PLATEGRA 90 mg filmtabletta betegtájékoztató

1. A GYÓGYSZER NEVE

Plategra 90 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

90 mg tikagrelort tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Sárga, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású ’90’ jelöléssel ellátva.

A tabletta átmérője 9 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Plategra acetilszalicilsavval (ASA) együtt adva az atherothrombotikus események megelőzésére javallott felnőtt betegeknél

• akut coronaria szindrómában (ACS) vagy

• olyan betegeknél, akik anamnézisében myocardialis infarctus (MI) szerepel, és nagy náluk egy atherothrombotikus esemény kialakulásának a kockázata (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Plategrát szedő betegeknek alacsony, napi 75-150 mg-os fenntartó dózisban acetilszalicilsavat is szedniük kell, kivéve, ha az kifejezetten ellenjavallt.

Akut coronaria szindrómák

A Plategra-kezelést egy egyszeri, egyetlen 180 mg-os telítő dózissal kell kezdeni (két 90 mg-os tabletta), és naponta kétszer 90 mg-mal kell folytatni. A naponta kétszer 90 mg Plategra-kezelést 12 hónapig javasolt folytatni az akut coronaria szindrómás betegeknél, kivéve, ha az abbahagyása klinikailag indokolt (lásd 5.1 pont).

3 hónap után meg lehet fontolni az acetilszalicilsav abbahagyását az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akik percutan coronaria intervención (PCI) estek át és fokozott a vérzési kockázatuk.

Ebben az esetben, az önmagában adott tikagrelorral végzett thrombocytaaggregáció-gátló kezeléssel 9 hónapig kell folytatni a terápiát (lásd 4.4 pont).

*Megjegyzés. A következő 60 mg-os dózisok nem biztosíthatóak ezzel a hatáserősséggel (90 mg). Ezért ebben az esetben a Plategra 60 mg filmtablettát kell alkalmazni.

Anamnézisben szereplő myocardialis infarctus

Naponta kétszer 60 mg* Plategra a javasolt dózis az olyan betegek kiterjesztett kezelésére, akiknek az anamnézisében legalább egy évvel ezelőtt bekövetkezett myocardialis infarctus szerepel, és nagy náluk egy atherothrombotikus esemény kockázata (lásd 5.1 pont). A kezelés a kezdeti 1 éves Plategra 90 mg vagy egyéb, adenozin-difoszfát (ADP) receptor-inhibitor kezelés után, megszakítás nélkül, folytatólagos kezelésként elkezdhető az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél magas egy atherothrombotikus esemény kockázata. A kezelés szintén elkezdhető, legfeljebb 2 évvel a MI után, vagy a korábbi ADP-receptor-inhibitor kezelés leállítását követő 1 éven belül. A 3 éven túli, kiterjesztett tikagrelor-kezelés hatásosságáról és biztonságosságáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Ha átállítás szükséges, a Plategra első dózisát az egyéb thrombocyta-gátló gyógyszerek utolsó adagja után 24 órával kell adni.

Kihagyott dózis

A kezelés megszakításait szintén kerülni kell. Annak a betegnek, aki elfelejti bevenni a Plategra egy dózisát, csak egyetlen tablettát kell bevennie (a következő dózist) a tervezett időpontban.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Időseknek nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem szükséges a dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

A tikagrelort súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Dózismódosítás nem javasolt, de a tikagrelort óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A tikagrelor biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

A tikagrelornak nincs vonatkozó javallata sarlósejtes vérszegénységben szenvedő gyermekek kezelésére (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Plategra étkezés közben vagy attól függetlenül is alkalmazható.

Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettá(ka)t, a tabletták finom porrá törhetők, és fél pohár vízben elkeverve azonnal megihatók. A poharat további félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, és a pohár tartalmát meg kell inni. A keverék (8 Ch-s vagy nagyobb átmérőjű) nazogasztrikus szondán át is beadható. Fontos, hogy a keverék beadása után a nazogasztrikus szondát vízzel át kell öblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.8 pont).

• Aktív, patológiás vérzés.

• Az anamnézisben szereplő intracraniális vérzés (lásd 4.8 pont).

• Súlyos májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

• A tikagrelor egyidejű alkalmazása erős CYP3A4 inhibitorokkal (például ketokonazollal, klaritromicinnel, nefazodonnal, ritonavirrel és atazanavirrel), mivel az egyidejű alkalmazás a tikagrelor-expozíció jelentős emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzési kockázat

Olyan betegeknél, akiknél ismerten fokozott a vérzés kockázata, mérlegelni kell a tikagrelor alkalmazását, az atherothrombotikus események prevenciója okozta kedvező hatással szemben (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ha a tikagrelor alkalmazása klinikailag indokolt az alábbi betegcsoportoknál óvatosan kell alkalmazni:

• Vérzésre hajlamos betegeknél (például: friss trauma, friss műtét, véralvadási zavar, aktív vagy közelmúltbeli gastrointestinalis vérzés) vagy olyan betegeknél, akiknél fokozottabb a trauma kockázata. A tikagrelor alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek aktív, patológiás vérzésük van, akiknek az anamnézisében intracraniális vérzés szerepel, valamint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

• Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát (például nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek [NSAID-ok], orális antikoagulánsok és/vagy fibrinolitikumok) a tikagrelor adásához képest 24 órán belül.

Két randomizált, kontrollos vizsgálat (TICO és TWILIGHT) az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akik percutan coronaria intervención (PCI) estek át gyógyszerkibocsátó stent alkalmazásával, és akik a tikagrelorral és acetilszalicilsavval végzett kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelést (dual antiplatelet therapy, DAPT) követően 3 hónap után abbahagyták az acetilszalicilsav szedését, és az önmagában adott tikagrelorral végzett thrombocytaaggregáció-gátló kezeléssel (single antiplatelet therapy, SAPT) folytatták a terápiát 9 hónapig, illetve 12 hónapig, azt mutatta a kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés folytatásához viszonyítva, hogy csökkent a vérzési kockázat anélkül, hogy jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeket (major adverse cardiovascular events, MACE) figyeltek volna meg. Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata, az ASA-kezelés 3 hónap elteltével történő abbahagyására és a tikagrelor egyszeri thrombocytaaggregáció-gátló kezelésének 9 hónapig történő folytatására vonatkozó döntést klinikai megítélés alapján kell meghozni, figyelembe véve a vérzés kockázatát a thromboticus események kockázatával szemben (lásd 4.2 pont).

A thrombocyta-transzfúzió nem változtatta meg a tikagrelor thrombocyta-gátló hatását egészséges vizsgálati alanyoknál, és nem valószínű a klinikai előnye az olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn. Mivel a tikagrelor és a dezmopresszin együttes adása nem csökkentette a standardizált vérzési időt, ezért nem valószínű, hogy a dezmopresszin hatékony a vérzéses események kezelésére (lásd 4.5 pont).

Az antifibrinolitikus kezelés (aminokapronsav vagy tranexámsav) és/vagy a rekombináns VIIa faktor kezelés fokozhatja a haemostasist. A vérzés okának megtalálása és a vérzés megszüntetése után a tikagrelor adása folytatható.

Műtét

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden tervezett műtét és bármilyen új gyógyszer szedése előtt tájékoztassák kezelőorvosaikat és a fogorvost arról, hogy tikagrelort szednek.

A PLATO-vizsgálatban résztvevő, koszorúér-bypass-graft műtéten (CABG) áteső betegeknél a tikagrelor esetén több vérzés fordult elő, mint a klopidogrel mellett, ha azokat a műtét előtt 1 nappal állították le, de hasonló volt a jelentős vérzések aránya, mint a klopidogrel esetén, amikor a kezelést 2 vagy több nappal a műtét előtt állították le (lásd 4.8 pont). Ha egy beteg elektív műtéten esik át, és a thrombocyta-gátló hatás nem kívánatos, akkor a tikagrelor adását a műtét előtt 5 nappal abba kell hagyni (lásd 5.1 pont).

A korábban ischaemiás stroke-on átesett betegek

A korábban ischaemiás stroke-on átesett, akut coronaria szindrómás betegek kezelhetők tikagrelorral, legfeljebb 12 hónapig (PLATO-vizsgálat).

A PEGASUS-vizsgálatban korábban ischaemiás stroke-on átesett olyan betegek, akiknek az anamnézisben myocardialis infarctus szerepelt, nem vettek részt. Ezért, adatok hiánya miatt ezeknél a betegeknél az 1 éven túli kezelés nem javasolt.

Májkárosodás

A tikagrelor alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű a tikagrelorral szerzett tapasztalat, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Betegek, akiknél fennáll a bradycardiás események kockázata

A Holter EKG-monitorozás azt mutatta, hogy a javarészt tünetmentes ventricularis pauzák gyakorisága a tikagrelor-kezelés során megemelkedett, a klopidogrelhez képest. Azokat a betegeket, akiknél fokozott volt a bradycardiás események kockázata (például az olyan, pacemaker nélküli betegeket, akiknek sick sinus szindrómájuk, másod- vagy harmadfokú AV-blokkjuk vagy bradycardiával összefüggő ájulásuk volt), a tikagrelor biztonságosságát és hatásosságát értékelő fő vizsgálatokból kizárták. Így a korlátozott klinikai tapasztalat miatt ezeknél a betegeknél a tikagrelort óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Továbbá elővigyázatosság szükséges, ha a tikagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő. Ugyanakkor a PLATO-vizsgálatban egy vagy több, olyan gyógyszerrel (például a betegek 96%-ánál béta-blokkolóval, 33%-ánál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazemmel és verapamillal és 4%-ánál digoxinnal) történt egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot (lásd 4.5 pont).

