PITILOX 2 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pitilox 1 mg filmtabletta

Pitilox 2 mg filmtabletta

Pitilox 4 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Pitilox 1 mg filmtabletta

1 mg pitavasztatint (pitavasztatin-kalcium formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Pitilox 2 mg filmtabletta

2 mg pitavasztatint (pitavasztatin-kalcium formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Pitilox 4 mg filmtabletta

4 mg pitavasztatint (pitavasztatin-kalcium formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

	1 mg-os filmtabletta	2 mg-os filmtabletta	4 mg-os filmtabletta
Laktóz (mg/tabletta)	61,7 mg	122,5 mg	246,0 mg

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Pitilox 1 mg filmtabletta

Barnássárga, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „1” jelöléssel ellátva. A tabletta átmérője kb. 6 mm.

Pitilox 2 mg filmtabletta

Barnás-narancssárga, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „2” jelöléssel ellátva. A tabletta átmérője kb. 7 mm.

Pitilox 4 mg filmtabletta

Barnásvörös, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „4” jelöléssel ellátva. A tabletta átmérője kb. 9 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pitilox felnőttek, 6 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők számára az emelkedett összkoleszterin (TC)- és LDL-koleszterinszint (LDL-C) csökkentésére javallt primer hypercholesterinaemiában – beleértve a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiát és a kombinált (kevert) dyslipidaemiát – amikor a diéta és az egyéb, nem gyógyszeres kezelés nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápia megkezdése előtt a beteget koleszterinszint-csökkentő diétára kell állítani, melyet fontos a gyógyszeres kezelés ideje alatt is folytatni.

A szokásos kezdő dózis naponta egyszer 1 mg. A dózismódosítást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell végezni. A dózist egyénre szabottan kell megállapítani az LDL‑C-szint, a terápia célja és a beteg terápiára adott válasza alapján. A maximális napi dózis 4 mg.

Idősek

Nincs szükség dózismódosításra 70 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pontok).

Gyermekek és serdülők

6 évesnél idősebb gyermekek és serdülők:

Gyermekek Pitilox-szal való kezelését csak a hyperlipidaemia kezelésében jártas kezelőorvos végezheti. A laborértékek változását rendszeresen ellenőrizni kell.

Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a szokásos kezdő dózis naponta egyszer 1 mg. A dózismódosítást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell végezni. A dózisokat egyénre szabottan kell megállapítani az LDL‑C-szint, a terápia célja és a beteg terápiára adott válasza alapján. A 6 és 9 év közötti gyermekeknél a maximális napi dózis 2 mg. 10 éves kortól a maximális napi dózis 4 mg (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pontok).

6 évesnél fiatalabb gyermekek:

A Pitilox biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra, azonban a pitavasztatin körültekintéssel alkalmazandó. A 4 mg-os dózis alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak az adatok bármilyen fokú vesekárosodás esetén, ezért a 4 mg-os dózist CSAK szoros monitorozás mellett szabad alkalmazni, fokozatos dózistitrálást követően. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek a 4 mg-os dózis nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek

A 4 mg-os dózis nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. Az adható maximális napi dózis 2 mg, szoros monitorozás mellett (lásd 4.4 és 5.2 pontok).

Az alkalmazás módja

Csak szájon át alkalmazható, egészben kell lenyelni. A Pitilox bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, a nap bármely szakában. A betegnek érdemes a tablettát minden nap ugyanabban az időpontban bevenni. A sztatin-terápia általában este hatékonyabb a lipidmetabolizmus cirkadián ritmusa miatt.

Ha a gyerek vagy a serdülő nem képes lenyelni a tablettát, szükség esetén a tabletta diszpergálható egy pohár vízben, amit azonnal meg kell inni. A pontos adagolás biztosítása érdekében öblítse át a poharat egy második pohárnyi vízzel, és azt is igya meg. A tablettákat nem szabad savas gyümölcslevekben vagy tejben diszpergálni.

4.3 Ellenjavallatok

A Pitilox ellenjavallt:

- a pitavasztatinnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal vagy más sztatinokkal szembeni ismert túlérzékenység esetén;

- súlyos májkárosodásban, aktív májbetegségben szenvedő betegeknél vagy akiknél ismeretlen eredetű, tartós szérum transzaminázszint-emelkedés tapasztalható (a normálérték felső határának [ULN, Upper Limit of Normal] háromszorosát meghaladó érték);

- myopathiában szenvedő betegeknél;

- ciklosporin egyidejű adásakor;

- terhesség és szoptatás ideje alatt, illetve ha a fogamzóképes nő nem alkalmaz megfelelő fogamzásgátló módszert.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A vázizomzatra kifejtett hatások

A többi HMG-CoA reduktáz gátlókhoz (sztatinok) hasonlóan fennáll a myalgia, myopathia és ritkán a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata. A betegeket meg kell kérni arra, hogy jelentsenek bármilyen izommal kapcsolatos tünetet. A kreatin-kináz- (CK) szintet minden olyan betegnél meg kell mérni, aki izomfájdalmat, izomérzékenységet vagy gyengeséget jelent, különösen ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri.

A kreatin-kináz-szint mérése kimerítő edzést követően vagy a CK-szint emelkedésének egyéb kézenfekvő oka esetén nem javasolt, mert a mérési eredmény értékelését zavarhatja. Emelkedett CK-koncentráció esetén (>5 × ULN), 5-7 napon belül megerősítő mérést kell végezni.

Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált necrotizáló myopathiáról (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximalis izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-szint jellemzi, ami a sztatin-kezelés megszakítása ellenére is fennmarad.

A Pitilox-ot tilos együtt adni szisztémásan alkalmazott fuzidinsav-készítményekkel, vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7 napon belül alkalmazni. Azon betegek esetében, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása nélkülözhetetlen, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatin-kezelést. Fuzidinsav és sztatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy nyomásérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz.

A sztatin-kezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra. Kivételes körülmények között, amikor fuzidinsav hosszan tartó, szisztémás alkalmazása szükséges (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), eseti alapon megfontolandó a Pitilox és a fuzidinsav egyidejű adása, ami azonban szoros orvosi felügyelet igényel.

A kezelés megkezdése előtt

Ahogy a többi sztatint, a Pitilox-ot is fokozott körültekintéssel szabad rendelni olyan betegeknek, akiknél a rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. A kiindulási referenciaszint meghatározása céljából a kreatin-kináz-szintet meg kell mérni a kezelés megkezdése előtt az alábbi esetekben:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi anamnézisben;

• más sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása az anamnézisben;

• májbetegség vagy alkoholabúzus előfordulása az anamnézisben;

• idős betegeknél (70 éves kor felett) más rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállása esetén.

Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt. A Pitilox-kezelést nem szabad megkezdeni, amennyiben a CK-szint >5 × ULN.

A kezelés ideje alatt

Arra kell ösztönözni a betegeket, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgyengeséget vagy izomgörcsöket észlelnek. Mérni kell a kreatin-kináz szintjét és emelkedett CK-szintek esetén (>5 × ULN) a kezelést abba kell hagyni. Ha az izomtünetek súlyosak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5-szörösét. Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint normalizálódik, a Pitilox-kezelés újrakezdése megfontolható 1 mg-os dózissal, szoros monitorozás mellett.

Májra gyakorolt hatások

Más sztatinokhoz hasonlóan, a Pitilox is fokozott körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében májbetegség szerepel vagy akik rendszeresen nagymennyiségű alkoholt fogyasztanak. Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a pitavasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés alatt rendszeresen. A Pitilox-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél tartósan emelkedett, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó szérum transzaminázszint (GPT és GOT) áll fenn.

Vesére gyakorolt hatások

A Pitilox fokozott körültekintéssel alkalmazandó közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A dózisnöveléseket csak szoros monitorozás mellett szabad végezni. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegknél a 4 mg dózis nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Diabetes mellitus

Néhány bizonyíték arra utal, hogy a sztatinok, mint gyógyszercsoport, megemelik a vércukorszintet, valamint a diabetes későbbi kialakulása szempontjából nagy kockázatnak kitett betegeknél, hyperglykaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatin-kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja ezt a kockázatot. A hyperglykaemia kockázatának kitett betegek (éhomi glükózszint 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², emelkedett trigliceridszint, hypertonia) állapotát a nemzeti irányelveknek megfelelően, klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal monitorozni kell. Azonban sem a posztmarketing megfigyeléses biztonságossági vizsgálatokból, sem a prospektív vizsgálatokból nem állapítható meg szignál a pitavasztatin-kezelés és a diabetes kialakulásának kockázata kapcsán (lásd 5.1 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, száraz köhögés és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás és láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Pitilox-ot szedő, 6 éves vagy annál idősebb gyermekek növekedésre és nemi érésre gyakorolt, hosszú távú hatásáról. A serdülőkorú lányokat a megfelelő fogamzásgátló módszerekkel kapcsolatosan tanácsadásban kell részesíteni a Pitilox-kezelés ideje alatt (lásd 4.3 és 4.6 pontok).

Egyéb hatások

Eritromicin, egyéb makrolid antibiotikumok vagy fuzidinsav alkalmazásokor a Pitilox-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt (lásd 4.5 pont). A Pitilox körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akik ismerten myopathiát okozó gyógyszereket szednek (például fibrátok vagy niacin, lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

A Pitilox laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Pitilox alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pitavasztatin többféle májtranszporter (beleértve az organikus anion transzporter polipeptidet, OATP-t), segítségével aktív transzporttal jut az emberi májsejtekbe. A májtranszporterek a következő kölcsönhatásokban vehetnek részt.

Ciklosporin: Egyszeri dózisú ciklosporin egyidejű adása pitavasztatinnal steady state állapotban a pitavasztatin AUC-értékének 4,6-szoros emelkedését okozta. A steady-state állapotban ciklosporin hatása a pitavasztatinra ismeretlen. A Pitilox alkalmazása ellenjavallt ciklosporinnal kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont).

Eritromicin: A pitavasztatin eritromicinnel való együttes adása, a pitavasztatin AUC-értékének 2,8-szoros növekedését eredményezte. Eritromicinnel vagy más makrolid antibiotikummal való kezelés alatt a Pitilox-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt.

