PIXOROSO 20 mg/4 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pixoroso 10 mg/4 mg filmtabletta

Pixoroso 10 mg/8 mg filmtabletta

Pixoroso 20 mg/4 mg filmtabletta

Pixoroso 20 mg/8 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Pixoroso 10 mg/4 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 4 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

Pixoroso 10 mg/8 mg filmtabletta

10 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 8 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

Pixoroso 20 mg/4 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 4 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

Pixoroso 20 mg/8 mg filmtabletta

20 mg rozuvasztatint (rozuvasztatin-kalcium formájában) és 8 mg perindopril-terc-butil-amint tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Pixoroso 10 mg/4 mg filmtabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „S1” jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 9 mm.

Pixoroso 10 mg/8 mg filmtabletta

Világos barnássárga, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „S2” jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 11 mm.

Pixoroso 20 mg/4 mg filmtabletta

Narancssárgás rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „S3” jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 11 mm.

Pixoroso 20 mg/8 mg filmtabletta

Sötét rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán „S4” jelöléssel ellátva. A filmtabletta átmérője kb. 11 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pixoroso szubsztitúciós terápiaként javallott hypertonia esetén – ha a vérnyomás megfelelően be van állítva a kombinációval azonos dózisban, egyidejűleg adott rozuvasztatin és perindopril alkalmazásával – olyan felnőtt betegek számára, akiknél az első cardiovascularis esemény kialakulásának nagy a kockázata (major cardiovascularis események megelőzésére), vagy akiknél egyidejűleg fennáll az alábbi betegségek valamelyike:

- primer hypercholesterinaemia (IIa típus, a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiát is ideértve) vagy kevert dyslipidaemia (IIb típus),

- homozygota familiaris hypercholesterinaemia.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A szokásos adagolás naponta egy filmtabletta.

A fix dózisú kombináció nem alkalmazható kezdő terápiaként.

Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, a kombináció egyes hatóanyagaival külön-külön titrálást kell végezni.

A betegeknek folytatniuk kell a standard koleszterinszint-csökkentő étrendet a Pixoroso-val történő kezelés alatt.

Vesekárosodás

A Pixoroso-t a ≥60 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegek szedhetik. A gyógyszer nem alkalmas <60 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek kezelésére. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás ajánlott az egyes hatóanyagok monokomponensű készítményeivel (lásd 4.4 pont). Súlyos vesekárosodásban a rozuvasztatin bármely dózisának alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 és 5.2 pont).

Idősek

Idősek a veseműködés figyelembevételével kezelhetők Pixoroso-val (lásd a 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A Pixoroso körültekintéssel alkalmazandó májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Pixoroso ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegek számára (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

A szisztémás rozuvasztatin-expozíció ≤7-es Child–Pugh-pontszám esetében nem nőtt, azonban 8-as vagy 9-es Child–Pugh-pontszám mellett megnövekedett szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél megfontolandó a veseműködés kivizsgálása (lásd 4.4 pont). Kilencnél nagyobb Child–Pugh-pontszám esetében nincs tapasztalat.

Gyermekek és serdülők

A Pixoroso biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok, ezért alkalmazása nem javasolt gyermekek és serdülők számára.

Rassz

Ázsiai betegeknél fokozott szisztémás expozíciót figyeltek meg (lásd a 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Genetikai polimorfizmus

A genetikai polimorfizmus bizonyos típusairól ismert, hogy fokozhatják a rozuvasztatin expozícióját (lásd 5.2 pont). Az ismerten ilyen típusú polimorfizmussal rendelkező betegeknél a rozuvasztatin kisebb napi dózisa javasolt.

Egyidejű terápia

A Pixoroso-ban lévő rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja (például OATP1B1 és BCRP). A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata fokozódik, amikor a Pixoroso-t egyidejűleg alkalmazzák bizonyos olyan gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik a rozuvasztatin plazmakoncentrációját az ezekkel a transzportfehérjékkel történő interakció következtében (például ciklosporin és bizonyos proteázinhibitorok, beleértve a ritonavir kombinációját atazanavirrel, lopinavirrel és/vagy tipranavirrel; lásd 4.4 és 4.5 pont). Amikor csak lehetséges, más gyógyszer alkalmazását kell megfontolni, és ha szükséges, mérlegeljük a Pixoroso-terápia átmeneti felfüggesztését. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek a Pixoroso-val történő együttes alkalmazása elkerülhetetlen, az egyidejű kezelésnek és a rozuvasztatin-adagolás módosításának előnyét és kockázatát kell gondosan mérlegelni (lásd 4.5 pont). Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, a kombináció egyes hatóanyagaival külön-külön titrálást kell végezni.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Pixoroso-t naponta egyszer reggelenként, étkezés előtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy bármely más ACE-gátlóval (az angiotenzin-konvertáló enzim gátlói) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema a kórtörténetben;

• Hereditaer vagy idiopathiás angiooedema;

• Aktív májbetegség, beleértve az ismeretlen eredetű, tartós szérumtranszaminázszint-emelkedést, valamint bármilyen szérumtranszaminázszint-emelkedést; amennyiben az a normálérték felső határának (upper level of normal, ULN) háromszorosát meghaladja;

• Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc);

• Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont);

• Myopathia;

• Olyan betegeknél, akiket egyidejűleg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációjával kezelnek (lásd 4.5 pont);

• Ciklosporin egyidejű alkalmazása;

• Egyidejű alkalmazás aliszkirén-tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban (GFR <60 ml/perc/1,73 m²) szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 5.1 pont);

• Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Pixoroso-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követően szabad elkezdeni (lásd 4.4. és 4.5 pont).

• Extracorporalis kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik (lásd 4.5 pont);

• Terhesség és szoptatás alatt, valamint fogamzóképes nőknél, akik nem védekeznek megfelelő hatékonyságú fogamzásgátló módszerrel (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A rozuvasztatinnal és a perindoprillal kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések vonatkoznak Pixoroso-ra is.

Májra gyakorolt hatások

Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében is, a rozuvasztatin alkalmazása óvatosságot igényel a nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy ha az anamnézisben májbetegség szerepel. Májfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt a rozuvasztatin alkalmazását megelőzően, illetve a kezelés kezdetétől számított 3 hónap múlva.

Azoknál a betegeknél, akiknél hypothyreosis vagy nephrosis szindróma következtében szekunder hypercholesterinaemia alakul ki, a rozuvasztatin-terápia megkezdése előtt az alapbetegség kezelése szükséges.

Ritkán összefüggést találtak ACE-gátlók szedése és egy olyan tünetegyüttes között, amely cholestaticus sárgasággal kezdődik, és fulmináns májnekrózist és (néha) halált okoz. A szindróma mechanizmusa nem tisztázott.

Figyelembe véve a rozuvasztatin és a perindopril hatásait, a Pixoroso ellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél vagy ismeretlen eredetű, tartós szérumtranszaminázszint-emelkedés esetén, amely meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 pont). A Pixoroso körültekintéssel alkalmazandó májkárosodásban szenvedő betegeknél és nagy mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél és/vagy ha az anamnézisükben májbetegség szerepel. Amennyiben dózismódosítás szükséges, a kombináció egyes hatóanyagaival külön-külön titrálást kell végezni.

Ha a Pixoroso-t szedő betegnél icterus lép fel vagy jelentős mértékű májenzimszint-emelkedés alakul ki, abba kell hagyni a Pixoroso-kezelést és a beteget további orvosi megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

A vázizomzatra kifejtett hatások

A vázizmok érintettségéről, pl. myalgia, myopathia és ritkán rhabdomyolysis, számoltak be a rozuvasztatinnal kezelt betegek esetében, bármely dózis, de különösen 20 mg-nál nagyobb dózis alkalmazásakor. Rhabdomyolysis eseteit nagyon ritkán jelentették ezetimib és HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok kombinációjának alkalmazásakor. Mivel farmakodinámiás interakció lehetősége nem zárható ki (lásd 4.5 pont), ezért ezen gyógyszerek kombinációs alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni.

A rozuvasztatint – csakúgy, mint más HMG-CoA-reduktáz-inhibitort – csak elővigyázatossággal lehet felírni olyan betegeknek, akiknél myopathia/rhabdomyolysis kialakulására hajlamosító tényezők állnak fenn. Ezek a következő tényezők:

• vesekárosodás;

• hypothyreosis;

• örökletes izombetegség az egyéni vagy a családi kórtörténetben;

• az anamnézisben egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitor vagy fibrát alkalmazása mellett kialakult izomkárosodás;

• alkoholabúzus;

• 70 év feletti életkor;

• olyan esetek, amikor a plazmakoncentráció emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont);

• fibrát egyidejű alkalmazása.

Ezeknél a betegeknél a kezeléssel járó kockázatot mérlegelni kell a terápia lehetséges előnyével szemben, továbbá klinikai monitorozás ajánlott. Amennyiben a kezelés előtti CK‑szint jelentősen emelkedett (>5× ULN), a kezelést nem szabad elkezdeni.

