PENICILLIN PHARMEXIM 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Penicillin Pharmexim 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 000 000 NE benzilpenicillin-káliumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok

65,7 mg (1,68 mmol) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy csaknem fehér, steril, kristályos por.

Az elkészített oldat tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes, pH-értéke 5,5-7,5 közötti.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Penicillin Pharmexim 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz az alábbi – penicillin-érzékeny kórokozók okozta – fertőzések kezelésére javallt felnőttek, serdülők, gyermekek, újszülöttek és koraszülöttek számára:

• bőr- és sebfertőzések;

• diftéria (az antitoxin mellett);

• területen szerzett tüdőgyulladás;

• empyema;

• orbánc;

• bakteriális endocarditis;

• hashártyagyulladás;

• agyhártyagyulladás;

• agyi tályogok;

• osteomyelitis;

• Fusobacteriumok által okozott fertőzések.

A Penicillin Pharmexim az alábbi specifikus fertőzések kezelésére is szolgál:

• lépfene;

• tetanusz;

• gázgangréna;

• listeriosis;

• pasteurellosis;

• spirillosis;

• fusospirochaetosis;

• actinomycosis.

Ezen kívül a Penicillin Pharmexim gonorrhoea és syphilis szövődményei (például gonorrhoealis endocarditis vagy ízületi gyulladás, veleszületett syphilis) esetén is alkalmazható. Szövődménymentes esetekben azonban előnyben kell részesíteni a depó penicillineket. A Penicillin Pharmexim nem javallt syphilis kezelésére a terhesség alatt.

A Penicillin Pharmexim a betegség második stádiumától kezdve Lyme-borreliosisban is alkalmazható (Garin-Bujadoux–Bannwarth-meningopolyneuritis, acrodermatitis chronica atrophicans, Lyme-arthritis, Lyme-carditis), ha az orális penicillin-terápia már nem javallt. Terhesség alatt a Lyme-kór második szakaszától kezdve nagy dózisú parenterális Penicillin Pharmexim adása javasolt a placentán keresztül való fertőződés megelőzése érdekében.

A Penicillin Pharmexim alkalmazásakor figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó általánosan elfogadott irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Penicillin Pharmexim injekciós üvegenként 627 mg benzilpenicillin-káliumot tartalmaz, ami 563 mg benzilpenicillinnek felel meg (= 1 millió NE).

A NE és tömeg (mg) értékek átváltásakor az alábbi összefüggések alkalmazhatók:

1 mg benzilpenicillin azonos 1786 NE-gel.

1 millió NE azonos 560 mg benzilpenicillinnel.

Általánosságban 600 mg benzilpenicillin tekinthető egyenértékűnek 1 millió NE benzilpenicillinnel.

A benzilpenicillin széleskörű adagolási lehetőségekkel rendelkezik, amelyet az adagolás módja, az adag nagysága és az adagolás gyakorisága határoz meg a kórokozó típusa és érzékenysége, a fertőzés súlyossága és a beteg állapota alapján.

Adagolás

Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek

Szokásos dózis (intramuscularis vagy intravénás): 0,03 millió NE/ttkg/nap – ami körülbelül napi 1‑5 millió NE-nek felel meg – négy-hat adagra osztva.

Emelt dózis (intravénásan): 0,3 millió NE/ttkg/nap – ami kb. 10-40 millió NE/nap mennyiség – négy‑hat adagra osztva.

Csecsemők (egy hónapos kortól) és gyermekek (12 éves korig)

Szokásos dózis (intramuscularis vagy intravénás): 0,03-0,1 millió NE/ttkg/nap mennyiség – négy-hat adagra osztva.

Emelt dózis (intravénásan): 0,1-0,5 (-1,0) millió NE/ttkg/nap – négy-hat adagra osztva.

Figyelem: Túlságosan gyorsan beadott infúziók esetén központi idegrendszeri roham és elektrolitegyensúly-zavar fordulhat elő. 1,2 g-ot (1,92 millió NE) meghaladó intravénás dózis esetén legfeljebb 300 mg (0,48 millió NE)/perc infúziós sebesség ajánlott.

Újszülöttek (2-4 hetes)

Szokásos dózis (intramuscularis vagy intravénás): 0,03-0,1 millió NE/ttkg/nap, három-négy adagra osztva.

Emelt dózis (intravénásan): 0,2-0,5 (-1,0) millió NE/ttkg/nap, három-négy adagra osztva.

Koraszülöttek és újszülöttek (2 hetes korig)

Szokásos dózis (intramuscularis vagy intravénás): 0,03-0,1 millió NE/ttkg/nap, két adagra osztva.

Emelt dózis (intravénásan): 0,2-0,5 (-1,0) millió NE/ttkg/nap, két adagra osztva.

Koraszülött, valamint újszülött csecsemőknél az egyes adagok beadása között legalább 12 órának kell eltelnie az éretlenség és a benzilpenicillin csökkent kiválasztása miatt.

Idősek

Idősebb korban az eliminációs folyamatok lassulhatnak. Ezért az adagolást minden esetben a vesefunkcióhoz kell igazítani.

