PERINDOPRIL-TEVA 4 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Perindopril-Teva 2 mg tabletta

Perindopril-Teva 4 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Perindopril-Teva 2 mg tabletta

2 mg perindopril-terc-butil-amin sót tartalmaz (mely megfelel 1,669 mg perindoprilnak) tablettánként.

Perindopril-Teva 4 mg tabletta

4 mg perindopril-terc-butil-amin sót tartalmaz (mely megfelel 3,338 mg perindoprilnak) tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: laktóz-monhidrát

Perindopril-Teva 2 mg tabletta

36,14 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

Perindopril-Teva 4 mg tabletta

72,28 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Perindopril-Teva 2 mg tabletta: fehér, kerek, enyhén domború felületű, metszett élű tabletták.

Perindopril-Teva 4 mg tabletta: fehér, ovális, enyhén domború felületű, metszett élű tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia

Hypertonia kezelése.

Szívelégtelenség

Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése.

Stabil koronária betegség

Cardialis események kockázatának csökkentése olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepel.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagot egyénre szabottan, a beteg klinikai állapota (lásd 4.4 pont) és a kezelés hatására változó vérnyomásértékek alapján kell megállapítani.

Hypertonia

A perindoprilt monoterápiában vagy más osztályba tartozó antihipertenzív szerrel kombinációban is lehet alkalmazni (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Az ajánlott kezdő adag 4 mg naponta egyszer, reggelenként.

Azok a betegek, akinél a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitása fokozott (különösen renovascularis hypertonia, só- és/vagy folyadékhiány, cardialis decompensatio vagy súlyos hypertonia fennállása esetén) nagymértékű vérnyomáscsökkenést észlelhetnek a kezdő adag bevétele után. Ezeknél a betegeknél 2 mg-os dózisú kezdő adag ajánlott, és a kezelést orvosi ellenőrzés mellett kell elkezdeni.

A napi adag 1×8 mg-ra növelhető egyhavi kezelés után.

Tünetekkel járó hypotonia alakulhat ki a perindopril-kezelés kezdete után; ez sokkal valószínűbb azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg diuretikumokkal kezelnek.

Fentiek miatt óvatosság ajánlott, mert ezeknél a betegeknél folyadék- és/vagy sóhiány állhat fenn.

Amennyiben lehetséges, a perindopril-kezelés elkezdése előtt 2‑3 nappal abba kell hagyni a diuretikum szedését (lásd 4.4 pont).

Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikumot nem lehet abbahagyni, 2 mg perindoprillel kell elkezdeni a kezelést. A veseműködést és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A perindopril adagolását a továbbiakban mért vérnyomásértékek alapján kell módosítani. Ha szükséges, a diuretikus kezelést újra el lehet kezdeni.

Az időskorú betegek kezelését 2 mg-os dózissal kell elkezdeni, ami – a veseműködéstől függően - szükség esetén egy hónap után fokozatosan 4 mg-ra, majd 8 mg-ra emelhető (lásd az alábbi táblázat).

Tünetekkel járó szívelégtelenség

A perindoprilt általában nem káliummegtartó diuretikum- és/vagy digoxin- és/vagy béta-blokkoló-kezelés kiegészítéseképpen alkalmazzák; adagolását ajánlatos gondos orvosi felügyelettel elkezdeni. Az ajánlott kezdő adag 2 mg, reggelenként. A napi adag 2 hét után 4 mg-ig növelhető, ha ezt a beteg tolerálja.

A dózismódosítást mindig az adott betegen megfigyelt terápiás hatás alapján kell végrehajtani.

A súlyos szívelégtelenségben szenvedő, illetve a magas kockázatú (beszűkült veseműködésű és elektrolit-zavarra hajlamos, egyidejűleg diuretikumokkal és/vagy értágítókkal is kezelt) betegek kezelését gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni (lásd 4.4 pont).

Tüneteket okozó hypotonia fokozott kockázata esetén (pl. hyponatraemiával társuló vagy anélküli sóhiányban, hypovolaemiában vagy erélyes diuretikum-kezelés során) a perindopril-kezelés elkezdése előtt lehetőség szerint meg kell szüntetni a folyadék- és elektrolit-háztartás rendellenességeit. A perindopril alkalmazásának elkezdése előtt és ideje alatt gondosan monitorozni kell a beteg vérnyomását, veseműködését, valamint a szérum káliumszintjének alakulását (lásd 4.4 pont).

