PERINDOPRIL-TOZILÁT TEVA 2,5 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Perindopril-tozilát Teva 2,5 mg filmtabletta

Perindopril-tozilát Teva 5 mg filmtabletta

Perindopril-tozilát Teva 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Perindopril-tozilát Teva 2,5 mg filmtabletta: 1,704 mg perindoprilt tartalmaz filmtablettánként, amely megfelel 2,5 mg perindopril-tozilátnak, amely in situ perindopril-nátriummá alakul át.

Ismert hatású segédanyag: 35,981 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

Perindopril-tozilát Teva 5 mg filmtabletta: 3,408 mg perindoprilt tartalmaz filmtablettánként, amely megfelel 5 mg perindopril-tozilátnak, amely in situ perindopril-nátriummá alakul át.

Ismert hatású segédanyag: 71,962 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

Perindopril-tozilát Teva 10 mg filmtabletta: 6,816 mg perindoprilt tartalmaz filmtablettánként, amely megfelel 10 mg perindopril-tozilátnak, amely in situ perindopril-nátriummá alakul át.

Ismert hatású segédanyag: 143,924 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Perindopril-tozilát Teva 2,5 mg filmtabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „T” jelöléssel, másik oldala sima.

Perindopril-tozilát Teva 5 mg filmtabletta: Halványzöld, hosszúkás, mindkét oldalán domború, kb. 4 mm szélességű és 8 mm hosszúságú filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „T” jelöléssel, másik oldala sima, mindkét élén bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Perindopril-tozilát Teva 10 mg filmtabletta: Zöld, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 8 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „10” jelöléssel, másik oldalán mélynyomású „T” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hypertonia:

Hypertonia kezelése.

A 2,5 mg-os és 5 mg-os készítmény

Szívelégtelenség:

Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése.

Stabil koronáriabetegség:

Cardialis események kockázatának csökkentése olyan betegeknél, akiknek anamnézisében szívizominfarktus és/vagy revaszkularizáció szerepel.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolást a beteg profiljának megfelelően (lásd 4.4 pont) és a vérnyomás-értékek alakulásának megfelelően kell beállítani.

Hypertonia

A Perindopril-tozilát Teva filmtabletta alkalmazható monoterápiában vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer reggel 5 mg.

Nagymértékben fokozott aktivitású renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel bíró betegeknél (különösképpen renovascularis hypertoniában szenvedő, só- és/vagy volumenhiányos, cardialisan dekompenzált vagy súlyos hypertoniában szenvedő betegeknél) az első adag után túlzott mértékű vérnyomásesés léphet fel. Ilyen betegeknél 2,5 mg-os kezdő adag ajánlott, és a kezelést orvosi felügyelet alatt kell megkezdeni.

Az adag egy hónapos kezelés után naponta egyszer 10 mg-ra emelhető.

Perindopril-terápia megkezdése után előfordulhat tünetekkel járó alacsony vérnyomás; ez nagyobb valószínűséggel léphet fel olyan betegeknél, akik egyidejűleg diuretikumot is kapnak. Ezért fokozott körültekintés ajánlott, mivel az ilyen betegek volumen- és/vagy sóhiányosak lehetnek.

Ha lehetséges, a diuretikum alkalmazását a Perindopril-tozilát Teva terápia megkezdése előtt 2‑3 nappal abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Olyan hypertoniás betegeknél, akiknél a diuretikumot nem lehet elhagyni, a Perindopril-tozilát Teva‑terápiát 2,5 mg-os adaggal kell elkezdeni. A veseműködést és a szérum káliumszintet monitorozni kell. A Perindopril-tozilát Teva filmtabletta további adagolását a vérnyomás-válasz szerint kell módosítani. Ha szükséges, a diuretikus terápiát újra lehet kezdeni.

Időseknél a kezelést 2,5 mg-os adaggal kell elkezdeni, amely fokozatosan emelhető egy hónap után 5 mg-ra, majd szükség esetén 10 mg-ra, a veseműködéstől függően (lásd az alábbi táblázatot).

Tünetekkel járó szívelégtelenség (csak a 2,5 mg-os és 5 mg-os hatáserősség esetében)

A perindopril-kezelést javasolt szigorú orvosi felügyelet mellett elkezdeni. Általában egy nem‑káliummegtakarító diuretikummal és/vagy digoxinnal és/vagy egy béta-blokkolóval kombinációban adják. Ajánlott kezdő adagja 2,5 mg, amelyet reggel kell bevenni. Ez az adag 2 hét után naponta egyszer 5 mg-ra emelhető, ha a beteg tolerálja azt. A dózismódosítást az adott beteg klinikai válasza alapján kell végrehajtani.

Súlyos szívelégtelenségben és nagy kockázatnak kitett betegek esetében (mint pl. károsodott veseműködésű és elektrolitzavarokra hajlamos, egyidejűleg diuretikumokkal és/vagy értágítókkal kezelt betegeknél) a kezelést szigorú orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni (lásd 4.4 pont).