Gemfibrozil és egyéb fibrátok: A fibrátok önmagukban történő alkalmazása esetenként myopathiával jár. Sztatinok fibrátokkal történő egyidejű alkalmazása esetén fokozott a myopathia, illetve a rhabdomyolysis kockázata. A Pitilox-ot körültekintéssel kell alkalmazni fibrátokkal együtt (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai vizsgálatokban a pitavasztatin gemfibrozillal történő egyidejű alkalmazása a pitavasztatin AUC-értékének 1,4-szeres emelkedését, a fenofibrát AUC-értékének pedig 1,2-szeres emelkedését eredményezte.

Niacin: Pitavasztatinnal és niacinnal nem végeztek interakciós vizsgálatot. A niacin monoterápiában történő alkalmazása összefüggésbe hozható myopathia és rhabdomyolysis kialakulásával. Ezért a Pitilox és a niacin egyidejű alkalmazása körültekintést igényel.

Fuzidinsav: A szisztémás fuzidinsav-készítmények és sztatinok egyidejű adása fokozhatja a myopathia (pl. rhabdomyolysis) kockázatát. Ennek az interakciónak a mechanizmusa (legyen az farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy mind a kettő) egyelőre nem ismert. Az ezzel a kombinációval kezelt betegeknél rhabdomyolysisről számoltak be (néhány haláleset is történt).

Ha szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, annak teljes időtartamára fel kell függeszteni a Pitilox-terápiát. Lásd még 4.4 pont.

Rifampicin: Pitavasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a pitavasztatin AUC-értékének 1,3-szoros emelkedését eredményezte a csökkent májba történő felvétel miatt.

Proteáz-inhibitorok és nem nukleozid reverz-transzkriptáz-gátlók: Lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir vagy efavirenz Pitilox-szal való egyidejű alkalmazása a pitavasztatin AUC-értékének csekély változását okozhatják.

Ezetimib és a glükuronidmetabolitja gátolja a táplálékból és az epéből származó koleszterin felszívódását. A pitavasztatin egyidejű alkalmazásának nincs hatása az ezetimib vagy glükuronidmetabolitjának plazmakoncentrációira. Az ezetimibnek nincsen hatása a pitavasztatin plazmakoncentrációira.

CYP3A4-gátlók: Gyógyszerinterakciós vizsgálatokban az itrakonazol és a grépfrútlé – ismert CYP3A4-gátlók – nem mutattak szignifikáns hatást a pitavasztatin plazmakoncentrációjára.

Digoxin, mint ismert P-gp szubsztrát, nem lép kölcsönhatásba pitavasztatinnal. Egyidejű alkalmazásukkor nem volt tapasztalható szignifikáns változás sem a pitavasztatin, sem a digoxin koncentrációjában.

Warfarin: Egészséges önkénteseket vizsgálva, naponta 4 mg pitavasztatin együttes adása nem volt hatással a warfarin steady state farmakokinetikájára és farmakodinamikájára (INR és PT). Azonban a többi sztatinhoz hasonlóan, azoknál a betegeknél, akik warfarint szednek: a protrombinidő vagy az INR-érték ellenőrzése szükséges, ha kezelésüket a Pitilox-szal egészítik ki.

Glekaprevir és pibrentaszvir: A HMG-CoA-reduktáz gátlók és glekaprevir/pibrentaszvir egyidejű alkalmazása növelheti HMG-CoA-reduktáz gátlók plazmakoncentrációját. A pitavasztatint nem vizsgálták de valószínűleg ugyanez a kölcsönhatás fog előfordulni. Glekaprevirrel/pibrentaszvirrel való kezelés kezdetén a legkisebb Pitilox-dózisú ajánlott, továbbá ezen kombinációt alkalmazó betegek állapotának klinikai monitorozása javasolt.

Gyermekek és serdülők

Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek. A kölcsönhatások mértéke gyermekeknél és serdülőknél nem ismert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Pitilox alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a pitavasztatin-kezelés alatt. Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin-bioszintézis eredményeképpen létrejövő köztitermékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő kockázat nagyobb, mint a terhesség idején alkalmazott terápiából származó előny. Az állatoknál végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást mutattak, de teratogén potenciált nem (lásd 5.3 pont). Amennyiben a beteg gyermeket szeretne, a kezelést legalább egy hónappal a fogantatás előtt abba kell hagynia. Amennyiben a beteg a pitavasztatin-terápia ideje alatt teherbe esik, a kezelést azonnal abba kell hagyni.

Szoptatás

A Pitilox alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). A pitavasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e humán anyatejbe.

Termékenység

Jelenleg nincsenek adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nincsenek olyan jellegzetes mellékhatások, amelyek alapján a Pitilox károsan befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban figyelembe kell venni, hogy a Pitilox-kezelés alatt szédülést és aluszékonyságot jelentettek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Kontrollos klinikai vizsgálatokban – a javasolt dózisok alkalmazásakor – a pitavasztatinnal kezelt betegek kevesebb mint 4%‑a hagyta abba a vizsgálatot a mellékhatások miatt. A kontrollos klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett pitavasztatinnal kapcsolatos mellékhatás a myalgia volt.