Stabil coronaria-betegség

A perindopril-kezelést két héten át napi 1×4 mg-os adaggal kell elkezdeni, majd napi 1×8 mg-ra emelni, a beteg veseműködésének és annak a függvényében, hogy hogyan tolerálja a 4 mg-os adagot.

Az időskorú betegeknek napi 1×2 mg-ot kell kapniuk egy héten keresztül, majd 1×4 mg-ot a következő héten, mielőtt – a veseműködéstől függően – a napi dózist 1×8 mg-ra emelnék (lásd 1. táblázat „Ajánlott adagolás vesekárosodás esetén”). Az adagot csak akkor lehet megemelni, ha az előzőleg alkalmazott alacsonyabb dózist a beteg jól tolerálta.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Károsodott veseműködésű betegek kezelésekor az adagolást a kreatinin-clearance (Cl_Kr) alapján kell meghatározni az alábbi 1. táblázatban leírtak szerint.

1. táblázat: Ajánlott adagolás vesekárosodás esetén.

Kreatinin-clearance (ml/perc)	Ajánlott adag
ClKr ≥60	4 mg/nap
30 < ClKr < 60	2 mg/nap
15 < ClKr < 30	2 mg másodnaponként
Hemodializált betegek*, ClKr < 15	2 mg a dialízis napján

* A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc. Hemodializált betegeknek a művesekezelés után kell bevenniük az esedékes dózist.

Májkárosodás

Károsodott májműködésű betegek kezelésekor nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A perindopril biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és18 év alatti serdülők esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok megtalálhatóak az 5.1 pontban, de adagolási ajánlások nem tehetők.

Ennek megfelelően gyermeknél és serdülőknél alkalmazása nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Perindopril-Tevát naponta egyszer, reggelenként, étkezés előtt ajánlatos bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy egyéb ACE-gátlókkal szembeni túlérzékenység;

• a kórelőzményben szereplő angiooedema korábbi ACE-gátló-kezelés során;

• hereditaer vagy idiopathiás angiooedema;

• a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

• a Perindopril-Teva egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Stabil coronaria-betegség

Ha a perindopril-kezelés első hónapjában (súlyos vagy nem súlyos) instabil angina pectoris epizód jelentkezik, a kezelés folytatása előtt gondosan fel kell becsülni az előny/kockázat arányt.

Hypotonia

Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegeknél ritkán fordul elő tüneteket okozó hypotonia, és nagyobb valószínűséggel inkább – pl. diuretikus kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés vagy hányás miatt – hypovolaemiás, illetve súlyos, reninfüggő hypertoniában szenvedő betegek esetében várható (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó, veseelégtelenséggel kísért vagy nem kísért szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tünetekkel járó hypotoniát figyeltek meg. Ez legnagyobb valószínűséggel a súlyosabb fokú, és emiatt nagy adag kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél jelentkezik. Tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázatának kitett betegek esetén gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni a kezelést, illetve elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló körültekintés szükséges ischaemiás szívbetegségben és agyi érbetegségben szenvedő betegeknél, akiknél a nagymértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést idézhet elő.

Hypotonia kialakulásakor a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatot kell adni intravénás infúzióban. A múló jellegű hypotonia fellépése nem zárja ki további adagok alkalmazását, ami már általában nem ütközik nehézségbe a vérnyomás volumenpótlással végzett normalizálása után.

Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a perindopril adagjának csökkentése vagy adagolásának megszakítása.

Aorta-/mitralis billentyű-stenosis, hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, a perindoprilt is körültekintően kell alkalmazni a mitralis billentyű szájadékának szűkülete, és a bal kamra kiáramlási pályájának obstrukciója (mint például aortastenosisban, hypertrophiás cardiomyopathiában) esetén.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a beteg kreatinin‑clearance-nek megfelelően (lásd 4.2 pont), később a beteg kezelésre adott válaszának függvényében kell módosítani. Ezen betegek esetében a kálium- és kreatininszint rutinszerű ellenőrzése a szokásos orvosi eljárás részét képezi (lásd 4.8 pont).

Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló-kezelés elkezdését követően fellépő hypotonia valamelyest tovább ronthatja a veseműködést. Ebben az esetben akut veseelégtelenségről számoltak be, ami általában reverzibilis volt.