Olyan betegeknél, akiknél nagy a kockázata tünetekkel járó hypotonia kialakulásának, pl. sóhiányos betegeknél hyponatraemiával vagy anélkül, hypovolaemiás betegeknél, vagy intenzív diuretikum‑terápiában részesült betegeknél ezeket a kórállapotokat lehetőleg korrigálni kell a Perindopril-tozilát Teva terápia megkezdése előtt. A vérnyomást, a veseműködést és a szérum káliumszintet szorosan monitorozni kell mind a Perindopril-tozilát Teva terápia megkezdése előtt, mind a kezelés során (lásd 4.4 pont).

Stabil koronáriabetegség

A Perindopril-tozilát Teva filmtabletta kezdő adagja naponta egyszer 5 mg, melyet két hét után naponta egyszer 10 mg-ra kell emelni, a veseműködéstől függően, és feltéve, hogy a beteg jól tolerálja az 5 mg-os adagot.

Idősek esetében naponta egyszer 2,5 mg-ot kell alkalmazni egy héten át, a következő héten naponta egyszer 5 mg-ot kell alkalmazni, mielőtt az adagot naponta egyszer 10 mg-ra emelnék, a veseműködéstől függően (lásd az 1. táblázatot: „Dózismódosítás vesekárosodás esetén”). A dózist csak akkor szabad emelni, ha a beteg jól tolerálja az előző kisebb adagot.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az adagolást a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni, az alábbi táblázat szerint (1. táblázat):

1. táblázat: adagmódosítás vesekárosodás esetén

Kreatinin clearance (ml/perc)	Ajánlott adag
ClKR > 60	Naponta 5 mg
30 < ClKR < 60	Naponta 2,5 mg
15 < ClKR < 30	2,5 mg minden második napon
Hemodializált betegek*
ClKR < 15	2,5 mg a dialízis napján

* A perindoprilát clearance-e dialízis mellett 70 ml/perc

Hemodializált betegeknél az adagot a dialízis után kell alkalmazni.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A perindopril biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg.

A jelenleg hozzáférhető adatok az 5.1 pontban kerülnek ismertetésre, adagolási javaslat azonban nem adható. Ennek megfelelően alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Perindopril-tozilát Teva filmtablettát naponta egyszer, reggel, étkezés előtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, illetve bármilyen más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység;

• A kórtörténetben korábbi ACE-gátló-terápiával összefüggésben előfordult angioneuroticus oedema (lásd 4.4 pont);

• Örökletes vagy idiopathiás angioneuroticus oedema;

• Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

• A Perindopril-tozilát Teva egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

• Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Stabil koronáriabetegség

Ha a perindopril-kezelés első hónapja során instabil angina pectoris epizód (jelentős vagy nem jelentős) lép fel, akkor gondosan értékelni kell az előny/kockázat hányadost a kezelés folytatása előtt.

Hypotonia

Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Tünetekkel járó hypotonia ritkán fordul elő szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegeknél, és nagyobb valószínűséggel léphet fel olyan betegeknél, akik diuretikum-terápia, sószegény étrend, dialízis, hasmenés vagy hányás miatt volumenhiányban szenvednek, vagy akiknél súlyos reninfüggő hypertonia áll fenn (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vesekárosodással kísért vagy vesekárosodás nélküli, tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél megfigyeltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb fokú, emiatt nagy dózisú kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben jelentkezik. Olyan betegeknél, akiknél tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázata áll fenn, a terápia megkezdésekor és minden dózismódosításkor a beteg állapotának szoros megfigyelése szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló szempontok érvényesek az olyan ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek esetében is, akiknél a súlyos vérnyomásesés myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet.

Ha hypotonia lép fel, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban 9 mg/ml‑es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot kell alkalmazni. Az átmeneti hypotonia nem ellenjavallata a további kezelésnek, amely általában problémamentesen végezhető, miután a volumenexpanziót követően a vérnyomás emelkedett.

Egyes pangásos szívelégtelenségben szenvedő és normális vagy alacsony vérnyomású betegeknél a perindopril hatására a szisztémás vérnyomás további csökkenése fordulhat elő. Ez a hatás előre várható, és általában nem indokolja a kezelés megszakítását. Ha a hypotonia szimptómássá válik, szükség lehet a Perindopril-tozilát Teva filmtabletta adagjának csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására.

Aorta- és mitralis billentyűszűkület / hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a Perindopril-tozilát Teva filmtabletta is csak fokozott körültekintéssel alkalmazható mitralis billentyűszűkületben szenvedő betegeknél, illetve a bal kamrai kiáramlás akadályozottsága esetén, mint pl. aortabillentyű-szűkületben vagy hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetében (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a beteg kreatinin-clearance-e alapján kell módosítani (lásd 4.2 pont), majd pedig a kezelésre adott válasz függvényében. Ezeknél a betegeknél a normál orvosi ellátás részét képezi a kálium és a kreatinin szintjének rutinszerű monitorozása (lásd 4.8 pont).

Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló-terápia megkezdését követő hypotonia a veseműködés bizonyos mértékű további romlásához vezethet. Ilyen állapotú betegnél beszámoltak akut veseelégtelenségről is, amely általában reverzíbilis.

Néhány, a kétoldali veseartéria-szűkületben vagy egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegnél ACE-gátló-kezelés mellett megfigyelték a vér karbamid szintjének és a szérum kreatinin szintjének emelkedését, amely a terápia megszakítása után általában reverzíbilis volt. Ez különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeknél valószínű. Ha renovascularis hypertonia is fennáll, akkor nagyobb a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázata. Ezeknél a betegeknél a kezelést szigorú orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni, kis adagokkal és körültekintően végzett dózistitrálással. Mivel a diuretikus kezelés hozzájárulhat a fenti kóros állapotok kialakulásához, ezért a diuretikus kezelést abba kell hagyni és a Perindopril-tozilát Teva terápia első hetei során a veseműködést monitorozni kell.

Egyes hypertoniás betegeknél, akiknél fennálló renovascularis betegség nem volt kimutatható, megfigyelték a vér karbamid szintjének és a szérum kreatinin szintjének általában kismértékű és átmeneti emelkedését, különösen akkor, ha a perindoprilt diuretikummal egyidejűleg alkalmazták. Ez nagyobb valószínűséggel fordulhat elő fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Szükség lehet a diuretikum és/vagy a Perindopril-tozilát Teva filmtabletta adagjának csökkentésére és/vagy a gyógyszer elhagyására.

Hemodializált betegek

Anaphylactoid reakciókról számoltak be nagy áramlású membránokkal dializált és egyidejűleg ACE‑gátlóval kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell másfajta dializáló membrán használatát vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazását.

Veseátültetés

Veseátültetésen frissen átesett betegeknél nincsenek tapasztalatok a perindopril alkalmazására nézve.

Renovascularis hypertonia

Olyan betegekben, akikben kétoldali arteria renalis stenosis, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete áll fenn, az ACE-gátlóval történő kezelés fokozza a súlyos hypotensio és a veseelégtelenség rizikóját (lásd 4.3 pont). A diuretikum-kezelés súlyosbító tényező lehet. Akár egyoldali veseartéria-szűkület esetén is csökkenhet a vesefunkció, a szérum kreatinin kisebb eltérése mellett.

Túlérzékenység / angioneuroticus oedema:

ACE-gátlókkal, köztük perindoprillal kezelt betegeknél ritkán beszámoltak az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a hangrés és/vagy a gége angioneuroticus oedemájáról (lásd 4.8 pont). Ez a terápia során bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben a perindoprilt haladéktalanul el kell hagyni, és a tünetek megszűnéséig a beteg állapotát monitorozni kell. Olyan esetekben, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, az állapot általában kezelés nélkül megszűnt, bár a tünetek enyhítésében hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok.

A gégeödémával járó angioneuroticus oedema halálos kimenetelű lehet. A nyelv, a glottis vagy a gége ödémája légúti elzáródást okozhat, ezért haladéktalanul sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ennek keretében adrenalin alkalmazására és/vagy szabad légutak biztosítására lehet szükség. A beteget szigorú orvosi felügyelet alatt kell tartani, amíg a tünetek teljesen és véglegesen meg nem szűnnek.

Olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében ACE-gátló-terápiától független angioneuroticus oedema szerepel, fokozott lehet az angioneuroticus oedema kockázata ACE-gátló-kezelés során (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlókkal kezelt betegeknél ritkán beszámoltak a beleket érintő angioneuroticus oedemáról. Ezek a betegek hasi fájdalomra panaszkodtak (hányingerrel vagy hányással vagy azok nélkül); egyes esetekben a kórtörténetben nem szerepelt az arcot érintő korábbi angioneuroticus oedema, és a C‑1‑észteráz-szintek normálisak voltak. Az angioneuroticus oedemát képalkotó eljárásokkal, köztük hasi CT-vel vagy ultrahanggal, vagy műtét során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló elhagyása után megszűntek. A beleket érintő angioneuroticus oedema lehetőségét figyelembe kell venni az ACE-gátlókkal kezelt és hasi fájdalomra panaszkodó betegek differenciáldiagnózisában.

Az ACE-gátlók és szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartánt a perindopril-kezelés utolsó adagját követő 36 óra után szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést a szakubitril/valzartán-kezelés utolsó adagját követő 36 órá után szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotrillel), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinek (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylactoid reakciók kis sűrűségű lipoproteinek- (LDL) aferezise során:

Dextrán-szulfáttal végzett kis sűrűségű lipoprotein- (LDL) aferezis során az ACE-gátlókat szedő betegeknél ritkán előfordultak életveszélyes anaphylactoid reakciók. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes aferezisek előtt átmenetileg kihagyták az ACE-gátló-terápiát.