Kreatin-kináz-szint mérése

A kreatin-kináz (CK) szintjét nem szabad mérni kimerítő fizikai igénybevételt követően vagy a CK-szint növekedését okozó egyéb elfogadható ok fennállása esetén, mert ez a mérési eredmény kiértékelésében félrevezető lehet. Amennyiben a CK-szint a kezelés megkezdése előtt jelentősen emelkedett (>5× ULN), 5-7 napon belül kontrollmérést kell végezni. Ha az ismételt mérés a kiindulási CK >5× ULN értéket erősíti meg, a kezelést nem szabad elkezdeni.

A kezelés ideje alatt

A betegeket meg kell kérni, hogy ismeretlen eredetű izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök jelentkezéséről haladéktalanul számoljanak be, főleg, ha azt rosszullét, láz kíséri. Ezeknél a betegeknél a CK‑szint ellenőrzése szükséges. A terápiát fel kell függeszteni, amennyiben a CK-szint jelentősen megemelkedik (>5× ULN), vagy az izomtünetek súlyossá válnak és a mindennapi tevékenység során panaszokat okoznak (akkor is, ha a CK-szint ≤5× ULN). Ha a tünetek megszűnnek, és a CK-szint is normalizálódik, a legkisebb dózisú rozuvasztatin vagy egyéb HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitor‑kezelés újraindítása megfontolandó, szoros monitorozás mellett. Tünetmentes betegeknél a CK-szint rutinszerű monitorozása nem indokolt. Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) a sztatinokkal – beleértve a rozuvasztatint – végzett kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t proximalis izomgyengeség és emelkedett kreatin-kináz-szérumérték jellemzi, amelyek a sztatinkezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.

Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve – ha ezek már korábban fennálltak – súlyosbították e betegségeket (lásd 4.8 pont). A Pixoroso alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg alkalmazni kezdte (ismét) ugyanazt vagy egy másik sztatint.

Egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés

Klinikai vizsgálatokban annál a kevés betegnél, akit rozuvasztatint tartalmazó terápiával is kezeltek egyidejűleg, a vázizmokat érintő mellékhatások növekedése nem volt bizonyított. Ugyanakkor egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitor együttadása fibrinsav-származékokkal (mint pl. gemfibrozil), ciklosporinnal, nikotinsavval, azol típusú antimikotikumokkal, proteázinhibitorokkal és makrolid antibiotikumokkal a myositis és a myopathia incidenciájának növekedését okozta. A gemfibrozil néhány HMG-CoA-reduktáz-inhibitorral együttadva növeli a myopathia kockázatát, ezért a rozuvasztatin és a gemfibrozil kombinációja nem ajánlott. A rozuvasztatin fibrátokkal vagy niacinnal kombinált alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a további lipidszintcsökkentés előnyét az ezen kombinációk alkalmazásának kockázatával szemben. A 40 mg-os dózis alkalmazása ellenjavallt fibrát egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A Pixoroso-t tilos adni szisztémásan alkalmazott fuzidinsav-készítményekkel együtt, vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követő 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél nélkülözhetetlennek tekintik a fuzidinsav szisztémás alkalmazását, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani a sztatinkezelést. Fuzidinsav és sztatin kombinációval kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysisről számoltak be (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztalnak, azonnal forduljanak orvoshoz. A sztatinkezelés a fuzidinsav utolsó dózisa után 7 nappal kezdhető újra. Kivételes esetekben, amikor tartós fuzidinsav‑kezelésre van szükség (pl. súlyos fertőzések kezelése céljából), a Pixoroso és a fuzidinsav egyidejű adását esetenként kell mérlegelni, és az alkalmazás szoros orvosi felügyelet igényel.

A rozuvasztatint nem szabad súlyos, akut állapotban alkalmazni, amikor myopathia gyanúja merül fel, vagy amikor a rhabdomyolysis miatti szekunder veseelégtelenség kialakulásának kockázata áll fenn (pl. szepszis, hypotonia, nagyobb műtéti beavatkozás, trauma, súlyos metabolikus és endokrin rendellenességek, az elektrolitháztartás zavara, nem uralható görcsrohamok).

Súlyos, bőrt érintő mellékhatások

A rozuvasztatin-kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) is, amely életveszélyes vagy halálos kimenetű is lehet (lásd 4.8 pont). A beteget a gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szoros felügyelet szükséges. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a rozuvasztatin alkalmazását azonnal fel kell függeszteni, és más kezelés lehetőségét kell megfontolni.

Ha a betegnél súlyos mellékhatás – például SJS vagy DRESS – jelentkezik a Pixoroso alkalmazása során, akkor ennél a betegnél a Pixoroso-kezelés újrakezdése a későbbiekben is tilos.

Proteázinhibitorok

A rozuvasztatin megnövekedett szisztémás expozícióját figyelték meg azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik rozuvasztatint kaptak egyidejűleg, különböző proteázinhibitorok és ritonavir kombinációjával. Figyelembe kell venni a proteázinhibitorokkal kezelt HIV-betegek esetében mind a rozuvasztatin alkalmazásából származó lipidszintcsökkenés előnyét, mind a nagyobb rozuvasztatin-plazmakoncentráció lehetőségét a rozuvasztatin-kezelés elkezdésekor és a rozuvasztatin-dózis emelésekor. Bizonyos proteázinhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás nem javasolt, kivéve, ha a rozuvasztatin dózisát módosítják (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

A sztatinok – főleg hosszú távon történő – alkalmazása mellett, kivételes esetekben beszámoltak interstitialis tüdőbetegség kialakulásáról (lásd 4.8 pont). A jellemző tünetek közé sorolhatók a nehézlégzés, a száraz köhögés, az általános állapot rosszabbodása (fáradtság, testtömegcsökkenés, láz). Amennyiben felmerül a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatinterápiát fel kell függeszteni.

Diabeteses betegek

Egyes bizonyítékok alapján a sztatinok mint gyógyszercsoport, emelik a vércukorszintet, továbbá antidiabetikus kezelést igénylő hyperglykaemiát okozhatnak azoknál a betegeknél, akiknél nagy a diabetes későbbi kialakulásának kockázata. Ennél a kockázatnál jelentősebb a sztatinok érrendszeri kockázatot csökkentő hatásának előnye, ezért nem indokolt a sztatinkezelés leállítása. A kockázatnak kitett betegek (éhomi glükózszint 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², hypertriglyceridaemia, hypertonia) klinikai és biokémiai monitorozása szükséges a nemzeti irányelveknek megfelelően.

A JUPITER vizsgálatban a diabetes mellitus összesített gyakorisága 2,8% volt a rozuvasztatin-, és 2,3% a placebokezelés esetén, és főleg azoknál a betegeknél fordult elő diabetes, akik éhomi glükózszintje 5,6–6,9 mmol/l volt.

Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabéteszes betegeknél a glykaemiás kontroll szoros monitorozása szükséges az ACE-gátló-kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Stabil koszorúér-betegség

Ha a Pixoroso-kezelés első hónapjában súlyos vagy nem súlyos instabil angina pectoris epizód fordul elő, a kezelés folytatása előtt az előny/kockázat gondos értékelését kell elvégezni.

Hypotonia

Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán fordul elő tüneteket okozó hypotonia, kialakulása nagyobb valószínűséggel várható diuretikus kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés vagy hányás, illetve súlyos, reninfüggő hypertoniában szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tüneteket okozó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, vesekárosodás fennállásakor vagy anélkül is, észleltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel azoknál a betegeknél fordulhat elő, akiknél súlyosabb fokú szívelégtelenség áll fenn, amit a nagy dózisú kacsdiuretikum-kezelés, hyponatraemia és funkcionális vesekárosodás is jelez. Tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázata esetén szoros monitorozás mellett kell elkezdeni a kezelést, illetve elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Hasonló körültekintés szükséges ischaemiás szívbetegségben vagy agyi érbetegségben szenvedő betegeknél, mert a nagymértékű vérnyomásesés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis eseményhez vezethet.

Hypotonia fellépésekor a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú, izotóniás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A múló jellegű hypotonia fellépése nem zárja ki a további kezelést, ami már általában nem ütközik nehézségbe a vérnyomás volumenpótlással végzett normalizálása után.

Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása a Pixoroso hatására tovább csökkenhet. Erre számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat az egyes hatóanyagok dózisának csökkentése vagy Pixoroso adagolásának felfüggesztése.

Aorta- és mitralisbillentyű-stenosis / hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril csak elővigyázatossággal adható olyan betegnek, akinél mitralisbillentyű-stenosis és bal kamrai kiáramlási obstrukció (mint pl. aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia) áll fenn.

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodás (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance) esetén a kezelés ellenjavallt.

A Pixoroso nem alkalmas <60 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegek kezelésére. Ezeknél a betegeknél egyénre szabott dózistitrálás ajánlott az egyes hatóanyagok monokomponensű készítményeivel (lásd 4.2 pont).

Egyes betegeknél az arteria renalis kétoldali – vagy az egy vesével élők veseartériájának – szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés ideje alatt emelkedhet a vér karbamid- és kreatininszintje, ami általában a kezelés felfüggesztésével reverzibilis. Ez különösen valószínű veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Renovascularis hypertonia egyidejű fennállásakor fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Ezen betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett és kis dózisokkal kell elkezdeni, majd körültekintően végezni a dózistitrálást. Az említett rendellenességek kialakulásához a diuretikumok alkalmazása is hozzájárulhat, ezért ezek alkalmazását a Pixoroso-kezelés első néhány hetében mellőzni kell és a veseműködést monitorozni szükséges.