ACE-gátlóval kezelt, bilateralis arteria renalis stenosisban vagy solitaer veséhez kapcsolódó arteria renalis stenosisban szenvedő betegek esetén a vér karbamidszintjének és a szérum kreatininszintjének emelkedését figyelték meg, amik a kezelés megszakítását követően általában reverzíbilis módon rendeződtek. Ez főként vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínű. Amennyiben renovascularis hypertonia is fennáll, fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Ezen betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett és kis adaggal kell elkezdeni, majd körültekintően kell növelni az adagot. Mivel a fentiekhez további tényezőként a diuretikus kezelés is hozzájárulhat, ezért alkalmazásukat a perindopril-kezelés első néhány hetében fel kell függeszteni, és a veseműködést ellenőrizni kell.

Egyes betegeknél - akiknél nem volt jele korábban meglévő renovascularis betegségnek – a szérum karbamid- és kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a perindoprilt diuretikummal adták együtt. Ez a rendellenesség régebb óta fennálló vesekárosodásban nagyobb eséllyel jelentkezik. A diuretikum és/vagy a perindopril adagjának csökkentése és/vagy elhagyása válhat szükségessé.

Hemodializált betegek

ACE-gátlókkal kezelt és egyidejűleg ún. „high flux” membránokkal hemodializált betegeken anaphylactoid reakciókat észleltek. Ezen betegek kezelésekor megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása.

Vesetranszplantáció

Közelmúltban veseátültetésen átesett betegek perindopril-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok.

Renovascularis hypertonia

Azoknál a betegeknél, akiknél kétoldali arteria renalis stenosis, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete áll fenn, az ACE-gátlóval történő kezelés fokozza a súlyos hypotensio és a veseelégtelenség rizikóját (lásd 4.3 pont). A diuretikum-kezelés súlyosbító tényező lehet. Akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is csökkenhet a vesefunkció, a szérum kreatinin kisebb eltérése mellett.

Túlérzékenység/angiooedema

ACE-gátlókkal (ideértve a perindoprilt is) kezelt betegekkel kapcsolatban ritkán jelentették az arc, a végtagok, az ajak, a nyálkahártyák, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angiooedemáját (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben a perindopril adását azonnal abba kell hagyni, és a tünetek teljes megszűnéséig szakszerűen monitorozni kell a beteg állapotát. Azokban az esetekben, amikor a duzzanat csak az arcot és az ajkakat érintette, a beteg állapota általában minden különösebb kezelés nélkül rendeződött, bár azt tapasztalták, hogy a tüneteket az antihisztaminok hatékonyan enyhítik.

A gégeödémával járó angiooedema halálos is lehet. A nyelv, a glottis vagy a gége vizenyős duzzanata légúti elzáródáshoz vezethet, ezért azonnali sürgős ellátást igényel. Ennek keretében adrenalin adása és/vagy a légutak biztosítása válhat szükségessé. A beteget a tünetek teljes és végleges megszűnéséig gondos orvosi felügyelet alatt kell tartani.

Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében nem ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema szerepel, az ACE-gátló adása alatt az angiooedema kialakulásának kockázata fokozottabb lehet (lásd 4.3 pont).

Beszámoltak arról, hogy az ACE- gátló-kezelésben részesülő betegek esetén ritkán a bélrendszert érintő angiooedema jelentkezik. Ezeknél a betegeknél hányingerrel illetve hányással, vagy anélkül fellépő hasfájás jelentkezett. Néhány esetben az arcon nem volt előzőleg angiooedema, és a C‑1‑észteráz-szint normális volt. Az angiooedemát hasi CT-vel, vagy ultrahanggal, vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és az ACE-gátló szedés leállítását követően a tünetek elmúltak. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél jelentkező hasi fájdalom differenciál diagnosztikája során gondolni kell a bélrendszert érintő angiooedemára.

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril‑-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont).

A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

A kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis közben fellépő anaphylactoid reakciók

ACE-gátlóval kezelt betegeken, az alacsony denzitású lipoprotein (LDL) frakció dextrán-szulfátos aferezise közben ritkán előfordultak életveszélyes anaphylactoid reakciók. Ezeket a reakciókat az ACE-gátló-kezelés átmeneti szüneteltetésével előzték meg minden egyes aferezis előtt.

