PERINDOPRIL/INDAPAMID STADA 2 mg/0,625 mg tabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 mg perindopril‑terc‑butilamin sót, ami 1,669 mg perindoprilnak felel meg, valamint 0,625 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

58,47 mg laktóz-monohidrát.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér, hosszúkás, egyik oldalán bemetszéssel, annak két oldalán „P” és „I” mélynyomású jelöléssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Essentialis hypertonia.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szokásos adag naponta egy Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta egyszeri adagként, lehetőség szerint reggel, étkezés előtt bevéve. Ha a vérnyomás nem állítható be egy hónapos kezelést követően, akkor az adag megkétszerezhető.

Speciális betegcsoportok

Idősek (lásd 4.4 pont)

A Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tablettával végzett kezelést a normál adaggal, napi egy tablettával kell kezdeni.

Vesekárosodás (lásd 4.4 pont)

Súlyos vesekárosodás (30 ml/perc alatti kreatinin-clearence) esetén a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

Közepesen súlyos vesekárosodás (30–60 ml/perc közötti kreatinin-clearance) esetén a maximális adag naponta 1 db Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta.

Azon betegek esetében, akiknél a kreatinin-cleareance eléri vagy meghaladja a 60 ml/perc értéket, nincs szükség a dózis módosítására.

A szokásos orvosi kontrollvizsgálatok része a kreatinin‑ és a káliumszint gyakori ellenőrzése.

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodás esetén a készítmény alkalmazása ellenjavallt.

Közepesen súlyos májkárosodás esetén az adagot nem szükséges módosítani.

Gyermekek és serdülők

A Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél, mivel a perindopril, önmagában vagy kombinációban történő, alkalmazásának hatásosságát és tolerálhatóságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A perindoprilra vonatkozóan:

• A perindoprillal vagy bármely más ACE‑gátlóval szembeni túlérzékenység.

• Korábbi ACE‑gátló-kezelés kapcsán kialakult angiooedema (Quincke oedema) az anamnézisben.

• Örökletes/idiopathiás angiooedema.

• A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• A Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Perindopril/Indapamid Stada-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

• Indapamiddal vagy egyéb szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

• Súlyos vesekárosodás (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance).

• Hepaticus encephalopathia.

• Súlyos májkárosodás.

• Hypokalaemia.

• A gyógyszer alkalmazása általában nem javasolt olyan nem antiaritmiás gyógyszerekkel kombinálva, amelyek torsades de pointes‑ot okozhatnak (lásd 4.5 pont).

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

• A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Megfelelő kezelési tapasztalat hiányában a Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta nem alkalmazható:

• dializált betegek és

• kezeletlen dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegek körében.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A perindoprilra és az indapamidra vonatkozóan:

A hypokalaemiát kivéve (lásd 4.8 pont) a perindopril/indapamid 2 mg/0,625 mg kombinációs készítmény kis dózisának alkalmazásakor nem észleltek szignifikáns gyógyszermellékhatás csökkenést, az egyes összetevők legalacsonyabb jóváhagyott dózisaival összehasonlítva. Idioszinkráziás reakciók gyakoriságának fokozódása nem zárható ki, amennyiben a beteg két, számára új vérnyomáscsökkentő hatóanyag hatásának egyidejűleg van kitéve. E kockázat minimalizálása érdekében a beteget gondosan monitorozni kell.

Lítium:

A lítium és a perindopril és indapamid kombináció együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A perindoprilra vonatkozóan:

Neutropenia/agranulocytosis:

Az ACE‑gátlókat szedő betegek esetében neutropenia/agranulocytosis, thrombopenia és anaemia előfordulásáról számoltak be. Az ép veseműködésű és egyéb komplikáló tényező nélküli betegek esetében ritkán fordul elő neutropenia. A perindopril alkalmazásakor rendkívüli óvatosságra van szükség az alábbiak fennállása esetében: kollagén-érbetegség, immunszuppresszív kezelés, allopurinollal vagy prokainamiddal történő kezelés, illetve e komplikáló tényezők együttese, különösen akkor, ha a beteg veseműködése már korábban károsodott volt. E betegek közül némelyeknél súlyos fertőzés alakult ki, amely egyes esetekben nem reagált az antibiotikumokkal végzett intenzív kezelésre. Amennyiben a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor a fehérvérsejtek számának időszakos ellenőrzése javasolt, és a betegeket ki kell oktatni, hogy jelezzék, ha fertőzésre utaló tünetet (pl. torokfájás, láz) tapasztalnak.

Túlérzékenység/Angiooedema:

Az angiotenzin‑konvertáló enzimgátló gyógyszerekkel, például perindoprillal kezelt betegek esetében ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angiooedemájáról számoltak be. Ez a kezelés során bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a perindopril szedését, és megfelelő ellenőrzésre van szükség, hogy biztosítsák a tünetek teljes megszűnését a beteg elbocsátása előtt. Azokban az esetekben, ahol a duzzanat az orcákra és az ajkakra korlátozódott, az állapot rendszerint kezelés nélkül megszűnt, bár antihisztaminok hatásosan enyhítették a tüneteket.

A gége vizenyőjével járó angiooedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a glottis, ill. a larynx is érintett, ami könnyen a légutak elzáródásához vezethet, akkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, ami 1:1000 töménységű adrenalin oldat subcutan adásából (0,3–0,5 ml) és/vagy a légutak átjárhatóságának biztosításából állhat.