Deszenzibilizálás során fellépő anaphylaxiás reakciók:

Deszenzibilizáló kezelés során (pl. hártyásszárnyú rovar mérgével) ACE-gátlókkal kezelt betegeknél anaphylactoid reakciókat észleltek. Ugyanezeknél a betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg megszakították, de a gyógyszer véletlenül történő ismételt alkalmazása esetén a reakciók újra felléptek.

Májelégtelenség

ACE-gátló-kezelés mellett ritkán előfordult cholestaticus icterussal kezdődő és fulmináns májnekrózishoz, (néha) halálhoz vezető tünetcsoport. Ezen tünetcsoport patomechanizmusa nem ismert. Azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló-kezelés során icterus alakul ki vagy kifejezetten emelkedik a májenzimek szintje, abba kell hagyni az ACE-gátló-kezelést, és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges (lásd 4.8 pont).

Neutropenia / Agranulocytosis / Thrombocytopenia / Anaemia

ACE-gátlóval kezelt betegek esetében neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be. Neutropenia ritkán fordul elő az olyan betegek esetében, akiknek normális a veseműködésük, és nincsen más szövődményük. A perindopril alkalmazásakor rendkívüli óvatosságra van szükség az olyan betegek esetében, akik kollagén-érbetegségben szenvednek, akik immunszuppresszív terápiában részesülnek, akiket allopurinollal vagy prokainamiddal kezelnek, illetve ezen tényezők kombinációja esetén, különösen a veseműködés már eleve fennálló károsodása esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak az intenzív antibiotikus terápiára. Ha ilyen betegnél alkalmaznak perindoprilt, akkor a fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése javasolt, a beteget pedig figyelmeztetni kell, hogy jelezze, ha a fertőzés bármilyen tünetét tapasztalja (pl. torokfájás/torokgyulladás, láz).

Rassz

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angioneuroticus oedemát feketebőrű betegeknél, mint nem-feketebőrűek esetén.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű, mint nem-feketebőrű betegeknél, feltehetően azért, mert a feketebőrű hypertoniás populációban nagyobb az alacsony reninszint prevalenciája.

Köhögés

ACE-gátlók használata mellett beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzője, hogy improduktív, tartós és a terápia abbahagyása után megszűnik. Az ACE-gátló által kiváltott köhögés lehetőségét figyelembe kell venni a köhögés differenciáldiagnózisának részeként.

Műtét/Altatás

Nagyobb műtéten áteső betegeknél vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett altatás során a perindopril blokkolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás okozta angiotenzin II-képződést. A kezelést a műtét előtt egy nappal fel kell függeszteni. Ha hypotonia lép fel, és feltételezhető, hogy a hypotoniát ez a mechanizmus okozza, akkor ez volumenpótlással korrigálható.

Hyperkalaemia

ACE-gátló- (mint például perindopril) kezelésben részesülő betegeknél a szérum káliumszint emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata fokozott azokban a betegekben, akiknél az alábbi betegségek vagy állapotok állnak fenn: veseelégtelenség, a vesefunkció károsodása, időskor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens fertőzések, különösen fokozott dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, továbbá káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló készítmények vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása, valamint más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) és különösképpen az aldoszteron-antagonisták, illetve az angiotenzin‑receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók használata – különösen vesefunkció-károsodás esetén – a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha halálos kimenetelű ritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá, a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben a fent említett gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás szükséges, akkor óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni őket (lásd 4.5 pont).

Diabetes mellitus:

Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél a vércukorszint szabályozását szigorúan monitorozni kell az ACE-gátló-kezelés első hónapja során (lásd 4.5 pont).

Lítium

A lítium és a perindopril egyidejű alkalmazása általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril és a káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók együttes szedése általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázatát, ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin‑angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

ACE-gátló-kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az orvos nem tartja elengedhetetlenül fontosnak az ACE-gátló-terápia folytatását, a terhességet tervező betegeknél át kell váltani olyan másfajta vérnyomáscsökkentő kezelésekre, amelyek jól ismert és elfogadott biztonsági profillal rendelkeznek terhességben történő alkalmazásra nézve. Terhesség megállapítása esetén az ACE-gátló-kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Segédanyag(ok):

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angioedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Bár a szérum káliumszint általában a normál tartományon belül marad, egyes Perindopril-tozilát Tevával kezelt betegeknél hyperkalaemia alakulhat ki. Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító vízhajtók (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, mint például az amilorid, hasonló hatást fejt ki. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Perindopril-tozilát Teva és a fent említett gyógyszerek együttes alkalmazása nem ajánlott. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Aliszkirén

Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott.

Extrakorporális kezelések

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein- (LDL) aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont)

Aliszkirén

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása, és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás fokozott.

ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása

Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE‑gátló és angiotenzin II‑receptor‑antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotensio, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ide értve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (pl.: ACE‑gátló adása angiotenzin II‑receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett.

Esztramusztin

A mellékhatások, mint pl. az angioneuroticus oedema (angiooedema) veszélye fokozódik.

Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid), káliumsók

Hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel), főleg károsodott veseműködés fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás).

