PERINDOPRIL-TOZILÁT/INDAPAMID TEVA 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1,704 mg perindoprilt [amely megfelel 2,5 mg perindopril-tozilátnak, amely in situ perindopril‑nátriummá alakul át], valamint 0,625 mg indapamidot tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

74,056 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia.

4.2. Adagolás és alkalmazás

Szájon át történő alkalmazásra.

A szokásos adag naponta 1 db Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta egyszeri adagban, lehetőleg reggel, étkezés előtt bevéve. Ha egyhónapos kezelés után nem sikerül a vérnyomás szabályozását elérni, az adag megduplázható.

Idősek (lásd 4.4 pont)

A kezelést a normál adaggal lehet elkezdeni, azaz naponta 1 db Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont)

Súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) esetében a kezelés ellenjavallt.

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance 30‑60 ml/perc) szenvedő betegeknél a maximális adag naponta 1 db Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta lehet.

Nincs szükség adagmódosításra olyan betegeknél, akiknek kreatinin‑clearance értéke ≥ 60 ml/perc.

A rutin orvosi ellátás keretében gyakran monitorozni kell a kreatinin és a kálium értékeit.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont)

Súlyos májkárosodás esetében a kezelés ellenjavallt.

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség adagmódosításra.

Gyermekek és serdülők

Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél, mivel a perindopril hatéásosságát és biztonságosságát – önmagában vagy kombinációban – gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg.

4.3 Ellenjavallatok

A perindoprillel kapcsolatosan:

• A készítmény hatóanyagával vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység.

• A kórtörténetben korábbi ACE-gátló-terápiával összefüggésben előfordult angiooedema (Quincke-ödéma).

• Örökletes vagy idiopathiás angiooedema.

• Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtablettával egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

Az indapamiddal kapcsolatosan:

• A készítmény hatóanyagával vagy bármely más szulfonamiddal szembeni túlérzékenység.

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc).

• Hepaticus encephalopathia.

• Súlyos májkárosodás.

• Hypokalaemia.

• Általánosságban, a készítményt nem tanácsos alkalmazni olyan, nem antiaritmiás szerekkel kombinációban, amelyek „torsades de pointes”-ot okoznak (lásd 4.5 pont).

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtablettával kapcsolatosan:

• A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Elegendő terápiás tapasztalat hiányában a Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta nem alkalmazható az alábbi esetekben:

• dializált betegek;

• kezeletlen dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A perindoprilre és az indapamidra egyaránt érvényes:

A kisadagú, azaz 2,5 mg/0,625 mg kombinációt tartalmazó Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta esetében nem sikerült igazolni a készítménnyel szembeni nemkívánatos reakciók szignifikáns mértékű csökkenését az egyes komponensek legkisebb engedélyezett adagjaihoz viszonyítva, kivéve a hypokalaemiát (lásd 4.8 pont). Nem zárható ki az idioszinkráziás reakciók gyakoriságának növekedése, ha a beteg egyidejűleg két, számára új vérnyomáscsökkentő szert is kap. Ezen kockázat minimálisra csökkentése érdekében a beteget gondosan monitorozni kell.

Lítium

Általában nem ajánlott a lítium egyidejű alkalmazása a perindopril/indapamid kombinációval (lásd 4.5 pont).

A perindoprillel kapcsolatosan:

Neutropenia/agranulocytosis

ACE-gátlóval kezelt betegek esetében neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be. Neutropenia ritkán fordul elő az olyan betegek esetében, akiknek normális a veseműködésük és nincsen más szövődményük. A perindopril alkalmazásakor rendkívüli óvatosságra van szükség az olyan betegek esetében, akik kollagén-érbetegségben szenvednek, akik immunszuppresszív terápiában részesülnek, akiket allopurinollal vagy prokainamiddal kezelnek, ill. ezen tényezők kombinációja esetén, különösen a veseműködés már eleve fennálló károsodása esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak intenzív antibiotikus terápiára. Ha ilyen betegnél alkalmaznak perindoprilt, akkor a fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése javasolt, a beteget pedig figyelmeztetni kell, hogy jelezze, ha a fertőzés bármilyen tünetét tapasztalja (pl. torokfájás/torokgyulladás, láz).

Túlérzékenység/angiooedema

ACE-gátlókkal, köztük perindoprillel kezelt betegeknél ritkán beszámoltak az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemájáról. Ez a terápia során bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben a perindoprilt haladéktalanul el kell hagyni, és a tünetek megszűnéséig a beteg állapotát monitorozni kell. Olyan esetekben, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, az állapot általában kezelés nélkül megszűnt, bár a tünetek enyhítésében hasznosnak bizonyultak az antihisztaminok.

A gégeödémával járó angiooedema halálos kimenetelű lehet. A nyelv, a hangrés vagy a gége ödémája légúti elzáródást okozhat, ezért haladéktalanul sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ennek keretében 1:1000 hígítású (0,3 ml–0,5 ml) adrenalin-oldat subcutan alkalmazására és/vagy szabad légutak biztosítására lehet szükség.

Egyes jelentések szerint ACE-gátlókkal kezelt feketebőrű betegeknél nagyobb gyakorisággal fordul elő angiooedema, mint nem-feketebőrű betegeknél.

Olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében ACE-gátló-terápiától független angiooedema szerepel, fokozott lehet az angiooedema kockázata ACE-gátló-kezelés során (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlókkal kezelt betegeknél ritkán beszámoltak a beleket érintő angiooedemáról. Ezek a betegek hasi fájdalomra panaszkodtak (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül); egyes esetekben a kórtörténetben nem szerepelt az arcot érintő korábbi angiooedema, és a C-1-észteráz-szintek normálisak voltak. Az angiooedemát képalkotó eljárásokkal, köztük hasi CT-vel vagy ultrahanggal, vagy műtét során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló elhagyása után megszűntek. A beleket érintő angiooedema lehetőségét figyelembe kell venni az ACE‑gátlókkal kezelt és hasi fájdalomra panaszkodó betegek differenciáldiagnózisában.

Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Deszenzitizálás során fellépő anaphylactoid reakciók

Izolált esetekben beszámoltak olyan betegekről, akiknél tartós, életveszélyes anaphylactoid reakciók léptek fel, amikor hártyásszárnyú rovarok (méh, darázs) mérgével végzett deszenzitizáló kezelés során ACE-gátlókat kaptak. ACE-gátlók csak fokozott körültekintéssel alkalmazhatók deszenzitizáló kezelés alatt álló allergiás betegeknél, és kerülendők rovarméreggel végzett immunterápia alatt álló betegeknél. Ezek a reakciók azonban elkerülhetők voltak, ha az ACE-gátló alkalmazását a deszenzitizáló kezelés előtt legalább 24 óráig átmenetileg megszakították.

Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis során

Dextrán-szulfáttal végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ACE-gátlókat szedő betegeknél ritkán előfordultak életveszélyes anaphylactoid reakciók. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes aferezisek előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló-terápiát.

Hemodializált betegek

Anaphylactoid reakciókról számoltak be nagyáramlású membránokkal (pl. AN 69) dializált és egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell másfajta dializáló membrán használatát vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazását.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumsók

A perindopril egyidejű alkalmazása káliummegtakarító diuretikumokkal és káliumsókkal általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Terhesség és szoptatás

ACE-gátló-kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az orvos nem tartja elengedhetetlenül fontosnak az ACE-gátló-terápia folytatását, a terhességet tervező betegeknél át kell váltani olyan másfajta vérnyomáscsökkentő kezelésekre, amelyek jól ismert és elfogadott biztonsági profillal rendelkeznek terhességben történő alkalmazásra nézve. Terhesség megállapítása esetén az ACE-gátló-kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A perindopril alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Az indapamiddal kapcsolatosan:

Károsodott májműködés esetében a tiazid-típusú és a tiazidokkal rokon diuretikumok hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Ilyen esetben a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység

Tiazid-típusú és a tiazidokkal rokon diuretikumok mellett beszámoltak fényérzékenységi reakciók eseteiről (lásd 4.8 pont). Ha a kezelés során fényérzékenységi reakció lép fel, ajánlatos abbahagyni a kezelést. Ha szükséges a diuretikumok visszaállítása, akkor ajánlatos a napfénynek vagy mesterséges UV fénynek kitett területeket védeni.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A perindoprilre és az indapamidra egyaránt érvényes:

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) esetében a kezelés ellenjavallt.

Bizonyos hypertoniás betegeknél, akiknél nem mutathatók ki eleve fennálló elváltozások a vesében, és akiknél a veseműködést tükröző vértesztek funkcionális veseelégtelenséget mutatnak, a kezelést le kell állítani, és esetleg kisebb adaggal vagy csak az egyik komponenssel újrakezdeni.

Ilyen esetekben a rutin orvosi ellátás keretében a kálium és a kreatinin szintjeit gyakran monitorozni kell: két hét kezelés után, majd kéthavonta a terápiás stabilitás időszaka során. Veseelégtelenségről főként olyan betegeknél számoltak be, akik súlyos szívelégtelenségben vagy eleve fennálló veseelégtelenségben szenvedtek, beleértve a veseartéria-szűkületet is.

Kétoldali veseartéria-szűkület vagy egyetlen működő vese esetében a gyógyszer alkalmazása általában nem ajánlott.

Hypotonia, ill. víz- és elektrolithiány

Eleve fennálló nátriumhiány esetében felléphet hirtelen vérnyomásesés (különösen veseartéria‑szűkületben szenvedő betegeknél). Ezért szisztematikus vizsgálatokat kell végezni a víz- és elektrolithiány klinikai jeleit keresve, amely interkurrens hasmenéses vagy hányásos epizód kapcsán alakulhat ki. Ilyen betegeknél rendszeresen monitorozni kell a plazma elektrolitszinteket.

Kifejezett hypotonia esetén izotóniás sóoldat intravénás infúziójára lehet szükség.

Az átmeneti hypotonia nem képezi a kezelés folytatásának ellenjavallatát.

A kielégítő vértérfogat és vérnyomás helyreállítása után a kezelés újrakezdhető csökkentett adaggal vagy csak az egyik komponenssel.

Káliumszintek

A perindopril és az indapamid kombinált alkalmazása nem védi ki a hypokalaemia kialakulását, különösen cukorbetegeknél vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Diuretikumokkal kombinációban alkalmazott vérnyomáscsökkentő esetében rendszeresen monitorozni kell a plazma káliumszinteket.

A perindoprillel kapcsolatosan:

Köhögés

Az ACE-gátlók használata mellett beszámoltak tartós, száraz köhögésről, amely a kezelés abbahagyását követően megszűnik. Ezen tünet esetén gondolni kell iatrogén etiológiára. Ha ennek ellenére előnyben részesítik az ACE-gátlók felírását, akkor mérlegelhető a kezelés folytatása.

Gyermekek és serdülők

A perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát – önmagában vagy kombinációban – gyermekeknél és serdülőknél még nem állapították meg.

Artériás hypotonia és/vagy veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenség, víz- és elektrolithiány, stb. eseteiben)

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kifejezett stimulációját figyelték meg, kifejezett víz- és elektrolithiány esetében (szigorú nátriumszegény diéta vagy tartós vízhajtó kezelés) olyan betegeknél, akiknek vérnyomása kezdetben alacsony volt, veseartéria-szűkület eseteiben, szívelégtelenségben vagy ödémával és ascitesszel járó cirrhosis esetében.

Ha ezt a rendszert blokkolják az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószerével – különösen az első alkalmazás időpontjában és a kezelés első két hete során – hirtelen vérnyomásesést és/vagy a kreatinin plazmaszintjének emelkedését okozhatja, ami funkcionális veseelégtelenséget tükröz. Ez alkalmanként akut fellépésű lehet, bár ritkán fordul elő és a fellépéséig eltelő idő változó.

