval szemben.

A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

JMEN: Nem kissejtes tüdő-carcinomában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinomában szenvedők kivételével) progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival) (PFS) és teljes túlélés (Overall Survival) JMEN Kaplan–Meier‑féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén

PARAMOUNT-vizsgálat

Egy multicenteres, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis III vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed + a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care – BSC) (N=359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n=180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metasztatizáló (IV stádiumú) nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombináció („doublet”) + ciszplatin 4 ciklusát követően. A pemetrexed + ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%‑ánál észleltek teljes/parciális remissziót és 51,9%‑ánál észlelték a stabil betegségnek pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed + ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed‑, mind a placebo‑karon. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián‑értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed‑kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed‑kezelési ciklust jelent.

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed‑kezelési karon a placebo-karhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n=472, bevont populáció független értékelése; PFS medián‑értéke 3,9 hónap, illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd=0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). A betegek radiológiai felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS‑re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed+ ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS medián‑értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 5,6 hónap a placebo‑karon (relatív hazárd=0,59 95% CI=0,47-0,74).

A pemetrexed+ ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed‑kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál az össz‑túlélés tekintetében (medián-érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd=0,78, 95%‑os CI=0,64-0,96, p=0,0195). A végső túlélési analízis idején az pemetrexed‑karon a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebo-karon 21,7% volt az arány. A pemetrexed relativ terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és kort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed+ ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 14,0 hónap a placebo‑karon (relatív hazárd=0,78, 95% CI=0,64-0,96). Azon betegek százaléka, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% volt a placebo-karon.

PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és az össz‑túlélés (overall survival, OS) Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia versus placebo-kezelés nem-kissejtes tüdő-carcinomában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes carcinoma kivételével) (a randomizációtól mérve)

Progressziómentes túlélés Össz‑túlélés

A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN- mind a PARAMOUNT-

vizsgálatban hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait egyetlen hatóanyagként történő alkalmazást követően 426, különböző szolid daganatban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m²-ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata 9 l/m². Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizeletben választódik ki, az alkalmazott adag 70-90%-a a beadást követő 24 órán belül változatlan formában jelenik meg a vizeletben. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance‑e 91,8 ml/perc, plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazma koncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is.

A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularis B₁₂-vitamin pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pemetrexed vemhes egereknél csökkent magzati életképességet, csökkent magzati testtömeget, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.

A pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testis atrophia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9 hónapon keresztül iv. bolus injekciókkal végzett vizsgálatban here‑elváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degeneratio/necrosis) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták.

A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma-aberrációs tesztben, sem az Ames tesztben. A pemetrexed egereknél clastogen az in vivo micronucleus tesztben.

A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421)

citromsav

trometamol

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalciumtartalmú oldószerekkel, például a Ringer laktát és Ringer oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

A Pemetrexed Teva segédanyagként trometamolt tartalmaz. A trometamol nem kompatibilis a ciszplatinnal és annak lebomlását okozza.

Az infúziós szereléket a Pemetrexed Teva beadása után át kell öblíteni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

100 mg: 12 hónap.

500 mg és 1000 mg: 18 hónap.

Infúziós oldat

A feloldott Pemetrexed Teva kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg 2 °C – 8 °C‑on. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolási idő nem lehet több 24 óránál 2C – 8 C-on.

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan injekciós üveg

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső dobozában tartandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 mg/4 ml: fluoropolimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal, valamint műanyag tetővel lezárt, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg, 4 ml oldat tartalommal, mely milliliterenként 25 mg pemetrexedet tartalmaz.

500 mg/20 ml: fluoropolimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal, valamint műanyag tetővel lezárt, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg, 20 ml oldat tartalommal, mely milliliterenként 25 mg pemetrexedet tartalmaz.

1000 mg/40 ml: fluoropolimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal, valamint műanyag tetővel lezárt, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg, 40 ml oldat tartalommal, mely milliliterenként 25 mg pemetrexedet tartalmaz.

Az injekciós üvegek védőhüvelyben, tehát átlátszó védőborítással kerülnek a dobozokba.

Csomagolásonként 1 db injekciós üveg.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.

2. Számolja ki a Pemetrexed Teva 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény dózisát és térfogatát.

3. A Pemetrexed Teva kizárólag tartósítószer nélküli, 5%-os glükóz oldattal hígítható. A megfelelő volumenű pemetrexed koncentrátumot 5%-os glükóz oldattal 100 ml-re kell hígítani és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.

4. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis a poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.

5. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.

6. A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során: Mint minden egyéb, potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Kesztyű használata javasolt. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző. A pemetrexed extravasationak nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben jelentettek pemetrexed extravasatiót, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Megjegyzés:  (két kereszt)

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-22969/04 1x4 ml injekciós üveg

OGYI-T-22969/05 1x20 ml injekciós üveg

OGYI-T-22969/06 1x40 ml injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017.06.06.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. március 28.