1. A GYÓGYSZER NEVE

Pioglitazone / Metformin Genepharm 15 mg/850 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg pioglitazont (hidroklorid formájában) és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán ’15/850’ mélynyomású felirattal ellátva. A tabletta névleges méretei: hosszúsága 18,2 mm, a magassága 10,1 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pioglitazone / Metformin Genepharm 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek második vonalbeli kezelésére javallott, különösen túlsúlyos betegeknek, amikor a legnagyobb tolerálható dózisban adott oralis metformin monoterápia nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

A pioglitazon-kezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg ^{kezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA}1c^{-érték csökkenése) megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, akiknél} nem alakul ki megfelelő terápiás válasz, a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert rendelő orvosnak rendszeres felülvizsgálat során ellenőriznie kell, hogy a pioglitazon továbbra is előnyös-e a beteg számára (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű (GFR ≥90 ml/perc) felnőttek

A Pioglitazone / Metformin Genepharm javasolt dózisa általában napi 30 mg pioglitazon és napi 1700 mg metformin–hidroklorid (naponta kétszer egy Pioglitazone / Metformin Genepharm 15 mg/850 mg tablettát bevéve).

A Pioglitazone / Metformin Genepharm-ra való áttérés előtt megfontolandó a pioglitazon dózisának fokozatos beállítása (az optimális metformin-dózishoz hozzáadva).

Amikor klinikailag lehetséges, szóba jöhet a közvetlen áttérés a metformin monoterápiáról a Pioglitazone / Metformin Genepharm terápiára.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Mivel a metformin a vesén keresztül ürül, és az idős betegeknél gyakori a károsodott veseműködés, a Pioglitazone / Metformin Genepharm–ot szedő idősek esetében szükséges a veseműködés rendszeres ellenőrzése (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az orvosnak a rendelkezésre álló legkisebb dózissal kell kezdeni a kezelést és a dózist fokozatosan kell emelni, különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség).

Vesekárosodás

A GFR-értéket a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg napi 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR <60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Pioglitazone / Metformin Genepharm megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az önálló monokomponenseket kell alkalmazni.

GFR ml/perc	Metformin	Pioglitazon
60–89	A maximális napi dózis 3000 mg. A veseműködés károsodásához mérten megfontolandó a dózis csökkentése.	Nincs szükség dózismódosításra. A maximális dózis 45 mg.
45–59	A maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
30–44	A maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.
<30	A metformin ellenjavallt.

Májkárosodás

Májkárosodás esetében a Pioglitazone / Metformin Genepharm nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az pioglitazone/metformin-hidroklorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. A Pioglitazone / Metformin Genepharm étkezés közbeni vagy közvetlenül étkezés utáni bevétele csökkentheti a metforminnal kapcsolatos gastrointestinalis panaszokat.

3. Ellenjavallatok

A Pioglitazone / Metformin Genepharm ellenjavallt a következő esetekben:

• túlérzékenység a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben;

• szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I–IV. stádium);

• húgyhólyag-carcinoma vagy húgyhólyag-carcinoma a kórtörténetben;

• kivizsgálatlan makroszkópos haematuria;

• szöveti hipoxiához vezető akut vagy krónikus betegség, mint például szív- vagy légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott szívinfarktus, shock;

• májkárosodás;

• akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus;

• akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis);

• diabeteses precoma;

• súlyos vesekárosodás (GFR <30 ml/perc);

• akut állapotok, amelyek potenciálisan megváltoztathatják a veseműködést, mint például:

  • dehidratáció;

  • súlyos fertőzés;

  • shock;

• jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis beadása (lásd 4.4 pont);

• szoptatás (lásd 4.6 pont).

3. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nincsenek klinikai tapasztalatok a pioglitazonnak más orális antidiabetikus gyógyszerekkel hármas kombinációban történő alkalmazásáról.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a Pioglitazone / Metformin Genepharm alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májkárosodás, a nem megfelelően kontrollált diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a Pioglitazone / Metformin Genepharm szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (<7,35), az emelkedett plazma laktátszint (>5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát-piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR <30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Az idős betegeknél a károsodott veseműködés gyakori és nem jár tünetekkel. Különös elővigyázatosság szükséges minden olyan esetben, ahol károsodhat a veseműködés, mint például vérnyomáscsökkentő vagy vízhajtó-kezelés indításakor és nem-szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazásának az elején.

Folyadékretenció és szívelégtelenség

A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, ami kiválthatja vagy súlyosbíthatja a szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség kialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. korábbi myocardialis infarctus vagy tüneteket okozó koszorúér-betegség vagy idős életkor), a rendelkezésre álló legkisebb dózissal kell kezdeni a kezelést, és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleire és tüneteire, a testtömeg-növekedésre vagy oedemára, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezervkapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esetén, vagy akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazásához egyaránt folyadékretenció társul, inzulin és Pioglitazone / Metformin Genepharm egyidejű adása fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödéma és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akik pioglitazont és nem-szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot bármely romlása esetén a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelést fel kell függeszteni.

Egy kardiovaszkuláris kimenetelt elemző pioglitazon-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta, mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.

Idős kor

A súlyos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt idős betegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkalmazást alaposan meg kell fontolni.

Idős betegek esetében az előnyök és kockázatok mérlegelését az életkorral összefüggő kockázatok (különösen a húgyhólyag-carcinoma, a csonttörések és a szívelégtelenség) figyelembevételével mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondosan el kell végezni.

Húgyhólyag-carcinoma

Egy kontrollos klinikai vizsgálatokon alapuló metaanalízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezeltek körében (12506 beteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontrollcsoportban (10212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11–6,31; p=0,029). Azon betegek kizárása után, akik a vizsgálati gyógyszert a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb mint egy évig kapták, a pioglitazon-csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontrollcsoportban 2 eset (0,02%) maradt. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szintén arra engednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, azonban nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést.

A pioglitazon-kezelés megkezdése előtt a húgyhólyag-carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás hatóanyagok expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén. A pioglitazon-kezelés megkezdése előtt minden makroszkópos haematuriát ki kell vizsgálni.

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkópos haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik.

A májfunkció monitorozása

A pioglitazon forgalomba hozatala után ritka előfordulással a májenzimszintek emelkedéséről és hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be (lásd 4.8 pont). Bár nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jelentés, ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg.

Ezért ajánlott a Pioglitazone / Metformin Genepharm-ot szedő betegek májenzimszintjeinek rendszeres monitorozása. A májenzimek szintjét a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek (GPT >2,5-szerese a normálérték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén.

A Pioglitazone / Metformin Genepharm terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép alapján. Ha a GPT-szint a normál tartomány háromszorosa fölé emelkedik a Pioglitazone / Metformin Genepharm-terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha a GPT a normál tartomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést le kell állítani. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimszinteket ellenőrizni kell. A Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszert le kell állítani.

Hízás

A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő testtömeg-gyarapodást észleltek, mely a zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a testtömeg-gyarapodás a szívelégtelenség egyik tünete lehet, ezért a testtömeg szoros ellenőrzése szükséges.

Hematológia

A pioglitazon-kezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokritérték kismértékű csökkenését (4%, ill. 4,1% relatív csökkenés) figyelték meg, ami hemodilúcióval magyarázható. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a metforminnal (3-4%-os relatív csökkenés a hemoglobinszint és 3,6-4,1%-os a hematokritérték esetében) is.

Hypoglykaemia

A pioglitazont egy szulfonilurea-készítménnyel kettős orális kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggő hypoglykaemia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea dózisának csökkentése.