Leírták, hogy az ACE‑gátlóval kezelt fekete bőrű betegek esetében gyakrabban fordul elő angiooedema.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ACE‑gátló-kezeléstől független angiooedema szerepel, az ACE‑gátlók szedésekor fokozott az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont).

Az ACE‑gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalommal jelentkeztek (hányinger és hányás kíséretében vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc angiooedemája, és a C1‑észteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisát többek között hasi CT vizsgálattal, ultrahanggal vagy műtét során állapították meg, és a tünetek megszűntek az ACE‑gátló leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE‑gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is bele kell venni a differenciáldiagnózisba.

Az ACE‑gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE‑gátlók racekadotrillal, mTOR‑gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR‑gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE‑gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylactoid reakció deszenzibilizálás alatt:

Hymenoptera venommal (méh, darázs-méreggel) végzett deszenzibilizálás alatt történő ACE‑gátló‑kezelés során izolált esetekben életveszélyes elhúzódó anaphylactoid túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak. Ezért az ACE‑gátlókat deszenzibilizálással kezelt allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, a venom immunterápiával kezelt betegeknél pedig kerülni kell. Ezek a reakciók azonban megelőzhetők, ha azoknál a betegeknél, akiknek ACE‑gátlókra és deszenzibilizálásra egyaránt szükségük van, a deszenzibilizálás előtt legalább 24 órával az ACE‑gátló adását átmenetileg felfüggesztik.

Anaphylactoid reakciók LDL aferezis alatt:

Ritkán az ACE‑gátlót szedő betegeknél életveszélyes anaphylactoid reakció lépett fel a dextrán‑szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein (LDL)‑aferezis alatt. Ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az egyes aferezisek előtt átmenetileg szüneteltették az ACE‑gátló-terápiát.

Hemodializált betegek:

Anaphylactoid reakciókról számoltak be a nagy átáramlású membránokkal (pl. AN 69^) dializált és egyidejűleg ACE‑gátlóval kezelt betegek esetében. Az ilyen betegeknél fontolóra kell venni, hogy más típusú membránt vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentőt alkalmazzanak.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumsók:

A perindopril káliummegtakarító diuretikumokkal, illetve káliumsókkal történő együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Terhesség:

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS):

Bizonyíték van rá, hogy az ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Az indapamidra vonatkozóan:

Májműködési zavar esetén a tiazid‑ és tiaziddal rokon szerkezetű diuretikumok hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Amennyiben ilyen előfordul, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység:

A tiazidok és a tiaziddal rokon szerkezetű diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, javasolt a kezelés leállítása. Ha szükségesnek ítélik meg a kezelés újrakezdését, akkor javasolt a napnak vagy a mesterséges UVA sugárzásnak kitett területek védelme.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciókat válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akut látásélesség-csökkenés vagy szemfájdalom, amelyek általában a gyógyszer szedésének elkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma maradandó látásvesztéshez vezethet. Elsődleges kezelésként a gyógyszer szedését minél hamarabb abba kell hagyni. Azonnali orvosi vagy sebészi kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórelőzményben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A perindoprilra és az indapamidra vonatkozóan:

Vesekárosodás:

Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin‑clearance < 30 ml/perc,) a készítmény alkalmazása ellenjavallt. Azoknál a hypertoniás betegeknél, akiknek korábban nem volt ismert vesebetegségük, de vesefunkciós értékeik veseműködési zavar kialakulására utalnak, a kezelést le kell állítani, és kisebb dózissal vagy csak az egyik komponenssel lehet újra kezdeni.

Ezeknél a betegeknél kétheti kezelés után, majd a már beállított kezelés mellett 2 havonta, a szokásos orvosi utánkövetés keretében rendszeresen ellenőrizni kell a kálium és a kreatinin szintjét. Veseelégtelenség kialakulásáról főként súlyos szívelégtelenség vagy alapbetegségként fennálló veseelégtelenség, például arteria renalis stenosis esetén számoltak be.

A készítmény alkalmazása kétoldali arteria renalis stenosis vagy egy működő vese esetén általában nem javasolt.

Hypotonia, folyadék‑ és elektrolitvesztés:

Nátriumhiányos betegeknél (főként artéria renalis stenosisban szenvedők esetén) hirtelen vérnyomásesés léphet fel. Ezért rendszeresen figyelni kell a folyadék- és elektrolithiány klinikai jeleit, ami pl. hasmenés vagy hányás miatt léphet fel) és a plazma elektrolitszinteket monitorozni kell.

Jelentős hypotonia esetén iv. izotóniás sóoldat infúzió alkalmazására lehet szükség.

Átmeneti hypotonia nem képezi a kezelés folytatásának ellenjavallatát. A megfelelő vértérfogat helyreállítása, illetve a megfelelő vérnyomás elérése után a kezelés kisebb dózissal vagy az egyik hatóanyaggal folytatható.

Káliumszint:

A perindopril és az indapamid kombinációja nem gátolja meg a hypokalaemia kialakulását, ami főleg diabetes mellitus és veseelégtelenség esetén fordulhat elő. Mint minden egyéb diuretikummal kombinált vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazásakor, a plazma káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell.

A perindoprilra vonatkozóan:

Köhögés:

Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlóval végzett kezelés során száraz köhögés jelentkezéséről számoltak be, amelynek jellemzője, hogy pertisztáló, de a terápia megszakítását követően megszűnik. Ennek a tünetnek a megjelenésekor iatrogén etiológiára is gondolni kell. Ha az orvos mégis inkább angiotenzin‑konvertáló enzimgátló gyógyszer rendelése mellett dönt, mérlegelhető a kezelés folytatása.