Deszenzibilizálás közben fellépő anaphylactoid reakciók

ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizáló (pl. Hymenoptera méreggel végzett) kezelés során anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg szüneteltették, azonban ha véletlenül ismét elkezdték adagolni, a reakciók újra megjelentek.

Májelégtelenség

ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus sárgasággal kezdődő, fulmináns májnekrózisba torkolló, és (olykor) halálhoz vezető tünet együttest észleltek, melynek mechanizmusa nem ismert. Ha ACE-gátlóval kezelt betegen icterus alakul ki, vagy számottevően emelkednek a májenzim-értékeik, abba kell hagyni az ACE-gátló szedését, és szakszerű orvosi felügyelet alatt kell tartani a beteget (lásd 4.8 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

ACE-gátlókkal kezelt betegekkel kapcsolatban neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia, és anaemia kialakulásáról számoltak be. Ép veseműködés esetén, ill. egyéb súlyosbító tényezők híján neutropenia ritkán fordul elő. Kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinollal vagy prokainamiddal kezelt betegeknél, vagy ezen komplikáló tényezők együttes fennállása esetén a perindoprilt különösen körültekintően kell alkalmazni, főleg, ha eleve károsodott a beteg veseműködése. Ezek közül a betegek közül némelyiknél súlyos fertőzés alakult ki, ami olykor nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha ilyen betegeknél alkalmazzák a perindoprilt, ajánlatos időszakosan ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, illetve figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet (pl. torokfájdalmat, lázat) észlelnek.

Rassz

Az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát feketebőrű betegeknél, mint nem-feketebőrű betegeknél. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril is lehet kevésbé hatékony a feketebőrű emberek vérnyomásának csökkentésében, mint a nem-feketebőrű betegeknél, feltehetően azért, mert a feketebőrű hypertoniás betegek populációjában magasabb az alacsony renintartalmú állapot prevalenciája.

Köhögés

Az ACE-gátlók alkalmazásával kapcsolatban köhögésről számoltak be. Ez a köhögés jellemzően improduktív, tartós, és a kezelés abbahagyása után megszűnik. Az ACE-gátló által kiváltott köhögést figyelembe kell venni a köhögés differenciál diagnózisa során.

Műtét/általános érzéstelenítés

Jelentős műtéti beavatkozáson áteső betegeknél vagy a vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett érzéstelenítés során a perindopril gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás kiváltotta angiotenzin II-képződést. A kezelést egy nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A feltehetően ezen mechanizmus miatt fellépő hypotonia volumenpótlással korrigálható.

Szérum káliumszint

Egyes ACE-gátló (pl. perindopril) kezelésben részesülő betegeknél a szérum káliumszint emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartoznak: veseelégtelenség, vesefunkció romlása, idős kor (> 70 év), diabetes mellitus, hypoaldosteronismus, interkurrens betegségek, különösen a kiszáradás, acut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis, továbbá káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló készítmények vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása, valamint más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) és különösképpen az aldoszteron‑antagonisták, illetve az angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása.

Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók használata – különösen vesefunkció-károsodás esetén – a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha halálos kimenetelű ritmuszavarokat okozhat.

Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin‑receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).

A hyperkalaemia súlyos, olykor halálos ritmuszavarokat okozhat. Ha a fent említett gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás megfelelőnek bizonyul, akkor ezeket a szereket óvatosan kell alkalmazni, és ajánlott gyakran ellenőrizni a szérum káliumszintet (lásd 4.5 pont).

Cukorbetegek

Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél az ACE-gátló-kezelés első hónapjában gondosan ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát (lásd 4.5 pont).

Lítium

A lítiumot és a perindoprilt általában nem javallt egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Segédanyag(ok)

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptinnel) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Bár a szérum káliumszintje általában a normál tartományon belül marad, egyes perindoprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító vízhajtók (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, mint például az amilorid, hasonló hatást fejt ki. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Aliszkirén

Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott.

Extrakorporális kezelések

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein- aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont)

Aliszkirén

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott.

ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása

Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor‑antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotensio, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ide értve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (például ACE-gátló adása angiotenzin II-receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett (lásd 4.4 pont).

Esztramusztin

A mellékhatások, mint pl. az angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata fokozódik.