Vesekárosodás

Súlyosan károsodott vesefunkció esetén a penicillinek lebontása és kiválasztása jelentősen lelassulhat, amit az adagolásnál figyelembe kell venni. Javasolt ezért a Penicillin Pharmexim egyszeri adagjait, illetve az adagolás gyakoriságát minden esetben a clearance-értékeknek megfelelően megválasztani az alábbi, 1. és 2. táblázat alapján:

1. táblázat: adagolás felnőtteknek, serdülőknek és 12 éves vagy idősebb gyermekek a kreatinin-clearance-nek megfelelően

Kreatinin-clearance [ml/perc]	100-60	50-40	30-10	<10
Szérum-kreatininszint [mg %]	0,8-1,5	1,5-2,0	2-8	15
Penicillin Pharmexim (napi adag)	60 éves kor alatt: 40 (-60) millió NE; 60 év fölött: 10-40 millió NE	10-20 millió NE	5-10 millió NE	2-5 millió NE
Adagolás gyakorisága	három-hat adagra osztva	három adagra osztva	két-három adagra osztva	egy-két adagra osztva

2. táblázat: adagolás (egy hónapnál idősebb) újszülöttek és (12 évnél fiatalabb) gyermekek számára a kreatinin-clearance-nek megfelelően

Kreatinin-clearance [ml/perc]	100-60	50-10	<10
Szérum-kreatininszint [mg %]	0,8-1,5	1,5-8,0	15
Penicillin Pharmexim (napi adag)	0,03-0,1 millió NE/ttkg	0,02-0,06 millió NE/ttkg	0,01-0,4 millió NE/ttkg
Adagolás gyakorisága	négy-hat adagra osztva	két-három adagra osztva	két adagra osztva

Csecsemők (1 hónaposnál idősebbek) és gyermekek (12 éves korig): ha a vesefunkció közepesen súlyosan vagy súlyosan károsodott (glomerulusfiltrációs ráta = 10–50 ml/perc/1,73 m²), akkor a szokásos adagot adják be 8-12 óránként. Nagyon súlyos vesekárosodás vagy veseelégtelenség (glomerulusfiltrációs ráta <10 ml/perc/1,73 m²) esetén a szokásos adagot 12 óránként adják be.

Koraszülöttek és újszülöttek (legfeljebb 4 hetes korig): a Penicillin Pharmexim nem alkalmas károsodott vesefunkciójú koraszülöttek és újszülöttek kezelésére.

Májkárosodás

Az adag csökkentése nem szükséges, feltéve, hogy a vesefunkció nem károsodott.

Speciális adagolás

Bakteriális endocarditis

A felnőttek adagja 10-80 millió NE/nap intravénásan, aminoglikozidokkal kombinálva.

Meningitis

Tekintettel a központi idegrendszeri rohamra és a Jarisch–Herxheimer-reakciókra való fokozott hajlamra, felnőtteknek naponta legfeljebb 20-30 millió NE, gyermekeknek naponta legfeljebb 12 millió NE adható be. Klinikailag nagyon súlyos állapotokban az első adag beadását el kell nyújtani: az adagolást az egyszeri adag 1/4-ével kell kezdeni, amelyet lassan, nagyon szoros felügyelet mellett kell beadni.

Lyme-borreliosis

Felnőtteknek 20-30 millió NE/nap intravénásan, két-három részre osztva, 14 napon keresztül; gyermekeknek 0,5 millió NE/ttkg/nap intravénásan, két-három részre osztva, 14 napon keresztül.

Az alkalmazás módja

A Penicillin Pharmexim intravénásan (injekció vagy rövid infúzió – 10 millió NE/100 ml – formájában), vagy intramuscularisan is adható.

Megjegyzések az intramuscularis injekcióhoz:

Legfeljebb 10 millió NE (= kb. 6,25 g) 6-10 ml injekcióhoz való vízben feloldott Penicillin Pharmexim adható naponta kétszer, mély intramuscularis injekció formájában, a m. gluteus maximus felső, külső negyedébe vagy a ventroglutealis területre (Hochstetter-technika).

Injektálási pontonként 5 ml tekinthető a tolerálhatóság felső határának. A többszöri injekciók eltérő helyre adandók. Nagyobb dózisok iv. infúzióként adhatók be.

Súlyos helyi reakciók fordulhatnak elő intramuscularis alkalmazás esetén, különösen csecsemőknél és gyermekeknél. Ha lehetséges, intravénás terápiát kell alkalmazni.

Figyelem: Túlságosan gyorsan beadott infúziók esetén agyi roham és elektrolitegyensúly-zavar fordulhat elő. 1,2 g-ot (1,92 millió NE) meghaladó intravénás dózis esetén legfeljebb 300 mg (0,48 millió NE)/perc infúziós sebesség ajánlott.

A gyógyszer beadása előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A kezelés időtartama

A Penicillin Pharmexim-kezelés időtartama az adott javallattól függően változhat, és a nemzeti hatóságok legfrissebb iránymutatásainak ajánlásait kell követni.

A WHO ajánlásai szerint a Streptococcus okozta betegségek esetén legalább tíznapos kezelési időszakot kell tartani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység, a penicillinekkel szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység az anamnézisben, vagy az anamnézisben szereplő azonnali, súlyos túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) más béta-laktám hatóanyagokkal (pl. cefalosporinok, karbapenemek, monobaktámok) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Cefalosporin-túlérzékenység esetén keresztallergia megjelenése lehetséges (szakirodalom szerinti gyakoriság: 5-10%).