Ilyen esetekben a kezelést kisebb adaggal kell elkezdeni, és az adagot fokozatosan kell emelni.

Idősek

A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a veseműködést és a káliumszinteket. A kezdő adagot később módosítani kell a vérnyomás-válasz szerint, különösen a víz- és elektrolithiányos betegeknél, a hirtelen vérnyomásesés elkerülése érdekében.

Ismert atherosclerosisban szenvedő betegek

A hypotonia kockázata minden betegnél fennáll, de fokozott körültekintéssel kell eljárni ischaemiás szívbetegségben vagy agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél a kezelést kis adaggal kell elkezdeni.

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertonia kezelése a revascularisatio. Ettől függetlenül az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószerei előnyösek lehetnek olyan renovascularis hypertoniában szenvedő betegeknél, akik korrekciós műtétre várnak, vagy amikor ilyen műtétre nincs lehetőség.

Ha a Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtablettát ismert vagy gyanított veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknek rendelik, a kezelést fekvőbeteg-gyógyintézetben kell elkezdeni, kis adaggal, és a veseműködést és a káliumszinteket monitorozni kell, mivel egyes betegeknél funkcionális veseelégtelenség alakult ki, amely a kezelés abbahagyása után reverzibilis volt.

Kockázatnak kitett egyéb betegcsoportok

Súlyos (IV. fokú) szívelégtelenségben vagy inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél (akik spontán hajlamosak a káliumszint emelkedésére) a kezelést orvosi felügyelet alatt kell elkezdeni, csökkentett kezdő adaggal. Coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegeknél a béta‑blokkoló-kezelést nem szabad abbahagyni: az ACE-gátlót a béta-blokkolóhoz kell hozzáadni.

Cukorbetegek

Korábban orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél a vércukorszinteket szigorúan monitorozni kell, nevezetesen az ACE-gátló-kezelés első hónapja során.

Etnikai különbségek

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást feketebőrű, mint nem-feketebőrű betegeknél, feltehetően azért, mert a feketebőrű hypertoniás betegcsoportban nagyobb az alacsony reninszint prevalenciája.

Műtét/altatás

Az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószerei altatás során hypotoniát okozhatnak, különösen akkor, ha az alkalmazott altatószer vérnyomáscsökkentő potenciállal bír.

Ezért a műtét előtt egy nappal lehetőleg le kell állítani a tartós hatású ACE-gátlók, mint pl. perindopril alkalmazását.

Aorta- és mitralis billentyűszűkület/hypertrophiás cardiomyopathia

Az ACE-gátlók csak fokozott körültekintéssel alkalmazhatók a bal kamrai kiáramlás akadályozottságában szenvedő betegeknél.

Májelégtelenség

ACE-gátló-kezelés mellett ritkán előfordult cholestaticus icterussal kezdődő, és fulmináns májnekrózishoz, (néha) halálhoz vezető tünetcsoport. Ezen tünetcsoport patomechanizmusa nem ismert. Azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló-kezelés során icterus alakul ki vagy kifejezetten emelkedik a májenzimek szintje, abba kell hagyni az ACE-gátló-kezelést, és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges (lásd 4.8 pont).

Szérum káliumszint

A szérum káliumszint emelkedését figyelték meg néhány olyan betegnél, akiket ACE-gátlókkal, köztük perindoprillel kezeltek. A hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői a következők: veseelégtelenség, a veseműködés romlása, életkor (> 70 év), diabetes mellitus, hypoaldosteronismus, intercurrens események, különösen dehydratio, akut cardialis decompensatio, metabolicus acidosis.

Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, diabetes mellitusban vagy hypoaldosteronismusban szenvedő betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, vagy egyéb, a szérum káliumszint emelkedéséhez vezető gyógyszer (például heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/ szulfametoxazol) alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén.

Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin‑receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A hyperkalaemia súlyos, néha halálos kimenetelű arrhythmiákat okozhat. Ha a fent említett gyógyszerek egyidejű alkalmazását szükségesnek tartják, akkor azokat fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, a szérum káliumszint rendszeres monitorozása mellett (lásd 4.5 pont).

Az indapamiddal kapcsolatosan:

Víz- és elektrolit-egyensúly

Nátriumszintek

Ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként. Minden vízhajtó kezelés csökkentheti a nátriumszintet, melynek súlyos következményei lehetnek. A nátriumszint csökkenése eleinte tünetmentes lehet, ezért elengedhetetlen a rendszeres ellenőrzés. Idős és cirrhosisos betegeknél gyakrabban kell ellenőrzést végezni (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Káliumszintek

A hypokalaemiával járó káliumhiány a tiazid-típusú és a tiazidokkal rokon diuretikumok egyik komoly kockázatát képezi. A csökkent káliumszintek (< 3,4 mmol/l) kialakulásának kockázatát ki kell védeni egyes fokozott kockázatnak kitett betegcsoportokban, mint pl. időseknél és/vagy rosszul táplált betegeknél (függetlenül attól, hogy sokféle gyógyszert szednek-e vagy sem), ödémával és ascitesszel járó cirrhosisban, coronaria-betegségben és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok cardialis toxicitását és a ritmuszavarok kockázatát.

A megnyúlt QT-intervallumot mutató betegek szintén fokozott kockázatnak vannak kitéve, függetlenül attól, hogy annak eredete veleszületett vagy iatrogén-e. A bradycardiához hasonlóan a hypokalaemia is kedvez a súlyos ritmuszavarok, különösen a „torsades de pointes” kialakulásának, amely halálos lehet.

Valamennyi esetben gyakrabban kell ellenőrizni a káliumszintet. A plazma káliumszint első mérését a kezelés megkezdését követő első hét során kell elvégezni.