Egyes, megnyilvánuló veseérbetegségben nem szenvedő hypertoniás betegeknél a szérumkarbamid- és szérumkreatinin-szint általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a perindoprilt diuretikummal adták együtt. Ez a rendellenesség már fennálló vesekárosodásban nagyobb eséllyel jelentkezik; az egyes hatóanyagok dózisának csökkentését és/vagy a diuretikum és/vagy a Pixoroso-kezelés abbahagyását teheti szükségessé.

Nagyobb, különösen a 40 mg‑os rozuvasztatin-dózissal kezelt betegeknél tesztcsíkvizsgálattal kimutatott, főleg tubularis eredetű proteinuriát figyeltek meg, amely a legtöbb esetben átmeneti volt, vagy csak időszakosan jelentkezett. A proteinuria nem feltétlenül jelzi akut vagy súlyosbodó vesebetegség kialakulását (lásd 4.8 pont).

Hemodializált betegek

Anafilaktoid reakciókról számoltak be high-flux membránnal dializált, egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben is részesülő betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő hatóanyag alkalmazását.

Vesetranszplantáció

A közelmúltban veseátültetésen átesett betegek Pixoroso-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok.

Renovascularis hypertonia

Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikum-kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszintjének csupán kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is.

Túlérzékenység/Angiooedema

Ritkán az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be ACE-gátlót (beleértve a perindoprilt) szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ez bármikor előfordulhat a terápia során. Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a perindopril adását és megfelelően monitorozni kell a beteg állapotát, amíg meg nem bizonyosodnak a tünetek teljes megszűnéséről. Azokban az esetekben, amikor a duzzanat az arcra és az ajkakra korlátozódott, a tünetek általában kezelés nélkül rendeződtek, bár enyhítésükben előnyösnek bizonyultak az antihisztaminok.

A gégeödémával társult angiooedema fatális kimenetelű lehet. Amikor a folyamat kiterjed a nyelvre, a glottisra vagy a gégére, az valószínűleg légúti obstrukciót okoz, így azonnal sürgősségi terápiát kell alkalmazni. Ez magában foglalhatja adrenalin adását és/vagy a szabad légút biztosítását. A beteget szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani mindaddig, amíg a tünetek teljesen és tartósan meg nem szűnnek.

Azoknál a betegeknél, akiknél ACE-gátló-kezeléshez nem köthető angiooedema szerepel az anamnézisben, fokozott lehet a kockázat az ACE-gátló szedésével kapcsolatos angiooedema kialakulására (lásd 4.3 pont).

ACE-gátlóval kezelt betegeknél ritkán intestinalis angiooedemát jelentettek. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, illetve anélkül) jelentkezett; néhány esetben nem volt előzőleg angiooedema az arcon és a C1-észteráz szintje normális volt. Az angiooedemát hasi CT- vagy ultrahangvizsgálattal, illetve sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és a tünetek az ACE-gátló-kezelés felfüggesztése után megszűntek.

Az ACE-gátló kezelésben részesülő betegeknél jelentkező hasi fájdalom differenciáldiagnosztikája során gondolni kell az intestinalis angioodemára.

A perindopril egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angioodema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó dózisát követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).

Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (pl. racekadotril), mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angioodema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzésfunkció-károsodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (pl. linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anafilaktoid reakciók alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL-) aferezis során

ACE-gátlókat szedő betegek, dextrán-szulfáttal végzett, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL-) aferezis során ritkán, életveszélyes anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha a minden egyes aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE-gátló-kezelést.

Anafilaktoid reakciók deszenzibilizáció során

ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizációs (pl. Hymenoptera méreg) kezelés során anafilaktoid reakciókat tapasztaltak. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók elkerülhetők voltak az ACE-gátló-terápia átmeneti felfüggesztésével, ám ismét megjelentek, amint – figyelmetlenség miatt – újra szedni kezdték a gyógyszert.

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

ACE-gátlóval kezelt betegeknél neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia kialakulásáról számoltak be. Ép veseműködés esetén, illetve egyéb súlyosbító tényezők híján ritkán alakul ki neutropenia. Kollagén vascularis betegségekben, immunszupresszív kezelés során, allopurinol vagy prokainamid adagolásának ideje alatt (és mindezen súlyosbító tényezők kombinációi esetén) különösen körültekintően kell alkalmazni a perindoprilt, főleg, ha a beteg már a kezelés előtt vesekárosodásban szenvedett. E betegek közül néhány esetében súlyos fertőzés alakult ki, ami olykor nem reagált az erélyes antibiotikum‑kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban alkalmazzák a perindoprilt, ajánlatos rendszeresen ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, illetve figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló jelet (pl. torokfájdalmat, lázat) észlelnek.

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatok során az ázsiai betegeknél a rozuvasztatin-expozíció növekedését mutatták ki a kaukázusi betegekkel összehasonlítva (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Az ACE-gátlók fekete bőrű betegeknél nagyobb arányban okoznak angiooedemát, mint nem fekete bőrű betegek esetében. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindopril kevésbé hatékony vérnyomáscsökkentőnek bizonyulhat fekete bőrűeknél, mint a nem fekete bőrűeknél – feltehetőleg azért, mert a fekete bőrű hypertoniás populációban nagyobb az alacsony reninszint prevalenciája.

Köhögés

ACE-gátlók szedésével összefüggésben beszámoltak köhögésről. A köhögés jellemzően improduktív, tartósan fennáll és a terápia felfüggesztése után megszűnik. A köhögés differenciáldiagnosztikája során gondolni kell az ACE-gátló által kiváltott köhögésre.

Sebészi beavatkozás / anesztézia

Nagyobb sebészeti beavatkozás és hypotoniát okozó szerrel végzett anesztézia során a perindopril blokkolhatja a kompenzatorikus reninkiáramlás által (másodlagosan) előidézett angiotenzin II-képződést. A kezelést a sebészeti beavatkozás előtt egy nappal fel kell függeszteni. Amennyiben előfordul hypotonia, és vélhetően ezen mechanizmussal magyarázható, az volumenpótlással rendezhető.

Hyperkalaemia

Néhány ACE-gátlóval (beleértve a perindoprilt) kezelt betegnél a szérumkáliumszint emelkedése volt megfigyelhető. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői: veseelégtelenség, a veseműködés romlása, időskor (70 év felett), diabetes mellitus, interkurrens szövődmények – főként dehidráció, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis és a káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid) egyidejű alkalmazása, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók, továbbá olyan gyógyszerek szedése, amelyek alkalmazása a szérumkáliumszint emelkedésével jár (pl. heparin, ko‑trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok vagy a káliumtartalmú sópótlók alkalmazása – mindenekelőtt a vesekárosodásban szenvedő betegeknél – a szérumkáliumszint jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, olykor végzetes szívritmuszavarokat okozhat. Az ACE‑gátló‑kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Ha szükségesnek ítélik meg a fent említett gyógyszerek Pixoroso‑val történő egyidejű alkalmazását, akkor azok megfelelő körültekintéssel alkalmazhatók a szérumkáliumszint gyakori ellenőrzése mellett (lásd 4.5 pont).

Lítiummal való kombináció

A lítiumot és a perindoprilt általában nem javasolt egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril és a káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók együttes szedése általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és vesekárosodás kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Primer aldoszteronizmus

Primer aldoszteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin–angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért a Pixoroso alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek interakciós vizsgálatokat Pixoroso és más gyógyszerek között, habár rozuvasztatinnal és perindoprillal külön-külön folytattak vizsgálatokat. Ezeknek az eredményei alább láthatóak.

A rozuvasztatinra vonatkozóan

Az egyidejűleg adott gyógyszerek hatása a rozuvasztatinra

Transzportfehérje‑gátlók: A rozuvasztatin bizonyos transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve a hepaticus uptake transzporter OATP1B1‑et és efflux transzporter BCRP‑t. A rozuvasztatin egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel, amelyek inhibitorai ezeknek a transzportfehérjéknek, a rozuvasztatin magasabb plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát okozhatja (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont 1. táblázat).

Ciklosporin: Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC-értéke átlagosan hétszer nagyobb volt az egészséges önkénteseknél mért értékhez képest (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ciklosporint kapnak (lásd 4.3 pont). A ciklosporin plazmakoncentrációja rozuvasztatin egyidejű alkalmazása során nem változott.

Proteázinhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteázinhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd 1. táblázat). Például egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatint és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi állapotban mért (steady‑state) AUC-értékének kb. 3‑szoros, és C_max értékének 7-szeres emelkedését okozta. A rozuvasztatin és néhány proteázinhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosításának gondos mérlegelése után. A dózismódosítás a rozuvasztatin-expozíció várható növekedésén alapul (lásd 4.5 pont 1. táblázat, valamint 4.2 és 4.4 pont).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő szerek: A rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin C_max- és AUC-értéke a kétszeresére növekedett (lásd 4.4 pont).

Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján fenofibráttal releváns farmakokinetikai interakció nem várható, bár farmakodinámiás interakció kialakulhat. A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok vagy a lipidszintcsökkentő niacin- (nikotinsav-) dózisok (≥1 g/nap) HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorral együttadva növelik a myopathia kockázatát. Valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak. A 40 mg-os dózis kontraindikált fibrát egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél a kezdő dózis szintén 5 mg legyen.

Ezetimib: A rozuvasztatin AUC-értékének 1,2‑szeres növekedését észlelték, amikor 10 mg rozuvasztatint és 10 mg ezetimibet alkalmaztak hypercholesterinaemiás vizsgálati alanyoknál (lásd 1. táblázat). A rozuvasztatin és az ezetimib között fellépő farmakodinámiás interakció – mellékhatások tekintetében – nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Antacidok: Alumínium-hidroxid- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió és rozuvasztatin együttadása a rozuvasztatin-plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését okozta. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadásakor a rozuvasztatin AUC-értéke 20%-kal, C_max-értéke 30%-kal csökkent. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott bélmotilitás következménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a P450 izoenzimrendszernek nem inhibitora és nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450-mediált metabolizmusból eredő gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.

A rozuvasztatin dózismódosítását igénylő interakciók (lásd még 1. táblázat): Amikor a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása szükséges olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisát módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin legyen a kezdő dózis, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2‑szeres vagy nagyobb. A rozuvasztatin maximális napi dózisát úgy kell beállítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki interakciót kiváltó gyógyszer nélkül, ez például 20 mg-os rozuvasztatin-dózist jelent gemfibrozillel (1,9‑szeres növekedés) és 10 mg-os rozuvasztatin-dózist jelent atazanavir/ritonavir kombinációjával (3,1‑szeres növekedés).

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Habár a pontos mechanizmus ismeretlen, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CK-szinthez és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC-értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin-dózis 20 mg fölé emelése elővigyázatosságot igényel.

1 táblázat: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin‑expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatokból

A rozuvasztatin AUC-értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig	10 mg egyszeri dózis	7,4-szeres 
Ciklosporin 75 mg napi kétszer – 200 mg napi kétszer, 6 hónap	10 mg napi egyszer, 10 nap	7,1-szeres 
Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 nap	5 mg, egyszeri dózis	5,2-szeres 
Regorafenib 160 mg napi egyszer, 14 nap	5 mg, egyszeri dózis	3,8-szeres ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg napi egyszer, 8 nap	10 mg, egyszeri dózis	3,1-szeres 
Roxadusztát 200 mg minden másnap	10 mg, egyszeri dózis	2,9-szeres ↑
Velpataszvir 100 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri dózis	2,7-szeres 
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg napi egyszer/ dazabuvir 400 mg napi kétszer, 14 nap	5 mg, egyszeri dózis	2,6-szeres 
Szimeprevir 150 mg napi egyszer, 7 nap	10 mg, egyszeri dózis	2,8-szeres 
Teriflunomid Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg napi egyszer, 11 nap	Nem elérhető. 10 mg, egyszeri dózis	2,5-szeres  2,3-szeres 
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg napi egyszer, 7 nap	5 mg napi egyszer, 7 nap	2,2-szeres 
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 17 nap	20 mg napi egyszer, 7 nap	2,1-szeres 
Tafamidisz 61 mg napi kétszer az 1. és 2. napon, majd napi egyszer a 3. naptól a 9. napig	10 mg, egyszeri dózis	2,0-szeres ↑
Kapmatinib 400 mg napi kétszer Klopidogrel 300 mg‑os telítő dózis, 75 mg‑mal folytatva 24 óránként	10 mg, egyszeri dózis 20 mg, egyszeri dózis	2,1-szeres  2-szeres 
Fosztamatinib 100 mg napi kétszer	20 mg, egyszeri dózis	2,0-szeres 
A rozuvasztatin AUC-értékének kevesebb mint 2-szeres növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása
Febuxosztát 120 mg napi egyszer	10 mg, egyszeri dózis	1,9-szeres 
Gemfibrozil 600 mg napi kétszer, 7 nap	80 mg, egyszeri dózis	1,9-szeres 
Eltrombopag 75 mg napi egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri dózis	1,6-szeres 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 7 nap	10 mg napi egyszer, 7 nap	1,5-szeres 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg napi kétszer, 11 nap	10 mg, egyszeri dózis	1,4-szeres 
Dronedaron 400 mg napi kétszer	Nem elérhető.	1,4-szeres 
Itrakonazol 200 mg napi egyszer, 5 nap	10 mg, egyszeri dózis	1,4-szeres **
Ezetimib 10 mg napi egyszer, 14 nap	10 mg, napi egyszer 14 nap	1,2-szeres **
A rozuvasztatin AUC-értékének csökkenése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje	Rozuvasztatin adagolási rendje	Rozuvasztatin AUC* változása *
Eritromicin 500 mg napi négyszer, 7 nap	80 mg, egyszeri dózis	20% 
Baikalin 50 mg napi háromszor, 14 nap	20 mg, egyszeri dózis	47% 
Az x‑szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot jelenti. A %‑ban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív %‑os eltérést jelenti. A növekedést a “”, a csökkenést a “” jel mutatja. ** Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin-adagolással, a táblázat a legnagyobb arányt mutatja. AUC = koncentráció–idő görbe alatti terület (area under curve)

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikailag szignifikánsan az AUC értékét:

aleglitazár 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampicin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin (máriatövis‑kivonat) 140 mg napi háromszor, 5 napig.

A rozuvasztatin hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K‑vitamin-antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése az INR (nemzetközi normalizált arány, International Normalized Ratio) emelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia felfüggesztése vagy a dózis csökkentése az INR csökkenéséhez vezethet. Ilyen esetekben az INR megfelelő monitorozása szükséges.

Orális fogamzásgátlók / hormonpótló kezelés (HRT): Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke 34%-kal emelkedett. A plazmaszint-emelkedést az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor figyelembe kell venni. Nincs farmakokinetikai adat olyan betegekre vonatkozóan, akik egyidejűleg kaptak hormonpótló kezelést és rozuvasztatint, ilyen esetekben hasonló hatás nem zárható ki. Mindazonáltal, a klinikai vizsgálatok során széles körben alkalmazták a kombinációt nőknél, akik azt jól tolerálták.

Egyéb gyógyszerek

Digoxin: Specifikus gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok adatai alapján, digoxinnal nem várható klinikailag releváns interakció.

Fuzidinsav: Rozuvasztatinnal és fuzidinsavval nem végeztek interakciós vizsgálatokat. A myopathia (a rhabdomyolysist is ideértve) kockázatát fokozhatja a szisztémás fuzidinsav‑készítmények és a sztatinok egyidejű alkalmazása. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (lehet farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, esetleg mindkettő) egyelőre ismeretlen. Beszámoltak rhabdomyolysisről (néhány halálesetről is) olyan betegeknél, akik ezt a kombinációt kapták.

Ha szisztémás fuzidinsav-terápia szükséges, akkor a rozuvasztatin adását a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.

A perindoprilra vonatkozóan

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán kezelést tilos elkezdeni a perindopril‑kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril‑kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3. és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Bár a szérum káliumszintje általában a normál tartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását, például: az aliszkirén, a káliumsók, a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), az ACE-gátlók, az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek (mint a ciklosporin vagy a takrolimusz), a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel a trimetoprim – az amiloridhoz hasonlóan – káliummegtakarító diuretikumként is működik. Ezen gyógyszerek együttes alkalmazása növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Aliszkirén: Diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél – a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.

Extracorporalis kezelések: Extracorporalis kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például bizonyos nagy átáramlású (high-flux) dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilnitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein aferezis – a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik gyógyszercsoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont)

Aliszkirén: Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy vesekárosodásban – a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.

ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló együttadása: A szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE‑gátló és angiotenzin II‑receptor-blokkoló együttadásához gyakrabban társul hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és vesefunkció-romlás (ideértve az akut veseelégtelenséget is), egy önmagában alkalmazott renin–angiotenzin–aldoszteron rendszerre ható gyógyszerrel összehasonlítva. A kettős blokád kezelést (pl. ACE‑gátló adása angiotenzin II‑receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros monitorozása mellett.

Esztramusztin: A mellékhatások, mint pl. angioneuroticus oedema (angiooedema), kockázata megnő.

Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid), kálium (sói): Hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel is járhat), főleg vesekárosodás fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás). A perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos (lásd 4.4 pont). Amennyiben az együttadás ennek ellenére indokolt, megfelelő elővigyázatossággal és a szérumkáliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Lítium: ACE‑gátlók egyidejű adása mellett a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedését és toxicitásának fokozódását írták le. Perindopril és lítium egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha azonban e kombináció adása szükséges, a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).

Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok): Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő.

Baklofén: A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. A vérnyomást monitorozni és a vérnyomáscsökkentő dózisát módosítani kell, amennyiben szükséges.