Gyermekek és serdülők:

Az önmagában vagy kombinációban alkalmazott perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Artériás hypotonia és/vagy veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenség, folyadék‑ és elektrolithiány fennállása esetén, stb.):

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer jelentősen stimulált állapotát figyelték meg, különösen kifejezett folyadék‑ és elektrolithiány esetén (szigorú sómentes diéta, elhúzódó diuretikus kezelés következtében), kezdetben alacsony vérnyomású betegeknél, arteria renalis stenosis fennállása esetén, pangásos szívelégtelenség, valamint ödémával és ascitesszel járó cirrhosis hepatis esetén.

Ennek megfelelően a rendszer angiotenzin-konvertáló enziminhibitorral történő gátlása miatt – főleg az első dózis után, illetve a kezelés első két hetében – hirtelen vérnyomásesés, és/vagy a plazma kreatininszint emelkedése, azaz funkcionális veseelégtelenség léphet fel. Ritkán, a veseelégtelenség lehet akut, időben pedig bármikor jelentkezhet.

Ilyen esetekben a kezelést kisebb dózissal célszerű kezdeni, és az adagot fokozatosan kell emelni.

Idősek:

A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a káliumszintet ellenőrizni kell. A kezdő adagot a hirtelen vérnyomásesés elkerülése érdekében a vérnyomásváltozás alapján kell beállítani, különösen a folyadék‑ és elektrolithiányos betegeknél.

Ismerten atherosclerosisban szenvedő betegek:

A hypotonia veszélye minden beteg esetében fennáll, különös figyelmet kell azonban fordítani az ischaemiás szívbetegségben, továbbá agyi keringési zavarban szenvedő betegekre; a kezelést ezen esetekben kisebb dózissal kell kezdeni.

Renovascularis hypertonia:

A renovascularis hypertonia kezelése a revaszkularizáció. Mindazonáltal az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók kedvező hatást fejthetnek ki a korrekciós műtétre váró renovascularis hypertoniában szenvedő betegek esetében, illetve azoknál is, akiknél a műtét elvégzése nem lehetséges.

Ha a Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tablettát ismert vagy feltételezett arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknek írják fel, akkor a kezelést kórházi körülmények között, kis dózissal kell megkezdeni, és a vesefunkciót, valamint a káliumszintet monitorozni kell, a funkcionális veseelégtelenség megelőzése érdekében, amely néhány esetben előfordult, de a kezelés abbahagyása után reverzíbilisnek bizonyult

Egyéb veszélyeztetett betegcsoportok:

Súlyos szívelégtelenségben (IV. fokú), inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén (spontán módon kialakuló káliumszint-emelkedés veszélye) a kezelést orvosi ellenőrzés mellett és csökkentett kezdő dózissal kell megkezdeni. Coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek béta‑blokkoló-kezelését nem kell leállítani: az ACE‑gátlót a béta‑blokkolóval együtt kell alkalmazni.

Diabeteses betegek:

Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében a vércukorszint gondos ellenőrzésére van szükség, főként az ACE‑gátlóval végzett kezelés első hónapjában.

Etnikai eltérések:

Mint a többi angiotenzin-konvertáló enzimgátló, a perindopril is kevésbé hatásos a feketebőrű betegek vérnyomásának csökkentésében, feltehetően azért, mert a feketebőrű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel járó állapot.

Sebészeti beavatkozás/anesztézia:

Anesztézia esetén az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, elsősorban vérnyomáscsökkentő hatású anesztetikumokkal történő együttes alkalmazás esetén hypotoniát okozhatnak.

Ezért ha lehetséges, a hosszú hatású angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, például a perindopril alkalmazását javasolt a műtét előtt egy nappal felfüggeszteni.

Aorta‑ vagy mitralis billentyű-stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia:

A balkamrai kiáramlási pálya szűkületével járó állapotokban ACE‑gátlókat csak óvatosan szabad alkalmazni.

Májelégtelenség:

ACE‑gátlók alkalmazása ritkán egy olyan tünetegyüttes kialakulásával járt együtt, mely cholestaticus sárgasággal kezdődik, és fulmináns májnekrózishoz, illetve (néhány esetben) halálhoz vezet. E tünetegyüttes mechanizmusa nem ismert. Azon ACE‑gátlóval kezelt betegek esetén, akiknél sárgaság vagy jelentősebb májenzimszint‑emelkedés alakul ki, az ACE‑gátló-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani.(lásd 4.8 pont).

Szérumkálium-szint:

Az ACE‑gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, trimetoprim vagy ko‑trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén. Az ACE‑gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes ritmuszavarokat okozhat.

Az indapamidra vonatkozóan:

Folyadék‑ és elektrolit-egyensúly:

Nátriumszint:

A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeres időközönként mérni kell. Minden diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, ami súlyos következményekkel járhat. A nátriumszint csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés elengedhetetlen. Idős vagy májcirrózisban szenvedő betegek esetében gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintet (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Kálium plazmaszintje:

A káliumvesztéssel együttjáró hypokalaemia a tiazid és rokon szerkezetű diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia (< 3,4 mmol/1) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok, mint például idősek és/vagy alultápláltak esetében – függetlenül attól, hogy a betegek más gyógyszereket is szednek‑e –, ödémás és asciteses cirrhosisos betegek, szívkoszorúér betegek és szívelégtelenségben szenvedők esetében.

Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és az arrhythmiák kockázatát.

A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén ritmuszavarra hajlamosít. A hypokalaemia – a bradycardiához hasonlóan – szintén hajlamosító tényező a súlyos arrhythmiák (például torsades de pointes) kialakulására, amelyek fatálisak lehetnek.

Minden esetben gyakrabban kell ellenőrizni a káliumszintet. A plazma káliumszintjének mérését a kezelés első hetében kell először elvégezni.

A hypokalaemiát az észlelésekor korrigálni kell. Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Magnézium plazmaszintje:

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalciumszint:

Tiazid és rokon szerkezetű diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, és a plazma kalciumszintjének enyhe és átmeneti megemelkedését okozhatják. Kifejezett hypercalcaemia fel nem ismert hyperparathyreosis következménye is lehet. Ilyen esetekben a kezelést a mellékpajzsmirigy‑funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni.

Vércukorszint:

Cukorbetegeknél – különösen alacsony káliumszint esetén – fontos a vércukorszint monitorozása.

Húgysav:

Hyperuricaemiás betegek esetében fokozott lehet a köszvényes rohamra való hajlam.

Vesefunkció és diuretikumok:

A tiazid és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan beszűkült (ha a kreatininszint felnőttek esetében 25 mg/l, vagyis 220 mikromol/1 alatt van).

Időskorban a plazma kreatininszintjét a kor, a testtömeg és a beteg neme függvényében korrigálni kell, a Cockroft‑képlet szerint:

Cl_Kr = (140‑életkor) × testtömeg / 0,814 × plazma kreatininszint

ahol: az életkor években,

a testtömeg kg‑ban,

a plazma kreatininszint mikromol/l‑ben van kifejezve.

Ez a képlet idős felnőtt férfire vonatkozik, nők esetében az eredményt 0,85‑dal meg kell szorozni.

A hypovolaemia – amely a kezelés kezdetén fellépő, diuretikum okozta víz‑ és nátriumvesztés eredménye – a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet. Ennek következtében emelkedhet a vér karbamid‑ és kreatininszintje. Ez az átmeneti vesefunkció‑zavar normális veseműködésű betegek esetében nem jár káros következményekkel, de a fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja.

Sportolók:

A sportolók figyelmét fel kell hívni arra, hogy ez a gyógyszer olyan hatóanyagot tartalmaz, ami doppingteszten pozitív eredményt okozhat.

Segédanyagok:

A Perindopril/Indapamid Stada laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A perindoprilra és indapamidra egyaránt vonatkozóan:

Nem ajánlott az egyidejű alkalmazás:

Lítium: lítium és ACE‑gátlók egyidejű alkalmazása kapcsán reverzíbilis lítiumszint‑emelkedésről és toxicitásról számoltak be. Tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása tovább emelheti a lítiumszintet, és fokozhatja a lítiumtoxicitás ACE‑gátló-kezelés kapcsán meglévő kockázatát. A perindopril és indapamid kombináció lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, ha azonban ez szükségesnek bizonyul, a lítiumszintet gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Egyidejű alkalmazás esetén különleges elővigyázatosságot igénylő gyógyszerek:

• Baklofén: A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódhat. A vérnyomást és a vesefunkciót ellenőrizni kell, és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

• Nem-szteroid gyulladásgátló készítmények (beleértve a nagy dózisú acetilszalicilsavat is): ACE‑gátlók és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (például gyulladásgátló adagban alkalmazott acetilszalicilsav, COX‑2-gátlók és nem-szelektív NSAID‑ok) egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülhet. ACE‑gátlók és NSAID‑ok egyidejű alkalmazása a veseműködés romlásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét, valamint a szérum káliumszint emelkedését, különösen már fennálló beszűkült vesefunkció esetén. Ez a kombináció fokozott körültekintéssel alkalmazandó, főleg időskorú betegeknél. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosságot igénylő gyógyszerek:

• Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik, és nagyobb az orthostaticus hypotonia kockázata (additív hatás).

• Kortikoszteroidok, tetrakozaktid: csökken a vérnyomáscsökkentő hatás (só‑ és vízretenció a kortikoszteroidok miatt).

• Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek: perindopril/indapamid kombináció egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel történő egyidejű alkalmazása további vérnyomáscsökkentő hatást eredményezhet.

A perindoprilra vonatkozóan:

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE‑gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS‑ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Ellenjavallt kombinációk:

Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE‑gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Nem ajánlott az egyidejű alkalmazás:

• Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérumkálium-szintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko‑trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

• Az angioödéma kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek: Az ACE‑gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR‑gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Egyidejű alkalmazás esetén különleges elővigyázatosságot igénylő gyógyszerek:

• Antidiabetikumok (inzulin, szulfonamid-típusú antidiabetikumok): a kaptopril és az enalapril kapcsán jelentették.

• Az angiotenzin‑konvertáló enzimgátlók fokozhatják a vércukorszint-csökkentő hatást az inzulinnal vagy szulfonamid-típusú antidiabetikummal kezelt cukorbetegeknél. Hypoglykaemiás epizódok azonban nagyon ritkán fordulnak elő (hátterében a glükóztolerancia javulása és az emiatt kialakuló csökkent inzulinigény áll).