Ha alacsony káliumszintet mérnek, azokat korrigálni kell.

Kalciumszintek

A tiazid-típusú és a tiazidokkal rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium kiválasztását a vizelettel, és a plazma kalciumszintek kisfokú és átmeneti emelkedését okozhatják. Kifejezetten emelkedett kalciumszintek diagnosztizálatlan hyperparathyreosissal függhetnek össze. Ilyen esetekben a kezelést le kell állítani a mellékpajzsmirigy működésének kivizsgálása előtt.

Vércukor

A vércukor monitorozása fontos a cukorbetegeknél, különösen akkor, ha a káliumszintek alacsonyak.

Húgysav

Hyperuricaemiás betegeknél fokozódhat a hajlam köszvényes rohamokra.

Veseműködés és diuretikumok

A tiazid-típusú és a tiazidokkal rokon diuretikumok csak akkor hatékonyak teljes mértékben, amikor a veseműködés normális vagy csak kismértékben károsodott (a kreatininszintek alacsonyabbak, mint kb. 25 mg/l, azaz 220 mikromol/l felnőtteknél).

Időseknél a plazma kreatininszintek értékét helyesbíteni kell a beteg életkorának, testtömegének és nemének figyelembe vételével, a Cockroft-képlet szerint:

Cl_Kr = (140 – életkor) × testtömeg / 0,814 × plazma kreatininszint

ahol:

az életkort években kell megadni

a testtömeget kg-ban

a plazma kreatininszintet mikromol/l-ben

Ez a képlet idős férfiakra érvényes; nőknél az eredményt meg kell szorozni 0,85-dal.

A diuretikum által a kezelés kezdetén okozott víz- és nátriumhiányból eredő hypovolaemia csökkenti a glomerulus filtrációt. Ez a vér karbamid- és kreatinin szintjeinek emelkedését eredményezheti. Ennek az átmeneti funkcionális veseelégtelenségnek nincsenek kedvezőtlen következményei normál veseműködésű betegeknél, de súlyosbíthatják az eleve fennálló vesekárosodást.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma

A szulfonamid gyógyszerek vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, amelyek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnézisben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillinallergia (lásd 4.8 pont).

Sportolók

A sportolók figyelmét fel kell hívni, hogy a készítmény olyan hatóanyagot is tartalmaz, amely doppingtesztekben pozitív eredményt adhat.

Segédanyag(ok)

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A perindoprilre és az indapamidra egyaránt érvényes:

Nem ajánlott az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása

Lítium

Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása mellett beszámoltak a szérum lítium-koncentrációk reverzibilis emelkedéséről és toxicitásról. Tiazid-diuretikumok egyidejű alkalmazása tovább növelheti a lítiumszinteket, és fokozhatja az ACE-gátlók mellett már amúgy is fokozott lítium-toxicitási kockázatot. A perindopril/indapamid kombináció és a lítium egyidejű alkalmazása nem ajánlott, de ha ez a kombináció szükségesnek bizonyul, akkor a szérum lítiumszinteket gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozott körültekintést igényel

Baklofén

A vérnyomáscsökkentő hatás felerősítése. Monitorozni kell a vérnyomást és a veseműködést, és szükség esetén módosítani kell a vérnyomáscsökkentő szer adagját.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (beleértve a nagy adagokban alkalmazott acetilszalicilsavat is)

Amikor az ACE-gátlókat nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (azaz acetilszalicilsavval gyulladásgátló adagokban, ill. COX-2-gátlókkal és nem-szelektív NSAID-okkal) egyidejűleg alkalmazzák, a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásának fokozott kockázatához, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget is, valamint a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet, különösen a már eleve csökkent veseműködésű betegeknél. Ezt a kombinációt fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, különösen az időseknél. A beteget megfelelően hidrálni kell, valamint megfontolandó a veseműködés monitorozása az egyidejű terápia megkezdése után és azt követően rendszeres időközönként.

Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása bizonyos mértékű körültekintést igényel

Imipramin-szerű antidepresszánsok (triciklusos szerek), neuroleptikumok:

Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás és az orthostaticus hypotonia kockázatának növekedése (additív hatás).

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid

A vérnyomáscsökkentő hatás csökkenése (a kortikoszteroidok só- és vízvisszatartást okoznak).

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazása Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtablettával további vérnyomáscsökkentő hatást eredményezhet.

A perindoprillel kapcsolatosan:

Nem ajánlott az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók)

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillel kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim a káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozott körültekintést igényel

Antidiabetikumok (inzulin, vércukorszint-csökkentő szulfonamidok)

Kaptopril és enalapril mellett számoltak be kölcsönhatásról.

Az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószerei fokozhatják a vércukorszint-csökkentő hatást inzulinnal vagy vércukorszint-csökkentő szulfonamidokkal kezelt cukorbetegeknél. Hypoglykaemiás epizódok igen ritkán fordulnak elő (a glükóztolerancia javulása, amely az inzulinszükséglet csökkenését eredményezi).

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Ciklosporin

Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő.

Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Heparin

Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő.

Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.

Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása bizonyos mértékű körültekintést igényel

Allopurinol, citosztatikumok vagy immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid

ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazásuk a leukopenia kockázatának fokozódásához vezethet.

Érzéstelenítők

Az ACE-gátlók fokozhatják bizonyos érzéstelenítők vérnyomáscsökkentő hatásait.

Diuretikumok (tiazid-típusú vagy kacsdiuretikumok)

Diuretikumok nagy adagjaival végzett korábbi kezelés volumenhiányt és a perindopril-terápia megkezdésekor hypotonia kockázatát eredményezheti.

Arany

Ritkán beszámoltak nitritoid reakciókról (ennek tünetei: az arc kipirulása, hányinger, hányás és hypotonia) aranyinjekciókkal (nátrium-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátlókkal, köztük perindoprillel kezelt betegeknél.

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)

Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).