A PLATO-vizsgálat Holter alvizsgálata alatt az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt több betegnek volt a tikagrelor mellett 3 másodperces vagy hosszabb ventricularis pauzája, mint a klopidogrel mellett. A Holterrel kimutatott ventricularis pauzák tikagrelor melletti növekedése az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt magasabb volt a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a teljes vizsgálati populációban, de nem volt magasabb 1 hónapos tikagrelor-kezelés után vagy a klopidogrelhez képest. Ennek az eltérésnek, ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (beleértve a syncopét vagy a pacemaker behelyezést) (lásd 5.1 pont).

A tikagrelort szedő betegeknél bradyarrhythmiás események és AV-blokkok előfordulását jelentették a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont), elsősorban az akut coronaria szindrómás betegeknél, amikor a szív ischaemiája és az egyidejűleg szedett, szívfrekvenciát csökkentő vagy a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerek potenciálisan zavaró tényezőkként voltak jelen. A kezelés megkezdése előtt értékelni kell a betegek klinikai állapotát és az egyidejűleg szedett gyógyszereket, mint lehetséges kiváltó tényezőket.

Dyspnoe

A tikagrelorral kezelt betegeknél dyspnoéról számoltak be. A dyspnoe intenzitása rendszerint enyhe vagy közepes, és gyakran anélkül megszűnik, hogy a kezelés abbahagyására lenne szükség. Az asthmás/krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél a tikagrelor mellett magasabb lehet a dyspnoe kialakulásának abszolút kockázata. A tikagrelort az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében asthma és/vagy COPD szerepel, óvatosan kell alkalmazni. A mechanizmus nem tisztázott. Ha egy beteg újonnan kialakult, tartós vagy súlyosbodó dyspnoéról számol be, akkor azt alaposan ki kell vizsgálni, és ha a beteg nem tolerálja, akkor a tikagrelor-kezelést le kell állítani. A további részleteket lásd a 4.8 pontban.

Centrális alvási apnoe

A tikagrelort szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően centrális alvási apnoét jelentettek, beleértve a Cheyne–Stokes légzést is. Ha a centrális alvási apnoe gyanúja felmerül, további klinikai értékelést kell mérlegelni.

Kreatininszint-emelkedés

A kreatininszint a tikagrelor-kezelés ideje alatt emelkedhet. A mechanizmus még nem tisztázott. A vesefunkciót a rutin orvosi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Az akut coronaria szindrómás betegeknél szintén javasolt a vesefunkció ellenőrzése egy hónappal a tikagrelor-kezelés elkezdése után, és különös figyelmet kell fordítani a 75 éves vagy idősebb betegekre, a közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre, valamint azokra, akik egyidejűleg angiotenzin-receptor-blokkoló (ARB) kezelést kapnak.

Húgysavszint emelkedés

A tikagrelor-kezelés alatt hyperuricaemia fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hyperuricaemia vagy köszvényes arthritis szerepel. Elővigyázatosságból a tikagrelor alkalmazása a húgysav-nephropathiában szenvedő betegeknél nem javasolt.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) nagyon ritka előfordulásáról számoltak be tikagrelor alkalmazása során. Thrombocytopenia és microangiopathiás haemolyticus anaemia jellemzi, mely akár neurológiai tünetekkel, veseműködési zavarral vagy lázzal járhat együtt. A TTP egy potenciálisan fatális állapot, mely azonnali kezelést tesz szükségessé, beleértve a plazmaferezist is.

A heparin indukálta thrombocytopenia (HIT - heparin induced thrombocytopenia) kimutatása során a thrombocyta-funkciós tesztekre gyakorolt zavaró hatás

A HIT kimutatásához a heparin-indukálta thrombocyta aktivációs tesztet (HIPA – heparin induced platelet activation) alkalmazzák, amikor heparin jelenlétében az egészséges donorok thrombocytái aktiválódnak a beteg szérumában lévő thrombocyta-ellenes faktor 4/heparin antitestek hatására.

A HIT kimutatásakor fals negatív eredményeket jelentettek a thrombocyta-funkciós tesztben (beleértve, de nem leszűkítve a HIPA tesztre) az olyan betegeknél, akik tikagrelort kaptak. Ez a betegek szérum/plazma tesztjeiben az egészséges donorok thrombocytáinak P2Y₁₂-receptor tikagrelor általi gátlásával kapcsolatos. A HIT thrombocyta-funkciós tesztek értelmezéséhez szükséges az egyidejű tikagrelor-kezeléssel kapcsolatos információ.

A folyamatos tikagrelor-kezelés előny-kockázat arányának értékelése szükséges az olyan betegeknél, akiknél HIT alakult ki, figyelembe véve a prothrombotikus állapotukat, valamint az egyidejű antikoaguláns és tikagrelor-kezelés miatt a vérzés megnövekedett kockázatát.

Egyéb

A PLATO-vizsgálatban az acetilszalicilsav fenntartó dózisa és a tikagrelor klopidogrelhez viszonyított relatív hatásossága között megfigyelt összefüggés alapján a tikagrelor és az acetilszalicilsav magas fenntartó dózisának (> 300 mg) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont).

A kezelés idő előtti abbahagyása

Bármilyen thrombocytagátló kezelés, köztük a Plategra idő előtti leállítása az alapbetegség következtében a cardiovascularis eredetű halálozás, a myocardialis infarctus vagy a stroke fokozott kockázatát eredményezheti. Ezért a kezelés idő előtti leállítását kerülni kell.

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A tikagrelor elsősorban CYP3A4-szubsztrát, és a CYP3A4 enyhe inhibitora. A tikagrelor P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát és gyenge P-gp-inhibitor is, és növelheti a P-gp-szubsztrátok expozícióját.

Gyógyszerek és más készítmények tikagrelorra gyakorolt hatása

CYP3A4 inhibitorok

• Erős CYP3A4-inhibitorok – A ketokonazol és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor C_max^{-át 2,4‑szeresére és az AUC-jét 7,3‑szeresére növelte. Az aktív metabolit C}_max^{-a 89%-kal,} AUC-je pedig 56%‑kal csökkent. A CYP3A4 más, erős inhibitorainak (klaritromicin, nefazadon, ritonavir és atazanavir) várhatóan hasonló a hatása, ezért az erős CYP3A4-inhibitoroknak a tikagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

• Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok – A diltiazem és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor C_max-át 69%‑kal, az AUC-jét pedig a 2,7‑szeresére növelte. Az aktív metabolit C_max-a 38%-kal csökkent, AUC-je változatlan maradt. A tikagrelornak nem volt hatása a diltiazem plazmaszintre. A CYP3A4 más, közepesen erős inhibitorainak (például amprenavir, aprepitant, eritromicin és flukonazol) várhatóan hasonló a hatása, és azok is együtt adhatók a tikagrelorral.

• A tikagrelor expozíciójának 2-szeres növekedését figyelték meg napi nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztását követően (3 × 200 ml). Az expozíció ilyen mértékű növekedése a legtöbb betegnél várhatóan nem lesz klinikailag jelentős.

CYP3A-induktorok

^{A rifampicin és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor C}_max^{-át 73%-kal, AUC-jét pedig 86%-kal csökkentette. Az aktív metabolit Cmax-a változatlan maradt, AUC-je pedig 46%-kal csökkent. Más CYP3A-}induktorok (például fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) is várhatóan hasonlóan csökkentik a tikagrelor expozícióját. A tikagrelor és potens CYP3A-induktorok együttes alkalmazása csökkentheti a tikagrelor expozícióját és hatásosságát, ezért együttes alkalmazásuk a tikagrelorral nem javasolt.

Ciklosporin (P-gp- és CYP3A-inhibitor)

^{A ciklosporin (600 mg) és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor Cmax-át 2,3-szeresére, AUC-jét pedig 2,8‑szeresére növelte. Az aktív metabolit AUC-értéke 32%-kal növekedett, és Cmax-értéke 15%-kal csökkent ciklosporin jelenlétében.}

A tikagrelor és a tikagrelor-expozíciót esetleg szintén emelő egyéb hatóanyagok, amelyek potens P-gp-inhibitorok és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok is (például verapamil, kinidin), együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Ha az együttadás elkerülhetetlen, akkor az együttes alkalmazást óvatosan kell végezni.

Egyéb

Klinikai farmakológiai interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a tikagrelor heparinnal, enoxaparinnal és acetilszalicilsavval vagy dezmopresszinnel történő együttes adása a tikagrelor önmagában történő adásához képest nem volt semmilyen hatással a tikagrelor vagy az aktív metabolit farmakokinetikájára, sem az ADP-indukált thrombocyta-aggregációra. Ha az klinikailag indokolt, akkor a haemostasist megváltoztató gyógyszereket óvatosan kell a tikagrelorral kombinációban adni.