A kezelés megkezdése előtt túlérzékenységi vizsgálatot kell végezni. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakció lehetséges előfordulásáról. Kellő körültekintés szükséges allergiás diathesisben vagy bronchiális asthmában szenvedő betegeknél. A gyógyszer beadása után a betegeket 30 percig figyelni kell, és injektálható adrenalin-oldatnak kell készen állnia vészhelyzet esetére. A kezelést le kell állítani, ha allergiás reakció lép fel, és ha szükséges, tüneti kezelést kell elkezdeni.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS-szindróma) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek a béta-laktám antibiotikumokkal (beleértve a penicillint is) végzett kezeléssel kapcsolatban.

A benzilpenicillin ellenjavallt olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a penicillinekre. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében a cefalosporinokkal, penicillinekkel vagy más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, szintén túlérzékenyek lehetnek a benzilpenicillinre (lásd 4.3 pont). A benzilpenicillin csak kellő körültekintéssel alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében bármely más béta-laktám antibiotikummal (pl. cefalosporinokkal vagy karbapenemekkel) szembeni, nem súlyos túlérzékenységi reakció szerepel, és nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek anamnézisében súlyos túlérzékenységi reakció szerepel. Ha súlyos allergiás reakció vagy a bőrt érintő, súlyos mellékhatás (SCAR) jelentkezik a benzilpenicillin-kezelés alatt, ezen gyógyszerrel végzett kezelést fel kell függeszteni és megfelelő intézkedéseket kell hozni.

Kellő körültekintéssel kell eljárni a következő állapotok esetén:

• allergiás diathesis (csalánkiütés vagy szénanátha) vagy asthma (a túlérzékenységi reakciók fokozott kockázata);

• súlyos szívbetegség vagy bármilyen más eredetű súlyos elektrolitzavar (ebben a betegcsoportban figyelmet kell fordítani az elektrolitbevitelre, különösen a káliumbevitelre);

• vesekárosodás (lásd 4.2 pont);

• májkárosodás (lásd 4.2 pont);

• epilepszia, agyi ödéma vagy agyhártyagyulladás (a rohamok fokozott kockázata, különösen a gyógyszer nagy dózisban [> 20 millió NE] történő adagolása esetén);

• fennálló mononucleosis (bőrkiütés fokozott kockázata);

• akut lymphoid leukémiában szenvedő betegek együttes fertőzésének kezelésében (fokozott a bőrreakciók megjelenésének kockázata);

• dermatomycosisok (keresztallergiás reakció előfordulása lehetséges, mivel a penicillinek és a dermatofiták metabolikus termékei között azonos antigenitás lehet; lásd 4.8 pont).

Ritka esetekben a protrombinidő meghosszabbodásáról számoltak be penicillint szedő betegeknél. K-vitamin-antagonista antikoagulánsok együttes alkalmazásakor megfelelő ellenőrzést kell végezni. Szükség lehet az orális antikoaguláns dózisának módosítására a kívánt fokú antikoaguláció eléréséhez (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Figyelembe kell venni, hogy cukorbetegségben szenvedő betegek esetében az intramuscularisan beadott Penicillin Pharmexim felszívódása elhúzódó (lásd 5.2 pont).

Nemi betegségek esetén sötét látóteres mikroszkópvizsgálatot kell végezni a terápia megkezdése előtt, ha egyidejűleg fennálló syphilis gyanúja merül fel. Megfigyelés céljából szerológiai vizsgálatokat is kell végezni legalább négy hónapon keresztül.

Hosszú távú terápiában figyelni kell a rezisztens organizmusok túlszaporodásának lehetőségére. Felülfertőzések esetén megfelelő intézkedéseket kell tenni.

Súlyos, tartós hasmenés jelentkezése esetén figyelembe kell venni az antibiotikumok alkalmazásával összefüggő pseudomembranosus colitis lehetőségét (mucohaemorrhagiás, vizes hasmenés, tompa, diffúz vagy kólikás hasi fájdalom, láz, esetenként tenesmus), amely életveszélyes lehet. Ezekben az esetekben a Penicillin Pharmexim alkalmazását azonnal le kell állítani, és az azonosított kórokozó elleni specifikus kezelést kell elkezdeni. A perisztaltikát gátló készítmények ellenjavalltak.

A Lyme-borreliosis vagy syphilis kezelése során Jarisch–Herxheimer-reakció léphet fel a penicillin kórokozókra gyakorolt baktericid hatásának eredményeként, amit láz, hidegrázás, általános és helyi tünetek jellemeznek (többnyire 2-12 órával az első dózis után). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ez az antibiotikum-terápia szokásos, átmeneti utóhatása. A Jarisch–Herxheimer-reakció szuppressziója vagy enyhítése érdekében megfelelő terápiát kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).

Súlyos tüdőgyulladás, empyema, sepsis, agyhártyagyulladás vagy peritonitis esetében, amikor magasabb szérum-penicillin-szint elérése szükséges, a kezelést a benzilpenicillin egyszeres töltésű fémionokkal képzett, vízoldható sójával kell végezni.

Ha a veleszületett syphilisben szenvedő betegeknél nem zárható ki a neurológiai érintettség, akkor a penicillin olyan formáit kell alkalmazni, amelyek a cerebrospinalis folyadékban magasabb koncentrációt érnek el.