Az indapamiddal kapcsolatosan:

Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozott körültekintést igényel

„Torsades de pointes”-ot kiváltó gyógyszerek

A hypokalaemia kockázata miatt az indapamid csak fokozott körültekintéssel alkalmazható egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, amelyek „torsades de pointes”-ot okoznak, mint pl.: az IA. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), a III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol), egyes neuroleptikumok (klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (pimozid), egyéb szerek, mint pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin. Az alacsony káliumszinteket ki kell védeni, és szükség esetén korrigálni kell azokat; a QT‑intervallumot monitorozni kell.

Káliumszint-csökkentő gyógyszerek

Amfotericin B (iv. alkalmazva), glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémásan alkalmazva), tetrakozaktid, stimuláló hashajtók. Az alacsony káliumszintek kockázata fokozott (additív hatás).

A káliumszinteket monitorozni kell, és szükség esetén korrigálni kell azokat; fokozott körültekintés szükséges szívglikozidokkal végzett kezelés eseteiben. Nem-stimuláló hatású hashajtókat kell alkalmazni.

Szívglikozidok

Az alacsony káliumszintek kedveznek a szívglikozidok toxikus hatásainak. A káliumszinteket és az EKG-t monitorozni kell, és szükség esetén felül kell vizsgálni a kezelést.

Az alábbi gyógyszerek egyidejű alkalmazása bizonyos mértékű körültekintést igényel

Metformin

Előfordulhat a metformin okozta tejsavas acidózis, amelyet a diuretikumokkal, különösképpen a kacsdiuretikumokkal összefüggő lehetséges funkcionális veseelégtelenség idéz elő. Ne alkalmazzunk metformint, amikor a plazma kreatininszintek meghaladják a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) férfiaknál, ill. a 12 mg/l-t (110 mikromol/l) nőknél.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

Diuretikumok okozta kiszáradás eseteiben fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, különösen akkor, amikor jódtartalmú kontrasztanyagok nagy adagjait alkalmazzák. A jódtartalmú vegyület alkalmazása előtt rehidrálást kell végezni.

Kalcium (sók)

Fokozott a kalciumszintek emelkedésének kockázata, mivel csökken a kalcium ürülése a vizelettel.

Ciklosporin

Fokozott a kreatininszintek emelkedésének kockázata, a ciklosporin keringő szintjeinek változása nélkül, még akkor is, ha nem áll fenn só- és vízhiány.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Figyelembe véve e kombinációs készítmény hatóanyagainak a terhességre és a szoptatásra kifejtett hatásait, a Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta alkalmazása nem ajánlott a terhesség első trimesztere során. A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimesztere során.

A perindoprillel kapcsolatosan:

ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimesztere során nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimesztere során (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első trimesztere során a magzatot érő ACE-gátló-hatást követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem meggyőzőek, de nem zárható ki a kockázat kisfokú növekedése. Hacsak az orvos nem tartja elengedhetetlenül fontosnak az ACE-gátló-terápia folytatását, a terhességet tervező betegeknél át kell váltani olyan másfajta vérnyomáscsökkentő kezelésekre, amelyek jól ismert és elfogadott biztonsági profillal rendelkeznek terhességben történő alkalmazásra nézve. Terhesség megállapítása esetén az ACE-gátló-kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség esetén alternatív terápiát kell kezdeni.

Ismert tény, hogy a terhesség második és harmadik trimesztere során a magzatot érő ACE-gátló-hatás embernél magzati toxicitást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának retardációja) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, alacsony vérnyomás, hyperkalaemia) vált ki (lásd 5.3 pont).

Ha a terhesség második trimeszterétől kezdődően ACE-gátló-hatás érte a magzatot, akkor ajánlatos ultrahangos vizsgálattal ellenőrizni a veseműködést és a koponyát.

ACE-gátlókkal kezelt anyák csecsemőit szigorú megfigyelés alatt kell tartani alacsony vérnyomás tekintetében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az indapamiddal kapcsolatosan:

A terhesség harmadik trimesztere során folytatott tartós tiazid-kezelés csökkentheti az anya plazmatérfogatát és az uteroplacentaris véráramlást, ami magzati-méhlepényi ischaemiát és növekedési retardációt okozhat. Ezen kívül, a terminus közeli expozíciót követően, ritka esetekben beszámoltak hypoglykaemiáról és thrombocytopeniáról.

Szoptatás

A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta alkalmazása szoptatás során ellenjavallt.

Mivel mindkét gyógyszer mellett súlyos nemkívánatos reakciók fordulhatnak elő szoptatott csecsemőknél, az orvosnak el kell döntenie, hogy a szoptatást vagy a terápiát kell-e abbahagyni, figyelembe véve a terápia fontosságát az anya számára.

A perindoprillel kapcsolatosan:

Mivel nem állnak rendelkezésre információk a perindopril szoptatás alatti alkalmazásáról, ezért a perindopril alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott, és előnyben részesítendők az olyan egyéb kezelések, amelyek jobban ismert és elfogadott biztonsági profillal rendelkeznek a szoptatás alatti alkalmazásra nézve, különösen, ha újszülött vagy koraszülött csecsemő szoptatásáról van szó.

Az indapamiddal kapcsolatosan:

Az indapamid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az indapamid közeli rokonságban áll a tiazid-típusú diuretikumokkal, amelyek mellett szoptatás során csökkent vagy akár meg is szűnt a tejelválasztás. Előfordulhat szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység, hypokalaemia és magicterus.

Termékenység

A perindopril nagy adagokban csökkentheti a hím patkányok fertilitását. A perindopril vagy az indapamid fertilitásra kifejtett hatásai embernél nem ismertek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A perindoprillel, az indapamiddal és a Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtablettával kapcsolatosan:

A két hatóanyag – sem egyénileg, sem a Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtablettában kombináltan – nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de egyes betegeknél előfordulhatnak az alacsony vérnyomással összefüggő egyéni reakciók, különösen a kezelés kezdetén vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel folytatott kombinált kezelés mellett.