A mellékhatások összefoglalása

A világszerte végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban és kiterjesztett vizsgálatokban a javasolt dózisok mellett megfigyelt mellékhatások és gyakoriságuk az alábbi listában látható, szervrendszeri kategóriák szerint csoportosítva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: anaemia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori: anorexia

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: inszomnia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: fejfájás

Nem gyakori: szédülés, dysgeusia, aluszékonyság

Nem ismert: myasthenia gravis

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Ritka: csökkent látásélesség

Nem ismert: ocularis myasthenia

Fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: székrekedés, hasmenés, dyspepsia, hányinger

Nem gyakori: hasi fájdalom, szájszárazság, hányás

Ritka: glossodynia, akut pancreatitis

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Nem gyakori: emelkedett transzaminázszint (glutamát-oxálacetát-transzamináz, glutamát-piruvát-transzamináz)

Ritka: cholestaticus sárgaság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori: pruritus, bőrkiütés

Ritka: urticaria, erythema

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: myalgia, arthralgia

Nem gyakori: izomgörcsök

Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd 4.4 pont)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori: pollakisuria

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori: asthenia, rossz közérzet, fáradtság, perifériás ödéma

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a pitavasztatint szedő betegek 1,8%-nál (2800-ból 49 beteg esetében) a vér kreatin-kináz-szintje a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó értékre emelkedett. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó kreatin-kináz-szint izomtünetekkel egyidejűleg ritka, a 4 mg pitavasztatinnal kezelt 2406 betegből csak 1-nél fordult elő (0,04%).

Gyermekek és serdülők

A klinikai biztonságossági adatbázis 142 pitavasztatint szedő gyermek és serdülő biztonságossági adatait tartalmazta. Közülük 87-en voltak a 6-11 év közötti korúak, 55 beteg 12 és betöltött 18. év közötti korú volt. Összesen 91 beteg egy évig szedte a pitavasztatint, 12-en két és fél évig és 2-en pedig három évig. A mellékhatások miatt a pitavasztatinnal kezelt betegek kevesebb mint 3%‑ának kellett abbahagynia a vizsgálatot. A leggyakrabban jelentett pitavasztatinnal összefüggő mellékhatások a klinikai programban a következők voltak: fejfájás (4,9%), myalgia (2,1%) és hasi fájdalom (4,9%). Az elérhető adatok alapján gyermekeknél és serdülőknék a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan hasonló a felnőtteknél tapasztaltakhoz.

Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

Japánban közel 20 000 betegnél, egy 2 éves, prospektív, forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatot végeztek. A 20 000 betegnek a túlyomó többsége 1 mg vagy 2 mg pitavasztatint kapott és nem 4 mg-ot. A betegek 10,4%-nál jelentettek olyan mellékhatásokat, amelyeknél a pitavasztatinnal az ok-okozati összefüggést nem lehet kizárni. A betegek 7,4%-a hagyta abba a vizsgálatokat a mellékhatások miatt. A myalgia aránya 1,08% volt. A mellékhatások nagy része enyhe volt. A mellékhatások aránya a 2 év alatt magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnesisében gyógyszerallergia (20,4%) vagy máj- vagy vesebetegség (13,5%) szerepelt.

Az alábbiakban látható a javasolt dózisok alkalmazása esetén, a prospektív, forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatban megfigyelt mellékhatások és gyakoriságaik felsorolása, amelyeket a világszerte végzett, kontrollált klinikai vizsgálatokban nem észleltek.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek

Ritka: kóros májműködés, májbetegség

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: myopathia, rhabdomyolysis

A forgalomba hozatal utáni megfigyeléses vizsgálat során két esetben hospitalizációt igénylő rhabdomyolysist jelentettek (betegek 0,01%-a).

Ezenkívül a pitavasztatin összes ajánlott dózisával kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően spontán bejelentések érkeztek a vázizomzatra kifejtett hatásokról, köztük myalgiáról és myopathiáról. Rhabdomyolysisről is beszámoltak akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, beleértve a halálos kimenetelű rhabdomyolysist. Spontán jelentések a következő eseményekről is érkeztek (a gyakorisága forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban megfigyelteken alapszik).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori: hypoaesthesia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Ritka: hasi diszkomfortérzés

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem ismert: angioedema

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem ismert: lupus-szerű szindróma

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Ritka: gynaecomastia

A sztatin gyógyszercsoport hatásai

A következő mellékhatásokat jelentették néhány sztatinnál:

• alvászavarok, beleértve a rémálmokat;

• memóriavesztés;

• szexuális zavarok;

• depresszió;

• interstitiális tüdőbetegség kivételes estei, különösen hosszútávú alkalmazásnál (lásd 4.4 pont);

• diabetes mellitus: a gyakoriság a rizikófaktorok (éhomi vércukorszint ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², emelkedett trigliceridszintek, hipertónia az anamnesisben) jelenlététől vagy hiányától függ.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetére nincs speciális kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben és szükség szerint támogató terápiában kell részesíteni. A májfunkciókat és a CK‑szinteket ellenőrizni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis ilyen esetekben hatásos lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, ATC-kód: C10AA08.

Hatásmechanizmus

A pitasztatin kompetitíven gátolja a HMG-CoA-reduktázt, a koleszterinszintézis sebesség-meghatározó enzimét, gátolva a májban a koleszterinszintézist. A májban lévő LDL-receptorok expressziójának növelésével elősegíti a vérben keringő LDL felvételét, csökkentve ezzel a vér összkoleszterin (TC) és LDL-koleszterin (LDL-C) koncentrációját. A máj koleszterinszintézisének tartós gátlása által csökkenti a VLDL vérbe történő szekrécióját és a plazma trigliceridszintjét (TG).