Az orális P2Y₁₂-inhibitorok, köztük a tikagrelor és aktív metabolitja expozíciójának elhúzódását és csökkenését figyelték meg az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akiket morfinnal kezeltek (a tikagrelor expozíció 35%-os csökkenése). Ez a kölcsönhatás a csökkent gastrointestinalis motilitással lehet kapcsolatos és egyéb opioidokra is vonatkozik. A klinikai jelentősége nem ismert, de az adatok a tikagrelor hatásosságának lehetséges csökkenését mutatják az olyan betegeknél, akiket egyidejűleg tikagrelorral és morfinnal kezeltek. Azoknál az akut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél a morfin adását nem lehet mellőzni és a gyors P2Y₁₂-gátlás döntő fontosságú, parenterális P2Y₁₂-inhibitor alkalmazását lehet mérlegelni.

A tikagrelor más gyógyszerekre gyakorolt hatása

A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek

• ^{Szimvasztatin – A tikagrelor és a szimvasztatin együttes alkalmazása a szimvasztatin Cmax-át 81%-kal, az} AUC-jét pedig 56%-kal növelte, a szimvasztatinsav C_max-át 64%-kal, az AUC-jét pedig 52%-kal növelte, néhány egyénnél az emelkedés 2‑3-szoros volt. A tikagrelor és a napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin dózisok együttes alkalmazása a szimvasztatin okozta mellékhatásokkal járhat, amit a lehetséges előnyökkel szemben mérlegelni kell. A szimvasztatinnak nem volt hatása a tikagrelor plazmaszintre. A tikagrelornak hasonló hatása lehet a lovasztatinra. A tikagrelor és a 40 mg-nál magasabb szimvasztatin vagy lovasztatin dózisok egyidejű alkalmazása nem javasolt.

• Atorvasztatin – Az atorvasztatin és a tikagrelor együttes alkalmazása az atorvasztatinsav C_max-át 23%-kal, az AUC-jét pedig 36%-kal növelte. Az AUC és a C_max hasonló emelkedését észlelték minden atorvasztatinsav metabolit esetén. Ezeket az emelkedéseket nem tartják klinikailag jelentősnek.

• Más, a CYP3A4 által metabolizált sztatinokra gyakorolt hasonló hatás nem zárható ki. A PLATO-vizsgálatban tikagrelort kapó betegek különböző sztatinokat szedtek, és az ezeket a gyógyszereket szedő PLATO-kohorsz 93%-ánál nem észleltek a sztatin biztonságosságával összefüggő problémát.

A tikagrelor egy enyhe CYP3A4-inhibitor. A tikagrelor és a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (azaz a ciszaprid vagy az ergot alkaloidok) együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a tikagrelor növelheti ezeknek a gyógyszereknek az expozícióját.

P-gp-szubsztrátok (beleértve a digoxint és ciklosporint is)

A tikagrelor egyidejű alkalmazása a digoxin C_max-át 75%-kal, az AUC-jét pedig 28%-kal növelte. A tikagrelor együttes alkalmazásakor a digoxin átlagos mélyszintje mintegy 30%-kal nőtt, úgy, hogy néhány egyénnél a maximális emelkedés 2-szeres volt. Digoxin jelenléte nem befolyásolta a tikagrelor és aktív metabolitja C_max-át és az AUC-jét. Ezért a szűk terápiás indexű, P-gp-függő gyógyszerek, mint például a digoxin és a tikagrelor együttes adásakor megfelelő klinikai és/vagy laboratóriumi monitorozás javasolt.

A tikagrelornak nem volt hatása a ciklosporin vérszintekre. A tikagrelor egyéb P-gp-szubsztrátokra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

A CYP2C9 által metabolizált gyógyszerek

A tikagrelor és a tolbutamid együttes alkalmazása egyik gyógyszer plazmaszintjének változását sem idézte elő, ami arra utal, hogy a tikagrelor nem CYP2C9-inhibitor, és nem valószínű, hogy megváltoztatná olyan gyógyszerek CYP2C9 mediálta metabolizmusát, mint például a warfarin és a tolbutamid.

Rozuvasztatin

A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Orális fogamzásgátlók

A tikagrelor, levonorgesztrel és etinilösztradiol együttes alkalmazása megközelítőleg 20%-kal növelte az etinilösztradiol-expozíciót, de nem változtatta meg a levonorgesztrel farmakokinetikáját. Nem várható az orális fogamzásgátlók hatásosságára gyakorolt, klinikailag jelentős hatás, ha a levonorgesztrelt és etinilösztradiolt egyidejűleg tikagrelorral adják.

Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő

A legtöbbször tünetmentes ventricularis pauzákra és bradycardiára vonatkozó megfigyelések miatt elővigyázatosság szükséges, ha a tikagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor a PLATO-vizsgálatban egy vagy több, olyan gyógyszerrel (például a betegek 96%-ánál béta-blokkolóval, 33%-ánál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazemmel és verapamillal és 4%-ánál digoxinnal) történt egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot.

Egyéb, egyidejű kezelés

A klinikai vizsgálatokban a kísérőbetegségek szükségleteinek megfelelően a tikagrelort gyakran adták együtt hosszú ideig acetilszalicilsavval, protonpumpa-inhibitorokkal, sztatinokkal, béta-blokkolókkal, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal és angiotenzin-receptor-blokkolókkal, valamint még rövid ideig heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal, intravénás GpIIb/IIIa inhibitorokkal (lásd 5.1 pont). Ezekkel a gyógyszerekkel nem észleltek klinikailag jelentős, kedvezőtlen interakcióra utaló bizonyítékot.

A tikagrelor és a heparin, enoxaparin vagy dezmopresszin együttes alkalmazásának nem volt hatása az aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT), az aktivált alvadási idő (ACT) és az Xa faktor mérési eredményeire. Ugyanakkor a lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a tikagrelor és a haemostasist közismerten megváltoztató gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Az SSRI-ok (például paroxetin, szertralin és citaloprám) mellett előforduló cutan vérzéses rendellenességekről szóló beszámolók miatt, az SSRI-ok tikagrelorral történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez növelheti a vérzés kockázatát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek a tikagrelor-kezelés ideje alatt a terhesség elkerülése érdekében megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség

A tikagrelor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A tikagrelor alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a tikagrelor és a tikagrelor aktív metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a tikagrelor-kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A tikagrelor nincs hatással a hím vagy a nőstény állatok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tikagrelor nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tikagrelor-kezelés során szédülésről és zavartságról számoltak be. Ezért az ezeket a tüneteket tapasztaló betegeknek óvatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A tikagrelor biztonságossági profilját két nagyméretű, III. fázisú végponti vizsgálatban értékelték (PLATO és PEGASUS), amelyekben több mint 39 000 beteg vett részt (lásd 5.1 pont).

A PLATO-vizsgálatban a tikagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a klopidogrel esetén (7,4% vs. 5,4%). A PEGASUS-vizsgálatban a tikagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a csak acetilszalicilsav-kezelést kapóknál (16,1% az ASA mellé adott 60 mg tikagrelor, illetve 8,5% az ASA-monoterápia esetén). A tikagrelorral kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a vérzés és a dyspnoe voltak (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A tikagrelorral végzett vizsgálatok után és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat azonosították (1. táblázat).

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként kerültek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak rangsorolva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Gyakoriság és szervrendszeri kategóriák alapján csoportosított mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Nem ismert
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)			Tumor vérzéseka
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Vérképzőszervi betegségek miatti vérzésekb			Thromboticus thrombocyto­peniás purpurac
Immunrendszeri betegségek és tünetek			Túlérzékenység, beleértve az angiooedemát isc
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperuricaemiad	Köszvény/ köszvényes arthritis
Pszichiátriai kórképek			Zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Szédülés, ájulás, fejfájás	Intracraniális vérzésm
Szembetegségek és szemészeti tünetek			Szemvérzése
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei		Vertigo	Fülvérzés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				Bradyarrhythmia, AV-blokkc
Érbetegségek és tünetek		Hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe	Légzőrendszeri vérzésekf
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		Gastrointes­tinalis vérzésg, hasmenés, hányinger, dyspepsia, székrekedés	Retroperitonealis vérzés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Subcutan vagy dermalis vérzésh, bőrkiütés, pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei			Izomvérzéseki
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Húgyúti vérzésj
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek			Reproduktív rendszeri vérzésekk
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Emelkedett kreatininszint a vérbend
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények		Beavatkozás utáni vérzés, traumás vérzésekl

^{a pl. húgyhólyagrákból, gyomorrákból, vastagbélrákból eredő vérzés}

^b pl. véraláfutásra, spontán kialakuló haematomára, haemorrhagiás diathesisre való fokozott hajlam

^c A forgalomba hozatalt követően azonosították

^d A gyakoriságok laboratóriumi megfigyelésekből származnak (a kezelés elkezdésekor a referencia tartományon belüli vagy annál alacsonyabb húgysavszint emelkedése a normálérték felső határa fölé. A kreatininszintnek a vizsgálat megkezdésekor mérthez viszonyított, több mint 50%-os emelkedése), és nem nyers nemkívánatos esemény jelentési gyakoriság.