Nem káliummegtakarító diuretikumok: A diuretikus kezelésben részesülő betegek vérnyomása az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor túlzott mértékben csökkenhet, különösen, ha folyadék- és/vagy sóhiány is kialakult. A túlzott vérnyomáscsökkenés lehetősége csökkenthető a diuretikum adásának megszüntetésével, a folyadékmennyiség‑ vagy sóbevitel növelésével a perindopril-kezelés előtt, amit kis kezdő dózist alkalmazva, és azt fokozatosan növelve kezdenek meg. Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt –és később egy nem káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani – vagy az ACE-gátlót kell kis kezdő dózisban, majd később fokozatosan növelve adagolni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon kis dózissal kell megkezdeni, lehetőség szerint, miután lecsökkentették az alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisát.

A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és kis dózisú ACE-gátlók:

Az olyan, szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II–IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció <40%, és akiket már kezeltek ACE-gátlóval és kacsdiuretikummal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia kockázata, különösen, ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.

Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), illetve acetilszalicilsav 3 g/nap dózisban: ACE-gátlók és NSAID-ok (pl. gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX‑2‑gátlók és nem szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. ACE-gátló és NSAID együttes alkalmazása fokozhatja a vesefunkció romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenséget is, és a szérum káliumszintjének emelkedését is, különösen azon betegek esetében, akik már vesekárosodásban szenvedtek. A kombinációt elővigyázatossággal kell adni, különösen idősek esetén. Az együttes alkalmazás esetén a betegnek megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztania, és megfontolandó, hogy a kezelés megkezdésekor, azt követően pedig rendszeres időközönként megtörténjen a vesefunkció ellenőrzése.

Az egyidejű alkalmazás elővigyázatosságot igényel

Vérnyomáscsökkentők és értágítók: Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrátkészítmények vagy egyéb értágítók együttes adásakor tovább csökkenhet a vérnyomás.

Triciklusos antidepresszánsok / antipszichotikumok / anesztetikumok: Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE‑gátlókkal további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok: A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.

Arany: Beszámoltak arról, hogy ritkán nitritoid reakciók (kipirulás, hányinger, hányás és hypotonia) fordultak elő olyan betegeknél, akik egyidejűleg parenteralis arany- (nátrium-aurotiomalát-) kezelést és ACE‑gátló kezelést kaptak, beleértve a perindoprilt is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fertilis korban lévő nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Pixoroso-kezelés alatt (lásd 4.3 pont).

Terhesség

Az egyes hatóanyagok alább leírt, meglévő adatai alapján a Pixoroso ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Rozuvasztatin

Mivel a koleszterin és egyéb, a koleszterin bioszintézisének eredményeképpen létrejövő közti termékek a magzat fejlődéséhez nélkülözhetetlenek, a HMG‑CoA‑reduktáz gátlásából eredő kockázat lehetősége meghaladja a terápia előnyeit a terhesség ideje alatt. Állatkísérletekből a reprodukciós toxicitásra vonatkozóan korlátozott eredmények állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). Amennyiben a Pixoroso-terápia ideje alatt a beteg teherbe esik, a kezelést azonnal fel kell függeszteni.

Perindopril

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki.

Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy az ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (vesekárosodás, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőjét fokozottan meg kell figyelni a hypotonia kialakulásának észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pontot).

Szoptatás

Az egyes hatóanyagok alább leírt, meglévő adatai alapján a Pixoroso ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont).

Rozuvasztatin

A rendelkezésre álló korlátozott számú publikált adat alapján a rozuvasztatin jelen van a humán anyatejben. A rozuvasztatin patkányoknál kiválasztódik az anyatejbe. A rozuvasztatin hatásmechanizmusa miatt fennáll a mellékhatás kialakulásának kockázata csecsemőknél.

Perindopril

Mivel nincs információ a perindopril szoptatás során történő alkalmazásáról, a perindopril adása nem javasolt. A szoptatás alatt – különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan gyógyszert kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Termékenység

Nincsen klinikai adat a Pixoroso alkalmazásáról a termékenységre vonatkozóan.

A rozuvasztatin alkalmazásának nincs a termékenységre kifejtett ismert hatása.

A perindopril nem volt hatással a reprodukciós teljesítményre, illetve a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatot a Pixoroso gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásának értékelésére.

Farmakodinámiás tulajdonságai alapján azonban a rozuvasztatin nem valószínű, hogy befolyásolná ezeket a képességeket.

A perindoprilnak nincs közvetlen hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre, azonban néhány betegnél előfordulhatnak egyedi, a vérnyomáscsökkenéssel összefüggő reakciók, különösen a kezelés elkezdésekor vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel kombinált alkalmazás esetén.

Ebből kifolyólag romolhat a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képesség a Pixoroso-t szedő betegeknél.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A rozuvasztatin mellékhatásai általában enyhék és átmenetiek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a rozuvasztatinnal kezelt betegek kevesebb mint 4%-ánál került sor a kezelés megszakítására mellékhatások miatt. A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával: a perindoprillal kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paraesthesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő mellékhatásokat figyelték meg rozuvasztatinnal és perindoprillel való együttes kezelés alatt, vagy a hatóanyagokat külön alkalmazva. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória szerint kerültek felsorolásra, az alábbi gyakorisági kategóriákat használva:

• Nagyon gyakori (≥1/10)

• Gyakori (≥1/100 – <1/10)

• Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

• Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)

• Nagyon ritka (<1/10 000)

• Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

MedDRA Szervrendszeri kategória	Mellékhatás	Gyakoriság
Rozuvasztatin	Perindopril
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Rhinitis	-	Nagyon ritka
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Eosinophilia	-	Nem gyakori *
Agranulocytosis vagy pancytopenia	-	Nagyon ritka
Leukopenia/ neutropenia	-	Nagyon ritka
Haemolyticus anaemia a congenitalis G‑6PDH-hiányban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont)	Ritka	Nagyon ritka
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát is	Ritka	-
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes mellitus1	Gyakori	-
Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH)	-	Ritka
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont)	-	Nem gyakori*
Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont)	-	Nem gyakori*
Hyponatraemia (lásd 4.4 pont)	-	Nem gyakori*
Pszichiátriai kórképek	Hangulatzavarok	-	Nem gyakori
Alvászavarok	Nem ismert	Nem gyakori
Zavartság	-	Nagyon ritka
Depresszió	Nem ismert	Nem gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Gyakori	Gyakori
	Fejfájás	Gyakori	Gyakori
Paraesthesia	-	Gyakori
Dysgeusia	-	Gyakori
Aluszékonyság	-	Nem gyakori*
Syncope	-	Nem gyakori*
Perifériás neuropathia	Nem ismert	-
Polyneuropathia	Nagyon ritka	-
Emlékezetvesztés	Nagyon ritka	-
Stroke, a fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
Myasthenia gravis	Nem ismert	-
Szembetegségek és szemészeti tünetek	Látászavar	-	Gyakori
Ocularis myasthenia	Nem ismert	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Vertigo	-	Gyakori
Tinnitus	-	Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Palpitatio	-	Nem gyakori *
Tachycardia	-	Nem gyakori *
Angina pectoris (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
Arrhythmia	-	Nagyon ritka
Myocardialis infarctus, a fokozott rizikójú betegeknél valószínűleg másodlagosan, a kifejezett hypotonia miatt (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
Érbetegségek és tünetek	Hypotonia (és hypotoniával kapcsolatos tünetek) (lásd 4.4 pont)	-	Gyakori
Vasculitis	-	Nem gyakori *
Kipirulás	-	Ritka
Raynaud-jelenség	-	Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés (lásd 4.4 pont)	Nem ismert	Gyakori
Dyspnoe	Nem ismert	Gyakori
Bronchospasmus	-	Nem gyakori
Eosinophil pneumonia	-	Nagyon ritka
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasi fájdalom	Gyakori	Gyakori
Constipatio	Gyakori	Gyakori
Diarrhoea	Nem ismert	Gyakori
Dyspepsia	-	Gyakori
Hányinger	Gyakori	Gyakori
Hányás	-	Gyakori
Szájszárazság	-	Nem gyakori
Pancreatitis	Ritka	Nagyon ritka
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Hepatitis (lásd 4.4 pont)	Nagyon ritka	Nagyon ritka
Icterus	Nagyon ritka	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Pruritus	Nem gyakori	Gyakori
	Bőrkiütés	Nem gyakori	Gyakori
Urticaria (lásd 4.4 pont)	Nem gyakori	Nem gyakori
Angiooedema (lásd 4.4 pont)	-	Nem gyakori
Hyperhidrosis	-	Nem gyakori
Fényérzékenységi reakciók	-	Nem gyakori *
Pemphigoid	-	Nem gyakori *
Súlyosbodó psoriasis	-	Ritka*
Erythema multiforme	-	Nagyon ritka
Stevens–Johnson-szindróma	Nem ismert	-
Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)	Nem ismert	-
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök	-	Gyakori
Arthralgia	Nagyon ritka	Nem gyakori *
Myalgia	Gyakori	Nem gyakori *
Myopathia (beleértve a myositist)	Ritka	-
Rhabdomyolysis	Ritka	-
Lupus-szerű szindróma	Ritka	-
Izomszakadás	Ritka	-
Ínrendellenességek, olykor szövődményként ínrupturával	Nem ismert	-
Immunmediált nekrotizáló myopathia	Nem ismert	-
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Vesekárosodás	-	Nem gyakori
Akut veseelégtelenség	-	Ritka
Anuria/Oliguria	-	Ritka
Haematuria	Nagyon ritka
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek	Erectilis dysfunctio	-	Nem gyakori
Gynaecomastia	Nagyon ritka	-
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Asthenia	Gyakori	Gyakori
Mellkasi fájdalom	-	Nem gyakori*
Rossz közérzet	-	Nem gyakori*
Perifériás ödéma	Nem ismert	Nem gyakori*
Pyrexia	-	Nem gyakori*
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	A vér karbamidszintjének emelkedése		Nem gyakori*
A vér kreatininszintjének emelkedése	-	Nem gyakori*
A vér bilirubinszintjének emelkedése	-	Ritka
Májenzimszint-emelkedés	Ritka	Ritka
A hemoglobin- és hematokritszint csökkenése (lásd 4.4 pont)	-	Nagyon ritka
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Elesés	-	Nem gyakori*

* A spontán jelentett mellékhatások gyakoriságát a klinikai vizsgálatok felhasználásával határozták meg.