Látászavarok

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint kiújuló vagy rosszabbodó diabeteses maculaoedema lépett fel látásélesség-csökkenéssel tiazolidindionok, pl. pioglitazon esetében. A legtöbb beteg egyidejű perifériás oedema tüneteiről is beszámolt. Nem világos, hogy van-e közvetlen összefüggés a pioglitazon és a maculaoedema között, a gyógyszert rendelő orvosnak azonban ügyelnie kell arra, hogy fennáll a maculaoedema kialakulásának lehetősége, ha a beteg látásélesség-zavart panaszol, gondoskodni kell megfelelő szemészeti kontrollvizsgálatról.

Műtét

Mivel a Pioglitazone / Metformin Genepharm metformin-hidrokloridot tartalmaz, ezért általános, spinális vagy epidurális érzéstelenítésben végzett műtét idejére a kezelést fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Jódtartalmú kontrasztanyag adása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag kiváltotta nephropathiához vezethet, ami a Pioglitazone / Metformin Genepharm felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Policisztás ovarium szindróma

Az inzulinhatás fokozásának következményeként a policisztás ovarium szindrómás betegeknél újra megindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhat a teherbe esés kockázata. A betegnek tudnia kell a teherbe esés kockázatáról, és ha a beteg gyermeket kíván vállalni vagy teherbe esik, a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont).

Egyéb

A randomizált, kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték (lásd 4.8 pont).

A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 betegév, míg a komparátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 betegév volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 betegév.

Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló emelkedésére utalt férfiaknál és nőknél. A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a csonttörések kockázatát (lásd 4.8 pont).

Citokróm P450 2C8-inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy -induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes alkalmazás esetén körültekintéssel kell eljárni. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon dózisának vagy a diabetes kezelésének módosítása (lásd 4.5 pont).

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pioglitazone/metformin-hidroklorid kombinációval interakciós klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokra (pioglitazon és metformin) vonatkoznak.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A Pioglitazone / Metformin Genepharm alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények és a Pioglitazone / Metformin Genepharm együttes alkalmazásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A vesén keresztül kiválasztódó kationos gyógyszerek (pl. cimetidin) a metforminnal kompetetíven használják a vese tubuláris szállítórendszerét. Hét egészséges önkéntessel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a cimetidin, napi kétszer 400 mg dózisban 50%-kal növelte a metformin ^{szisztémás expozícióját (AUC), a C}max^{-értéket pedig 81%-kal. Ezért a vese tubuláris szekréciójával ürülő kationos gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a glikémiás kontroll szoros ellenőrzése, az ajánlott adagolási rend felülvizsgálata, valamint a diabetes kezelésének módosítása szükséges.}

Pioglitazon

Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel a dózisfüggő nemkívánatos események előfordulása gyakoribb lehet, gemfibrozillal együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon dózisának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8-induktor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken. Rifampicinnel együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon dózisának emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

A glükokortikoidok (szisztémásan és helyileg alkalmazva), a béta-2-agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglikaemiás aktivitással rendelkeznek. Erről a beteget tájékoztatni kell, és gyakrabban kell a vércukorszintet ellenőrizni, főleg a kezelés kezdeti szakában. Amennyiben szükséges, az antihyperglikaemiás gyógyszer dózisát folyamatosan igazítani kell, amíg a másik gyógyszeres kezelés folyik, illetve a kezelés befejezésekor.

Az ACE-gátlók a vércukorszint csökkenését okozhatják. Amennyiben szükséges, az antihyperglikaemiás gyógyszer dózisát folyamatosan igazítani kell, amíg a másik gyógyszeres kezelés folyik, illetve a kezelés befejezésekor.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokban a pioglitazonnak nem volt lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktor hatást a leginkább indukálható citokróm P450-izoemzimek, tehát az 1A, 2C8/9 és 3A4A esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450-izoenzim esetében sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-gátlók, HMGCoA-reduktáz-inhibitorok) kölcsönhatások nem várhatók.