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosságot igénylő gyógyszerek:

• Allopurinol, citosztatikumok, immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid: ACE‑gátlóval való együttadásuk növeli a leukopenia kialakulásának kockázatát.

• Anesztetikumok: az ACE‑gátlók bizonyos típusú anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatják.

• Vízhajtók (tiazid vagy kacsdiuretikumok): korábbi, nagy dózisú diuretikus kezelés volumenhiányt okozhat, és hypotonia kockázatával járhat a perindopril‑kezelés megkezdésekor.

• Arany: azon betegek esetében, akik injekciós aranykészítményekkel (nátrium‑aurotiomalát) és egyidejűleg ACE‑gátlóval – a perindoprilt beleértve – részesültek kezelésben, ritkán nitritoid reakciókról számoltak be (tünetei közé tartozik az orcák kipirulása, émelygés, hányás és hypotonia).

• Ciklosporin: Az ACE‑gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása.

• Heparin: Az ACE‑gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása.

Az indapamidra vonatkozóan:

Egyidejű alkalmazás esetén különleges elővigyázatosságot igénylő gyógyszerek:

• Torsades de pointes típusú ritmuszavart kiváltó gyógyszerek: a hypokalaemia kockázata miatt az indapamid csak óvatosan adható együtt olyan készítményekkel, melyek torsades de pointes típusú ritmuszavart válthatnak ki, mint például az IA. típusú antiaritmiás hatóanyagok (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), a III. típusú antiaritmiás hatóanyagok (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol); bizonyos neuroleptikumok (klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (pimozid), továbbá olyan hatóanyagok, mint a bepridil, cizaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin. Az alacsony káliumszint megelőzése, szükség esetén korrigálása, a QT‑intervallum rendszeres ellenőrzése ajánlott.

• A káliumszintet csökkentő gyógyszerek az amfotericin B (iv. alkalmazás), glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazás), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók: alacsony káliumszint fokozott kockázata (additív hatás). Rendszeresen ellenőrizni, és szükség esetén korrigálni kell a káliumszintet. Fokozott körültekintés szükséges egyidejű szívglikozid‑terápia esetén. Nem bélfalizgató hatású hashajtók alkalmazása javasolt.

• Digitálisz-készítmények: A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG‑t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosságot igénylő gyógyszerek:

• Metformin: diuretikum (elsősorban kacsdiuretikum) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin okozta laktátacidózis kockázata. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a szérum kreatinin szintje meghaladja a 15 mg/l‑t (135 mikromol/l) férfiaknál, illetve a 12 mg/l‑t (110 mikromol/l) nőknél.

• Jódtartalmú kontrasztanyagok: diuretikum okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főleg olyankor, ha nagy dózisú, jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidrálást kell végezni.

• Kalcium (sók): a vizelettel történő kalcium‑kiválasztás csökkenése miatt fokozódik az emelkedett kalciumszint kialakulásának kockázata.

• Ciklosporin: emelkedett kreatininszint lehetséges a keringő ciklosporinszint változása nélkül, víz‑, illetve nátriumdepléció hiányában is.

4.6 Termékenység terhesség és szoptatás

A kombinációs készítmény egyes összetevőinek terhességre és szoptatásra kifejtett hatásából adódóan a Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta alkalmazása nem ajánlott a terhesség első trimesztere alatt. A Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta a terhesség második és harmadik trimesztere alatt ellenjavallt.

A Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta ellenjavallt szoptatás alatt. Ezért döntést kell hozni arról, hogy – figyelembe véve a terápia fontosságát az anya számára – a szoptatást, kell-e abbahagyni vagy a Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta alkalmazását megszakítani.

Terhesség

A perindoprilra vonatkozóan:

ACE‑gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).

ACE‑gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE‑gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE‑gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ACE‑gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE‑gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

A terhesség harmadik trimesztere alatta alkalmazott elhúzódó tiazid‑expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris véráramlást, ami foetoplacentaris ischaemiát és növekedési retardációt idézhet elő. Továbbá újszülötteknél ritkán hypoglykaemia és thrombocytopenia előfordulásáról számoltak be terminus közeli expozíció után.

Szoptatás

A Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta ellenjavallt szoptatás alatt.

A perindoprilra vonatkozóan:

Mivel nem áll rendelkezésre adat perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Az indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid kiválasztódik az anyatejbe. Az indapamid szoros rokonságban áll a tiazid-típusú diuretikumokkal, melyek szoptatás alatti alkalmazása a laktáció csökkenésével vagy akár megszűnésével jár. Szulfonamid‑származékokkal szembeni túlérzékenység, hypokalaemia és magiterus léphet fel.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A perindoprilra, az indapamidra és a Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tablettára vonatkozóan:

A két hatóanyag sem külön‑külön, sem a Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tablettában kombinációban alkalmazva nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de a vérnyomás csökkenése miatt a betegek egy részénél egyénileg eltérő reakciók jelentkezhetnek, különösen a kezelés kezdetekor vagy más antihipertenzív gyógyszerrel való együttadásakor.

Emiatt károsodhatnak a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril gátolja a renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert, és hajlamos csökkenteni az indapamid által okozott káliumvesztést. A perindopril/indapamid 2 mg/0,625 mg tablettával kezelt betegek két százalékánál észlelhető hypokalaemia (káliumszint < 3,4 mmol/l).