Ennek eredményeként a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A perindopril alkalmazása gátolja a renin-angiotenzin-aldoszteron tengelyt, és általában csökkenti az indapamid által okozott káliumvesztést. A Perindopril-Tozilát-kezelés alatt álló betegek 2%-ánál észlelhető hypokalaemia (káliumszint < 3,4 mmol/l).

A kezelés során az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg, és azokat az alábbi gyakorisági kategóriák szerint osztályozták:

Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon ritka:

• Thrombocytopenia, leukopenia/neutropenia, agranulocytosis, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia.

• Az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószerei mellett bizonyos körülmények között (veseátültetésen átesett, ill. hemodialízis alatt álló betegek) beszámoltak anaemiáról (lásd 4.4 pont).

Pszichiátriai kórképek:

Nem gyakori: hangulat- vagy alvászavarok.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: fonákérzés, fejfájás, gyengeség, szédülés, vertigo.

Nagyon ritka: zavartság.

Nem ismert: syncope.

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

Gyakori: látászavar.

Nem ismert: Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:

Gyakori: fülcsengés.

Érbetegségek és tünetek:

Gyakori: alacsony vérnyomás, orthostaticus vagy egyéb eredetű (lásd 4.4 pont).

Nem ismert: Raynaud-jelenség

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Nagyon ritka: szívritmuszavar, beleértve a bradycardiát, kamrai tachycardiát és pitvarfibrillációt, angina pectoris és szívizominfarktus, amely esetleg a túlzott mértékű vérnyomásesés következménye lehet a nagy kockázatnak kitett betegeknél (lásd 4.4 pont).

Nem ismert: torsades de pointes (potenciálisan halálos) (lásd 4.4. és 4.5 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Gyakori: az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószerei mellett száraz köhögésről számoltak be, amely jellemzően makacs és a kezelés elhagyását követően megszűnik. E tünet esetén gondolni kell iatrogén etiológiára. Nehézlégzés.

Nem gyakori: hörgőgörcs.

Nagyon ritka: eosinophiliás pneumonia, nátha.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: székrekedés, szájszárazság, hányinger, gyomortáji fájdalom, étvágytalanság, hányás, hasi fájdalom, ízérzészavar, emésztési zavar, hasmenés.

Nagyon ritka: pancreatitis, intestinalis angioedema.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Nagyon ritka: sejtoldással járó vagy epepangásos hepatitis (lásd 4.4 pont).

Nem ismert: májelégtelenség esetén előfordulhat hepaticus encephalopathia (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori: bőrkiütés, viszketés, maculopapulás bőrkiütések.

Nem gyakori:

• Az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemája, csalánkiütés (lásd 4.4 pont).

• Főként dermatológiai jellegű túlérzékenységi reakciók, allergiás és asztmás reakciókra hajlamos betegeknél.

• Purpura.

• Eleve fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása.

Ritka: a psoriasis súlyosbodása.

Nagyon ritka: erythema multiforme, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson szindróma.

Beszámoltak fényérzékenységi reakciók eseteiről (lásd 4.4 pont).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Gyakori: izomgörcsök.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

Nem gyakori: veseelégtelenség.

Nagyon ritka: akut veseelégtelenség.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

Nem gyakori: impotencia.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Gyakori: gyengeség.

Nem gyakori: verejtékezés.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Nem ismert:

• Megnyúlt QT-szakasz az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont).

• A vércukorszint emelkedése és a vér húgysavszintjének emelkedése a kezelés során.

• A vér karbamid szintjének és a plazma kreatinin szintjének kisfokú emelkedése; ezek a tünetek a szer elhagyása után reverzibilisek. Ez az emelkedés gyakrabban fordul elő veseartéria‑szűkület, diuretikumokkal kezelt artériás hypertonia és veseelégtelenség eseteiben.

• Emelkedett májenzimszintek.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Ritka: hypercalcaemia.

Nem ismert:

• Káliumürülés hypokalaemiával, amely bizonyos, magas kockázatnak kitett betegcsoportokban különösen súlyos (lásd 4.4 pont).

• Emelkedett káliumszint, általában átmeneti.

• Hyponatraemia hypovolaemiával, amely kiszáradást és orthostaticus hypotoniát okoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a legvalószínűbb nemkívánatos reakció az alacsony vérnyomás, amely néha a következő tünetekkel társul: hányinger, hányás, görcsök, szédülés, álmosság, mentális zavartság, oliguria, amely anuriáig súlyosbodhat (hypovolaemia miatt). Só- és vízháztartási zavarok (alacsony nátriumszintek, alacsony káliumszintek) is előfordulhatnak.

Először is mielőbbi gyomormosással el kell távolítani a bevett gyógyszert (ezt csak a lenyelést követő egy órán belül szabad elvégezni, és potenciálisan súlyos mérgezés esetén), és/vagy orvosi szenet kell alkalmazni, majd szakszerű ellátást biztosító körülmények között helyre kell állítani a folyadék- és elektrolit-egyensúlyt, amíg az nem normalizálódik.

Ha kifejezett hypotonia lép fel, ez kezelhető a beteg hanyatt fektetésével, a fejet mélyebbre helyezve. Szükség esetén izotóniás sóoldat intravénás infúziója adható, vagy bármilyen más volumen-expanziós módszer alkalmazható.

A perindopril aktív formája, a perindoprilát, dialízissel eltávolítható (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: perindopril és diuretikumok, ATC kód: C09BA04

Az Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta a perindopril tozilátsója – az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószere – és az indapamid – egy klórszulfamoil-típusú diuretikum – kombinációja. Farmakológiai hatásai a külön-külön alkalmazott egyes komponensek hatásaiból, valamint a két termék kombinálásából adódó additív szinergista hatásból erednek.