Káliummegtakarító diuretikumok (például triamteren, amilorid), káliumsók

Hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel), főleg károsodott veseműködés fennállása esetén (additív hiperkalémizáló hatás).

Nem javasolt a perindoprilt a fenti szerekkel kombinálni (lásd 4.4 pont). Amennyiben mégis szükség van ezen szerek együttes adására, ezt a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett, fokozott óvatossággal kell tenni. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Lítium

A lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a szérum lítium-koncentrációjának és toxicitásának reverzibilis fokozódásáról számoltak be. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem javasolt, ám ha a kombinációs kezelés mégis elkerülhetetlen, akkor gondosan monitorozni kell a lítium szérumszintjét (lásd 4.4 pont).

Együttadásuk fokozott óvatosságot igényel

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)

Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján felmerült, hogy ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális vércukorszint-csökkentők) egyidejű alkalmazása során fokozódhat a vércukorszint‑csökkentő hatás, ami hypoglykaemia kialakulásának kockázatával jár. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordult elő a kombinált kezelés első heteiben, illetve károsodott veseműködésű betegek esetében.

Baklofén

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

Nem-káliummegtakarító diuretikumok

Diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen- és/vagy elektrolithiány esetén, az ACE‑gátló‑terápia megkezdésekor jelentős vérnyomáseséssel reagálhatnak. A hypotensio előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt a diuretikus terápiát felfüggesztjük, ha a folyadék-, illetve sóbevitelt növeljük a perindopril-kezelés kezdetekor, mely kezelésnél alacsony kezdő dózist alkalmaznak, és azt fokozatosan növelik.

Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt és egy nem-káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdő dózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem‑káliummegtakarító diuretikum dózisát. A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton)

Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók:

Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II–IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen, ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.

Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), ideértve az acetilszalicilsavat ≥ 3 g/nap dózisban

ACE-gátlók és NSAID-ok (azaz gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX‑2‑gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-gátlók és a NSAID-ok együttes alkalmazása fokozhatja a vesefunkció romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét és a szérum káliumszint emelkedését is, különösen azon betegek esetében, akiknek eleve is rosszabb volt a vesefunkciója. A kombinációt fokozott óvatossággal kell adni, különösen idős betegek esetén. Az együttes alkalmazás esetén a betegnek megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztania, és figyelmet kell fordítani arra is, hogy a kezelés megkezdésekor, azt követően pedig rendszeres időközönként megtörténjen a vesefunkció ellenőrzése.

Együttadásuk óvatosságot igényel

Vérnyomáscsökkentők és értágítók:

E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrát-készítmények vagy egyéb értágítók egyidejű alkalmazásakor tovább csökkenhet a vérnyomás.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok egyidejű alkalmazása ACE-gátlókkal további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

Arany

Beszámoltak arról, hogy ritkán, nitritoid reakciók (kipirulás, hányinger, hányás és hypotonia) jelentkeztek olyan betegeknél, akik egyidejűleg aranyinjekció (nátrium-aurotiomalát) kúrát és ACE‑gátló-kezelést kaptak (beleértve a perindoprilt is).

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)

Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az ACE‑gátlók alkalmazása a terhesség második és harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kimértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre adat Perindopril-Teva szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a Perindopril-Teva adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Termékenység

Nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Perindopril-Teva közvetlenül nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de egyes esetekben az alacsony vérnyomás miatt egyéni reakciók előfordulhatnak, különösen a kezelés kezdetén, ill. olyankor, ha más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálják.

Ennek eredményeként károsodhat a gépjárművek vezetéséhez, ill. a gépek kezeléséhez szükséges képesség.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával.

A perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paresthaesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotensio, köhögés, dyspnoea, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő nemkívánatos hatásokat észlelték a perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatalt követően, melyek az alábbi gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra:

nagyon gyakori ( 1/10);

gyakori (≥ 1/100 – < 1/10);

nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100);

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000);

nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg)