Az indapamiddal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia, elsősorban dermatológiai túlérzékenységi reakciók az allergiás- és asztmatikus reakciókra hajlamos egyéneknél és maculopapularis kiütések.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő nemkívánatos hatásokat figyelték meg a kezelés alatt, és osztályozták a következő gyakorisági kategóriák szerint:

Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100, < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000, < 1/100), ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon ritka:

• Thrombocytopenia, leucopenia/neutropenia, agranulocytosis, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia.

• Anaemia (lásd 4.4 pont) előfordulását írták le ACE‑gátlók speciális körülmények között történő alkalmazásával kapcsolatban (vesetranszplantált, illetve hemodializált betegeknél).

Endokrin betegségek és tünetek

Ritka: Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH).

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: Hangulat‑ és alvászavarok, depresszió.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Paraesthesia, fejfájás, erőtlenség, szédülés, vertigo.

Nem gyakori: Zavartság.

Nem ismert: Syncope.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Látászavar.

Nem ismert: Choroidealis effusio, akut myopia, akut zárt zugú glaucoma.

A fül és az egyensúly‑érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Tinnitus.

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Orthostaticus vagy testhelyzettel nem összefüggő hypotonia (lásd 4.4 pont).

Ritka: Kipirulás

Nem ismert: Raynaud-jelenség

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nagyon ritka: Arrhythmia, például bradycardia, ventricularis tachycardia, pitvarfibrillatio, angina pectoris és myocardialis infarctus, feltehetően a túlzott vérnyomásesés következtében, nagy rizikójú betegek esetében (lásd 4.4 pont).

Nem ismert: potenciálisan halálos torsades de pointes arrhythmia (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók alkalmazása kapcsán száraz köhögés jelentkezéséről számoltak be. Jellemzője, hogy a kezelés alatt jelen van, de annak megszakítását követően megszűnik. Ennek a tünetnek a jelenlétekor iatrogen etiológiára is gondolni kell. Dyspnoe.

Ritka: Bronchospasmus.

Nagyon ritka: Eosinophil pneumonia, rhinitis.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Székrekedés, szájszárazság, émelygés, epigastrialis fájdalom, étvágytalanság, hányás, hasi fájdalom, ízlelési zavarok, emésztési zavarok, hasmenés.

Nagyon ritka: Pancreatitis.

Máj‑ és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka: Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont).

Nem ismert: Májelégtelenség esetén hepaticus encephalopathia alakulhat ki (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei

Gyakori: Kiütés, viszketés, maculo‑papulosus eruptiók.

Nem gyakori:

• Az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemája, urticaria (lásd 4.4 pont).

• Túlérzékenységi reakciók, főleg a bőrön, az allergiás és asztmás reakciókra hajlamos betegnél.

• Purpura.

• Az előzetesen fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása.

Ritka: A psoriasis súlyosbodása.

Nagyon ritka: Erythema multiforme, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens‑Johnson‑szindróma. Fényérzékenységi reakciók kialakulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Görcsök.

Vese‑ és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori: Veseelégtelenség.

Ritka: Akut veseelégtelenség, anuria/oliguria.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Erectilis disfunctio.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Erőtlenség.

Nem gyakori: Verejtékezés.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Nem ismert:

• Megnyúlt QT-szakasz az elektrokardiogrammon (lásd 4.4 és 4.5 pontot).

• Emelkedett vércukorszint és a vér húgysavszintjének emelkedése a kezelés alatt.

• Emelkedett májenzimszintek.

• A karbamidszint és a plazma kreatininszintjének kismértékű emelkedése, ami a kezelés leállítása után megszűnik. Ez az emelkedés gyakoribb arteria renalis stenosis, diuretikumokkal kezelt arterialis hypertonia és veseelégtelenség esetén.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: Hypokalaemia.

Nem gyakori: Hyponatraemia.

Ritka:

• Hyperkalcaemia.

• Hypochloraemia

• Hypomagnesaemia.

Nem ismert:

• Emelkedett káliumszint, rendszerint átmeneti.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg‑os és 2,5 mg‑os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

• 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4‑6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 10%‑ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 4%‑ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

• 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4‑6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 25%‑ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 10%‑ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia, amely néha hányingerrel, hányással, izomgörcsökkel, szédüléssel, álmossággal, mentális zavartsággal és oliguriával jár, ami anuriáig súlyosbodhat (hypovolaemia miatt). Só‑ és vízháztartási zavarok (alacsony nátrium‑ és káliumszint) jelentkezhetnek.

Kezelés

Első lépésként gyomormosással, illetve aktivált szén adásával gyorsan el kell távolítani a lenyelt készítmény(eke)t, majd a megfelelő szakintézményben rendezni kell a szervezet folyadék‑ és elektrolit‑egyensúlyát, amíg az vissza nem tér a normálértékre.

Ha kifejezett hypotonia lép fel, a beteget hanyatt kell fektetni úgy, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Szükség esetén izotóniás sóoldat adandó intravénás infúzióban vagy bármilyen egyéb volumenpótlási módszer alkalmazható.

A perindoprilát, a perindopril aktív formája, dializálható (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: perindopril és diuretikumok

ATC kód: C09BA04

A Perindopril/Indapamid Stada két hatóanyag, az angiotenzin‑konvertáló enzimgátló perindopril‑terc‑butilamin só és az indapamid‑klórszulfamoil diuretikum kombinációja. Farmakológiai tulajdonságai egyrészt az összetevőket külön‑külön jellemző farmakológiai tulajdonságokból erednek, amelyekhez hozzáadódik a két hatóanyag kombinációjának additív szinergista hatása.