6. Termékenység, terhesség és szoptatás

A pioglitazone/metformin-hidroklorid kombináció terhes nőknél vagy szoptatás alatt történő alkalmazásáról sem preklinikai, sem klinikai adat nem áll rendelkezésre.

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A Pioglitazone / Metformin Genepharm alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Amennyiben a beteg teherbe kíván esni, a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelést fel kell függeszteni.

Terhesség

A pioglitazonnal kapcsolatos kockázatok

A pioglitazon terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő humán adat. Az állatkísérletek rákkeltő hatást nem mutattak ki, de a farmakológiai hatással kapcsolatos fötotoxicitást igen (lásd. 5.3 pont).

A metforminnal kapcsolatos kockázatok

Az állatkísérletek nem mutattak ki rákkeltő hatást. Kis volumenű klinikai vizsgálatok nem mutattak ki malformatív hatásokat a metformin esetében.

A Pioglitazone / Metformin Genepharm nem alkalmazható terhesség alatt. Amennyiben a beteg teherbe esne, a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelést fel kell függeszteni.

Szoptatás

A pioglitazont és a metformint kimutatták patkányok anyatejében. Nem tudni, hogy a szoptatás során a gyógyszer bejut-e a csecsemő szervezetébe. Ezért a Pioglitazone / Metformin Genepharm szoptatás ideje alatt nem adható (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Pioglitazonnal végzett fertilitási állítkísérletekben nem tapasztaltak a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre gyakorolt hatást.

A metformin 600 mg/kg/nap dózisban, ami a testfelületeket összehasonlítva a maximális ajánlott humán dózis háromszorosa, nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét.

6. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az pioglitazone/metformin-hidroklorid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látászavarokat tapasztaló betegeknek azonban óvatosaknak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokat végeztek mind pioglitazone/metformin-hidroklorid tablettákkal, mind az együtt alkalmazott pioglitazonnal és metforminnal (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdésekor hasi fájdalom, hasmenés, étvágycsökkenés, hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek a reakciók nagyon gyakoriak, de általában a legtöbb esetben maguktól megszűnnek. A laktátacidózis súlyos reakció, ami nagyon ritkán (<1/10 000) fordulhat elő (lásd 4.4 pont) és az egyéb reakciók, mint a csonttörés, a testtömeg-növekedés és az ödéma gyakran (≥ 1/100 – < 1/10) fordulhat elő (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Kettős vak vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszeri kategóriák és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő előfordulási gyakoriság, majd súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Mellékhatás	Mellékhatások gyakorisága
	pioglitazon	metformin	pioglitazon/metformin
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
felső légúti fertőzések	gyakori		gyakori
sinusitis	nem gyakori		nem gyakori
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
húgyhólyag-carcinoma	nem gyakori		nem gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
anaemia			gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
túlérzékenység és allergiás reakciók1	nem ismert		nem ismert
Anyagcsere– és táplálkozási betegségek és tünetek
B12-vitamin-felszívódás csökkenése2		nagyon ritka	nagyon ritka
laktátacidózis		nagyon ritka	nagyon ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek
hypaesthesia	gyakori		gyakori
álmatlanság	nem gyakori		nem gyakori
fejfájás			gyakori
ízérzészavar		gyakori	gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek
látászavar3	gyakori		gyakori
maculaoedema	nem ismert		nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek4
hasi fájdalom		nagyon gyakori	nagyon gyakori
hasmenés		nagyon gyakori	nagyon gyakori
flatulentia			nem gyakori
étvágycsökkenés		nagyon gyakori	nagyon gyakori
hányinger		nagyon gyakori	nagyon gyakori
hányás		nagyon gyakori	nagyon gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
hepatitis5		nem ismert	nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
erythema		nagyon ritka	nagyon ritka
viszketés		nagyon ritka	nagyon ritka
urticaria		nagyon ritka	nagyon ritka
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
csonttörés6	gyakori		gyakori
arthralgia			gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
haematuria			gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
erectilis dysfunctio			gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
oedema7			gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
testtömeg-növekedés8	gyakori		gyakori
alanin-aminotranszferáz-szint emelkedése9	nem ismert		nem ismert
májfunkciós rendellenesség		nem ismert	nem ismert

A kiválasztott mellékhatások leírása

¹ A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat jelentettek pioglitazonnal kezelt betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel.