További információ a rozuvasztatinnal kapcsolatban

Más HMG-CoA-reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, a nemkívánatos mellékhatások incidenciája dózisfüggő tendenciát mutat.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Renalis hatások: Rozuvasztatinnal kezelt betegeknél tesztcsíkkal kimutatott, zömmel tubularis eredetű proteinuriát figyeltek meg. A vizelet fehérjetartalmának növekedését nullától, illetve nyomnyi mennyiségtől két keresztes vagy ennél magasabb értékig a betegek <1%-ánál észlelték a 10 mg-os vagy 20 mg-os dózissal, ill. kb. 3%-ánál a 40 mg-os dózissal végzett kezelés során. A fehérjetartalom kismértékű növekedését nulláról, illetve nyomnyi mennyiségről egy keresztes értékig a 20 mg-os dózis alkalmazásakor észlelték. Az esetek többségében a terápia folytatása mellett spontán csökken vagy megszűnik a proteinuria. A klinikai vizsgálatok adatai, valamint a forgalomba hozatalt követően ezidáig szerzett tapasztalatok alapján nem igazolódott ok–okozati összefüggés a proteinuria és az akut vagy progresszív vesebetegség kialakulása között.

Haematuriát is megfigyeltek rozuvasztatinnal kezelt betegeknél, azonban a klinikai vizsgálatok adatai alapján ez ritkán fordul elő.

A vázizomzatra kifejtett hatások: A vázizmokon érvényesülő hatásokról (pl. myalgia, myopathia [a myositist is ideértve], ritkán rhabdomyolysis [akut veseelégtelenséggel vagy anélkül]) számoltak be rozuvasztatinnal kezelt betegeknél mindegyik, de legfőképpen a 20 mg-nál nagyobb dózisok alkalmazásakor.

Rozuvasztatin-kezelésben részesülő betegeknél is megfigyelték a CK‑szint dózisfüggő emelkedését; az esetek többségében ez enyhe, tünetmentes és átmeneti volt. Ha a CK‑szint megemelkedik (>5× ULN), a kezelést le kell állítani (lásd 4.4 pont).

A májra kifejtett hatások: Más HMG-CoA-reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, kevés számú, rozuvasztatint szedő betegnél is megfigyelték a szérumtranszaminázok szintjének dózisfüggő emelkedését; ez az esetek zömében enyhe, tünetmentes és átmeneti volt.

A következő nemkívánatos hatásokról számoltak be egyes sztatinokkal kapcsolatban:

- a nemi működés zavara;

- interstitialis tüdőbetegség – kivételes esetekben, mindenekelőtt hosszú távú kezelés során (lásd 4.4 pont). 40 mg-os dózis esetén nagyobb gyakorisággal számoltak be rhabdomyolysisről, súlyos, a vesét, illetve a májat érintő eseményekről (amely főképp emelkedett májtranszaminázszinteket jelentett).

További információ a perindoprillal kapcsolatban

Klinikai vizsgálatok

Az EUROPA vizsgálat randomizációs időszaka alatt csak a súlyos mellékhatásokat gyűjtötték. Kevés betegnél jelentkeztek súlyos mellékhatások: a perindoprillal kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebot kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillal kezelt betegek közül 6 betegnél hypotoniát, 3 betegnél angiooedemát és egy betegnél hirtelen szívmegállást észleltek. Több beteg hagyta abba a kezelést a perindoprilt kapó betegek közül – köhögés, hypotonia, vagy a perindoprillal szemben fellépő intolerancia miatt –, mint a placebót kapó betegek közül (6,0%; n=366; vs. 2,1%; n=129).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs információ a Pixoroso túladagolásáról emberek esetében.

Rozuvasztatin:

Tünetek és kezelés

A rozuvasztatin túladagolásnak nincs specifikus terápiája. Túladagolás esetén a betegnél tüneti kezelést kell alkalmazni, és ha szükséges, szupportív beavatkozásokat kell elvégezni. A májfunkciót és a szérum CK‑szintjét monitorozni kell. Nem valószínű, hogy a hemodialízis előnyös lenne.

Perindopril:

Tünetek:

Az ACE-gátlók túladagolásának potenciális tünetei: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, szívdobogásérzés, bradycardia, szédülés, szorongás, köhögés.

Kezelés:

A túladagolás javasolt kezelése: 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell adni. Hypotonia esetén a beteget felpolcolt alsó végtagokkal hanyatt kell fektetni (sokk fektetés). Ha rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II infúzió, és/vagy katekolaminok intravénás adása is. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). A kezelésre rezisztens bradycardia esetén pacemaker javasolt. A beteg vitális funkcióit, szérumelektrolit-szintjeit és szérumkreatinin-szintjét folyamatosan monitorozni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok; lipidszintet módosító anyagok, kombinációk, ATC-kód: C10BX21.

A Pixoroso a rozuvasztatin (szelektív és kompetitív HMG-CoA‑reduktáz‑gátló) és a perindopril-terc-butil-amin (ACE-gátló) kombinációja. Farmakológiai tulajdonságai az egyes hatóanyagok saját farmakológiai tulajdonságaiból származnak.

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív inhibitora. Ez az enzim felelős a 3-hidroxi‑3-metil-glutaril-koenzim-A átalakításáért mevalonáttá, azaz a koleszterin előanyagává történő átalakulás sebességmeghatározó lépéséért. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.

A rozuvasztatin a májban növeli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, ezáltal fokozza az LDL felvételét és katabolizmusát. Ezen felül csökkenti a májban a VLDL szintézisét és ily módon a VLDL- és LDL-részecskék összmennyiségét is.

A rozuvasztatin csökkenti az LDL‑koleszterin, az összkoleszterin és a trigliceridek megemelkedett szintjét, és növeli a HDL‑koleszterinét. Csökkenti továbbá az ApoB, a nem HDL‑C, a VLDL‑C és a VLDL‑TG szintjét és növeli az ApoA‑1‑szintet (lásd 2. táblázat). A rozuvasztatin csökkenti még az LDL‑C/HDL‑C, az összkoleszterin/HDL‑C, a nem HDL‑C / HDL‑C és az ApoB/ApoA‑1 arányt.

2. táblázat: Dózis–hatás összefüggés primaer hypercholesterinaemiás (IIa és IIb típusú) betegeknél (a kiindulási értéktől mért, korrigált átlagos százalékos változás).

Dózis	N	LDL-C	Össz-C	HDL-C	TG	Nem HDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

A terápiás hatás a kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül mutatkozik és 2 héten belül eléri a maximális terápiás válasz 90%-át. A maximális terápiás válasz általában a negyedik hétre alakul ki és ezután állandó marad.

Perindopril

A perindopril az angiotenzin I–angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) gátlószere. A konvertáló enzim (kináz) exopeptidáz, mely katalizálja az angiotenzin I konverzióját a vasoconstrictor hatású angiotenzin II-vé, és a vasodilatator hatású bradykinin inaktív heptapeptiddé történő lebontását. Az ACE-gátlás csökkenti a vérplazma angiotenzin II-szintjét, ennek következtében, a reninfelszabadulás negatív visszacsatolásának gátlása miatt, fokozódik a plazma reninaktivitása és csökken az aldoszteronelválasztás. Az ACE inaktiválja a bradykinint, ezért gátlása esetén mind a szisztémás keringésben, mind a szövetekben fokozódik a kallikrein–kinin rendszer működése (és ezért a prosztaglandinrendszer is aktiválódik). Elképzelhető, hogy ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, ill. részben felelős e szerek mellékhatásaiért (pl. a köhögésért).

A perindopril farmakológiai hatásait aktív metabolitja, a perindoprilát fejti ki; más metabolitjai in vitro nem gátolják az ACE működését.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Nem vizsgálták a Pixoroso morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását.