MedDRA – szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	Nem gyakori*
Agranulocytosis vagy pancytopenia	Nagyon ritka
A hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése	Nagyon ritka
Leukopenia/neutropenia	Nagyon ritka
Haemolyticus anaemia örökletes G‑6PDH‑hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Thrombocytopenia	Nagyon ritka
Endokrin betegségek és tünetek	Nem megfelelő antidiuretikus hormonelválasztás szindróma (SIADH)	Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglycaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	Nem gyakori*
Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*
Hyponatraemia	Nem gyakori*
Pszichiátriai kórképek	Hangulatzavarok	Nem gyakori
Alvászavarok	Nem gyakori
Depresszió	Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori
Fejfájás	Gyakori
Paresthaesia	Gyakori
Vertigo	Gyakori
Somnolentia	Nem gyakori*
Syncope	Nem gyakori*
Zavartság	Nagyon ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	Gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Nem gyakori*
Tachycardia	Nem gyakori*
Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Arrhythmia	Nagyon ritka
Myocardialis infarctus, a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Hypotensio és hypotensio okozta következmények.	Gyakori
Vasculitis	Nem gyakori*
Kipirosodás	Ritka
Stroke a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Raynaud-jelenség	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Gyakori
Dyspnoe	Gyakori
Bronchospasmus	Nem gyakori
Eosinophil pneumonia	Nagyon ritka
Rhinitis	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori
Székrekedés	Gyakori
Hasmenés	Gyakori
Dysgeusia	Gyakori
Dyspepsia	Gyakori
Nausea	Gyakori
Hányás	Gyakori
Szájszárazság	Nem gyakori
Pancreatitis	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritus	Gyakori
Bőrkiütés	Gyakori
Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori
Az arc, a végtagok, ajkak, nyálkahártyák, a nyelv, a glottis és/vagy larynx angiooedemája (lásd 4.4 pont).	Nem gyakori
Fényérzékenységi reakciók	Nem gyakori*
Pemphigoid	Nem gyakori*
Túlzott verejtékezés	Nem gyakori
A psoriasis súlyosbodása	Ritka*
Erythema multiforme	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Gyakori
Arthralgia	Nem gyakori*
Myalgia	Nem gyakori*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Veseelégtelenség	Nem gyakori
Anuria/oliguria	Ritka
Akut veseelégtelenség	Ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori
Mellkasi fájdalom	Nem gyakori*
Rossz közérzet	Nem gyakori*
Perifériás ödéma	Nem gyakori*
Láz	Nem gyakori*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Szérum karbamidszint-emelkedés	Nem gyakori*
Szérum kreatininszint-emelkedés	Nem gyakori*
Szérum bilirubinszint-emelkedése	Ritka
Májenzimszint-emelkedés	Ritka
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	Nem gyakori*

Klinikai vizsgálatok:

Az EUROPA vizsgálat randomizációs időszaka alatt csak a súlyos nemkívánatos eseményeket gyűjtötték össze. Kevés betegnél jelentkeztek súlyos nemkívánatos események: a perindoprillel kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebót kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillel kezelt betegek közül 6 betegnél hypotoniát, 3 betegnél angiooedemát és egy betegnél hirtelen szívmegállást figyeltek meg. Több beteg hagyta abba a kezelést köhögés, hypotonia vagy a perindoprillel szemben fellépő intolerancia miatt a perindoprilt kapó, mint a placebót kapó betegek közül (6,0%; n = 366; vs. 2,1%; n = 129).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A perindopril túladagolásáról kevés a humán adat. Az ACE-gátlók túladagolásának tünetei lehetnek: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, szívdobogásérzés, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

A túladagolás javasolt kezelése: 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldat intravénás infúzióban történő adása. Hypotonia esetén a beteget felpolcolt alsó végtagokkal hanyatt kell fektetni (shock fektetés). Ha rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II-infúzió és/vagy katekolaminok intravénás adása. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). A kezelésre rezisztens bradycardia esetén pacemaker bevezetése javallt. A beteg vitális funkcióit, szérum elektrolit- és kreatininszintjeit folyamatosan monitorozni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók, önmagukban, ATC kód: C09AA04.

Hatásmechanizmus

A perindopril az angiotenzin I – angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlószere. A konvertáló enzim vagy kináz egy exopeptidáz, mely katalizálja az angiotenzin I konverzióját a vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé, és a vazodilatátor hatású bradikinin inaktív heptapeptiddé történő lebontását. Az ACE-gátlás csökkenti a vérplazma angiotenzin II szintjét, ennek következtében (a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának gátlása miatt) fokozódik a plazma reninaktivitása és csökken az aldoszteron-elválasztás. Minthogy az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE gátlása esetén mind a szisztémás keringésben, mind a szövetekben fokozódik a kallikrein-kinin rendszer működése (és a prosztaglandin rendszer is aktiválódik). Elképzelhető, hogy ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, ill. részben felelős e szerek mellékhatásaiért (pl. a köhögésért).