Nem javasolt a perindoprilt a fenti szerekkel kombinálni (lásd 4.4 pont). Ha mégis szükség van ezen szerek együttes adására, ezt a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett, fokozott óvatossággal kell tenni.

A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Lítium

Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása mellett beszámoltak a szérum lítiumkoncentráció reverzíbilis emelkedéséről és toxicitásáról. A perindopril és a lítium egyidejű alkalmazása nem ajánlott, de ha ez a kombináció szükségesnek bizonyul, akkor a szérum lítiumszinteket gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Együttadásuk fokozott óvatosságot igényel

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)

Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális vércukorszint-csökkentők) egyidejű alkalmazása növelheti a vércukorszint-csökkentő hatást, ami hypoglykaemia kockázatával jár. Úgy tűnt, ez a jelenség gyakrabban fordul elő a kombinált kezelés első néhány hetében és vesekárosodott betegeknél.

Baklofén

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

Nem-káliummegtakarító diuretikumok

Diuretikumokkal kezelt betegeknél, különösen azoknál, akik volumen- és/vagy sóhiányosak, az ACE‑gátló-terápia megkezdése után túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés léphet fel. A vérnyomáscsökkentő hatások lehetősége csökkenthető, ha a perindopril-terápia megkezdése előtt a diuretikumot elhagyják, illetve a volumen- vagy a sóbevitelt növelik, és a perindopril-terápiát kis adagokkal kezdik, majd az adagot fokozatosan emelik.

Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt és egy nem-káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdődózisban adni, majd később fokozatosan növelve adagolni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon alacsony dózissal kell kezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem-káliummegtakarító diuretikum dózisát. A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton)

Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók:

Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II–IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen, ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.

Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.

Nem-szteroid gyulladáscsökentő gyógyszerek (NSAID-ok), beleértve a ≥ 3 g/nap adagú acetilszalicilsav:

Amikor az ACE-gátlókat nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (azaz acetilszalicilsavval gyulladásgátló adagokban, illetve COX-2-gátlókkal és nem-szelektív NSAID-okkal) egyidejűleg alkalmazzák, a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget is, valamint a szérum káliumszint emelkedéséhez, különösen a már eleve csökkent veseműködésű betegeknél. Ezt a kombinációt fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, különösen az időseknél. A beteget megfelelően hidrálni kell, valamint megfontolandó a veseműködés monitorozása az egyidejű terápia megkezdése után és azt követően rendszeres időközönként.

Együttadásuk óvatosságot igényel

Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és értágítók

Ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a perindopril vérnyomáscsökkentő hatásait. Nitroglicerinnel és egyéb nitrátokkal vagy más értágítókkal történő egyidejű alkalmazás tovább csökkentheti a vérnyomást.

Triciklikus antidepresszánsok/ Antipszichotikumok/ Anesztetikumok

Bizonyos anesztetikumok, triciklikus antidepresszánsok és antipszichotikumok egyidejű alkalmazása ACE-gátlókkal a vérnyomás további csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásait.

Arany

Ritkán beszámoltak nitritoid reakciókról (ezek tünetei: az arc kipirulása, hányinger, hányás és hypotonia) arany-injekcióval (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátlókkal, köztük perindoprillal kezelt betegeknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimesztere során nem ajánlott (lásd a 4.4 pontot).

ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimesztere során (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első trimesztere során a magzatot érő ACE-gátló hatást követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem meggyőzőek, de nem zárható ki a kockázat kisfokú növekedése. Hacsak az orvos nem tartja elengedhetetlenül fontosnak az ACE-gátló-terápia folytatását, a terhességet tervező betegeknél át kell váltani olyan másfajta vérnyomáscsökkentő kezelésekre, amelyek jól ismert és elfogadott biztonsági profillal rendelkeznek terhességben történő alkalmazásra nézve. Terhesség megállapítása esetén az ACE-gátló-kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

Ismert tény, hogy a terhesség második és harmadik trimesztere során a magzatot érő ACE-gátló-hatás embernél magzati toxicitást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya elcsontosodásának retardációja) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, alacsony vérnyomás, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Ha a terhesség második trimeszterétől kezdődően ACE-gátló hatás érte a magzatot, akkor ajánlott ultrahangos vizsgálattal ellenőrizni a veseműködést és a koponyát. ACE-gátlókkal kezelt anyák csecsemőit szoros megfigyelés alatt kell tartani alacsony vérnyomás tekintetében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Mivel nem állnak rendelkezésre információk a perindopril szoptatás alatti alkalmazásáról, ezért a perindopril alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott, és előnyben részesítendők az olyan egyéb kezelések, amelyek jól ismert és elfogadott biztonsági profillal rendelkeznek szoptatás alatti alkalmazásra nézve, különösen, ha újszülött vagy koraszülött csecsemő szoptatásáról van szó.

Termékenység

Nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A perindopril nem befolyásolja közvetlenül a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de egyes betegeknél előfordulhatnak az alacsony vérnyomással összefüggő egyéni reakciók, különösen a kezelés kezdetén, vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel folytatott kombinált kezelés mellett.