Intramuscularis alkalmazás esetén súlyos helyi reakciók fordulhatnak elő csecsemőknél és kisgyermekeknél. Ha lehetséges, intravénás terápiát kell végezni.

Nagyon nagy dózisok (>10 millió NE/nap) intravénás beadása esetén a beadás helyét naponta váltogatni kell, hogy a felülfertőződés és a thrombophlebitis elkerülhető legyen.

A Penicillin Pharmexim 10 millió NE-nél nagyobb infúzióját az elektrolit-háztartás zavarainak kockázata, a 20 millió NE-nél nagyobb infúzióját a központi idegrendszeri görcsrohamok kockázata miatt lassan kell beadni.

Nagy penicillin-adagokkal való hosszan tartó (több mint öt napos) kezelés esetén ajánlott az elektrolit-egyensúly, a vérkép és a vesefunkció ellenőrzése.

A labordiagnosztikai eredmények befolyásolása:

• a direkt Coombs-teszt gyakran ad pozitív eredményt (a vizsgálatok 1-10%-ában) azoknál a betegeknél, akik napi 10 millió NE (kb. 6 g) benzilpenicillint kapnak. A penicillin alkalmazásának abbahagyása után a közvetlen antiglobulin teszt 6-8 hétig továbbra is pozitív maradhat (lásd 4.5 és 4.8 pont);

• álpozitív eredményt adhat a vizelet fehérjetartalmának precipitációs próbával (szulfoszalicilsav, triklór-ecetsav), Lowry (Folin)-módszerrel vagy Biuret-módszerrel való meghatározása. Az ilyen vizsgálatok eredményének értelmezése során körültekintően kell eljárni a Penicillin Pharmexim-et kapó betegek esetében. A tesztcsíkos fehérjemeghatározás eredményét a penicillin nem befolyásolja;

• álpozitív eredményt adhat a vizelet aminosavtartalmának ninhidrin-teszttel való meghatározása;

• a penicillinek albuminhoz való kötődése miatt az albumin elektroforetikus módszerekkel való meghatározásakor pszeudo-bisalbuminaemia mutatkozhat;

• álpozitív eredményt adhat a vizelet glükóz- és urobilinogén-szintjének nem enzimatikus módszerekkel való kimutatása a Penicillin Pharmexim-terápia során. Penicillin Pharmexim-terápiában részesülő betegek esetében enzimatikus vizeletcukor-teszteket kell alkalmazni, mivel ezeket a kezelés nem befolyásolja;

• 17-ketoszteroidok (Zimmermann-reakcióval) meghatározásakor megnövekedett értékeket kaphatunk a Penicillin Pharmexim-kezelés alatt.

Segédanyag

A készítmény 65,7 mg (1,68 mmol) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként, amit figyelembe kell venni csökkent vesefunkció vagy kontrollált káliumtartalmú diéta esetén.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Penicillin Pharmexim egyidejű alkalmazása nem ajánlott

A Penicillin Pharmexim-et nem szabad kombinálni bakteriosztatikus antibiotikumokkal azon általános elv alapján, amely szerint a baktericid és a bakteriosztatikus antibiotikumok együttadását el kell kerülni.

Kevert injekciók vagy infúziók

A nemkívánatos kémiai reakciók elkerülése érdekében kerülni kell a kevert injekciókat vagy infúziókat, illetve a szénhidrátot, például glükózt tartalmazó oldatokkal való beadást.

Együttadás esetén körültekintően kell eljárni

Probenecid

A probenecid a benzilpenicillin tubuláris szekréciójának gátlásához vezet, ami a szérumkoncentráció növekedését és az eliminációs felezési idő meghosszabbodását eredményezi. Továbbá a probenecid gátolja a penicillin transzportját a cerebrospinalis folyadékból, így a probenecid egyidejű alkalmazása még inkább csökkenti a benzilpenicillin agyszövetbe való bejutását.

Gyulladáscsökkentők, antireumatikumok és lázcsillapítók

A Penicillin Pharmexim és gyulladáscsökkentők, antireumatikus szerek vagy lázcsillapítók együttes adásakor (különös tekintettel a nagy dózisú indometacinra, fenilbutazonra és szalicilátokra) megemlítendő, hogy a kiválasztódás kompetitív gátlással történik, amely a szérumkoncentráció és az eliminációs felezési idő meghosszabbodásához vezet.

Digoxin

Digoxinnal kezelt betegeknél a Penicillin Pharmexim csak kellő körültekintéssel alkalmazható, mivel a kölcsönhatások miatt fennáll a bradycardia veszélye.

Metotrexát

A metotrexát kiválasztódása csökken Penicillin Pharmexim-mel együtt alkalmazva. Ez a metotrexát toxicitásának megnövekedését eredményezheti. A metotrexát és a penicillin egyidejű alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, mérlegelni kell a metotrexát adagjának csökkentését, és ellenőrizni kell a metotrexát szérumszintjét. A beteget meg kell figyelni a metotrexát esetleges további mellékhatásait illetően, beleértve a leukopeniát, a thrombocytopeniát és a bőr gennyesedését.