Hatásmechanizmus

A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtablettával kapcsolatosan:

A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta a két komponens vérnyomáscsökkentő hatásainak additív szinergizmusát eredményezi.

A perindoprillel kapcsolatosan:

A perindopril az angiotenzin I-et az érszűkítő hatású angiotenzin II-vé alakító enzim (angiotenzin‑konvertáló enzim, ACE) gátlószere; ezen kívül az enzim stimulálja az aldoszteron kiválasztását a mellékvesekéregből, és stimulálja a bradikinin nevű értágító anyag lebontását inaktív heptapeptidekké.

Ez az alábbiakat eredményezi:

• az aldoszteron szekréciójának csökkenését,

• a plazma renin-aktivitásának fokozódását, mivel az aldoszteron már nem fejt ki negatív visszacsatolást,

• a teljes perifériás ellenállás csökkenését; a szer elsősorban az izomban és a vesében levő érrendszerre hat. Krónikus kezelés mellett sincs társuló só- és vízvisszatartás vagy reflex tachycardia.

A perindopril alacsony vagy normális renin-koncentrációk mellett is kifejti vérnyomáscsökkentő hatását.

A perindopril aktív metabolitja, a perindoprilát útján fejti ki hatását. A többi metabolit inaktív.

A perindopril csökkenti a szívmunkát az alábbi mechanizmusok révén:

• a vénákra kifejtett értágító hatás útján, amelyet valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának változásai okoznak: az előterhelés (preload) csökkentése,

• a teljes perifériás ellenállás csökkentésével: az utóterhelés (afterload) csökkentése.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban az alábbiakat mutatták ki:

• csökkent bal és jobb kamrai telődési nyomás,

• csökkent teljes perifériás érellenállás,

• megnövekedet szívperctérfogat és javult szívindex,

• az izom regionális véráramlásának növekedése.

A terheléses vizsgálatok eredményei is javulást mutattak.

Az indapamiddal kapcsolatosan:

Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, amely farmakológiailag a tiazid‑típusú diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium reabszorpcióját a vesekéreg hígítási szegmensében. Növeli a nátrium és a klorid kiválasztását a vizelettel, és kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását is, ezáltal növeli az ürített vizeletmennyiséget, és vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki.

Farmakodinámiás hatások

A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625mg filmtablettával kapcsolatosan:

Hypertoniás betegeknél – életkortól függetlenül – a Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki a diasztolés és a szisztolés vérnyomásra, mind fekvő, mind álló testhelyzetben. Ez a vérnyomáscsökkentő hatás 24 óráig tart. A vérnyomáscsökkenés egy hónapnál rövidebb idő alatt kialakul, tachyphylaxia (hatásgyengülés) fellépése nélkül; a kezelés leállítása nem vezet visszacsapásos (rebound) jelenséghez. Klinikai vizsgálatok során a perindopril és az indapamid egyidejű alkalmazása szinergista jellegű vérnyomáscsökkentő hatásokat eredményezett az önmagában alkalmazott egyes termékekhez viszonyítva.

A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta 2,5 mg/0,625 mg kis adagú kombináció szív-érrendszeri morbiditásra és mortalitásra kifejtett hatását még nem vizsgálták.

A PICXEL nevű multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálatban echocardiographiával értékelték a perindopril/indapamid kombináció hatását LVH-ra (bal kamrai hypertrophia), enalapril-monoterápiával öszehasonlítva.

A PICXEL-ben LVH-ban (definíció: a bal kamra tömegének indexe (left ventricular mass index, LVMI) > 120 g/m² férfiaknál, ill. > 100 g/m² nőknél) szenvedő hypertoniás betegeket randomizáltak a következő két csoportba: 1) perindopril-terc-butil-amin 2 mg (2,5 mg perindopril-argininnal vagy perindopril-toziláttal egyenértékű)/indapamid 0,625 mg, vagy 2) enalapril 10 mg, naponta egyszer, egy éven át. Az adagot a vérnyomás-szabályozás szerint módosították, és a maximális adagok az alábbiak voltak: perindopril-terc-butil-amin 8 mg (10 mg perindopril-argininnal vagy perindopril‑toziláttal egyenértékű) és indapamid 2,5 mg, ill. enalapril 40 mg, naponta egyszer. A betegeknek csak 34%-ánál sikerült fenntartani az eredeti adagot: perindopril-terc-butil-amin 2 mg (2,5 mg perindopril‑argininnal vagy perindopril-toziláttal egyenértékű)/indapamid 0,625 mg, ill. 20%‑uknál az enalapril 10 mg-ot.

A kezelés végére az LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid‑csoportban (-10,0 g/m²), mint az enalaprilcsoportban (-1,1 g/m²), a teljes randomizált betegcsoportra nézve. A csoportok közötti különbség az LVMI-változást illetően -8,3 volt (95%-os CI (-11,5, -5,0), p < 0,0001).

A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta esetében engedélyezett adagoknál nagyobb perindopril/indapamid adagokkal ennél is jobb hatást sikerült elérni az LVMI esetében.

A vérnyomást illetően: a randomizált betegcsoportokban a csoportok közötti számított közepes különbségek az alábbiak voltak: -5,8 Hgmm (95%-os CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) a szisztolés vérnyomás esetében, és -2,3 Hgmm (95%-os CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) a diasztolés vérnyomás esetében, a perindopril/indapamid-csoport javára.

A perindoprillel kapcsolatosan:

A perindopril a hypertonia valamennyi súlyossági foka – enyhe, közepesen súlyos, súlyos – esetében hatásos; csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást, fekvő és álló testhelyzetben egyaránt.

A vérnyomáscsökkentő aktivitás egyszeri adag alkalmazása után 4‑6 órával éri el maximumát, és 24 órán át fennmarad.

Az angiotenzin-konvertáló enzim nagymértékű reziduális blokkolása alakul ki 24 óránál, amely kb. 80%-os.

Reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik, és a normális vérnyomás tartósan fennmarad, tachyphylaxia (hatásgyengülés) fellépése nélkül.

A kezelés megszakítása nem vezet visszacsapásos (rebound) jelenséghez a magas vérnyomásra nézve.

A perindoprilnek értágító hatásai vannak, és helyreállítja a fő artériatörzsek rugalmasságát, korrigálja a hisztomorfometriai elváltozásokat az ellenállást alkotó artériákban, és csökkenti a balkamra‑hypertrophiát.

Ha szükséges, tiazid-típusú diuretikummal folytatott adjuváns terápia additív típusú szinergizmust eredményez.

Egy ACE-gátló és egy tiazid-típusú diuretikum kombinációja az önmagában alkalmazott diuretikum által kiváltott hypokalaemia kockázatát is csökkenti.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Az indapamiddal kapcsolatban:

Monoterápiában alkalmazva az indapamid vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki, amely 24 óráig tart. Ez a hatás olyan adagok mellett alakul ki, amelyeknél a diuretikus hatások minimálisak.

Vérnyomáscsökkentő hatása arányos az artériás compliance javulásával és a teljes, arteriolás perifériás érellenállás csökkenésével.

Az indapamid csökkenti a balkamra‑hypertrophiát.

Amikor a tiazid-típusú és a tiazidokkal rokon diuretikumok adagját túllépik, a vérnyomáscsökkentő hatás egy platót ér el, míg a nemkívánatos hatások tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, nem szabad emelni az adagot.

Továbbá kimutatták, hogy hypertoniás betegeknél rövid, közepes és hosszú távon az indapamid:

• nem befolyásolja a lipidanyagcserét: a triglicerideket, az LDL-koleszterint és a HDL‑koleszterint,

• nem befolyásolja a szénhidrát-anyagcserét, még cukorbeteg hypertoniásoknál sem.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A perindopril/indapamiddal kapcsolatosan:

A perindopril és az indapamid egyidejű alkalmazása nem változtatja meg a két szer farmakokinetikai tulajdonságait a külön alkalmazáshoz viszonyítva.

A perindoprillel kapcsolatosan:

Orális alkalmazás után a perindopril gyorsan felszívódik, és csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. A perindopril felezési ideje a plazmában 1 óra.

A perindopril gyógyszer-előanyag (prodrug). Az alkalmazott perindopril-adag 27%-a jut be a véráramba az aktív metabolit, azaz perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilból öt metabolit képződik, valamennyi inaktív. A perindoprilát plazma csúcskoncentrációja 3-4 órán belül alakul ki.

Mivel a táplálékfogyasztás csökkenti a perindoprillá történő átalakulást és ennélfogva a biohasznosulást is, a perindoprilt szájon át napi egyszeri adagban, reggel, étkezés előtt kell alkalmazni.

A perindopril adagja és plazmabeli expozíciója között lineáris összefüggést mutattak ki.

A megoszlási térfogat a nem kötött perindoprilát esetében kb. 0,2 l/kg. A perindoprilát 20%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de koncentrációfüggő módon.

A perindoprilát a vizelettel ürül, és a nem-kötött frakció terminális felezési ideje kb. 17 óra, ami 4 napon belül eredményez steady state (dinamikus egyensúlyi) állapotot.

A perindoprilát eliminációja időseknél, valamint szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkent. Veseelégtelenségben kívánatos az adag módosítása, a károsodás mértékétől függően (kreatinin‑clearance).

A perindoprilát clearance-e dialízissel 70 ml/perc.

A perindopril kinetikája cirrhosisos betegeknél módosul: az alapmolekula hepaticus clearance-e felére csökken. A keletkezett perindoprilát mennyisége azonban nem csökken, ezért nincs szükség adagmódosításra (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az indapamiddal kapcsolatosan:

Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőtraktusból.

Embernél a plazma csúcsszint a termék orális alkalmazása után kb. egy órával alakul ki. Plazmafehérjékhez 79%-ban kötődik.

Az eliminációs felezési idő 14‑24 óra között mozog (átlagosan 18 óra). Ismételt alkalmazás mellett nem észlelhető kummuláció. A kiválasztás főként a vizelettel (az adag 70%-a) és a széklettel (22%) történik, inaktív metabolitok formájában.

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a farmakokinetika változatlan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Perindopril-tozilát/Indapamid Teva 2,5 mg/0,625 mg filmtabletta toxicitása kismértékben fokozott az egyes komponensekéhez viszonyítva. Úgy tűnik, patkányban a renális manifesztációk nem fokozódnak. A kombináció azonban kutyában gyomor-bélrendszeri toxicitást okoz, valamint patkányban az anyára kifejtett toxikus hatásokat fokozhatja (a perindoprilhoz viszonyítva).

Mindazonáltal ezeket a nemkívánatos hatásokat olyan dózisszintek mellett mutatták ki, amelyek az alkalmazott terápiás adagokhoz viszonyítva igen széles biztonsági tűréshatárnak felelnek meg.

A perindoprillel, ill. az indapamiddal külön-külön végzett preklinikai vizsgálatokban nem észleltek genotoxikus, karcinogén vagy teratogén hatásokat.

Nagy dózisban a perindopril csökkentette a hím patkányok fertilitását.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

kukoricakeményítő

nátrium-hidrogén-karbonát

hidegen duzzadó kukoricakeményítő

povidon K30

magnézium-sztearát (E572)

Filmbevonat:

részlegesen hidrolizált poli(vinil‑alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol/PEG 3350

talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

28 hónap

Felbontás után legfeljebb 100 napig használható.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, 60 db, 90 db, 90 (3×30) db vagy 100 db filmtabletta nedvességmegkötő betéttel és PE mozgáscsillapítóval ellátott, garanciazárást biztosító, fehér, átlátszatlan PE dugóval lezárt fehér, átlátszatlan PP tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22394/01 30× PP tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. január 9.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2017. szeptember 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. február 18.