Ennek eredményeként a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek romolhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése:

A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával:

A perindoprillel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paresthaesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotensio, köhögés, dyspnoea, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia.

Perindoprillal végzett klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatalt követően az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg, és azokat az alábbi gyakorisági kategóriák szerint osztályozták:

Nagyon gyakori ≥ 1/10

Gyakori ≥ 1/100‑< 1/10

Nem gyakori ≥ 1/1000‑< 1/100

Ritka ≥ 1/10 000‑< 1/1000

Nagyon ritka < 1/10 000

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA – szervrendszer	Mellékhatások	Gyakoriság
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	Nem gyakori*
Agranulocytosis vagy pancytopenia	Nagyon ritka
A hemoglobinszint és a hematokritérték csökkenése	Nagyon ritka
Leukopenia/neutropenia	Nagyon ritka
Haemolyticus anaemia örökletes G‑6PDH‑hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Thrombocytopenia	Nagyon ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglycaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	Nem gyakori*
Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori*
Hyponatraemia	Nem gyakori*
Pszichiátriai kórképek	Hangulatzavarok	Nem gyakori
Alvászavarok	Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori
Fejfájás	Gyakori
Paresthaesia	Gyakori
Vertigo	Gyakori
Somnolentia	Nem gyakori*
Syncope	Nem gyakori*
Zavartság	Nagyon ritka
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavarok	Gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Tinnitus	Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	Nem gyakori*
Tachycardia	Nem gyakori*
Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Arrhythmia	Nagyon ritka
Myocardialis infarctus, a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Hypotensio és hypotensio okozta következmények	Gyakori
Vasculitis	Nem gyakori*
Stroke a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
Raynaud-jelenség	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés	Gyakori
Dyspnoe	Gyakori
Bronchospasmus	Nem gyakori
Eosinophil pneumonia	Nagyon ritka
Rhinitis	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori
Székrekedés	Gyakori
Hasmenés	Gyakori
Dysgeusia	Gyakori
Dyspepsia	Gyakori
Nausea	Gyakori
Hányás	Gyakori
Szájszárazság	Nem gyakori
Pancreatitis	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritus	Gyakori
Bőrkiütés	Gyakori
Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori
Az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy larynx angiooedemája (lásd 4.4 pont).	Nem gyakori
Fényérzékenységi reakciók	Nem gyakori*
Pemphigoid	Nem gyakori*
Túlzott verejtékezés	Nem gyakori
A psoriasis súlyosbodása	Ritka*
Erythema multiforme	Nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	Gyakori
Arthralgia	Nem gyakori*
Myalgia	Nem gyakori*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Veseelégtelenség	Nem gyakori
Akut veseelégtelenség	Nagyon ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio	Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori
Mellkasi fájdalom	Nem gyakori*
Rossz közérzet	Nem gyakori*
Perifériás ödéma	Nem gyakori*
Láz	Nem gyakori*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Szérum karbamidszint-emelkedés	Nem gyakori*
Szérum kreatininszint-emelkedés	Nem gyakori*
Szérum bilirubinszint-emelkedése	Ritka
Májenzimszint-emelkedés	Ritka
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	Nem gyakori*

*A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.

Klinikai vizsgálatok

Az EUROPA vizsgálat randomizált szakasza során csak a súlyos nemkívánatos eseményeket gyűjtötték. Kevés betegnél fordultak elő súlyos nemkívánatos események: a 6122 perindoprillal kezelt beteg közül 16-nál (0,3%), illetve a 6107 placebót kapó beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillal kezelt betegeknél 6 betegnél észleltek hypotoniát, 3 betegnél angioneuroticus oedemát és 1 betegnél hirtelen szívmegállást. A perindopril mellett több beteg lépett ki a vizsgálatból köhögés, hypotonia vagy egyéb intolerancia miatt, mint a placebo mellett: 6,0% (n = 366), illetve 2,1% (n = 129).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Embernél történő túladagolásra nézve korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Az ACE-gátlók túladagolásával összefüggő tünetek a következők lehetnek: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitáció, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

A túladagolás ajánlott kezelése: 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldat intravénás infúziója. Ha hypotonia lép fel, a beteget sokkfektetésbe kell helyezni. Mérlegelhető az angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolaminok alkalmazása is, ha ezek rendelkezésre állnak. A perindopril hemodialízissel eltávolítható a nagyvérköri keringésből (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker behelyezése javallt. A vitális paramétereket, a szérum elektrolitokat és a kreatininszintet folyamatosan monitorozni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, önmagukban

ATC kód: C09A A04

Hatásmechanizmus

A perindopril az angiotenzin I angiotenzin II-vé alakulását katalizáló enzim (angiotenzin-konvertáló enzim, ACE) gátlószere. A konvertáló enzim vagy kináz egy exopeptidáz, amely katalizálja az angiotenzin I átalakulását az érszűkítő angiotenzin II-vé, valamint az értágító bradikinin inaktív heptapeptiddé történő lebontását. Az ACE gátlása az angiotenzin II plazmaszintjének csökkenését eredményezi, ami a plazma reninaktivitásának fokozódásához (a reninfelszabadulás negatív visszacsatolásának gátlása útján) és az aldoszteron szekréciójának csökkenéséhez vezet. Mivel az ACE inaktiválja a bradikinint, ezért az ACE gátlása a keringésben és a szövetekben lévő kallikrein‑kinin‑rendszer aktivitásának fokozódását is eredményezi (és ennél fogva a prosztaglandin-rendszer aktiválódását is). Lehetséges, hogy ez a mechanizmus hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben felelős a gyógyszerek bizonyos mellékhatásaiért is (pl. köhögés).