Orális antikoagulánsok: a gyakorlatban széles körben alkalmazzák kölcsönhatások nélkül az orális antikoagulánsokat és a penicillin antibiotikumokat. A szakirodalom azonban olyan betegek megnövekedett számáról számol be, akik vérzéses eseményt tapasztaltak, amikor acenokumarolt vagy warfarint írtak fel nekik a penicillinnel egyidejűleg. Ha egyidejű alkalmazásra van szükség, gondosan ellenőrizni kell a protrombinidőt vagy más megfelelő koagulációs paramétereket a penicillin együttes alkalmazása során, illetve a penicillin-kezelés leállítása után. Szükség lehet továbbá az orális antikoaguláns dózisának módosítására (lásd 4.4 and 4.8 pont).

Szinergizmus az antibiotikumok között

A Penicillin Pharmexim-et csak akkor szabad más antibiotikumokkal kombinálva adni, ha szinergetikus vagy legalábbis additív hatás várható. Általában a kombináció egyes komponenseit a teljes hatásos dózisban kell adni (kivéve: ha a szinergizmus bizonyított, a kombináció toxikusabb elemének dózisa csökkenthető).

Amennyiben a megfelelő indikáció fennáll, figyelembe kell venni, hogy a Penicillin Pharmexim kombinálható a következő baktericid antibiotikumokkal:

• izoxazolil-penicillinek (pl. flukloxacillin és más szűk spektrumú béta-laktám)

• aminopenicillinek

• aminoglikozidok

A fent említett penicillineket a Penicillin Pharmexim infúzió előtt, lassú intravénás injekció formájában alkalmazzák. Amikor csak lehetséges, az aminoglikozidokat külön, intramuscularisan kell beadni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A benzilpenicillin átjut a placentán. A beadás után 1-2 órával az anyai szérum koncentrációnak megfelelő koncentráció érhető el a magzati szérumban. Az állatokon végzett vizsgálatok nem mutattak semmilyen közvetlen vagy közvetett egészségügyi hatást a reproduktív toxicitás tekintetében.

Megfelelő indikáció esetén a Penicillin Pharmexim az előnyök és kockázatok mérlegelése után alkalmazható terhesség alatt.

Terhesség alatt syphilis kezelésére a Penicillin Pharmexim nem javallt.

Szoptatás

Az anyatejbe kis mennyiségű penicillin választódik ki.

Bár a szoptatott csecsemőknél mindeddig nem jelentettek nemkívánatos hatásokat, ennek ellenére figyelembe kell venni a szenzibilizáció lehetőségét vagy a bélflórára való káros hatást.

Tápszerrel is táplált csecsemők esetében Penicillin Pharmexim-kezelés alatt az anyatejet le kell fejni és ki kell önteni. A szoptatás a kezelés befejezése után 24 órával folytatható.

Termékenység

Nem végeztek vizsgálatokat a Penicillin Pharmexim termékenységre gyakorolt hatásának felderítésére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták.

A lehetséges súlyos nemkívánatos hatások (pl. ájulással járó anaphylaxiás shock és súlyos túlérzékenységi reakciók, lásd még 4.8 pont) miatt a Penicillin Pharmexim befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbiakban felsorolt mellékhatások a gyakoriság és a MedDRA szervrendszer (SOC) kategóriái szerint vannak csoportosítva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi megegyezés szerint határozzák meg:

nagyon gyakori	≥1/10
gyakori:	≥1/100‑<1/10
nem gyakori:	≥1/1000‑<1/100
ritka:	≥1/10 000‑<1/1000
nagyon ritka:	<1/10 000
nem ismert:	a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg

MedDRA szervrendszer kategóriák	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek				Eosinophilia, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia, agranulocytosis, pancytopenia, haemolyticus anaemia, koagulációs rendellenességek	A vérzési idő és a protrombinidő megnyúlása (lásd 4.4 pont), thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Allergiás reakciók: csalánkiütés, angioödéma, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, láz, arthralgia, anaphylaxia vagy anaphylactoid reakciók (asthma, purpura, emésztőrendszeri tünetek). Keresztallergiás reakciók fordulhatnak elő dermatomycosisos betegeknél, mivel a penicillinek és a dermatofiták metabolikus termékei között azonos antigenitás lehet.			Szérumbetegség, Spirochaeták okozta fertőzéssel (syphilis és Lyme-borreliosis) összefüggő Jarisch–Herxheimer-reakció
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek			10 millió NE-nél nagyobb adag gyors infúzióban való beadása esetén egyensúlyzavar fordulhat elő az elektrolit-háztartásban.
Idegrendszeri betegségek és tünetek			Neuropathia. Görcsös reakciók fordulhatnak elő nagy dózisok infúziója esetén (felnőtteknél, 20 millió NE fölött); ezt különösen szem előtt kell tartani súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, epilepsziában, agyhártyagyulladásban, agyödémában vagy kardiopulmonális bypass esetében.		Metabolikus encephalopathia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Stomatitis, glossitis, lingua villosa nigra, hányinger, hányás. Ha hasmenés alakul ki a kezelés alatt, mérlegelni kell a pseudomembranosus colitis lehetőségét.	Clostridioides difficile okozta hasmenés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek					Hepatitis, cholestasis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei					Pemphigoid, akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), viszketés, maculopapularis kiütés, morbilliform kiütés, erythema
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek			Nephropathia (több mint 10 millió NE benzilpenicillin intravénás beadása után), albuminuria, cylindruria és haematuria. Az oliguria vagy az anuria, amely ritkán előfordulhat nagy dózisú penicillin-kezelés alatt, általában a kezelés abbahagyása után 48 órán belül elmúlik. A diurézis 10%-os mannit-oldattal is stimulálható
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Súlyos helyi reakciók csecsemőknél és kisgyermekeknél intramuscularis alkalmazás során
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	pozitív direkt Coombs-teszt. álpozitív vizeletfehérje meghatározás precipitációs próbákkal (Folin-Ciocalteu-Lowry-módszer, Biuret-módszer). álpozitív vizelet-aminosav meghatározás (ninhidrin-teszt). téves pseudo-bisalbuminaemia, amikor elektroforetikus módszereket alkalmaznak az albumin meghatározására. álpozitív nem enzimatikus vizeletglükóz- és -urobilinogén-kimutatás. megnövekedett értékek a 17-ketoszteroidok vizeletben történő meghatározásakor (Zimmermann-reakció segítségével) (lásd 4.5 pont).