Rozuvasztatin

A rozuvasztatin rasszra, nemre és életkorra tekintet nélkül hatásos hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező, hypercholesterinaemiás felnőtteknél, továbbá különleges betegcsoportokban, pl. diabeteses vagy a familiaris hypercholesterinaemiás betegeknél.

III. fázisú vizsgálatok összesített adatai alapján, a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási átlagos LDL-C‑érték megközelítőleg 4,8 mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS; 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek kb. 80%‑a érte el az EAS irányelvben kitűzött LDL-koleszterin-célértéket (<3 mmol/1).

Egy nagy betegszámú vizsgálatban 435 heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás beteget kezeltek forszírozott dózistitrálással, 20–80 mg dózisban alkalmazott rozuvasztatinnal. Mindegyik dózis előnyös hatással volt a lipidparaméterekre és a célértékig történő kezelésre. A 40 mg-os napi adag elérését követően (12 hetes kezelés után) 53%-kal csökkent az LDL-koleszterin-szint. A betegek 33%-a érte el az EAS irányelvben kitűzött LDL-koleszterin-célértéket (<3 mmol/1).

Egy nyílt elrendezésű, forszírozott dózistitrálással, 42 homozygota familiaris hypercholesterinaemiás beteg részvételével elvégzett vizsgálat a 20–40 mg rozuvasztatinra adott választ értékelte. A teljes populációban 22%-os volt az LDL-koleszterin‑szint átlagos csökkenése.

Korlátozott betegszámú klinikai vizsgálatokban, fenofibráttal együttadva a rozuvasztatin additív hatásúnak bizonyult a trigliceridszint csökkentésében, niacinnal kombinálva pedig a HDL‑koleszterin‑szint emelésében (lásd 4.4 pont).

Egy multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (METEOR) 984, 45–70 éves, koszorúér-betegség tekintetében alacsony kockázatú (Framingham-féle kockázati besorolás szerint: <10% tíz éven belül), továbbá átlagosan 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) LDL‑koleszterin‑szintű, szubklinikus atherosclerosisban (Carotid Intima Media Thickness, CIMT-méréssel meghatározva) szenvedő beteget randomizáltak 2 éven át napi egyszer 40 mg rozuvasztatin- vagy placebokezelésre. A rozuvasztatin a placebóhoz képest az arteria carotis 12 pontján mért maximális CIMT progresszióját szignifikáns mértékben (–0,0145 mm/év-vel [95%-os CI: ‑0,0196, ‑0,0093; p <0,0001]) lassította. A rozuvasztatint szedő csoportban az eltérés a kiindulási értéktől –0,0014 mm/év volt (‑0,12%/év [nem szignifikáns]), szemben a placebocsoportban észlelt +0,0131 mm/év (1,12%/év [p <0,0001]) progresszióval. A CIMT csökkenése és a szív-ér rendszeri szövődmények kockázatának csökkenése között még nem mutattak ki közvetlen összefüggést. A METEOR vizsgálatban tanulmányozott populáció koszorúér-betegség tekintetében kis kockázatú, és nem célcsoportja a rozuvasztatin 40 mg dózisával végzett kezelésnek. A 40 mg‑os dózis csak a nagy szív-ér rendszeri kockázatú, súlyos hypercholesterinaemiás betegeknek rendelhető (lásd 4.2 pont).

A JUPITER vizsgálatban (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Interventional Trial Evaluating Rosuvastatin) a rozuvasztatinnak a jelentős atheroscleroticus szív-ér rendszeri szövődmények előfordulására kifejtett hatását vizsgálták 17 802 (≥50 éves) férfi és (≥60 éves) nő bevonásával.

A vizsgálat résztvevőit random válogatással placebóval (n = 8901) vagy napi egyszer 20 mg rozuvasztatinnal (n = 8901) kezelt csoportba sorolták, majd átlagosan 2 éven át követték.

Az LDL‑koleszterin-szint a rozuvasztatin-csoportban 45%‑kal csökkent (p <0,001) a placebocsoporthoz képest.

Egy a vizsgálati alanyok nagy kockázatú (kiinduláskor >20% Framingham-féle rizikópontszám, n = 1558) alcsoportjának post hoc elemzése szerint, a rozuvasztatin-kezelésben részesülőknél szignifikáns (p = 0,028) csökkenés mutatkozott a szív-ér rendszeri halálozás, stroke, és myocardialis infarctus összetett végpontban a placebocsoporthoz képest. Az abszolút kockázatcsökkenés a szövődmények gyakoriságaként kifejezve 8,8/1000 betegév volt. A teljes halálozás nem változott ebben a nagy kockázatú csoportban (p = 0,193). Egy, a kiinduláskor 5% SCORE pontszámú (extrapolálva a 65 év feletti alanyok bevonásához), nagy kockázatú alcsoportban (n = 9302), a rozuvasztatin‑kezelésben részesülőknél, a placebóhoz viszonyítva, szignifikáns (p = 0,0003) csökkenés mutatkozott az összetett végpont (szív-ér rendszeri halálozás, stroke, és myocardialis infarctus) tekintetében. Az abszolút kockázatcsökkenés az események arányában 5,1/1000 betegév volt. A teljes halálozás nem változott ebben a nagy kockázatú csoportban (p = 0,076).

A JUPITER vizsgálatban a rozuvasztatint szedő személyek 6,6%‑a, és a placebót kapó személyek 6,2%‑a, hagyta abba a vizsgálati készítmény szedését nemkívánatos esemény miatt. A terápia felfüggesztéséhez vezető, leggyakoribb nemkívánatos események: myalgia (rozuvasztatin 0,3%, placebo 0,2%), hasi fájdalom (rozuvasztatin 0,03%, placebo 0,02%), és bőrkiütés (rozuvasztatin 0,02%, placebo 0,03%) voltak. A leggyakrabban előforduló, a placebocsoportban észlelttel azonos, vagy azt meghaladó gyakorisággal észlelt nemkívánatos események az alábbiak voltak: húgyúti fertőzés (rozuvasztatin 8,7%, placebo 8,6%), nasopharyngitis (rozuvasztatin 7,6%, placebo 7,2%), hátfájás (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,9%) és myalgia (rozuvasztatin 7,6%, placebo 6,6%).

Perindopril

A perindopril a hypertonia összes stádiumában (enyhe, közepesen súlyos és súlyos) hatékony. Fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

A perindopril csökkenti a perifériás érellenállást és ezáltal a szisztémás vérnyomást. Következésképp: a szívfrekvencia változása nélkül nő a perifériás véráramlás.

A vese véráramlása rendszerint nő, míg a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) általában változatlan marad.

A vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri adag bevétele után 4‑6 órával éri el a maximumát és legalább 24 órán át fennáll; a maradékhatás a csúcshatás kb. 87‑100%-a.

A vérnyomás rövid időn belül csökken. A perindoprilra kedvezően reagáló betegek vérnyomása egy hónapon belül normalizálódik és a terápiás hatás tachyphylaxia jelentkezése nélkül fennmarad.

A kezelés abbahagyása után nem jelentkezik „rebound” vérnyomás-emelkedés.

A perindopril mérsékli a balkamra-hypertrophiát.

A perindopril kimutatott értágító hatását embernél bizonyították. A perindopril javítja a nagyartériák elaszticitását és a kisartériákban csökkenti a media/lumen hányados értékét.

Egyidejű alkalmazás esetén additív szinergizmust mutat a tiazid diuretikum és a perindopril. ACE-gátlóval történő kombináció a tiazid diuretikum mellékhatásaként kialakuló hypokalaemia kockázatát is csökkenti.

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagyszabású, randomizált, kontrollos vizsgálat (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálta az ACE-gátló és angiotenzin II‑receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegek bevonásával végezték, akiknek a kórtörténetében szív-ér rendszeri betegség, agyi érbetegség, vagy végszervi károsodást okozó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegek körében végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikáns, előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, ugyanakkor a monoterápia során megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut vesekárosodás és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlókra és angiotenzin II‑receptor‑blokkolókra nézve is relevánsak.

Emiatt az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor‑blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálatot arra tervezték, hogy megállapítsák, vajon előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor‑blokkoló‑kezelést aliszkirénnel kiegészíteni, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve szív-ér rendszeri betegségben, vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították a mellékhatások fokozott kockázata miatt. A szív‑ér rendszeri halálozás és a stroke is numerikusan nagyobb számban fordult elő az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és mellékhatásokról, illetve releváns, súlyos mellékhatásokról (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakrabban számoltak be az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők

Nincs rendelkezésre álló adat a Pixoroso alkalmazásával kapcsolatban gyermekeknél.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Pixoroso vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a cardiovascularis események megelőzésében, valamint a dyslipidaemia és a hipertónia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A rozuvasztatinra vonatkozóan

Felszívódás

Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás kb. 20%.

Eloszlás

A rozuvasztatint nagymértékben veszi fel a máj, amely a koleszterinszintézis és az LDL-koleszterin-clearance elsődleges helye. A rozuvasztatin eloszlási térfogata megközelítőleg 134 liter. A rozuvasztatin kb. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz.