^e pl. conjunctivalis, retinalis, intraocularis vérzés

^f pl. epistaxis, haemoptoe

^g pl. gingiva vérzés, rectalis vérzés, gyomorfekély vérzés

^h pl. ecchymosis, bőrvérzés, petechiák

ⁱ pl. haemarthrosis, izomvérzés

^j pl. haematuria, haemorrhagiás cystitis

^k pl. hüvelyi vérzés, haematospermia, postmenopausalis vérzés

^l pl. contusio, traumás haematoma, traumás vérzés

^m pl. a beavatkozással összefüggő, spontán vagy traumás intracraniális vérzés

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzés

Vérzéssel kapcsolatos megállapítások a PLATO vizsgálatban

A PLATO-vizsgálatban előforduló vérzési arányok összefoglaló eredményét a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat -Az összesített vérzéses események Kaplan-Meier féle becslése a 12. hónapban (PLATO)

	90 mg tikagrelor naponta kétszer N = 9235	klopidogrel N = 9186	p-érték*
PLATO összes jelentős vérzés	11,6	11,2	0,4336
PLATO jelentős, halálos/életveszélyes vérzés	5,8	5,8	0,6988
Nem CABG, PLATO jelentős vérzés	4,5	3,8	0,0264
Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős vérzés	3,1	2,3	0,0058
PLATO összes jelentős + kisebb vérzés	16,1	14,6	0,0084
Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős + kisebb vérzés	5,9	4,3	<0,0001
TIMI definíció szerinti jelentős vérzés	7,9	7,7	0,5669
TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés	11,4	10,9	0,3272

A vérzési kategóriák meghatározásai:

Jelentős halálos/életveszélyes vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint > 50 g/l-es csökkenésével járó vagy ≥ 4 egység vörösvértest transzfúziót igénylő vagy halálos kimenetelű; vagy intracranialis; vagy szívtamponáddal járó intrapericardialis; vagy pressor-kezelést vagy műtétet igénylő hypovolaemiás sokkal vagy súlyos hypotoniával járó vérzés.

Egyéb jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30-50 g/l-es csökkenésével járó vagy 2–3 egység vörösvértest transzfúziót igénylő, vagy a beteg állapotát jelentősen rontó vérzés.

Kisebb vérzés: a vérzés megállításához vagy kezeléséhez orvosi beavatkozás szükséges.

TIMI definíció szerinti jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint > 50 g/l-es csökkenésével járó vagy intracranialis vérzés.

TIMI definíció szerinti kisebb vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30-50 g/l-es csökkenésével járó vérzés.

*p-érték: a Cox féle arányos hazárd modellből került számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A tikagrelor és a klopidogrel között nem volt különbség a PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzések, a PLATO összes jelentős vérzések, a TIMI definíció szerinti jelentős vérzések vagy a TIMI definíció szerinti kisebb vérzések arányában (2. táblázat). Ugyanakkor több PLATO kombinált jelentős + kisebb vérzés alakult ki a tikagrelor, mint a klopidogrel esetén. A PLATO-vizsgálatban résztvevő néhány betegnek halálos kimenetelű vérzése volt: 20 (0,2%) a tikagrelor és 23 (0,3%) a klopidogrel esetén (lásd 4.4 pont).

Az életkor, a nem, a testtömeg, a rassz, a földrajzi régió, a kísérőbetegségek, az egyidejű kezelés és a kórelőzmény, beleértve a korábbi stroke-ot vagy tranziens ischaemiás attak-ot is, egyike sem volt sem az összes, sem a beavatkozással nem összefüggő, PLATO jelentős vérzés prediktív tényezője.

Ennélfogva a vérzés bármely altípusa által veszélyeztetett, konkrét csoportot nem azonosítottak.

CABG-tal összefüggő vérzés:

A PLATO-vizsgálatban koszorúér-bypass-graft (CABG) műtéten átesett 1584 beteg 42%-ának (a kohorsz 12%‑a) volt PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzése, és nem volt különbség a terápiás csoportok között. Halálos kimenetelű CABG-vérzés mindkét terápiás csoportban 6 betegnél alakult ki (lásd 4.4 pont).

Nem CABG-tal összefüggő vérzés és nem beavatkozásból eredő vérzés:

Nem volt különbség a tikagrelor és a klopidogrel között a nem CABG-tal összefüggő PLATO definíció szerinti jelentős halálos/életveszélyes vérzésekben, de a PLATO definíció szerinti összes jelentős, a TIMI definíció szerinti jelentős és a TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés gyakoribb volt a tikagrelor mellett. Hasonlóképpen, amikor minden, beavatkozással összefüggő vérzés eltávolításra került, akkor több volt a vérzés a tikagrelor, mint a klopidogrel mellett (2. táblázat). A kezelésnek beavatkozással nem összefüggő vérzés miatti felfüggesztése gyakoribb volt a tikagrelor (2,9%), mint a klopidogrel esetén (1,2%; p< 0,001).

Intracranialis vérzés:

Több intracranialis, beavatkozással nem összefüggő vérzés volt a tikagrelorral (n = 27 vérzés 26 betegnél, 0,3%) mint a klopidogrellel (n = 14 vérzés, 0,2%), melyek közül 11 tikagrelorral és 1 klopidogrellel összefüggő vérzés halálos kimenetelű volt. Az összes halálos kimenetelű vérzésben nem volt különbség.

Vérzéssel kapcsolatos eredmények a PEGASUS-vizsgálatban

A PEGASUS-vizsgálatban észlelt vérzéses események összesített eredményeit a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat - Az összesített vérzéses események analízise, Kaplan–Meier-féle becslések a 36. hónapban (PEGASUS)

	Naponta kétszer 60 mg tikagrelor + ASA N = 6958		ASA- monoterápia N = 6996
Biztonságossági végpontok	KM%	Relatív hazárd (95%-os CI)	KM%	p-érték
TIMI-definíció szerinti vérzési kategóriák
TIMI Jelentős	2,3	2,32 (1,68; 3,21)	1,1	<0,0001
Végzetes kimenetelű	0,3	1,00 (0,44; 2,27)	0,3	1,0000
Intracranialis vérzés	0,6	1,33 (0,77; 2,31)	0,5	0,3130
Egyéb TIMI jelentős	1,6	3,61 (2,31; 5,65)	0,5	<0,0001
TIMI jelentős vagy kisebb	3,4	2,54 (1,93; 3,35)	1,4	<0,0001
TIMI jelentős vagy kisebb vagy orvosi kezelést igénylő	16,6	2,64 (2,35; 2,97)	7,0	<0,0001
PLATO-definíció szerinti vérzési kategóriák
PLATO Jelentős	3,5	2,57 (1,95; 3,37)	1,4	<0,0001
Végzetes/életveszélyes	2,4	2,38 (1,73; 3,26)	1,1	<0,0001
Egyéb PLATO jelentős	1,1	3,37 (1,95; 5,83)	0,3	<0,0001
PLATO jelentős vagy kisebb	15,2	2,71 (2,40; 3,08)	6,2	<0,0001

Vérzési kategória definíciók:

TIMI jelentős: végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY a vérzés klinikailag nyilvánvaló jelei, amelyek a haemoglobinszint (Hgb) ≥ 50 g/l-es esésével járnak, vagy amikor a Hgb-érték nem áll rendelkezésre, akkor a haematocrit (Hct) 15%-os esése.

Végzetes kimenetelű: Olyan vérzéses esemény, ami 7 napon belül közvetlenül halálhoz vezetett

ICH: Intracraniális vérzés.

Egyéb TIMI jelentős: nem végzetes, nem intracranialis, TIMI jelentős vérzés

TIMI kisebb vérzés: Klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30‑50 g/l-es csökkenésével járó vérzés.

TIMI orvosi kezelést igénylő: Beavatkozást igénylő VAGY hospitalizációhoz vezető VAGY vizsgálatra sarkalló.

PLATO jelentős végzetes/életveszélyes: Végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY intrapericardialis vérzés, szívtamponáddal VAGY hypovolaemiás shock-kal vagy súlyos, presszorokat/inotróp szereket vagy műtétet igénylő hypotensio VAGY klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint > 50 g/l-es csökkenésével járó, vagy ≥4 egység vörösvértest transzfúziót igénylő vérzés.

PLATO egyéb jelentős: Jelentős funkcióvesztést okozó VAGY klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30‑50 g/l-es csökkenésével járó, VAGY 2‑3 egység vörösvértest transzfúzióját igénylő vérzés.

PLATO kisebb vérzés: A vérzés megállítása vagy kezelése orvosi beavatkozást igényel.