A perindopril az aktív metabolitján, a perindopriláton, keresztül fejti ki hatását. Más metabolitjai in vitro nem gátolják az ACE működését.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hypertonia

A perindopril a hypertonia összes stádiumában (enyhe, közepesen súlyos és súlyos) hatékony. Fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. A perindopril csökkenti a perifériás érellenállást, és ezáltal a szisztémás vérnyomást. Következésképpen a szívfrekvencia változása nélkül nő a perifériás véráramlás.

A vese véráramlása rendszerint nő, míg a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) általában változatlan marad.

A vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri adag bevétele után 4‑6 órával tetőzik, és legalább 24 órán át fennmarad; a maradékhatás a csúcshatás kb. 87‑100%-a.

A vérnyomás rövid időn belül csökken. A perindoprilre kedvezően reagáló betegek vérnyomása egy hónapon belül normalizálódik, és a terápiás hatás tachyphylaxia jelentkezése nélkül fennmarad.

A kezelés abbahagyása után nem jelentkezik „rebound” vérnyomás-emelkedés.

A perindopril mérsékli a balkamra-hypertrophiát.

A perindopril kimutatott értágító hatását embernél bizonyították. A perindopril fokozza a nagyartériák elaszticitását, és a kisartériákban csökkenti a media/lumen hányados értékét.

Egyidejű terápia esetén additív szinergizmust mutat a tiazid-diuretikum és a perindopril. ACE-gátló és tiazid kombinációja a diuretikum által kiváltott hypokalaemia kockázatát is csökkenti.

Szívelégtelenség

A perindopril a szív elő- és utóterhelésének csökkentésével mérsékli a szív munkaterhelését.

Szívelégtelenségben szenvedőkön elvégzett vizsgálatok szerint:

• a perindopril csökkenti a bal és a jobb kamra telődési nyomását,

• a teljes perifériás érellenállást,

• növeli a perctérfogatot, és előnyösen befolyásolja a szívindexet.

Összehasonlító vizsgálatokban, a perindopril első 2 mg-os dózisának enyhe és közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek számára történő beadása nem csökkentette szignifikáns mértékben a vérnyomást, a placebo csoporthoz viszonyítva.

Stabil coronaria-betegségben szenvedő betegek

Az EUROPA tanulmány multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.

Tizenkétezer-kettőszáztizennyolc (12 218) 18 évnél idősebb beteget vontak be a vizsgálatba, akik randomizáltan 8 mg perindoprilt (n = 6110) vagy placebót (n = 6108) szedtek.

A vizsgálati populációban a coronaria-betegség bizonyított volt, szívelégtelenségre utaló klinikai tünetek nem voltak. Összességében a betegek 90%-ának volt korábban myocardialis infarctusa és/vagy korábban koszorúér revaszkularizációja. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerelést a szokott gyógyszerein felül kapta, amelyek között thrombocyta-aggregáció-gátlók, lipidcsökkentők és béta‑blokkolók voltak.

Az elsődleges hatásossági végpont összetevői a cardiovascularis eredetű halál, a nem-halálos myocardialis infarctus és/vagy a sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás voltak. A napi egyszer alkalmazott 8 mg perindopril-kezelés szignifikáns, abszolút csökkenést (1,9%) eredményezett az elsődleges végpontban (relatív kockázatcsökkenés 20%, 95%-osCI: 9,4‑28,6; p < 0,001).

Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepelt a kórelőzményben, az abszolút csökkenés 2,2% volt az elsődleges végpontban a placebóhoz képest (amely 22,4% relatív rizikó csökkenésnek (RRR) felel meg (95%-osCI: 12,0‑31,6; p < 0,001).

Gyermekek és serdülők

A perindopril biztonságossága és hatásossága gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem bizonyított.

Egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban 62 hypertoniás, GFR > 30 ml/min/1,73 m², 2‑15 éves kor közötti gyermeknél/serdülőnél átlagosan 0,07 mg/kg perindoprilt alkalmaztak. A dózist egyénileg a beteg profil és a vérnyomáscsökkentő hatás mértéke alapján határozták meg, maximum 0,135 mg/kg/nap dózisig.