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (SCAR) (Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eozinofiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók, akut generalizált exanthemás pustulosis) jelentettek béta-laktám antibiotikumokkal, beleértve a penicillineket is (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén fokozott neuromuszkuláris túlérzékenység vagy agyi rohamokra való hajlam várható.

Ellenintézkedések: a kezelés abbahagyása, klinikai megfigyelés és tüneti kezelés, ha szükséges. A Penicillin Pharmexim hemodializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: béta-laktám antibiotikumok, penicillinek

ATC-kód: J01C E01

Hatásmechanizmus

A benzilpenicillin a penicillin-kötő fehérjék (pl. transzpeptidáz enzimek) működésének akadályozásával gátolja az érzékeny baktériumok sejtfalszintézisét (a növekedési fázisban), ami baktericid hatást eredményez.

Farmakokinetikai/farmakodinámiai kapcsolat

A hatékonyság nagymértékben függ attól, hogy mennyi ideig marad a hatóanyag szintje a kórokozóra jellemző minimális gátló koncentráció (MIC) felett.

Rezisztenciamechanizmusok

A benzilpenicillinnel szembeni rezisztencia lehetséges mechanizmusai az alábbiak:

• béta-laktamázok általi inaktiváció: a benzilpenicillin érzékeny a béta-laktamázra, ezért hatástalan a béta-laktamázt termelő baktériumok (pl. Staphylococcus vagy Neisseria gonorrhoeae törzsek) ellen.

• a penicillin-kötő fehérjék (PBP-k) csökkent affinitása a benzilpenicillin iránt: a Streptococcus pneumoniae és néhány más Streptococcus törzsben a benzilpenicillinnel szemben megszerzett rezisztencia a penicillin-kötő fehérjékben mutáció eredményeként bekövetkező módosulásnak köszönhető. A benzilpenicillin iránt csökkent affinitással rendelkező újabb penicillin-kötő fehérjék képződése felelős ugyanakkor a meticillin (oxacillin) -rezisztens Staphylococcus törzsek rezisztenciájáért.

• a penicillin-kötő fehérjék elégtelen gátlásához vezethet a benzilpenicillin nem kielégítő áthatolása a külső sejtfalon Gram-negatív baktériumok esetén.

• a benzilpenicillint az efflux pumpák aktív transzporttal eltávolítják a sejt belsejéből.

• a benzilpenicillin részben vagy teljesen keresztrezisztens egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a benzilpenicillin vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

A szerzett rezisztencia prevalenciája

Az egyes fajokban a szerzett rezisztencia prevalenciája a földrajzi hely szerint és idővel változhat. Ezért helyi információra van szükség a rezisztencia helyzetéről, különösen a súlyos fertőzések megfelelő kezeléséhez. Ha a helyi rezisztencia-helyzet alapján a benzilpenicillin hatékonysága megkérdőjelezhető, szakértői terápiás tanácsot kell kérni. Súlyos fertőzés vagy sikertelen terápia esetén a kórokozónak és benzilpenicillinre való érzékenységének kimutatásával mikrobiológiai diagnózist kell felállítani.

A szerzett rezisztencia elterjedtségét az alábbi 4. táblázat mutatja be az országos rezisztencia-felmérési projektek és vizsgálatok elmúlt öt évének adatai alapján (2019 áprilisi állapot).

4. táblázat: a szerzett rezisztencia prevalenciája a nemzeti rezisztencia-felmérési projektek és vizsgálatok elmúlt öt évének adatai alapján (2019 áprilisi állapot)

Általában érzékeny fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Actinomyces israelii °

Corynebacterium diphtheriae °

Erysipelothrix rhusiopathiae °

Gardnerella vaginalis °

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis (C és D szerocsoport)

Viridans csoportú Streptococcus-ok ° ^

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Borrelia burgdorferi °

Eikenella corrodens ° $

Haemophilus influenzae ° $

Neisseria meningitidis °

Anaerob mikroorganizmusok

Clostridium perfringens °

Clostridium tetani °

Fusobacterium spp. °

Peptoniphilus spp. °

Peptostreptococcus spp. °

Veillonella parvula °

Egyéb mikroorganizmusok

Treponema pallidum °

Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia probléma lehet a terápia során

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Enterococcus faecalis $

Staphylococcus aureus +

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis +

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Neisseria gonorrhoeae $

Eredendően rezisztens fajok

Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok

Enterococcus faecium

Nocardia asteroides

Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok

Minden Enterobacteriaceae faj

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pseudomonas aeruginosa

Anaerob mikroorganizmusok

Bacteroides spp.