Farmakodinámiás hatások

A pitavasztatin csökkenti a megemelkedett LDL‑C-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin (HDL-C) szintjét. Csökkenti az ApoB-szintjét és változó mértékű növekedést eredményez az ApoA1-szintjében (lásd 1. táblázat). Csökkenti továbbá a non-HDL-C-szintjét, az emelkedett TC/HDL-C- és az ApoB/ApoA1 hányadost.

1. táblázat A primaer hypercholesterinaemiában szenvedő betegek különböző dózisokkal végzett kezelésre adott válaszai (12 héten át mért értékek, a kiindulási értékhez képest, a változás korrigált átlagos százalékos értéke):

dózis	N	LDL-C	TC*	HDL-C	TG	ApoB	ApoA1
placebo	51	-4,0	-1,3	2,5	-2,1	0,3	3,2
1 mg	52	-33,0	-22,8	9,4	-14,8	-24,1	8,5
2 mg	49	-38,2	-26,1	9,0	-17,4	-30,4	5,6
4 mg	50	-46,5	-32,5	8,3	-21,2	-36,1	4,7

*nem korrigált érték

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A kontrollos klinikai vizsgálatokba 1687 primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő beteget vontak be – köztük 1239 beteget a terápiás dózissal kezeltek (a kiindulási LDL-C-érték átlaga megközelítőleg 4,8 mmol/l) – a pitavasztatin konzisztensen csökkentette az LDL-C-, az összkoleszterin-, a non-HDL-C-, a triglicerid- és az ApoB-koncentrációkat valamint megemelte a HDL-C- és az ApoA1 koncentrációját. A TC/HDL-C és az ApoB/ApoA1 hányadosok értékei csökkentek. 2 mg pitavasztatin alkalmazása az LDL-C-szintet 38–39%-kal csökkentette, a 4 mg pitavasztatin pedig 44–45%-kal. A 2 mg-ot szedő betegek nagy része elérte az Európai Atherosclerosis Társaság (European Atherosclerosis Society, EAS) az LDL-C-szintjére vonatkozó kezelési célértékét (<3 mmol/l).

Egy kontrollos klinikai vizsgálatban 942, 65 éves vagy annál idősebb, primer hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában (a kiindulási LDL-C-érték átlaga megközelítőleg 4,2 mmol/l) szenvedő beteg vett részt. Közülük 434 beteget kezeltek 1 mg, 2 mg vagy 4 mg pitavasztatinnal. Az LDL-C-értékek 31%-kal csökkentek 1 mg-os dózisú, 39%-kal 2 mg-os dózisú és 44,3%-kal 4 mg-os dózisú pitavasztatin alkalmazásakor. Körülbelül a betegek 90%-a érte el az EAS kezelési célértékét. A betegek több mint 80%-a egyéb gyógyszert is szedett egyidejűleg, de a mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt az összes kezelési csoportban. A mellékhatások miatt a betegek kevesebb mint 5%‑a hagyta abba a vizsgálatot. A biztonságossági és hatásossági eredmények a különböző életkorú alcsoportokban (65–69; 70–74 és ≥75 év) hasonlóak voltak.

Kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 761 beteg vett részt (közülük 507 beteg 4 mg pitavasztatint kapott), akik primer hypercholesterinaemiában vagy kevert dyslipidaemiában szenvedtek és 2 vagy több kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkeztek (a kiindulási LDL-C-érték átlaga megközelítőleg 4,1 mmol/l), vagy kevert dyslipidaemiában és 2. típusú cukorbetegségben szenvedtek (a kiindulási LDL-C-érték átlaga megközelítőleg 3,6 mmol/l). A résztvevők megközelítőleg 80%-a érte el a releváns EAS-célértéket (a rizikótól függően 3 mmol/l vagy 2,5 mmol/l). Az LDL-C értéke az első betegcsoportban 44%-kal, a másodikban 41%-kal csökkent.

Hosszú távú, legfeljebb 60 hétig tartó primer hypercholesterinaemiát és kevert dyslipidaemiát tanulmányozó vizsgálatokban az EAS célérték elérését az LDL-C-szint állandó és stabil csökkenése biztosította. A HDL-C-koncentrációk pedig tovább emelkedtek. Egy vizsgálatban, amelyben 1346 beteg vett részt, akik már kaptak egy 12 hetes sztatin-terápiát, ami következtében az LDL-C szintje 42,3%-kal csökkent, az EAS kezelési célértékét a résztvevők 69%-a érte el, míg a HDL-C-szint 5,6%-kal emelkedett. További 52 hétig tartó 4 mg pitavasztatin-kezeléssel az LDL-C-szint 42,9%-kal csökkent, az EAS kezelési célértékét a résztvevők 74%-a érte el, míg a HDL-C-szint 14,3%-kal nőtt.

Japánban egy 2 éves megfigyeléses vizsgálat kiterjesztéseként (LIVES-01, lásd 4.8 pont) 6582 hypercholesterinaemiában szenvedő beteget vizsgáltak, akik két éven keresztül 1 mg, 2 mg vagy 4 mg pitavasztatint szedtek majd további 3 évig folytatták a kezelést (teljes kezelés: 5 év). Az 5 éven át tartó vizsgálat alatt az LDL-C szintjének csökkenése (-30,5%) a 3. hónaptól kezdve a vizsgálat befejezéséig fennmaradt. A HDL-C-értékek a 3. hónapban 1,7%-kal, az 5. év végére pedig 5,7%-kal emelkedtek. Nagyobb HDL-C-érték-növekedést figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik alacsonyabb kiindulási HDL-C-értékkel rendelkeztek (<40 mg/dl), például a szérumszintek a 3. hónapban 11,9%-kal, az 5 év végére pedig 28,9%-kal emelkedtek.