A PEGASUS-vizsgálatban a naponta kétszer adott 60 mg tikagrelor esetén a TIMI jelentős vérzés aránya magasabb volt, mint az acetilszalicilsav-monoterápia esetén. A végzetes kimenetelű vérzés esetén nem észleltek megnövekedett vérzési kockázatot, és az intracranialis vérzések esetén csak kisfokú emelkedést figyeltek meg az acetilszalicilsav monoterápiához képest. Volt néhány végzetes kimenetelű vérzéses esemény a vizsgálatban, 11 (0,3%) a 60 mg tikagrelor és 12 (0,3%) az acetilszalicilsav-monoterápia esetén. A TIMI jelentős vérzés 60 mg tikagrelor mellett megfigyelt emelkedett kockázata elsősorban az egyéb TIMI jelentős vérzések magasabb gyakoriságának a következménye volt, amit az emésztőrendszeri szervrendszeri kategórián belüli események eredményeztek.

A TIMI jelentős vérzésekéhez hasonló, emelkedett vérzési mintázatot észleltek a TIMI jelentős vagy kisebb, valamint a PLATO jelentős és a PLATO jelentős vagy kisebb vérzési kategóriák esetén is (lásd 3. táblázat). A kezelés vérzés miatti abbahagyása gyakoribb volt a 60 mg tikagrelor, mint az acetilszalicilsav-monoterápia esetén (sorrendben 6,2% és 1,5%). Ezeknek a vérzéseknek a többsége kevésbé súlyos volt (TIMI orvosi kezelést igénylő besorolást kapott), például epistaxis, véraláfutás és haematoma.

A 60 mg tikagrelor vérzési profilja több, előre meghatározott alcsoportban (például életkor, nem, testtömeg, rassz, földrajzi régió, kísérőbetegségek, egyidejű kezelés és anamnézis) konzisztens volt a TIMI jelentős, a TIMI jelentős vagy kisebb és a PLATO jelentős vérzéses események esetén.

Intracranialis vérzés:

Spontán intracranialis vérzésekről hasonló arányokban számoltak be a 60 mg tikagrelor és az acetilszalicilsav-monoterápia esetén (n = 13, 0,2% mindkét terápiás csoportban). A traumás és beavatkozást követő intracranialis vérzések kisfokú emelkedést mutattak a 60 mg-os tikagrelor kezelés mellett (n = 15, 0,2%), az acetilszalicilsav monoterápiához képest (n = 10, 0,1%). 6 végzetes kimenetelű intracranialis vérzés volt a 60 mg tikagrelor, és 5 fatális intracranialis vérzés volt az acetilszalicilsav-monoterápia mellett. Figyelembe véve a vizsgált populáció jelentős kísérőbetegségeit és cardiovascularis rizikótényezőit, az intracranialis vérzés incidenciája mindkét terápiás csoportban alacsony volt.

Dyspnoe

A tikagrelorral kezelt betegek dyspnoéról, fulladásérzésről számoltak be. A PLATO vizsgálatban dyspnoéról, mint nemkívánatos eseményről (dyspnoe, nyugalmi dyspnoe, terheléses dyspnoe, paroxysmalis nocturnalis dyspnoe és nocturnalis dyspnoe) összesítve a tikagrelorral kezelt betegek 13,8%-ánál és a klopidogrellel kezelt betegek 7,8%-ánál számoltak be. A PLATO-vizsgálatban a vizsgálatot végzők a tikagrelort szedő betegek 2,2%-ánál, a klopidogrelt szedő betegek 0,6%-ánál gondolták úgy, hogy a dyspnoe oki összefüggésben van a kezeléssel és csak néhány volt súlyos (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (lásd 4.4 pont). A legtöbb jelentett dyspnoés tünet intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a legtöbbről, mint a kezelés megkezdése után röviddel jelentkező egyetlen epizódról számoltak be.

A klopidogrelhez viszonyítva, a tikagrelorral kezelt asthmás/COPD-s betegeknél magasabb lehet a nem súlyos dyspnoe (3,29% a tikagrelor, illetve 0,53% a klopidogrel esetén) és a súlyos dyspnoe (0,38% a tikagrelor, illetve 0,00% a klopidogrel esetén) kialakulásának a kockázata. Abszolút értelemben, ez a kockázat magasabb volt, mint a teljes PLATO populációban. A tikagrelort az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében asthma és/vagy COPD szerepel, óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Az esetek 30%-a 7 napon belül elmúlt. A PLATO-vizsgálatban olyan betegek is részt vettek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor pangásos szívelégtelenségük, COPD-jük vagy asthmájuk volt. Ezek a betegek, valamint az idősek nagyobb valószínűséggel számoltak be dyspnoéról. A tikagrelor esetén a betegek 0,9%-a hagyta abba a vizsgálati hatóanyag szedését dyspnoe miatt, szemben a klopidogrelt szedő betegek 0,1%-ával. A dyspnoe tikagrelor melletti magasabb előfordulási gyakorisága nem járt új vagy súlyosbodó szív- vagy tüdőbetegséggel (lásd 4.4 pont). A tikagrelor nincs hatással a légzésfunkciós vizsgálatokra.

A PEGASUS-vizsgálatban dyspnoéról a naponta kétszer 60 mg tikagrelort szedő betegek 14,2%-ánál és az acetilszalicilsav monoterápiát kapó betegek 5,5%-ánál számoltak be. A PLATO-vizsgálathoz hasonlóan a legtöbb dyspnoe intenzitása enyhe - közepesen súlyos volt (lásd 4.4 pont). A dyspnoét jelentett betegek tendenciózusan idősebbek voltak, és a vizsgálat megkezdésekor gyakrabban volt dyspnoéjuk, COPD-jük vagy asthmájuk.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Húgysavszint emelkedés: A PLATO-vizsgálatban a szérum húgysavszint a tikagrelort kapó betegek 22%-ánál emelkedett a normálérték felső határa fölé, szemben a klopidogrelt kapó betegek 13%-ával. A PEGASUS-vizsgálatban a megfelelő számok sorrendben 9,1%, 8,8% és 5,5% voltak a 90 mg tikagrelor, a 60 mg tikagrelor és a placebo esetén. Az átlagos szérum húgysavszint a tikagrelort kapóknál mintegy 15%-kal, míg a klopidogrelt kapóknál mintegy 7,5%-kal emelkedett, és a kezelés leállítását követően a tikagrelort kapóknál mintegy 7%-kal csökkent, de a klopidogrelt kapóknál nem észleltek csökkenést. A PEGASUS-vizsgálatban az átlagos szérum húgysavszint reverzibilis emelkedése sorrendben 6,3% és 5,6% volt a 90 mg tikagrelor és a 60 mg tikagrelor esetén, szemben a placebocsoportban észlelt 1,5%-os csökkenéssel. A PLATO-vizsgálatban a köszvényes ízületi gyulladás gyakorisága 0,2% volt a tikagrelor, illetve 0,1% volt a klopidogrel esetén. A PEGASUS-vizsgálatban a köszvényre/köszvényes ízületi gyulladásra vonatkozó megfelelő számok sorrendben 1,6%, 1,5% és 1,1% voltak a 90 mg tikagrelor, a 60 mg tikagrelor és a placebo esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tikagrelor egyszeri, legfeljebb 900 mg-os dózisig jól tolerálható. Egy egyszeri, emelkedő dózisokkal végzett vizsgálatban a gastrointestinalis toxicitás volt a dózis-korlátozó tényező. A túladagolást esetleg kísérő egyéb, klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozik a dyspnoe és a ventricularis pauza (lásd 4.8 pont).

Túladagolás esetén a fenti potenciális mellékhatások jelentkezhetnek, és mérlegelni kell az EKG monitorozását.

Jelenleg nem ismert a tikagrelor hatását visszafordító antidotum, és a tikagrelor nem dializálható (lásd 5.2 pont). A túladagolás kezelésének a helyi standard orvosi gyakorlatot kell követnie. A tikagrelor túladagolás várható hatása a thrombocyta-gátlásból eredő, elhúzódó vérzési kockázat. Nem valószínű, hogy a thrombocyta-transzfúzió klinikai előnnyel jár az olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn (lásd 4.4 pont). Vérzés kialakulása esetén egyéb megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Thrombocyta-aggregáció gátlók, kivéve heparin, ATC kód: B01AC24

Hatásmechanizmus

A Plategra tikagrelort tartalmaz, amely a ciklopentil-triazol-pirimidinek (CPTP) kémiai osztályának tagja, és egy orális, közvetlen hatású, szelektív és reverzibilisen kötődő P2Y₁₂-receptor-antagonista, amely megakadályozza az ADP által mediált P2Y₁₂-dependens thrombocyta-aktivációt és- aggregációt. A tikagrelor nem akadályozza meg az ADP kötődését, viszont a P2Y₁₂-receptorhoz kötődve megakadályozza az ADP-indukálta szignáltranszdukciót. Mivel a thrombocyták részt vesznek az atherosclerotikus betegség thrombotikus szövődményeinek kialakulásában és/vagy kifejlődésében, a thrombocyta-funkció gátlása kimutathatóan csökkenti a cardiovascularis események – így például a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke – kockázatát.

A tikagrelor az ekvilibratív nukleozid-transzporter-1 (ENT-1) gátlásával a lokális endogén adenozin-szinteket szintén növeli.