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

° a táblázat közzétételének pillanatában nem álltak rendelkezésre aktuális adatok. Az érzékenységet az elsődleges szakirodalomban, a szakkiadványokban és a terápiás ajánlásokban feltételezik.

$ a legtöbb minta természetes érzékenysége a közepes tartományba esik.

+ a rezisztencia aránya legalább egy régióban meghaladja az 50%-ot.

^ Streptococcusok heterogén csoportjának gyűjtőneve. A rezisztencia mértéke a jelenlévő Streptococcus-fajoktól függően változhat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A benzilpenicillin savas közegben elbomlik, ezért csak parenterálisan alkalmazható.

A benzilpenicillin im. injekció formájában beadott alkálifémsói gyorsan és teljesen felszívódnak.

Iv. injekcióban beadott 10 millió NE Penicillin Pharmexim 15-30 perc alatt 150-200 NE/ml szérum-csúcskoncentrációt ér el. Gyors infúzióval (30 perc) akár 500 NE/ml koncentráció is elérhető. A beadott mennyiség körülbelül 55%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Eloszlás

Nagy dózisú penicillin alkalmazásával a terápiásan hatásos koncentráció még nehezen hozzáférhető szövetekben (pl. szívbillentyűk, csontok, cerebrospinalis folyadék vagy empyema) is elérhető.

A benzilpenicillin átjut a placentán: az anyai plazmakoncentráció 10-30%-a található a magzat keringésében. A magzatvízben is magas koncentráció érhető el. Másrészt az anyatejbe való kiválasztás alacsony. Az eloszlási térfogat körülbelül 0,3-0,4 l/ttkg; gyermekeknél kb. 0,75 l/ttkg. A plazmafehérjéhez való kötődés körülbelül 55%-os.

Biotranszformáció és elimináció

Az elimináció elsősorban (50–80%) a változatlan formában történik a vesén keresztül (85–95%). Az aktív forma kisebb mértékben (kb. 5%) az epével ürül.

A plazmafelezési idő felnőtteknél normál veseműködés esetén körülbelül 30 perc.

Farmakokinetikai összefüggések különleges betegcsoportokban

Cukorbetegek

Diabetesben szenvedő betegeknél az intramuscularis depóból történő felszívódás valószínűleg elhúzódó.

Koraszülöttek és újszülöttek

Ebben az életkorban a vese és a máj éretlensége miatt a plazmafelezési idő akár három órára (vagy még jobban) megnövekedhet. Az adagolási időköz ezért nem lehet kevesebb, mint 8-12 óra (az érettségtől függően).

Idősek

Az eliminációs folyamatok idősebb korban is elhúzódhatnak; az adagolást ezért mindig a vesefunkcióhoz kell igazítani.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken, patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki negatív hatást a termékenységre vagy a magzatra. Laboratóriumi állatokon végzett hosszú távú, karcinogenezissel, mutagenezissel vagy termékenységgel kapcsolatos vizsgálatok nem állnak rendelkezésre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A készítmény segédanyagot nem tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

Az injekciós üveg tartalmát az inkompatibilitás elkerülése érdekében csak az alábbi oldószerekkel szabad feloldani:

• injekcióhoz való vízzel;

• 5%-os glükóz-oldattal;

• 0,9%-os nátrium-klorid oldattal.

Az elkészített oldatot nem szabad más injekciókkal vagy infúziókkal (pl. Ringer-laktát oldat stb.) összekeverni.

Oxidáló- és redukálószerek, alkohol, glicerin, makrogolok és más hidroxi-vegyületek inaktiválhatják a benzilpenicillint.

A benzilpenicillin-oldat pH 6-7 között a legstabilabb (optimálisan 6,8-as pH-nál).

A benzilpenicillin a következő hatóanyagokkal inkompatibilis:

Cimetidin, citarabin, klórpromazin-hidroklorid, dopamin-hidroklorid, heparin, hidroxizin-hidroklorid, tejsav/laktát, linkomicin-hidroklorid, metaraminol, nátrium-hidrogénkarbonát, oxitetraciklin, pentobarbitál, tetraciklin-hidroklorid, tiopentál-nátrium, vankomicin. A benzilpenicillin oldatban nem kompatibilis a B-vitamin komplexszel és az aszkorbinsavval.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

A készítmény az első felbontás/injekciós tűvel való első átszúrás után nem tárolható.

Elkészített oldat (továbbhígítás előtt)

Az elkészített oldat (1 injekciós üveg tartalma 5 ml injekcióhoz való vízzel, 5%-os glükóz- vagy 0.9%-os NaCl-oldattal feloldva) kémiai és fizikai stabilitása 2–8 °C-on, fénytől védetten tárolva 24 órán keresztül igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a feloldott készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor az elkészítés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Hígított oldat

A hígított oldatot azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szürke klórbutil gumidugóval és fehér, lepattintható alumínium kupakkal lezárt III-as típusú, színtelen, 8 ml-es injekciós üveg, papírdobozban.