A perindopril aktív metabolitja, a perindoprilát útján fejti ki hatását. A többi metabolit in vitro nem mutat ACE-aktivitást-gátló hatást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hypertonia

A perindopril a hypertonia valamennyi súlyossági foka – enyhe, közepesen súlyos, súlyos – esetében hatékony; mind fekvő, mind álló testhelyzetben csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

A perindopril csökkenti a perifériás érellenállást, ami vérnyomáscsökkenéshez vezet. Ennek következtében a perifériás véráramlás fokozódik, a szívfrekvencia megváltozása nélkül.

A vese véráramlása rendszerint növekszik, míg a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) általában nem változik.

A vérnyomáscsökkentő hatás egyszeri adag alkalmazása után 4‑6 órával éri el maximumát, és legalább 24 órán át fennmarad; a bazális hatások a csúcshatásoknak kb. 87‑100%-át teszik ki.

A vérnyomás csökkenése gyorsan kialakul. Reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik, és a normális vérnyomás tartósan fennmarad, tachyphylaxia fellépése nélkül.

A kezelés megszakítása nem vezet rebound jelenséghez.

A perindopril csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

Embernél a perindopril igazoltan értágító hatást fejt ki. Javítja a nagyartériák rugalmasságát, és a kisartériák esetében csökkenti a középső érfalréteg (media) és az érlumen arányát.

Tiazid-diuretikummal folytatott adjuváns terápia esetén a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik.

Az ACE-gátló és a tiazid kombinációja a diuretikum-kezelés által kiváltott hypokalaemia kockázatát is csökkenti.

Szívelégtelenség:

A perindopril az előterhelés (preload) és az utóterhelés (afterload) csökkentése útján csökkenti a szív munkáját.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban az alábbi hatásokat igazolták:

- csökkent bal és jobb kamrai telődési nyomás,

- csökkent teljes perifériás érellenállás,

- megnövekedett szívperctérfogat és javult szívindex.

Összehasonlító vizsgálatokban az enyhétől közepesen súlyosig terjedő szívelégtelenségben szenvedő betegeknél 2,5 mg perindopril-arginin első alkalmazása placebóhoz viszonyítva nem csökkentette szignifikáns mértékben a vérnyomást.

Stabil koronáriabetegségben szenvedő betegek

Az EUROPA vizsgálat egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.

Tizenkétezer-kétszáztizennyolc (12 218) fő, 18 év feletti beteget randomizáltak az alábbi két csoportba: 8 mg perindopril-terc-butilamin (10 mg perindopril-toziláttal egyenértékű) (n = 6110), illetve placebo (n = 6108).

A vizsgálati populáció igazolt koronáriabetegségben szenvedett, szívelégtelenség igazolt klinikai jelei nélkül. A betegeknek összesen 90%-ánál szerepelt a kórtörténetben korábbi szívizominfarktus és/vagy korábbi koronária-revaszkularizáció. A betegek többsége a vizsgálati gyógyszert hagyományos terápia mellett kapta, beleértve a thrombocyta-aggregatio-gátlókat, lipidszint-csökkentő szereket és béta‑blokkolókat.

A fő hatásossági kritérium a következő összetett végpont volt: cardiovascularis mortalitás, nem-halálos kimenetelű myocardialis infarctus és/vagy szívmegállás sikeres újraélesztéssel. A napi egyszeri 8 mg perindopril-terc-butilamin (10 mg perindopril-toziláttal egyenértékű) alkalmazása az elsődleges végpont szignifikáns, 1,9%-os abszolút csökkenését eredményezte (relatív kockázatcsökkenés /Relative Risk Reduction, RRR/: 20%, 95%-os CI: 9,4‑28,6; p< 0,001).

Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció szerepelt, az elsődleges végpont 2,2%-os abszolút csökkenését – amely 22,4%-os RRR-nek felel meg (95%-os CI: 12,0‑31,6; p< 0,001) – észlelték placebóhoz viszonyítva.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiré- csoportban, mint a placebo-csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban.

Gyermekek és serdülők

A perindopril biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg.

Egy nyílt végű, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, melybe 62 hypertoniás, 2-15 éves kor közötti gyermeket vontak be, akiknek a glomerulus filtrációs rátája > 30 ml/perc/1,73 m² volt, a betegek átlagosan 0,07 mg/ttkg perindopril adagot kaptak. Az adagot egyénre szabottan állapították meg, a beteg profilja és a kezelés eredményeként elért vérnyomáscsökkenés alapján, ami 0,135 mg/ttkg/nap maximális dózist jelentett.