Hatásmechanizmus

A Perindopril/Indapamid Stada tablettára vonatkozóan:

A Perindopril/Indapamid Stada alkalmazásakor a két hatóanyag vérnyomáscsökkentő hatása összeadódik.

A perindoprilra vonatkozóan:

A perindopril gátolja az angiotenzin‑konvertáló enzimet (ACE‑gátló), amely az angiotenzin I‑et a vazokonstriktor hatású angiotenzin II‑vé alakítja, amely (ACE-gátló) továbbá serkenti a mellékvesekéregben az aldoszteron képződését, valamint a vazodilatátor hatású bradikinin lebomlását inaktív heptapeptidekké.

Ennek eredményeként:

• csökken az aldoszteronszekréció,

• nő a plazma reninaktivitása, mivel nem érvényesül az aldoszteron révén a negatív feedback‑hatás,

• csökken a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia, különös tekintettel az izomzat és a vese érrendszerére, ellenben krónikus kezelés során sem jön létre, só‑ vagy folyadékretenció és reflex tachycardia.

A perindopril antihipertenzív hatását alacsony, illetve normál reninszinttel járó hypertoniában is kifejti.

A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki hatását. A többi metabolit inaktív.

A perindopril csökkenti a szív munkáját:

• a vénákra kifejtett értágító hatása révén, amit valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusában bekövetkező változások okoznak: így csökkenti az előterhelést (preload);

• csökkenti a teljes perifériás ellenállást: így csökkenti az utóterhelést (afterload).

Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok során a következőket tapasztalták:

• csökkentette a bal‑ és jobbkamrai telődési nyomást,

• csökkentette a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát,

• növelte a perctérfogatot és javította a szívindexet,

• növelte az izmok regionális vérátáramlását.

Javította a betegek fizikai terhelhetőségét.

Az indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, farmakológiailag a tiazid diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid gátolja a nátrium-reabszorpciót a corticalis, dilúciós szegmentumban. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását, ezáltal növeli a vizelet mennyiségét, és vérnyomáscsökkentő hatást vált ki.

A vérnyomáscsökkentő hatás jellemzői

A Perindopril/Indapamid Stada tablettára vonatkozóan:

A Perindopril/Indapamid Stada hypertoniás betegeknél az életkortól függetlenül dózistól függően csökkenti a diasztolés és szisztolés vérnyomást mind fekvő, mind álló testhelyzetben. A vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át tart. A vérnyomáscsökkenés egy hónapnál kevesebb idő alatt, tachyphylaxia nélkül alakul ki, a kezelés abbahagyása pedig nem eredményez rebound jelenséget. Klinikai vizsgálatok során a perindopril és indapamid egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódott az önmagukban alkalmazott készítményekhez viszonyítva.

A perindopril/indapamid 2 mg/0,625 mg kis dózisú kombináció cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra kifejtett hatását nem vizsgálták.

A PICXEL egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktívkontrollos vizsgálat volt, melyben a perindopril/indapamid kombináció balkamra-hypertrophiára gyakorolt hatását vizsgálták az enalapril‑monoterápiával szemben, echocardiographia segítségével.

A PICXEL vizsgálatban a magas vérnyomásban és balkamra-hypertrophiaban szenvedő (definíció szerint a balkamrai tömegindex (LVMI) > 120 g/m² férfiaknál és > 100 g/m² nőknél) betegek 2 mg perindoprilt és 0,625 mg indapamidot vagy 10 mg enalaprilt kaptak naponta egyszer, egy éven át. Az adagot a vérnyomáskontrolltól függően módosították, a maximális dózis napi egyszer 8 mg perindopril és 2,5 mg indapamid vagy 40 mg enalapril volt. A betegek mindössze 34%‑át kezelték változatlanul 2 mg perindopril/0,625 mg indapamid dózissal (ez az arány 20% volt a 10 mg‑os enalapril esetén).

A kezelés végére az LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid‑csoportban (‑10,1 g/m²), mint az enalaprilcsoportban (‑1,1 g/m²) a teljes randomizált betegpopulációt tekintve. Az LVMI változás csoportok közötti különbsége ‑8,3 (95% CI: (-11,5‑ -5,0), p < 0,0001) volt.

Az LVMI‑re kedvezőbb hatást lehetett elérni a perindopril/indapamid 2 mg/0,625 mg és a perindopril/indapamid 4 mg/1,25 mg tablettában található perindopril/indapamid dózisoknál magasabb dózisok alkalmazásával.

A randomizált populációban a csoportok közötti, becsült átlagos különbség ‑5,8 Hgmm (95% CI: -7,9‑ -3,7; p < 0,0001) volt a szisztolés vérnyomásértékre, és ‑2,3 Hgmm (95% CI: -3,6‑ -0,9; p = 0,0004) a diasztolés vérnyomásértékre vonatkozóan, a perindopril/indapamid-csoport javára.

A perindoprilra vonatkozóan:

A perindopril, enyhe‑középsúlyos illetve súlyos hypertoniában egyaránt hatásos. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, mind álló, mind fekvő testhelyzetben.

Egyszeri dózis bevétele után a vérnyomáscsökkentés maximumát 4‑6 óra múlva éri el, és 24 órán át fennáll.

Az angiotenzin‑konvertáló enzim gátlásának mértéke is igen magas, 24 óra elteltével körülbelül 80%‑os.