A tikagrelor egészséges vizsgálati alanyoknál és akut coronaria szindrómás betegeknél dokumentáltan növeli a következő, adenozin-indukálta hatásokat: vasodilatatio (a koszorúerekben észlelt véráramlás-növekedések segítségével mérve egészséges önkénteseknél és akut coronaria szindrómás betegeknél; fejfájás), a thrombocyta-funkció gátlása (emberi teljes vérben in vitro), valamint dyspnoe. Azonban, a megfigyelt adenozinszint-emelkedések és a klinikai kimenetel közötti kapcsolat (például: morbiditás és mortalitás) nem teljesen tisztázott.

Farmakodinámiás hatások

A hatás kialakulása

Az acetilszalicilsavat kapó, stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a tikagrelor farmakológiai hatása gyorsan kialakul, amit a 180 mg-os telítő tikagrelor dózis után 0,5 órával a mintegy 41%-os átlagos thrombocyta-aggregáció gátlás (inhibition of platelet aggregation – IPA), és az adag beadása után 2‑4 órával kialakuló, 89%-os maximális IPA-hatás igazolt, ami 2‑8 órán át fennmaradt. A betegek 90%-ánál az adag bevétele után 2 órával az IPA legnagyobb mértéke > 70% volt.

A hatás megszűnése

Tervezett koszorúér-bypass-graft műtét esetén a tikagrelorral járó vérzés kockázata a klopidogreléhez viszonyítva magasabb, ha azt a beavatkozás előtt kevesebb mint 96 órával függesztik fel.

Átállítási adatok

A 75 mg klopidogrelről naponta kétszer 90 mg tikagrelorra történő átállás az IPA 26,4%-os abszolút emelkedését, míg a tikagrelorról klopidogrelre történő átállás az IPA 24,5%-os abszolút csökkenését eredményezi. A betegek a thrombocyta-gátló hatás megszűnése nélkül átállíthatók klopidogrelről tikagrelorra (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A tikagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai bizonyíték két fázis III vizsgálatból származik:

• A PLATO- [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] vizsgálat a tikagrelor és a klopidogrel összehasonlítása, mindkettőt acetilszalicilsavval és egyéb standard kezelésekkel kombinálva.

• A PEGASUS TIMI-54- [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] vizsgálat az acetilszalicilsavval kombinált tikagrelor és az acetilszalicilsav-monoterápia összehasonlítása.

PLATO-vizsgálat (akut coronaria szindrómák)

A PLATO-vizsgálatban 18 624 olyan beteg vett részt, aki instabil angina, ST-elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI] tüneteinek kialakulását követő 24 órán belül jelentkezett orvosnál, és elsőként gyógyszeres kezelést kapott, vagy percutan coronaria intervención (PCI) vagy koszorúér-bypass-graft műtéten (CABG) esett át.

Klinikai hatásosság

Naponkénti acetilszalicilsav háttérkezelés mellett a naponta kétszer 90 mg tikagrelor a cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke kompozit-végpont megelőzésében jobbnak bizonyult, mint a napi 75 mg klopidogrel, és a különbség a cardiovasculariseredetű halálozásból és a myocardialis infarctusból adódott. A betegek egy 300 mg-os klopidogrel (600 mg is lehetséges volt, ha PCI-jük volt) vagy 180 mg-os tikagrelor telítő dózist kaptak.

Az eredmény korán jelentkezett (a 30. napon az abszolút kockázatcsökkenés [ARR] 0,6% és a relatív kockázatcsökkenés [RRR] 12%), és a terápiás hatás a teljes 12 hónapos időszak alatt változatlanul fennmaradt, ami egy év alatt 1,9%-os ARR-t és 16%-os RRR-t eredményezett. Ez arra utal, hogy a betegek 12 hónapig tartó naponta kétszer 90 mg tikagrelor-kezelésére is alkalmas (lásd 4.2 pont). Ha 54 akut coronaria szindrómás beteget klopidogrel helyett tikagrelorral kezelnek, az 1 atherothrombotikus eseményt fog megelőzni: 91 beteg kezelése 1 cardiovascularis eredetű halálesetet fog megelőzni (lásd 1. ábra és 4. táblázat).

A tikagrelor klopidogrelénél kedvezőbb terápiás hatása sok alcsoportban konzisztensnek tűnik, beleértve a testtömeget, nemet, az anamnézisben szereplő diabetes mellitust, transitoricus ischaemiás attack-ot vagy a nem vérzéses eredetű stroke-ot vagy a revaszkularizációt, az egyidejű kezeléseket, beleértve a heparinokat, GpIIb/IIIa inhibitorokat és a protonpumpa inhibitorokat (lásd 4.5 pont), a jellemző esemény végső diagnózisát (STEMI, NSTEMI vagy instabil angina), valamint a randomizáció időpontjában tervezett terápiás módszert (invazív vagy gyógyszeres).

A földrajzi régióval összefüggésben egy gyengén szignifikáns terápiás interakciót észleltek, melynek következtében az elsődleges végpont relatív hazárdja (HR) a teljes vizsgált populáció mintegy 10%-át képviselő Észak-Amerikában a klopidogrelnél, míg a világ többi részén a tikagrelor esetén volt kedvezőbb (interakciós p-érték = 0,045).

Előzetes elemzések egy, az acetilszalicilsav dózissal való lehetséges összefüggésre utalnak, mivel az acetilszalicilsav növekvő dózisai esetén a tikagrelor hatásosságának csökkenését figyelték meg. A tikagrelor mellett adott naponkénti fenntartó acetilszalicilsav dózisnak 75‑150 mg-nak kell lennie (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az 1. ábra a kompozit végpontba tartozó bármelyik esemény első megjelenésének becsült kockázatát mutatja.

1. ábra –A cardiovascularis eredetű halálozásból, MI és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PLATO)

A tikagrelor a klopidogrelhez képest az instabil angina /NSTEMI és STEMI populációban egyaránt csökkentette az elsődleges kompozit-végpont kialakulását (4. táblázat). Így a naponta kétszer 90 mg tikagrelor, kis dózisú acetilszalicilsavval együtt, alkalmazható az akut coronaria szindrómás betegeknél (instabil angina, ST elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI]), beleértve a gyógyszeresen kezelt betegeket és azokat is, akiket percutan coronaria intervencióval (PCI) vagy koszorúér-bypass-grafttal (CABG) kezeltek.

4. táblázat - Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PLATO)

	90 mg tikagrelor naponta kétszer (azoknak a betegeknek a %-aránya, akiknél az esemény bekövetke­zett) N = 9333	75 mg klopidogrel naponta egyszer (azoknak a betegeknek a %-aránya, akiknél az esemény bekövetke­zett) N = 9291	ARRa (%/év)	RRRa(%) (95%-os CI)	p-érték
Cardiovascularis halálozás, MI (kivéve a néma MI) vagy stroke	9,3	10,9	1,9	16 (8; 23)	0,0003
Invazív szándék	8,5	10,0	1,7	16 (6; 25)	0,0025
Gyógyszeres kezelés	11,3	13,2	2,3	15 (0,3; 27)	0,0444d
Cardiovascularis halálozás	3,8	4,8	1,1	21 (9; 31)	0,0013
MI (kivéve a néma MI)b	5,4	6,4	1,1	16 (5; 25)	0,0045
Stroke	1,3	1,1	-0,2	-17 (-52; 9)	0,2249
Összmortalitás, MI (kivéve a néma MI), vagy stroke	9,7	11,5	2,1	16 (8; 23)	0,0001
Cardiovascularis halálozás, összes MI, stroke, SRI, RI, TIA, vagy egyéb ATEc	13,8	15,7	2,1	12 (5; 19)	0,0006
Összmortalitás	4,3	5,4	1,4	22 (11; 31)	0,0003d
Definitív stent thrombosis	1,2	1,7	0,6	32 (8; 49)	0,0123d

^aARR = abszolút kockázatcsökkenés; RRR = relatív kockázatcsökkenés = (1-relatív hazárd) × 100%. A negatív RRR a relatív kockázat növekedését jelzi.

^bkivéve a néma myocardialis infarctust.

^cSRI = súlyos, visszatérő ischaemia; RI = visszatérő ischaemia; TIA = tranziens ischaemiás attak; ATE = arteriás thromboticus esemény. Az összes MI tartalmazza a néma MI-t is, az esemény bekövetkezésének dátuma a diagnosztizálás dátumára cserélve.

^dnominális szignifikancia-érték; minden más, előre definiált hierarchikus módszerrel vizsgálva formálisan is statisztikailag szignifikáns.

PLATO genetikai alvizsgálat

A PLATO-vizsgálatban résztvevő 10 285 beteg CYP2C19 és ABCB1 genotipizálása összefüggéseket jelzett a genotípus-csoportok és a PLATO-vizsgálat eredményei között. A tikagrelornak a jelentős cardiovascularis események csökkentésében mutatott, klopidogrelhez viszonyított kedvezőbb hatását nem befolyásolta jelentősen a betegek CYP2C19 vagy ABCB1 genotípusa. A PLATO-vizsgálat egészéhez hasonlóan, a tikagrelor és a klopidogrel között a CYP2C19 vagy ABCB1 genotípustól függetlenül nem volt különbség a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzésben. A nem CABG-tal összefüggő, jelentős vérzés gyakoribb volt a tikagrelor, mint a klopidogrel esetén az olyan betegeknél, akiknél egy vagy több CYP2C19 működő allél hiányzott, de a klopidogrelhez hasonló volt az olyan betegeknél, akiknél nem hiányzott működő allél.

Kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit

A kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit (cardiovascularis halálozás, MI, stroke vagy a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzés) azt jelzi, hogy az akut coronaria szindrómát követő 12 hónapban a tikagrelornak a klopidogrelhez viszonyított kedvezőbb hatásosságát nem szüntetik meg a jelentős vérzéses események (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p = 0,0257).

Klinikai biztonságosság

Holter alvizsgálat:

A PLATO-vizsgálat alatt a ventricularis pauzák és egyéb, arrhythmiás epizódok kialakulásának vizsgálata érdekében a vizsgálatot végzők közel 3000 betegből álló alcsoporton Holter-monitorral végeztek vizsgálatot, és közülük mintegy 2000 betegnél az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt és utána egy hónappal is elvégezték a vizsgálatot. A vizsgált elsődleges változó a ≥ 3 másodperces ventricularis pauzák megjelenése volt. A tikagrelorral kezelt betegeknél az akut fázisban több volt a ventricularis pauza (6,0%), mint a klopidogrel mellett (3,5%), és több volt 1 hónappal később is, a tikagrelor esetén 2,2%, a klopidogrel esetén pedig 1,6% (lásd 4.4 pont). A ventricularis pauzák gyakoribbá válása az akut coronaria szindróma akut fázisában még kifejezettebb volt az olyan, tikagrelorral kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus szívelégtelenség szerepelt (9,2%, illetve 5,4% az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében nem volt krónikus szívelégtelenség; a klopidogrellel kezelt betegeknél 4,0% azoknál, akiknek az anamnézisében szerepelt, illetve 3,6% azoknál, akiknek az anamnézisében nem szerepelt krónikus szívelégtelenség). Ez a különbség nem jelentkezett 1 hónap múlva: sorrendben 2,0% a tikagrelort kapó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szerepelt krónikus szívelégtelenség, illetve 2,1% azoknál, akiknél az nem szerepelt, míg ugyanez a klopidogrelt kapó betegeknél sorrendben 3,8%, illetve 1,4% volt. Ennek a különbségnek azonban ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (a pacemaker beültetést is beleértve).

PEGASUS-vizsgálat (anamnézisben szereplő myocardialis infarctus)

A PEGASUS TIMI-54-vizsgálat egy 21 162 beteggel végzett, eseményvezérelt, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, nemzetközi multicentrikus vizsgálat volt, azzal a céllal, hogy felmérje az atherothrombotikus események kis dózisú acetilszalicilsavval kombinált (75‑150 mg), 2 dózisban adott tikagrelorral történő prevencióját (vagy naponta kétszer 90 mg, vagy naponta kétszer 60 mg), az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest, olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében MI szerepel, és az atherothrombosis további kockázati tényezőivel is rendelkeznek.

Azok a betegek voltak alkalmasak a részvételre, akik 50 évesek vagy idősebbek voltak, akiknek az anamnézisében MI szerepelt (a randomizáció előtt 1‑3 évvel), és az atherothrombosis alábbi kockázati tényezői közül legalább eggyel rendelkeztek: életkor ≥ 65 év, gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitus, egy második korábbi MI, több érre terjedő koszorúér-betegség vagy krónikus, nem végállapotú veseműködési zavar.

A betegek nem voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha P2Y₁₂-receptor antagonista, dipiridamol, cilosztazol vagy antikoaguláns kezelés alkalmazását tervezték náluk a vizsgálati időszak alatt, ha véralvadási zavaruk volt vagy a kórelőzményükben ischaemiás stroke vagy intracranialis vérzés, központi idegrendszeri daganat vagy intracranialis vascularis rendellenesség szerepelt, ha a megelőző 6 hónapban gastrointestinalis vérzésük, vagy az előző 30 napon belül nagy műtétjük volt.

Klinikai hatásosság

2. ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, MI- és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PEGASUS)

5. táblázat - Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PEGASUS)

	Naponta kétszer 60 mg tikagrelor +ASA N = 7045			ASA-monoterápia (N = 7067)		p-érték
Jellemző tulajdonságok	Betegek akiknél esemény zajlott	KM%	HR (95%-os CI)	Betegek akiknél esemény zajlott	KM%
Elsődleges végpont
CV eredetű halálozás/MI/ Stroke	487 (6,9%)	7,8%	0,84 (0,74; 0,95)	578 (8,2%)	9,0%	0,0043 (s)
CV halálozás	174 (2,5%)	2,9%	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	0,0676
MI	285 (4,0%)	4,5%	0,84 (0,72; 0,98)	338 (4,8%)	5,2%	0,0314
Stroke	91 (1,3%)	1,5%	0,75 (0,57; 0,98)	122 (1,7%)	1,9%	0,0337
Másodlagos végpont
CV halálozás	174 (2,5%)	2,9%	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	-
Összmortalitás	289 (4,1%)	4,7%	0,89 (0,76; 1,04)	326 (4,6%)	5,2%	-

A relatív hazárd és a p-érték a tikagrelor vs. acetilszalicilsav-monoterápia esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből került külön-külön számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A KM százalékarány a 36. hónapban került kiszámításra.

Megjegyzés: a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

(s) Statisztikai szignifikanciát jelez.

CI = konfidencia intervallum CV = cardiovascularis; HR = relatív hazárd; KM = Kaplan–Meier; MI = myocardialis infarctus; N = betegek száma.

Mind a naponta kétszer 60 mg-os, mind a naponta kétszer 90 mg-os, acetilszalicilsavval kombinált tikagrelor adagolási rend jobb volt az atherothrombotikus események megelőzésében, mint a monoterápiában adott acetilszalicilsav (összetett végpont: cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke), és konzisztens terápiás hatást mutatott a teljes vizsgálati időszak alatt, ami egy 16%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) és egy 1,27%-os abszolút kockázatcsökkenést (ARR) eredményezett a 60 mg tikagrelor, és egy 15%-os RRR-t és egy 1,19%-os ARR-t eredményezett a 90 mg tikagrelor esetén.

Noha a 90 mg és a 60 mg hatásossági profilja hasonló volt, bizonyíték van arra, hogy az alacsonyabb dózis tolerabilitása és a vérzéses kockázattal és dyspnoéval összefüggő biztonságossági profilja jobb. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, és magas náluk az atherothrombotikus események kialakulásának a kockázata, az atherothrombotikus események (cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke) megelőzésére csak az acetilszalicilsavval együtt adott, naponta kétszer 60 mg tikagrelor javasolt.

Az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest a naponta kétszer 60 mg tikagrelor jelentősen csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke elsődleges összetett végpontot. Az összes összetevő hozzájárult az elsődleges összetett végpont csökkenéséhez (cardiovascularis eredetű halálozás 17% RRR, MI 16% RRR és stroke 25% RRR).

Az összetett végpontra vonatkozó relatív kockázatcsökkenés az 1‑360 nap között (17% RRR), valamint a 361. napot követően (16% RRR) hasonló volt. A tikagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 3 éven túli, kiterjesztett kezeléssel kapcsolatosan.

Klinikailag stabil betegeknél MI után 2 éven túl vagy több mint 1 évvel a korábbi ADP-receptor-inhibitor kezelés befejezése után nem volt bizonyíték a naponta kétszer 60 mg tikagrelor-kezelés bevezetésének előnyéről (nem volt csökkenés az elsődleges összetett végpontban a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke esetében, míg növekedés volt a jelentős vérzés esetében) (szintén lásd 4.2 pont).

Klinikai biztonságosság

A 60 mg tikagrelor-kezelés során vérzés és dyspnoe következtében a kezelés abbahagyásának aránya nagyobb volt a > 75 éves betegeknél (42%), mint a fiatalabb betegeknél (23‑31%), illetve a > 75 éves betegeknél a placebóhoz viszonyítva 10%-nál nagyobb eltéréssel (42% vs. 29%).

Gyermekek és serdülők

Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos III. fázisú (HESTIA 3) vizsgálatba 193 gyermek- és serdülőkorú (2 évestől betöltött 18 éves korig) sarlósejtes vérszegénységben szenvedő beteget randomizáltak, akik vagy placebót vagy a testtömegüktől függően, napi kétszer 15 mg-tól 45 mg dózisig tikagrelort kaptak. A tikagrelor dinamikus egyensúlyi állapotban a dózis bevétele előtt 35%-os és 2 órával a dózis bevétele után 56%-os átlagos thrombocyta-gátlást eredményezett. A vazookkluzív krízis tekintetében, a placebóhoz képest, a tikagrelornak nem volt terápiás előnye. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tikagrelor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől akut coronaria szindrómában és ha az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepelt (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tikagrelor lineáris farmakokinetikát mutat, a tikagrelor és az aktív metabolit (AR-C124910XX) expozíciója 1260 mg-ig megközelítőleg a dózissal arányos.