^{2 A hosszú távú metformin kezelést összefüggésbe hozták a B}12 ^{-vitamin felszívódásának és} szérumszintjének csökkenésével. Az etiológiát ajánlatos figyelembe venni, ha a betegnél megaloplastic anémia észlelhető.

³ Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szemlencse turgorában és törésmutatójában bekövetkező átmeneti változások következménye.

⁴ Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek leggyakrabban a kezelés megkezdése során lépnek fel, és a legtöbb esetben spontán módon eltűnnek.

⁵ Elszigetelt jelentések: májfunkció rendellenességek vagy hepatitisz, melyek a metformin kezelés megszüntetése után eltűntek.

⁶ Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések nagyobb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor–csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%).

A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870 pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés 100 betegévenként), míg a 905 komparatorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés 100 betegévenként) szenvedett törést. A pioglitazonnal kezelt nőknél megfigyelt kockázattöbblet ebben a vizsgálatban tehát 0,5 törés 100 betegévenként. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%). A forgalomba hozatalt követően csonttöréseket jelentettek mind férfi, mind nőbetegeknél (lásd 4.4 pont).

⁷ Oedemát a metforminnal és pioglitazonnal kezelt betegek 6,3%-ánál jeleztek az aktív komparátorral végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, míg szulfonilurea adása a metformin kezelés mellett az oedema 2,2%-os előfordulásához vezetett. A jelentett oedema esetek általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak, és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását.

⁸ Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon-monoterápia esetén az átlagos testtömeg-növekedése egy év alatt 2-3 kg volt. A kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon egy éves kezelést követően átlagosan 1,5 kg-os testtömeg-növekedéssel járt.

⁹ A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó mértékű GPT-szint-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo esetén észlelttel, de kevesebb volt, mint amit az összehasonlító metformin-, ill. a szulfonilurea-csoportokban megfigyeltek. A pioglitazon kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke.

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a pioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebocsoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek körében megfigyelt szinttel, azonban nőtt, ha inzulinkezeléssel együtt alkalmazták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal nagyobb volt pioglitazon esetében, mint a placebocsoportban, ha inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták.

Mindazonáltal, ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt a 4,0%-kal. Szívelégtelenséget jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, és gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták, vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott legnagyobb, 45 mg/nap dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett bevitel 120 mg/nap volt 4 napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmilyen tünet sem.

A metformin jelentős túladagolása (vagy a lactacidaemia egyéb meglévő rizikótényezői) laktátacidózishoz vezethet, amely egy vészhelyzetet jelent és kórházi kezelést igényel.

A laktát és a metformin eltávolításának leghatásosabb módja a hemodialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikumok, oralis antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD05

A Pioglitazone / Metformin Genepharm két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglikaemiás hatóanyag kombinációja, a 2-es típusú cukorbetegség glikémiás kontrolljának javítására: pioglitazon, mely a tiazolidin-dionok, és metformin-hidroklorid, mely a biguanidok osztályába tartozik. A tiazolidin-dionok elsősorban az inzulinérzékenység csökkentésével fejtik ki a hatásukat, a biguanidok pedig főként azáltal, hogy csökkentik a máj endogén glükóztermelését.