1 db injekciós üveg 1 000 000 NE tartalommal

10 db injekciós üveg 1 000 000 NE tartalommal

50 db injekciós üveg 1 000 000 NE tartalommal

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A bomlástermékek okozta túlérzékenységi reakciók elkerülése érdekében az oldatos injekciót vagy infúziót közvetlenül az elkészítés után tanácsos felhasználni. Az oldatot a 6.3 pontban megadott időn belül szabad felhasználni.

Az oldat elkészítése

A készítményt a beadás előtt fel kell oldani. A benzilpenicillin-kálium jól oldódik még kis mennyiségű folyadékban is (injekcióhoz való víz, izotóniás nátrium-klorid-oldat), amit az injekciós üvegbe kell befecskendezni az oldat kívánt koncentrációjának megfelelően kiszámított mennyiségben.

Az ozmolaritás értéke alapján a javasolt szokásos napi dózisok nem jelentenek kockázatot a beteg számára (a normál szérum ozmolaritási tartománya 275-290 mOsm/l). Nagy dózisok alkalmazása esetén az adagolást ellenőrizni kell, mert a téves adagok shockot, traumát vagy veseelégtelenséget okozhatnak.

Nagy dózisok alkalmazásához a gyógyszert 50‑250 ml injekcióhoz való vízben kell oldani. Az oldat elkészítésekor kerülni kell a benzilpenicillin-oldat bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezését, az érzékenység fokozott kockázata miatt. Ennek érdekében a beadás előtt nem szabad a fecskendőbe szívott buborékot a levegőbe juttatni, hanem mindig az üres injekciós üvegbe kell belenyomni.

Az intravénás (iv.) injekció vagy infúzió elkészítése

Az intravénás oldat elkészítéséhez a következő oldószerek használhatók:

• injekcióhoz való víz

• 5%-os glükóz oldat

• 0,9%-os nátrium-klorid oldat.

Intravénás alkalmazásra ajánlott koncentráció 100 000 NE/ml.

Az injekcióhoz való víz oldószerként való használatakor izotóniás oldatot kapunk (a 100 000 NE/ml koncentrációjú, injekcióhoz való vízzel elkészített oldat osmolaritása 337 mOsmol/l). Figyelembe kell venni, hogy a töményebb oldatok és az 5%-os glükóz-oldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal elkészített oldatok hipertóniásak, és hogy a 0,9%-os nátrium-klorid-oldat alkalmazása többlet elektrolitbevitelt eredményez.

A Penicillin Pharmexim 1 000 000 NE port két lépésben kell elkészíteni a beadáshoz: az injekciós üveg tartalmát először fel kell oldani, majd az így kapott koncentrátumot egy másik tartályban tovább kell hígítani.

Feloldási és hígítási utasítás iv. injekcióhoz/infúzióhoz
	Feloldás		Hígítás
1 db injekciós üveg	A feloldáshoz javasolt oldószer-térfogat	Az iv. injekcióhoz/infúzióhoz való koncentrátum koncentrációja	Hígítás 10 000 000 NE/100 ml-re (azaz 100 000 NE/ml-re)	Az iv. injekció/infúzió koncentrációja
Penicillin Pharmexim 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz	4,6 ml	Koncentrátum további hígításhoz 5 ml-ben 1 000 000 NE (200 000 NE/ml)	1 egység koncentrátum + 1 egység oldószer Pl. 5 ml koncentrátumhoz 5 ml oldószert adunk	Beadásra kész oldat 10 ml-ben 1 000 000 NE (100 000 NE/ml)

A különböző koncentrációjú oldatokhoz szükséges oldószer összmennyisége

A kívánt koncentráció (NE/ml)	oldószer kb. mennyisége egy injekciós üveghez (ml)
100 000 (60 mg)	10
250 000 (150 mg)	4
500 000 (300 mg)	2

Az intramuscularis (im.) injekció elkészítése

Az intramuscularis injekcióhoz való oldat elkészítéséhez használható oldószer:

• injekcióhoz való víz.

Az intramuscularis injekciót magas koncentrációja miatt injekcióhoz való vízzel kell elkészíteni, hogy az így nyert oldat tonicitása a lehető legalacsonyabb legyen (a 100 000 NE/ml koncentrációt meghaladó oldat hipertóniás).

Az intramuscularis injekció maximális térfogata injekciós beadási helyénként 5 ml, és a maximális intramuscularis dózis 10 000 000 NE. Nagyobb adagokat intravénás infúzió formájában kell beadni (lásd 4.2 pont).

Az intramuscularis injekcióhoz való oldatot az eredeti injekciós üvegben kell elkészíteni egy lépésben az oldószer minimális mennyiségében hozzáadásával az alábbi táblázatban leírtak szerint. További hígítás lehetséges, de az injekció térfogata beadási helyenként nem haladhatja meg az 5 ml-t.

Feloldási utasítás im. injekcióhoz
1 db injekciós üveg	A feloldáshoz javasolt oldószer térfogat	Az im. injekció koncentrációja (maximum 5 ml beadási helyenként)
Penicillin Pharmexim 1 000 000 NE por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz	0,6–1 ml
pl. 0,6 ml	1,1 ml-ben 1 000 000 NE (909,090 NE/ml)
pl. 1 ml	1,5 ml-ben 1 000 000 NE (666,667 NE/ml)

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.

1037 Budapest, Bécsi út 77-79.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23931/01 1×

OGYI-T-23931/02 10×

OGYI-T-23931/03 50×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 20.