Felszívódás

A tikagrelor felszívódása gyors, a medián t_max kb. 1,5 óra. A fő keringő metabolit, az AR-C124910XX (szintén aktív) tikagrelorból történő képződése gyors, a medián t_max kb. 2,5 óra. Egyetlen 90 mg-os tikagrelor adag egészséges alanyoknak, éhgyomorra történő, per os adását követően a C_max 529 ng/ml és az AUC 3451 ng×óra/ml. A metabolit – anyavegyület arány a C_max mellett 0,28 és az AUC esetén 0,42. A tikagrelor és az AR-C124910XX farmakokinetikai tulajdonságai azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, általánosságban az akut coronaria szindrómás populációéhoz hasonló volt. A PEGASUS-vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú medián tikagrelor C_max 391 ng/ml, az AUC pedig 3801 ng×óra/ml volt a 60 mg tikagrelor esetén. A 90 mg tikagrelor esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú C_max 627 ng/ml és az AUC 6255 ng×óra/ml volt.

A tikagrelor átlagos abszolút biohasznosulását 36%-osnak becsülték. Magas zsírtartalmú étel fogyasztása a tikagrelor AUC 21%-os növekedését, és az aktív metabolit C_max-ának 22%-os csökkenését idézte elő, de nem befolyásolta a tikagrelor C_max-át vagy az aktív metabolit AUC-jét. Ezeknek a kis változásoknak a klinikai jelentőségét minimálisnak tartják. Ezért a tikagrelor étkezés közben vagy attól függetlenül is adható. A tikagrelor és az aktív metabolit is P-gp szubsztrát.

Az összetört, vízzel elkevert tabletta formájában, szájon át beadott vagy nazogasztrikus szondán keresztül a gyomorba juttatott tikagrelor biohasznosulása a tikagrelor és az aktív metabolit AUC- és C_max-értékét tekintve az egészben alkalmazott tablettákéhoz hasonlítható. Az összetört, vízzel elkevert tikagrelor tabletták kezdeti expozíciója (0,5 és 1 órával az adag beadása után) magasabb volt, mint az egészben alkalmazott tablettáké; ezt követően (2‑48 óra elteltével) általánosságban azonos koncentrációs profilt mutatott.

Eloszlás

A tikagrelor dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata 87,5 liter. A tikagrelor és az aktív metabolit nagymértékben kötődik a human plazmaproteinhez (> 99,0%).

Biotranszformáció

A CYP3A4 a tikagrelor metabolizmusáért és az aktív metabolit kialakulásáért felelős fő enzim, és más, CYP3A-szubsztrátokkal való interakciójuk az aktiváción át az inhibícióig terjed.

A tikagrelor fő metabolitja az AR-C124910XX, ami a thrombocyta P2Y12 ADP-receptorához történő in vitro kötődés mérése alapján szintén aktív. Az aktív metabolit szisztémás expozíciója a tikagrelor esetén elértnek megközelítőleg a 30‑40%-a.

Elimináció

A tikagrelor eliminációjának elsődleges útvonala a hepaticus metabolizmus. Radioaktív izotóppal jelölt tikagrelor adásakor az átlagosan visszanyerhető radioaktivitás mintegy 84% (57,8%-a székletből, 26,5%-a vizeletből). A vizeletből visszanyerhető tikagrelor és aktív metabolit egyaránt kevesebb mint a dózis 1%-a. Az aktív metabolit eliminációjának elsődleges útvonala legnagyobb valószínűséggel a biliáris szekréció. Az átlagos t_1/2 a tikagrelor esetén mintegy 7 óra, és az aktív metabolit esetén kb. 8,5 óra volt.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízisek során idős (≥ 75 év), akut coronaria szindrómás betegeknél magasabb expozíciót észleltek mind a tikagrelor (a C_max és az AUC esetén is egyaránt kb. 25%-kal), mind pedig az aktív metabolit esetén, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeket a különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Sarlósejtes vérszegénységben szenvedő gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A HESTIA 3-vizsgálatban 2 évestől a betöltött 18 éves korig vettek részt betegek, akik testtömege ≥ 12 kg - ≤ 24 kg, > 24 kg - ≤ 48 kg és > 48 kg volt, 15 mg-os szájban diszpergálódó, gyermekeknek való tabletta formájában kaptak tikagrelort, rendre 15 mg, 30 mg és 45 mg dózisban naponta kétszer. A populációs farmakokinetikai analízis alapján, dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos AUC-érték 1095 ng×óra/ml és 1458 ng×óra/ml között volt, és a C_max-érték 143 ng/ml és 206 ng/ml között volt.

Nem

Nőknél magasabb tikagrelor- és aktív metabolit-expozíciót észleltek, mint a férfiaknál. A különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Vesekárosodás

A tikagrelor expozíciója megközelítőleg 20%-kal alacsonyabb, és az aktív metabolit expozíciója megközelítőleg 17%-kal magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), mint az egészséges veseműködésűeknél.

Az olyan haemodialysis-kezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, akiknek a dialysis-mentes napon 90 mg tikagrelort adtak, az AUC- és a C_max-értékük 38%-kal és 51%-kal magasabb volt, a normális veseműködésű alanyokhoz képest. Az expozíció hasonló növekedését figyelték meg, amikor a tikagrelort közvetlenül a dialysis-kezelés előtt adták (sorrendben 49% és 61%), azt mutatva, hogy a tikagrelor nem dializálható. Az aktív metabolit expozíciója kisebb mértékben emelkedett (AUC 13‑14% és C_max 17‑36%). A tikagrelor thrombocyta-aggregációt gátló (inhibition of platelet aggregation – IPA) hatása a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél független volt a dialysis-kezeléstől, és hasonló volt a normális veseműködésű alanyokéhoz (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A tikagrelor C_max-a 12%-kal és AUC-je 23%-kal volt magasabb a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a nekik megfelelő, de egészséges egyéneknél, ugyanakkor a tikagrelor IPA hatása a két csoport esetén hasonló volt. Az enyhén károsodott májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A tikagrelort súlyosan károsodott májműködésű betegeknél nem vizsgálták, és a közepesen károsodott májműködésű betegeknél nincs farmakokinetikai információ. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egy vagy több májfunkciós vizsgálati eredmény közepes vagy súlyos mértékben megemelkedett, a tikagrelor plazmakoncentráció átlagosan hasonló vagy kissé magasabb volt, mint azoknál, akiknél a kiindulási értékek nem voltak emelkedettek. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Etnikai hovatartozás

Ázsiai eredetű betegeknél az átlagos biohasznosulás 39%-kal magasabb, mint a fehér betegeknél. A magukat fekete bőrűnek mondó betegeknél a tikagrelor biohasznosulása 18%-kal alacsonyabb volt, mint a fehér betegeknél. Klinikai farmakológiai vizsgálatokban a tikagrelor-expozíció (C_max és AUC) a japán személyeknél mintegy 40%-kal (testtömegre történő korrekciót követően 20%-kal) magasabb volt, mint a fehéreknél. A saját magukat spanyolajkúnak vagy latinamerikainak azonosító betegeknél az expozíció hasonló volt, mint a fehér bőrűeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási vizsgálatokból származó, a tikagrelorral és annak fő metabolitjával kapcsolatos preklinikai adatok embernél nem igazolták a mellékhatások elfogadhatatlan kockázatát.

Több állatfajnál a klinikailag relaváns expozíciós szintek mellett gastrointestinalis irritációt figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Nőstény patkányoknál a tikagrelor nagy dózisban a méhdaganatok (adenocarcinomák) és a máj adenomák magasabb előfordulási gyakoriságát mutatta. A méhdaganatok kialakulásának mechanizmusa valószínűleg a hormonális egyensúly felborulása, ami patkányoknál tumorok kialakulásához vezethet. A máj adenomák kialakulási mechanizmusa valószínűleg egy, a májban lévő, a rágcsálókra specifikus enzim indukciója. Ezért a karcinogenitási eredmények emberek esetében valószínűleg irrelevánsnak tekinthetők.

Patkányoknál anyai toxicitást okozó dózisok mellett (5,1-es biztonságossági határ) minor fejlődési anomáliákat észleltek. Nyulaknál anyai toxicitást nem okozó, magas dózisok mellett a magzatoknál a máj érésének és a csontváz fejlődésének kisfokú késését észlelték (4,5-es biztonságossági határ).

Patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok az anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkenésével, valamint a neonatális életképesség és a születési súly csökkenésével, és lassabb növekedéssel járó reproduktív toxicitást mutattak. A tikagrelor nőstény patkányoknál szabálytalan ciklusokat (elsősorban megnyúlt ciklusokat) idézett elő, de összességében nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok fertilitását. A radioaktív izotóppal jelölt tikagrelorral végzett farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az anyavegyület és annak metabolitjai patkányoknál kiválasztódnak az anyatejbe (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mannit (E421)

kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát (E341)

karboximetilkeményítő-nátrium

hipromellóz

magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat:

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

makrogol

sárga vas-oxid (E172)

talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

56 darab filmtabletta átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24103/02 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. november 09.