Pioglitazon és metformin kombinációja

Naponta kétszer alkalmazott fix dózisú pioglitazon 15 mg/metformin 850 mg kombinációt tartalmazó tablettát (N = 201), naponta kétszer alkalmazott 15 mg pioglitazont (N = 189) és naponta kétszer alkalmazott 850 mg metformint (N = 210) vizsgáltak egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportokkal végzett vizsgálatban olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknek az átlagos ^{kiindulási HbA}1c^{-értéke 9,5% volt. A korábbi antidiabetikus kezelést a kiindulási értékek} mérése előtt 12 héttel megszakították. Huszonnégy hetes kezelést követően az elsődleges végpont, ^{vagyis a HbA}1c ^{átlagos változása a kiindulási értékhez képest –1,83% volt a kombinációt szedő} csoportban, a pioglitazon–csoportban mért –0,96%-os (p < 0,0001) és a metformin csoportban mért-0,99%-os (p<0,0001) változással szemben.

A fenti vizsgálatban látott biztonságossági profil az egyes hatóanyagok esetében tapasztalt ismert mellékhatásokat tükrözte, és nem utalt újabb biztonságossági problémákra.

Pioglitazon

A pioglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus magreceptorok (peroxiszómaproliferátor-aktivált gamma-receptor) aktiválása útján hat, melynek következtében állatokban a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége fokozódik. A pioglitazon-kezelés csökkenti a máj glükóztermelését és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glükózhasznosítás mértékét.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiás kontrollja javul. A jobb glykaemiás kontroll révén csökkennek az éhomi és a posztprandiális plazmainzulin-koncentrációk. Egy, a pioglitazon-monoterápiát gliklazid-monoterápiával összehasonlító ^{vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (azaz HbA}1c ^≥8,0% megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan–Meier-analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, a pioglitazon ^{csoporthoz képest. Két év után a glykaemiás kontroll (HbA}1c^{<8,0%) a pioglitazonnal kezelt betegek} 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltek 50%-ánál egyensúlyban volt. Egy két évig tartó vizsgálatban metformin tartalmú kombinációs kezelésben hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év ^{után a szénhidrát-anyagcsere állapota, melyet a HbA}1c ^{kiindulási értéktől való átlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét kezelési csoportban. A második év során a HbA}1c^{-érték romlása kisebb} mértékű volt a pioglitazonnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében.

Egy placebokontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél három hónapos optimalizált inzulinkezelés ellenére sem volt kielégítő a vércukorszint beállítás, és pioglitazon- vagy placebokezelésre randomizálták őket 12 hónapon át. A pioglitazont kapó betegeknél 0,45%-os átlagos ^HbA1c ^{-csökkenést mértek a továbbra is inzulin-monoterápiát kapókhoz képest, és a} pioglitazon-csoportban az inzulin dózisát csökkentették.

A HOMA-analízis szerint a pioglitazon javítja a béta-sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mutatták.

Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre szignifikáns mértékben csökkentette az albumin-kreatinin arányt a kiindulási érékhez képest.

A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placebo) hatását 2-es típusú diabetesben egy kisméretű, 18 hetes vizsgálatban értékelték. A pioglitazon-kezelést szignifikáns testtömeg-növekedés kísérte. A visceralis zsírállomány szignifikánsan csökkent, míg az extraabdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterin szintek emelkedését figyelték meg, az LDL-koleszterin szintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedésével. Maximum két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo-, metformin- vagy gliklazid kezeléshez képest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabadzsírsav-szintet, és növelte a HDL-koleszterin-szintet. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékben az LDL-koleszterin-szintet, míg metformin és gliklazid esetében csökkenést tapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban – a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökkentése révén – az éhomi trigliceridszint csökkentése mellett a pioglitazon csökkentette a posztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatásaitól és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától.

A PROactive vizsgálatban, mely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett placebokontrollos kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volt, a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt, a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több volt szükséges: myocardialis infarctus, stroke, percutan coronariainterventio vagy coronariabypass graft, akut coronaria szindróma, koszorúér-betegség vagy perifériás verőérszűkület. A betegek majdnem felénél szerepelt az anamnézisben myocardialis infarctus, és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két, anamnesztikus cardiovascularis bevonási kritérium. Majdnem minden személy (95%) kapott cardiovascularis gyógyszert (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna-blokkolók, nitrátok, diuretikumok, acetil-szalicilsav, sztatinok, fibrátok).

Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (ami a bármely okú mortalitás, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, a stroke, az akut coronaria szindróma, a lábszár vagy combamputáció, koszorúér-revaszkularizáció és az alsó végtag revaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú cardiovascularis problémák. Mindazonáltal az ödéma, a testtömeg-növekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését.

Metformin

A metformin antihyperglikaemiás hatással rendelkező biguanid, amely mind az éhgyomri, mind az étkezés utáni vércukorszinteket csökkenti. Nem stimulálja az inzulinszekréciót, és ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metforminnak három hatásmechanizmusa lehet:

• a májban történő glükóztermelés csökkentése, a glükoneogenezis és glikogenolízis gátlása révén

• az inzulinérzékenység enyhe fokú emelése az izmokban, a perifériás glükózfelvétel és - hasznosítás javítása

• a glükóz felszívódásának lassítása a belekben.

A metformin stimulálja az intracelluláris glikogénszintézist, a glikogén-szintetázra gyakorolt hatása révén. A metformin fokozza bizonyos membrán glükóz-transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzport kapacitását.

A metformin embernél a glykaemiára kifejtett hatásától függetlenül kedvezően befolyásolja a lipidanyagcserét. Terápiás dózisok mellett, kontrollos, közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDLc- és trigliceridszinteket.

Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) kimutatta az intenzív vércukorkontroll hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diéta elégtelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta:

• a diabetes okozta szövődmények abszolút rizikójának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), szemben a csak diétázó csoporttal (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, és szemben a kombinált szulfonilurea, ill. inzulin-monoterápiás csoportokkal (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034

• a diabetesszel kapcsolatos mortalitás abszolút rizikójának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7esemény/1000 betegév, p=0,017

• az összmortalitás abszolút rizikójának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, szemben a csak diétával, 20,6 esemény/1000 betegév (p=0,011), illetve a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiával, 18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021)

  • a szívinfarktus abszolút rizikójának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p=0,01).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pioglitazon/metformin-hidroklorid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitus esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Pioglitazon/metformin-hidroklorid

Egészséges önkénteseken végzett bioegyenértékűségi vizsgálatok során kimutatták, hogy a pioglitazon/metformin-hidroklorid bioegyenértékű a külön tablettaként beadott pioglitazonnal és metforminnal.

Egészséges önkénteseknek adva a pioglitazon/metformin-hidrokloridot, az ételfogyaztás nem befolyásolta sem a pioglitazon ^{AUC-értékét, sem a C}max^{-értéket. A metformin esetén a táplálkozást követően a fő AUC és a C}max ^{alacsonyabb volt (13% és 28%). A T}max ^{ételfogyaztás esetén kb. 1,9 órát késett pioglitazonnál és 0,8 órát} metforminnál.

A következő megállapítások a pioglitazon/metformin-hidroklorid egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságaira vonatkoznak.

Pioglitazon

Felszívódás

Az orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik. A változatlan formájú pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek 2 mg–60 mg dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. A dinamikus egyensúlyi állapot 4-7 nappal az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt dózisok nem vezetnek a vegyület, ill. a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszolút biológiai hozzáférhetősége nagyobb, mint 80%.

Eloszlás

Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0,25 l/kg.

A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (>99%).

Biotranszformáció

A pioglitazon kiterjedt metabolizmuson megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P450 2C8-izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembevételével a pioglitazon és az M-III metabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A fenti szempontok figyelembevételével az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatékonysága minimális.

In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem indukálja.

Az interakciós vizsgálatok szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. A pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a székletben. A változatlan formájú pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5-6 óra, míg az összes aktív metabolitjaié 16-23 óra.