Biotranszformáció

A rozuvasztatin korlátozott mértékű metabolizmuson megy keresztül (körülbelül 10%-a metabolizálódik). Emberi májsejtekkel végzett, in vitro metabolitvizsgálatok szerint a rozuvasztatin a citokróm P450 alapú metabolizmus gyenge szubsztrátja. A folyamatban főleg a CYP2C9 izoenzim vesz részt, a 2C19, 3A4 és 2D6 kevésbé. Legfőképpen N-dezmetil- és lakton metabolitok képződnek. Az N-dezmetil metabolit kb. 50%-kal kevésbé aktív, mint a rozuvasztatin, a lakton metabolitot klinikai szempontból inaktívnak tekintik. A vérkeringésben a HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás több mint 90%-ban a rozuvasztatinnak tulajdonítható.

Elimináció

A rozuvasztatin-dózis körülbelül 90%-a választódik ki változatlan formában a székletbe (felszívódott és fel nem szívódott hatóanyagként), a fennmaradó hányad a vizelettel távozik.

A vizeletbe kb. 5% választódik ki változatlan formában. Az eliminációs felezési idő a plazmában kb. 20 óra. Az elimináció felezési ideje nagyobb dózisok esetén sem növekszik.

A plazma-clearance mértani átlaga kb. 50 liter/óra (variációs együttható 21,7%). Más HMG‑CoA‑reduktáz‑gátlókhoz hasonlóan, a rozuvasztatin felvétele a májba az OATP-C membrántranszporter közvetítésével történik. Ez a transzporter fontos szerepet játszik a rozuvasztatin májban zajló eliminációjában.

Linearitás

A szisztémás rozuvasztatin-expozíció a dózis nagyságával arányosan nő. A farmakokinetikai paraméterek az ismétlődő napi dózisok alkalmazása után sem változnak.

Életkor és nem

Felnőtteknél az életkornak és a nemnek nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a rozuvasztatin farmakokinetikájára.

Rassz

Farmakokinetikai vizsgálatok során ázsiai (japán, kínai, Fülöp-szigeteki, vietnámi és koreai) alanyoknál kb. kétszeres medián AUC- és C_max‑emelkedést tapasztaltak a kaukázusiak értékeihez viszonyítva. Indiaiaknál kb. 1,3-szoros a medián AUC és C_max növekedése. A populációs farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikai szempontból lényeges különbséget a gyógyszer farmakokinetikájában a kaukázusi, ill. a fekete bőrű népcsoport között.

Vesekárosodás

Egy, különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban, az enyhe – közepesen súlyos vesebetegség nem befolyásolta a rozuvasztatin vagy az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentrációját. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rozuvasztatin-plazmakoncentráció háromszor, az N-dezmetil-metabolit plazmakoncentráció kilencszer volt magasabb az egészséges önkéntesek értékénél. Hemodializált betegeknél a rozuvasztatin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja kb. 50%-kal volt magasabb az egészséges önkéntesekéhez viszonyítva.

Májkárosodás

Egy, különböző súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban, 7-es vagy alacsonyabb Child–Pugh-pontszám esetén nem bizonyítottak fokozott rozuvasztatin-expozíciót. Azonban két betegnél, akik Child–Pugh-pontszáma 8 és 9 volt, a szisztémás expozíció legalább kétszer nagyobb volt az alacsonyabb Child–Pugh-pontszámú betegeknél észlelthez képest. Kilenc feletti Child–Pugh-pontszámú betegekkel nincs tapasztalat.

Genetikai polimorfizmus

A HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok (pl. rozuvasztatin) eltávolításában OATP1B1 és BCRP transzportfehérjék működnek közre. Az SLCO1B1 (OATP1B1) és/vagy ABCG2 (BCRP) genetikai polimorfizmust hordozó betegeknél fennáll a fokozott rozuvasztatin‑expozíció kockázata. Az SLCO1B1 c.521CC és az ABCG2 c.421AA egyedi polimorfizmusok magasabb rozuvasztatin‑expozíciót (AUC) mutatnak, mint az SLCO1B1 c.521TT vagy az ABCG2 c.421CC genotípusok. Ezt a specifikus genotipizálást a klinikai gyakorlatban nem alkalmazzák. Mindazonáltal azoknál a betegeknél, akik ismerten hordozzák ezeket a polimorfizmus-típusokat, kisebb napi rozuvasztatin-dózis alkalmazása javasolt.

A perindoprilre vonatkozóan

Felszívódás

A szájon át adott perindopril felszívódása gyors, a plazma-csúcskoncentrációt 1 órán belül eléri. A perindopril felezési ideje a vérplazmában pontosan 1 óra.

Biotranszformáció

A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril-dózis 27%-a jut el a véráramba aktív perindoprilát metabolitként. Az aktív perindopriláton kívül, a perindoprilból öt metabolit képződik, ezek mind inaktívak. A perindoprilát a plazma-csúcskoncentrációt 3‑4 órán belül eléri.

Minthogy a táplálék csökkenti a perindopril perindopriláttá alakulását és ezáltal a biohasznosulását is, ezért a perindopril-terc-butil-amin orális napi adagját egyszerre, a reggeli étkezés előtt kell bevenni.

Linearitás

A perindopril dózisa és plazmaexpozíciója között lineáris összefüggést bizonyítottak.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát eloszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A perindoprilát kb. 20%-a kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban angiotenzinkonvertáló enzimhez, azonban ez a kötődés koncentrációfüggő.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel választódik ki; a nem kötött frakció terminális felezési ideje hozzávetőleg 17 óra és ennek eredményeként 4 napon belül dinamikus egyensúlyi állapot alakul ki.

Idősek

Időseknél, továbbá szív- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökken a perindoprilát eliminációja.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban, a károsodás fokától (kreatinin-clearance) függően, kívánatos a dózis módosítása.

A perindoprilát dialízisclearance-e 70 ml/perc.

Cirrhosis

Cirrhosisos betegeknél megváltozik a perindopril kinetikája, felére csökken az anyamolekula hepaticus clearance-e. A képződő perindoprilát mennyisége azonban nem csökken, ezért nem szükséges a dózismódosítás (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Pixoroso-val nem végeztek preklinikai vizsgálatokat.

A rozuvasztatinra vonatkozóan

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hERG‑re (human Ether‑à‑go‑go Related Gene) kifejtett hatásokat vizsgáló specifikus teszt eredményei nem ismertek. A következő mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem, csak állatkísérletekben észlelték, és a klinikai expozíciós szinthez hasonló expozíció mellett figyelték meg:

Az ismételt adagolás toxicitását értékelő vizsgálatokban valószínűleg a rozuvasztatin farmakológiai hatásának tulajdonítható patológiás szöveti elváltozásokat észleltek egerek és patkányok májában, ill. kisebb mértékben kutyák epehólyagjában – a majmokéban azonban nem. Ezen felül, nagy dózisok alkalmazásakor a here toxikus károsodását észlelték majmoknál és kutyáknál. Patkányoknál egyértelműen megmutatkozott a reprodukciós toxicitás az egy alomban született kisebb utódszámban, a kisebb születési súlyban, valamint az életképesség csökkenésében. Ezt a hatást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett figyelték meg, amikor a szisztémás expozíció többszörösen meghaladta a terápiás expozíciót.

A perindoprilra vonatkozóan

Krónikus toxicitás

A krónikus per os toxicitási vizsgálatokban (patkányoknál, majmoknál) a célszerv a vese, amelyben reverzibilis károsodás mutatkozott.

Reprodukciós toxicitás és a fertilitásra gyakorolt hatás:

A reprodukciós toxicitási vizsgálatok patkánynál, egérnél, nyúlnál és majomnál nem mutatták ki embryotoxicitás vagy teratogenitás jeleit. Ugyanakkor az angiotenzinkonvertáló enzim gátlóiról mint terápiás csoportról kimutatták, hogy károsítják a késői foetalis fejlődést, ami rágcsálók és nyulak esetén magzatelhalást vagy congenitalis rendellenességeket okozott: veselaesiókat, továbbá megnövekedett peri-és postnatalis mortalitást észleltek. A hím és nőstény patkányok termékenysége nem károsodott.

Karcinogenitás, mutagenitás:

Az in vitro és in vivo vizsgálatokban nem észleltek mutagén hatást. Egérnél és patkánynál a hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek karcinogenitást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

kroszpovidon (A típusú)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

• Pixoroso 10 mg/4 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

talkum

• Pixoroso 10 mg/8 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172)

• Pixoroso 20 mg/4 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

• Pixoroso 20 mg/8 mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)

makrogol 3350

titán-dioxid (E171)

talkum

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 30, 60, 90 vagy 100 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto,

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Pixoroso 10 mg/4 mg filmtabletta:

OGYI-T-24638/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/03 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/04 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/05 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Pixoroso 10 mg/8 mg filmtabletta:

OGYI-T-24638/06 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/07 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/08 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/09 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/10 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Pixoroso 20 mg/4 mg filmtabletta:

OGYI-T-24638/11 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/12 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/13 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/14 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/15 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Pixoroso 20 mg/8 mg filmtabletta:

OGYI-T-24638/16 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/17 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/18 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/19 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24638/20 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. október 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 30.