59 beteg fejezte be a három hónapos kezelési periódust, és 36 beteg fejezte be a vizsgálat kiterjesztett periódusát, ugyanis a betegeket legalább 24 hónapon keresztül követték nyomon (a vizsgálat átlagos ideje 44 hónap).

Az előzőleg vérnyomáscsökkentő kezelésben részesült betegeknél a szisztolés és diasztolés vérnyomás stabil maradt a beválasztástól az utolsó értékelésig, és csökkent azoknál a betegeknél, akik még nem kaptak vérnyomáscsökkentő kezelést.

A gyermekek több mint 75%-ánál a szisztolés és diasztolés vérnyomás a legutolsó mérésnél tapasztalt érték 95%-a alatt maradt.

A biztonságosság a perindopril ismert biztonságossági profiljának megfelelő volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Orális alkalmazás után a perindopril gyorsan felszívódik, és csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. A perindopril felezési ideje a plazmában 1 óra.

A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril-adag 27%-a jut be a véráramba az aktív metabolit, azaz perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilból öt metabolit képződik, valamennyi inaktív. A perindoprilát plazma-csúcskoncentrációja 3-4 órán belül alakul ki.

Mivel a táplálékfogyasztás csökkenti a perindoprillá történő átalakulást és ennél fogva a biohasznosulást is, a perindopril-arginint szájon át napi egyszeri adagban, reggel, étkezés előtt kell alkalmazni.

A perindopril adagja és plazmabeli expozíciója között lineáris összefüggést mutattak ki.

Eloszlás

Az eloszlási térfogat a nem kötött perindoprilát esetében kb. 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de koncentrációfüggő módon.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül, és a nem kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, ami 4 napon belül eredményez steady state (dinamikus egyensúlyi) állapotot.

Különleges betegcsoportok

A perindoprilát eliminációja időseknél csökkent, valamint szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is. Veseelégtelenségben kívánatos az adag módosítása, a károsodás mértékétől függően (kreatinin-clearance).

A perindoprilát clearance-e dialízissel 70 ml/perc.

A perindopril kinetikája cirrhosisos betegeknél módosul: az alapmolekula hepaticus clearance-e a felére csökken. A keletkezett perindoprilát mennyisége azonban nem csökken, ezért nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A krónikus orális toxicitási vizsgálatokban (patkányok és majmok) a célszerv a vese volt, amelynek reverzíbilis károsodása következett be.

Sem az in vitro, sem az in vivo vizsgálatokban nem észleltek mutagenitást.

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban (patkány, egér, nyúl és majom) nem észleltek embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. Ugyanakkor az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószereiről mint osztályról kimutatták, hogy a késői magzati fejlődésre nemkívánatos hatásokat fejtenek ki, amelyek rágcsálókban és nyulakban magzati halálozást és veleszületett rendellenességeket eredményeznek: veseléziókat és a peri- és posztnatális mortalitás fokozódását figyelték meg. Hím és nőstény patkányok termékenységét nem csökkentette.

Patkányokon és egereken végzett hosszú távú vizsgálatokban nem észleltek karcinogenitást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát,

kukoricakeményítő,

nátrium-hidrogén-karbonát,

hidegen duzzadó kukoricakeményítő,

povidon K30,

magnézium-sztearát.

Filmbevonat:

poli(vinilalkohol) – részlegesen hidrolizált

titán-dioxid E171,

makrogol 3350,

talkum,

indigókármin E132 (nincs a 2,5 mg-os készítményben),

brillantkék FCF E133 (nincs a 2,5 mg-os készítményben),

sárga vas-oxid E172 (nincs a 2,5 mg-os készítményben),

kinolinsárga E104 (nincs a 2,5 mg-os készítményben).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

28 hónap.

Felbontás után legfeljebb 100 napig használható.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 mg-os készítmény: 10, 30, 60, 90, 90 (3×30), 100 vagy 120 (2×60) db filmtablettát tartalmazó lezárt, fehér, átlátszatlan PP tartályok garanciazáras, fehér, átlátszatlan PE dugóval, nedvességmegkötő betéttel, PE mozgáscsillapítóval ellátva.

2,5 és 10 mg-os készítmény: 30, 60, 90, 90 (3×30), 100 vagy 120 (2×60) db filmtablettát tartalmazó lezárt, fehér, átlátszatlan PP tartályok garanciazáras, fehér, átlátszatlan PE dugóval, nedvességmegkötő betéttel, PE mozgáscsillapítóval ellátva.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Perindopril-tozilát Teva 2,5 mg filmtabletta

OGYI-T-22369/01 30×

Perindopril-tozilát Teva 5 mg filmtabletta

OGYI-T-22369/02 30×

Perindopril-tozilát Teva 10 mg filmtabletta

OGYI-T-22369/03 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. december 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. június 10.