59 beteg 3 hónapos időszakot, közülük 36 beteg ennél hosszabb időszakot teljesített, ami legalább 24 hónapig tartó utánkövetést jelent (átlagosan 44 hónap).

A beválasztástól az utolsó értékelésig tartó időszakban a szisztolés és diasztolés vérnyomás stabil maradt a korábban egyéb antihipertenzív kezelésben részesült betegek esetén és csökkent a nem kezelt betegek esetén.

A gyermekek több mint 75%-ának volt a szisztolés és diasztolés vérnyomása 95-ös percentilis a legutóbbi értékeléskor.

A biztonságosság kielégítő volt, és összhangban volt a perindopril ismert biztonságossági profiljával.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os bevételt követően a perindopril gyorsan felszívódik, plazmaszintje 1 órán belül éri el a csúcskoncentrációt. A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.

A perindopril egy prodrug. A bevett perindopril összmennyiségének kb. 27%-a aktív metabolittá (perindopriláttá) alakulva kerül be a vérkeringésbe. Az aktív perindopriláton kívül öt inaktív perindopril-metabolit is képződik. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja 3‑4 órán belül tetőzik.

Minthogy a táplálék csökkenti a perindopriláttá történő alakulást, és ezáltal a biohasznosulását is, ezért a perindopril orális napi adagját egyszerre, a reggeli étkezés előtt kell bevenni.

A perindopril dózisa és a plazmakoncentrációja között lineáris összefüggés igazolódott.

Eloszlás

A szabad perindoprilát eloszlási térfogata hozzávetőleg 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, azonban a kötődés mértéke függ a perindoprilát koncentrációjától.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki a szervezetből, és a szabadon keringő frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, melynek eredményeként a. steady-state állapot 4 napon belül alakul ki.

Speciális betegcsoportok

Időskorban, és szív- és veseelégtelenségben is lassúbb a perindoprilát-eliminációjának üteme. Veseelégtelenségben szükséges a károsodásnak megfelelően (a kreatinin-clearance függvényében) módosítani a perindopril adagját.

A perindopril dialízis clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózisban szenvedő betegek esetében módosulnak a perindopril farmakokinetikai jellemzői: az anyamolekula hepaticus clearance-e a felére csökken. Mindazonáltal a képződő aktív perindoprilát metabolit mennyisége nem változik, ezért nem szükséges módosítani a perindopril adagolását lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányon és majmon elvégzett krónikus per os toxicitási vizsgálatok során a vese volt a célszerv; reverzibilis vesekárosodás következett be.

Az in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást.

(Patkányokon, egereken, nyulakon és majmokon elvégzett) reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. Mindazonáltal, az angiotenzin‑konvertáló enzimgátlók csoportjára jellemző, hogy bizonyítottan károsító hatásúak a magzati fejlődés késői szakaszában. Rágcsálókon és nyulakon ilyen hatások magzati halálozást és veleszületett rendellenességeket (vese-elváltozásokat) okoznak, továbbá fokozzák a peri- és postnatalis morbiditást. Sem a hím, sem a nőstény patkányok termékenységét nem károsította.

Az egereken és patkányokon végzett hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek rákkeltő hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát,

mikrokristályos cellulóz (E460),

nátrium-hidrogén-karbonát,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

magnézium-sztearát (E572).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ratiopharm GmbH

89079 Ulm, Graf-Arco-Straβe 3.

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Perindopril-Teva 2 mg tabletta	Perindopril-Teva 4 mg tabletta
OGYI-T-10 380/17 7×	OGYI-T-10 380/01 7×
OGYI-T-10 380/18 14×	OGYI-T-10 380/02 14×
OGYI-T-10 380/19 28×	OGYI-T-10 380/03 28×
OGYI-T-10 380/20 30×	OGYI-T-10 380/04 30×
OGYI-T-10 380/21 50×	OGYI-T-10 380/05 50×
OGYI-T-10 380/22 60×	OGYI-T-10 380/06 60×
OGYI-T-10 380/23 90×	OGYI-T-10 380/07 90×
OGYI-T-10 380/24 100×	OGYI-T-10 380/08 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. augusztus 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. március 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. október 19.