Atherosclerosis

A Japan-ACS vizsgálat összehasonlította a 4 mg pitavasztatinnal és a 20 mg atorvasztatinnal végzett 8–12 hónapos kezelés koszorúérplakk térfogatára gyakorolt hatását 251 betegnél, akik intravaszkuláris ultrahang segítségével végzett, percutan coronaria-intervencióban részesültek akut koronária szindróma miatt. Ez a vizsgálat a plakk térfogatának körülbelül 17%-os csökkenését mutatta mindkét kezelési csoportban (-16,9±13,9% pitavasztatin és -18,1±14,2% atorvasztatin esetében). Mindkét hatóanyag non-inferiornak bizonyult a másikkal szemben. Mindkét esetben, a plakkregresszió negatív ér-remodellinggel járt együtt (113,0–105,4 mm³). Nem volt szignifikáns összefüggés az LDL-C szintjének csökkenése és a plakkregresszió között ebben a vizsgálatban, ellentétben a placebokontrollos vizsgálatok eredményeihez képest.

A mortalitásra és a morbiditásra gyakorolt kedvező hatásokat még nem értékelték.

Diabetes mellitus

Egy nyílt elrendezésű, prospektív, kontrollos vizsgálatba, 1269 csökkent glükóztoleranciával rendelkező japán beteget vontak be, akiket életmódbeli változásra randomizáltak napi 1 mg vagy 2 mg pitavasztatin alkalmazásával vagy pitavasztatin-kezelés nélkül. A kontrollcsoport 45,7%-ánál cukorbetegség alakult ki, összehasonlítva a pitavasztatin-csoporttal, ahol a betegek 39,9%-ánál alakult ki diabetes 2,8 év alatt, 0,82-es kockázati aránnyal [95%-os CI: 0,68-0,99].

4815 cukorbetegségben nem szenvedő beteg részvételével végzett, legalább 12 hetes időtartamú (nyomonkövetés súlyozott átlaga 17,3 hét [SD 17,7 hét]), randomizált, kontrollos, kettős vak vizsgálatok metaanalízise kimutatta a pitavasztatin semleges hatását az újonnan kialakuló cukorbetegség kockázatára, a kontroll betegek 0,98%-ánál és a pitavasztatint szedő betegek 0,50%-nál alakult ki cukorbetegség (relatív kockázat 0,70 [95%-os CI: 0,30-1,61]). Míg a kontroll betegek 6,5%-át (103/1579) placebóval kezelték, a többi beteg sztatinokat kapott, köztük atorvasztatint, pravasztatint és szimvasztatint.

Gyermekek és serdülők

Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban – NK-104-4.01EU (n=106; 48 fiú és 58 lány) – a hiperlipidaemia magas kockázatával (az éhomi plazma LDL-C ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l), vagy az LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l) további rizikófaktorokkal) rendelkező ≥6 és <17 év közötti gyermekek és serdülők 1 mg, 2 mg, 4 mg pitavasztatint vagy placebót kaptak 12 héten keresztül. A vizsgálat kezdetekor, a betegek nagy részét heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiával diagnosztizálták. Megközelítőleg 41%-uk 6 és <10 éves gyermek volt. Megközelítőleg 20%-uk Tanner skála szerinti II., 9%-uk III., 12%-uk IV. és 9%-uk V. stádiumba tartozott. Az LDL-C-szint átlaga 23,5%-kal csökkent az 1 mg-os, 30,1%-kal a 2 mg-os és 39,3%-kal a 4 mg-os pitavasztatin-dózis alkalmazásánál míg a placebóval 1%-os csökkenés volt megfigyelhető.

Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztési és biztonságossági vizsgálatban (NK-104-4.02EU) a hiperlipidaemia magas kockázatával rendelkező, ≥6 éves és <17 éves gyermekek és serdülők 52 héten keresztül pitavasztatint kaptak. A vizsgálatban résztvevő 113 beteg között 55 fiú és 58 lány volt, köztük 87 beteg vett részt a 12 hetes placebokontrollos vizsgálatban. Mindegyik beteg naponta 1 mg pitavasztatinnal kezdte a kezelést, majd 2 mg vagy 4 mg pitavasztatin dózisra titrálhatták fel őket annak érdekében, hogy elérjék az optimális LDL-C-célértéket (<110 mg/dl; 2,8 mmol/l), ami a 4. és 8. heti LDL-C-értékeken alapszik. A vizsgálat kezdetekor, a betegek 37%-a volt 6 és <10 éves gyermek és körülbelül 22% a Tanner skála szerinti II., 11% III., 12% IV. és 13% az V. stádiumba tartozott. A betegek nagy részét (n=103) a napi 4 mg dózisra titrálták fel. Az LDL-C-szint átlaga 37,8%-kal csökkent az 52. heti végponton. Összesen 47 beteg (42,0%) érte el az AHA minimális LDL-C-szint-célértéket (<130 mg/dl) és 23-an (20,5%) érték el az ideális LDL-C-célértéket (<110 mg/dl) az 52. héten. Az LDL-C átlagos csökkenése a ≥6-<10 év közötti betegeknél (n=42) 40,2% volt az 52. heti végponton, míg a ≥10-<16 év közötti korúaknál (n=61) ez az érték 36,7% és a ≥16-<17 éveseknél (n=9) pedig 34,5% volt. A betegek neme látszólag nem befolyásolta a választ. Ezenkívül az összkoleszterinszint átlaga 29,5%-kal, a trigliceridszint átlaga 7,6%-kal csökkent az 52. heti végponton.