A kezelésre reagáló betegeknél egy hónap múlva érhető el normális vérnyomás, amely tachyphylaxia nélkül fennmarad.

A gyógyszer elhagyása után nincs rebound jelenség.

A perindopril vazodilatátor jellemzőkkel rendelkezik, és helyreállítja a nagy artériák elaszticitását, javítja a rezisztenciaerek hisztomorfológiai elváltozásait, csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

Ha szükséges, tiazid diuretikum hozzáadásával additív szinergista hatás érhető el.

Angiotenzin‑konvertáló enzimgátló és a tiazid-típusú diuretikum kombinációja csökkenti a diuretikum önmagában történő alkalmazásával járó hypokalaemia kockázatát.

Az indapamidra vonatkozóan:

Monoterápiában alkalmazva az indapamid antihipertenzív hatással rendelkezik, amely 24 órán át áll fenn. Ez a hatás már olyan dózisoknál is megjelenik, amelyeknél a diuretikus hatás minimális.

Az indapamid antihipertenzív hatása arányos az artériás compliance javulásával, valamint az artériás és a teljes perifériás rezisztencia csökkenésével.

Az indapamid csökkenti a bal kamra-hypertrophiát.

A tiazid és rokon diuretikumoknak egy adott dózis elérésekor terápiás maximuma van, amikor a hatás már nem, de a mellékhatások tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Igazolták továbbá, hogy magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az indapamid rövid, közepes és hosszú távon:

• nem befolyásolja a lipidanyagcserét: trigliceridek, LDL‑, és HDL‑koleszterin,

• nincs hatással a szénhidrát‑anyagcserére, még a magas vérnyomásban szenvedő cukorbetegek esetében sem.

A perindoprilra vonatkozóan:

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE‑gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös‑e a standard ACE‑gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2‑es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tablettára vonatkozóan:

A külön‑külön alkalmazással összehasonlítva, a perindopril és indapamid együttes alkalmazásakor a két hatóanyag nem befolyásolja egymás farmakokinetikáját.

A perindoprilra vonatkozóan:

A perindopril per os alkalmazása után gyorsan felszívódik, és a csúcskoncentrációt 1 órán belül éri el.

A perindopril plazmafelezési ideje 1 óra.

A perindopril „prodrug”. Az alkalmazott perindopril dózis 27%‑a kerül be a véráramba az aktív metabolit, a perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilnek további öt metabolitja van, mindegyik inaktív. A perindoprilát 3‑4 órán belül éri el csúcskoncentrációját a plazmában.

A táplálékfelvétel csökkenti a perindopril perindopriláttá való alakulását és ezáltal a biohasznosulását is, ezért a perindopril‑terc‑butilamin só napi adagját per os, egy adagban, a reggeli étkezés előtt kell bevenni.

A perindopril dózisa és a plazmaexpozíció között lineáris összefüggést mutattak ki.

A szabad perindoprilát eloszlási térfogata hozzávetőlegesen 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%‑a kötődik plazmafehérjékhez, főként az angiotenzin‑konvertáló enzimhez, ez azonban koncentrációfüggő.

A perindoprilát a vizelettel választódik ki, a szabad frakció felezési ideje megközelítőleg 17 óra, ami 4 napon belül kialakuló egyensúlyi plazmakoncentrációt eredményez.

A perindoprilát eliminációja csökkent időseknél, valamint szív‑ vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is. Veseelégtelenségben javasolt az adag módosítása a károsodás mértékétől (kreatinin‑clearance) függően.

A perindoprilát dialízis clearance‑e 70 ml/perc.

Májcirrózis esetén a perindopril kinetikája megváltozik, az anyavegyület hepaticus clearance‑e a felére csökken.

A keletkező perindoprilát mennyisége azonban nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik az emésztőtraktusból.

Plazma csúcskoncentrációját emberben körülbelül 1 órával a készítmény per os beadása után éri el. A plazmafehérjékhez való kötődése 79%‑os.

Eliminációs felezési ideje 14‑24 óra (átlagosan 18 óra). Ismételt adagolás esetén sem halmozódik fel a szervezetben. Az elimináció főleg a vizelettel (a dózis 70%‑a) és a széklettel (22%) történik, inaktív metabolitok formájában.

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai paraméterek változatlanok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Perindopril/Indapamid Stada 2 mg/0,625 mg tabletta toxicitása kismértékben meghaladja az összetevőket külön‑külön jellemző toxicitást. Patkányokban a veseelváltozások gyakorisága nem tűnik fokozottnak. A kombináció kutyákban azonban gastrointestinalis toxicitást okoz, és patkányokon fokozottnak tűnik a maternotoxicitás (a perindoprilhez képest).

Mindazonáltal ezek a mellékhatások a terápiás dózis sokszorosának alkalmazásakor figyelhetőek meg.

A perindoprillal és indapamiddal külön‑külön elvégzett preklinikai vizsgálatok nem mutattak genotoxikus, karcinogén vagy teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

vízmentes, hidrofób kolloid szilícium-dioxid

mikrokristályos cellulóz

laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

A tasak első felbontása után 2 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tabletták átlátszó PVC/PVdC – alumínium buborékcsomagolásban és a tablettákat a nedvességtől védő páramegkötőt tartalmazó alumínium védőcsomagolásban és dobozban.

A páramegkötőt nem szabad lenyelni.

Kiszerelések:

20 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db, 100 db, 120 db, 150 db vagy 180 db tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-22090/01 30×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. március 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. január 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. április 1.