Idős kor

A dinamikus egyensúlyi farmakokinetika hasonló a 65 évesnél fiatalabb és idősebb emberek esetében.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de a pioglitazon per os clearance-e hasonló. Így a szabad (fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik.

Májkárosodás

A pioglitazon plazmabeli összkoncentrációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökken, amelyhez nagyobb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul.

Metformin

Felszívódás

^{A metformin egy dózis per os bevétele után 2,5 órával éri el a T}max^{-ot. Egészséges önkéntesekben egy} 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása közel 50-60%. Egy oralis dózis után a székletben található fel nem szívódott rész 20-30% volt.

Az oralis adagolás után a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos dózisok és adagolási rend esetén a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki és általában kevesebb, ^{mint 1 μg/ml. Kontrollált klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (C}max⁾ nem haladták meg a 4 μg/ml-es értéket, még maximális dózisok esetén sem.

Az ételfogyasztás csökkenti és kismértékben megnyújtja a metformin felszívódását. Egy 850 mg-os dózis bevételét követően 40%-kal alacsonyabb plazma-csúcskoncentrációt, az AUC 25%-os csökkenését és ^{a T}max ^{35 perces megnyúlását észlelték. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.}

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin az eritrocitákban oszlik szét. A vérben a csúcsérték alacsonyabb, mint a plazmában, és közel azonos időben alakul ki. A vörösvértestek valószínűleg egy másodlagos eloszlási teret képeznek. Az átlag Vd 63–276 l között alakult.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem izoláltak metabolitokat.

Elimináció

A metformin renalis clearance-e 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció révén eliminálódik. Egy oralis dózis után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra. Károsodott veseműködés esetén a renalis clearance a kreatinin clearance mértékével arányosan csökken, és ezáltal az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pioglitazon/metformin-hidrokloridban található gyógyszerek kombinációjával nem végeztek állatkísérleteket. A következő adatok külön pioglitazonnal, illetve metforminnal végzett klinikai vizsgálatok eredményeiből származnak.

Pioglitazon

Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiával és reverzibilis excentrikus cardialis hypertrophiával járó plazmatérfogat-expanzió következetesen kimutatható volt egereknek, patkányoknak, kutyáknak és majmoknak adott ismételt dózisokat követően. Ezen felül fokozott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jelenségeket a klinikai expozíciónál legfeljebb 4-szer nagyobb plazmakoncentráció mellett több fajon is megfigyelték. A pioglitazonnal végzett állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatti fokozott inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét.

A pioglitazon esetében átfogó in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a

húgyhólyagepithelium-hyperplasia (hímek és nőstények), ill. daganatok (hímek) előfordulásának

fokozódását mutatták ki.

Feltehetően a húgykő képződése és jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a mechanisztikus alapja a hím patkányoknál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím patkányokon végzett, 24 hónapos mechanisztikus vizsgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása a húgyhólyag hyperplasiás elváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett. A savasság étrendi növelése jelentősen csökkentette a tumorok előfordulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat. Mikrokristályok jelenléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozások elsődleges okának. A hím patkányokon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt.

Egereknél egyik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Sem kutyák, sem majmok esetében nem tapasztaltak húgyhólyag-hyperplasiát 12 hónapos pioglitazon-kezelést követően.

A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidin-dion fokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes.

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

povidon K30

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát.

Bevonat

hipromellóz 2910 (E464)

makrogol 8000 (E1521)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3. év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180 és 196 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genepharm S.A.

18th Km Marathonos Avenue

Pallini Attiki 15351

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24091/01 14×

OGYI-T-24091/02 28×

OGYI-T-24091/03 30×

OGYI-T-24091/04 50×

OGYI-T-24091/05 56×

OGYI-T-24091/06 60×

OGYI-T-24091/07 90×

OGYI-T-24091/08 98×

OGYI-T-24091/09 112×

OGYI-T-24091/10 180×

OGYI-T-24091/11 196×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. július 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 27.