Az Európai Gyógyszerügynökség Gyermekgyógyászati Bizottsága 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél és homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Pitilox vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől.

HIV-fertőzött populáció

A pitavasztatin és más sztatinok LDL-C-szintre kifejtett hatássosága kisebb a hypercholesterinaemiában szenvedő, HIV-fertőzött vagy arra kezelést kapó betegeknél, mint az elsődleges hypercholesterinaemiában és kevert dyslipidaemiában szenvedő és nem HIV-fertőzött betegeknél.

Az INTREPID vizsgálatban, összesen 252 HIV-fertőzött dyslipidaemiás beteget (n=126 karonként) vontak be, a vizsgálat egy 4 hetes kimosási (wash out)/diétás bevezető szakasszal kezdődött, majd napi egyszer 4 mg pitavasztatin-kezelésre vagy 40 mg pravasztatin-kezelésre randomizálták őket, ezt 52 héten keresztül kapták. Az elsődleges hatékonysági végpontot a 12. hétnél állapították meg.

Az éhomi szérum LDL-C-szint a pitavasztatinnal kezelt csoportban 12 hét alatt 31%-kal, 52 hét alatt 30%-kal csökkent, míg a pravasztatinnal kezelt csoportban ezek az értékek 21% és 20% (LS kezelési különbség átlaga a 12. héten -9,8%, P <0,0001, az 52. héten -8,4% P =0,0007). Statisztikailag szignifikáns kezelési különbség volt a kiindulási érték és a 12. és 52. héten mért értékek esetén, a változás százalékos átlagában az összkoleszterin, non-HDL-koleszterin és az ApoB-szintjének másodlagos hatásossági végpontjaiban. Mindegyik paraméter esetén nagyobb mértékű csökkenés volt tapasztalható a pitavasztatin-csoportban a pravasztatin-csoporthoz képest. Sem új biztonsági szignálokat, sem nemkívánatos eseményeket nem figyeltek meg 4 mg pitavasztatin alkalmazása mellett. Az 52. héten virológiai hatástalanságot (amelyet a következőképp határoztak meg: HIV-1 RNS virális terhelési értéke >200 kópia/ml és >0,3-log növekedés a kiindulási értéktől) jelentettek 4 alanynál (3,2%) a pitavasztatin-csoportban és 6 alanynál (4,8%) a pravasztatin-csoportban, az egyes kezelési csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A pitavasztatin gyorsan felszívódik a gastrointestinalis traktus felső részéből és szájon át történő alkalmazás után 1 órán belül eléri a maximális plazmakoncentrációt. Az étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A változatlan hatóanyag enterohepatikus körforgáson megy keresztül, jól felszívódik a jejunumból és az ileumból. A pitavasztatin abszolút biohasznosulása 51%.

Eloszlás

A pitavasztatin fehérjekötődése a humán plazmában több mint 99%, nagyrészt albuminhoz és alfa-1-savas-glikoproteinhez kötődik. Az átlagos eloszlási térfogata megközelítőleg 133 liter. A pitavasztatin aktív transzporttal jut a metabolizmus helyszínére, a májsejtekbe, ahova többféle májtranszporteren keresztül, köztük az OATP1B1 és az OATP1B3, jut be. A plazma AUC-értéke változó, a legnagyobb és a legkisebb értékek közötti körülbelül négyszeres az eltérés. Az SLCO1B1-val (OATP1B1-t kódoló gén) végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy ennek a génnek a polimorfizmusa lehet felelős az AUC variabilitásáért. A pitavasztatin nem szubsztrája a p-glikoproteinnek.

Biotranszformáció

A pitavasztatin változatlan formája az elsődleges gyógyszer a plazmában. A fő metabolit egy inaktív lakton, amely az UDP-glükuroniltranszferáz (UGT1A3 és 2B7) által, észter-típusú pitavasztatin-glükoronid konjugátumon keresztül keletkezik. 13 emberi citokróm P450 (CYP) izoformát felhasználó in vitro vizsgálatok eredményei alapján a pitavasztatin metabolizmusa CYP-enzimeken keresztül minimális. A CYP2C9 (és kisebb mértékben a CYP2C8) felelős a pitavasztatin minor metabolitjaivá történő átalakításában.

Elimináció

A pitavasztatin változatlan formában gyorsan kiürül a májból az epébe, ugyanakkor enterohepatikus körforgáson megy keresztül, ami hozzájárul a hatásának időtartamához. A pitavasztatin kevesebb mint 5%-a ürül a vizelettel. A plazma elimináció felezési ideje 5,7 óra (egyszeri dózis) és 8,9 óra (steady-state) között változik. Az oralis látszólagos clearence mértani átlaga egyszeri dózis után 43,4 l/óra.

Táplálék hatása

Magas zsírtartalmú étel elfogyasztásakor a pitavasztatin maximális plazmakoncentrációja 43%-kal csökkent, de az AUC-érték változatlan maradt.

Különleges betegcsoportok

Idősek: Egy egészséges fiatal és idős (≥65 éves) önkénteseket összehasonlító farmakokinetikai vizsgálatban a pitavasztatin AUC-értéke 1,3-szor magasabb volt az idősebb alanyoknál. A klinikai vizsgálatok szerint ennek nincsen hatása a pitavasztatin biztonságosságára és hatásosságára az idős betegeknél.

Nem: Egy egészséges férfi és nő önkénteseket összehasonlító farmakokinetikai vizsgálatban a pitavasztatin AUC-értéke nőknél 1,6-szorosára növekedett. Ennek a klinikai vizsgálatokban nőknél a pitavasztatin biztonságosságára és hatássoságára nincsen hatása.

Rassz: Nem volt különbség a pitavasztatin farmakokinetikai profiljában a japán és kaukázusi egészséges önkéntesek között, ha az életkort és a testtömeget is figyelembe vették.

Gyermekek és serdülők: Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre gyermekeknél és serdülőknél. Az NK-104-4.01EU vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a szórványos mintavételek alapján dózisfüggő hatást mutattak ki a pitavasztatin plazmakoncentrációjára a dózis bevétele után 1 órával. Azt is jelezték, hogy a dózis beadása után 1 órával a koncentráció fordítottan arányos volt a testtömeggel és magasabb lehet gyermekeknél, mint felnőtteknél.

Vesekárosodás: Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél az AUC-érték 1,8-szorosára nőtt, a hemodialízis-kezelés alatt álló betegeknél az AUC-érték 1,7-szeresére nőtt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás: Enyhe májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh A) az AUC-érték 1,6-szorosa volt az egészséges alanyoknál mért értéknek, míg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh B) az AUC-érték 3,9-szerese volt. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dóziskorlátozás ajánlott (lásd 4.2 pont). A Pitilox ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságosság, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Vesetoxicitásra utaló jeleket észleltek majmokban a felnőtteknél alkalmazott napi 4 mg dózissal elértnél nagyobb expozíció esetén. A vizelettel történő kiválasztás jóval nagyobb szerepet játszik a majmoknál, mint más állatfajok esetében. Máj mikroszómákkal történő in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy ez egy majom-specifikus metabolit következménye lehet. A majmoknál megfigyelt vesére gyakorolt hatásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentősége embereknél, azonban a vesét érintő mellékhatások lehetőségét nem lehet teljesen kizárni.

A pitavasztatin nem befolyásolta a termékenységet vagy a reprodukciós teljesítményt és nem észleltek teratogén potenciálra utaló bizonyítékot. Ugyanakkor nagy dózisoknál anyai toxicitást figyeltek meg. Egy, patkányokon végzett vizsgálat a nőstények halálozását mutatta ki elléskor vagy annak közelében, ami magzati és újszülöttkori halálozással társult 1 mg/ttkg/nap (megközelítőleg 4-szerese az embereknél alkalmazott legnagyobb dózisnak, AUC alapján) alkalmazásakor. Fiatal állatokkal nem végeztek vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz-monohidrát;

hipromellóz;

hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú);

magnézium-sztearát.

Filmbevonat

hipromellóz;

titán-dioxid (E171);

talkum;

propilénglikol (E1520);

sárga vas-oxid (E172) – csak az 1 mg-os és 2 mg-os hatáserősségekben

vörös vas-oxid (E172) – csak a 2 mg-os és 4 mg-os hatáserősségekben

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7, 28, 30, 56, 60, 84, 90 vagy 100 filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

7, 28, 56 vagy 84 filmtabletta naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

7×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 84×1, 90×1 vagy 100×1 filmtabletta adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

7×1, 28×1, 56×1 vagy 84×1 filmtabletta naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Pitilox 1 mg filmtabletta

OGYI-T-24438/01 7× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/02 7× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/03 7×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/04 7×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/05 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/06 28× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/07 28×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/08 28×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/09 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/10 30×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/11 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/12 56× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/13 56×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/14 56×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/15 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/16 60×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/17 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/18 84× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/19 84×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/20 84×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/21 80× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/22 80×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/23 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/24 100×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

Pitilox 2 mg filmtabletta

OGYI-T-24438/25 7× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/26 7× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/27 7×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/28 7×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/29 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/30 28× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/31 28×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/32 28×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/33 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/34 30×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/35 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/36 56× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/37 56×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/38 56×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/39 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/40 60×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/41 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/42 84× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/43 84×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/44 84×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/45 80× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/46 80×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/47 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/48 100×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

Pitilox 4 mg filmtabletta

OGYI-T-24438/49 7× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/50 7× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/51 7×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/52 7×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/53 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/54 28× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/55 28×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/56 28×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/57 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/58 30×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/59 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/60 56× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/61 56×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/62 56×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/63 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/64 60×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/65 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/66 84× naptárjelzéses PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/67 84×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/68 84×1 naptárjelzéses, adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/69 80× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/70 80×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/71 100× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24438/72 100×1 adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. augusztus 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. augusztus 14.