1. A GYÓGYSZER NEVE

Pomalidomid Onkogen 4 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 mg pomalidomidot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Kemény zselatin kapszula. 2-es méretű (kb. 18 mm hosszúságú), felső részén piros, alsó részén sötétkék kemény zselatin kapszula, alsó részén hosszirányban fehér színű „PLM 4” felirattal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

1. Terápiás javallatok

A Pomalidomid Onkogen bortezomibbal és dexametazonnal együtt történő alkalmazása olyan myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy, lenalidomidot tartalmazó kezelésben részesültek.

A Pomalidomid Onkogen dexametazonnal együtt történő alkalmazása relapszáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább két, lenalidomidot és bortezomibot egyaránt tartalmazó kezelésben részesültek, és akiknél az utolsó terápia során a betegség progresszióját igazolták.

2. Adagolás és alkalmazás

A kezelést a myeloma multiplex kezelésében jártas kezelőorvos felügyelete mellett kell megkezdeni és figyelemmel kísérni.

Az adagolás a klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján folytatható vagy módosítható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban

A pomalidomid ajánlott kezdő adagja 4 mg naponta egyszer, ismétlődő 21 napos ciklusok 1-14 napján, szájon át bevéve.

A pomalidomidot bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazzák, az 1. táblázatban bemutatott módon.

A bortezomib ajánlott kezdő adagja 1,3 mg/m² naponta egyszer intravénásan vagy subcutan beadva, az 1. táblázatban megadott napokon. A dexametazon ajánlott kezdő adagja 20 mg naponta egyszer szájon át bevéve, az 1. táblázatban megadott napokon alkalmazva.

A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott pomalidomid-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

1. táblázat: A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid ajánlott adagolási rendje

1-8. ciklus	Nap (a 21 napos ciklus napjai)
1.	2.	3.	4.	5.	6.	7.	8.	9.	10.	11.	12.	13.	14.	15.	16.	17.	18.	19.	20.	21.
Pomalidomid (4 mg)	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•
Bortezomib (1,3 mg/m2)	•			•				•			•
Dexametazon (20 mg)*	•	•		•	•			•	•		•	•

A 9. ciklussal kezdődően	Nap (a 21 napos ciklus napjai)
1.	2.	3.	4.	5.	6.	7.	8.	9.	10.	11.	12.	13.	14.	15.	16.	17.	18.	19.	20.	21.
Pomalidomid (4 mg)	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•	•
Bortezomib (1,3 mg/m2)	•							•
Dexametazon (20 mg)*	•	•						•	•

* A 75 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan lásd a Speciális betegpopulációk” című részt.

Pomalidomid dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása

Ahhoz, hogy a pomalidomid új ciklusát el lehessen kezdeni, 1 × 10⁹/l-t elérő vagy meghaladó neutrophilszám és 50 × 10⁹/l-t elérő vagy meghaladó thrombocytaszám szükséges.

Az adagolás pomalidomiddal összefüggésbe hozható mellékhatások miatti megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat a 2 táblázat ismerteti, a dózisszintek meghatározását pedig a 3. táblázat mutatja be alább.

2. táblázat: A pomalidomid dózismódosítására vonatkozó instrukciók^∞

Toxicitás	Dózismódosítás
Neutropenia* ANC** 0,5 × 109/l alatt vagy lázas neutropenia (legalább 38,5°C-os láz és az ANC 1 × 109/l alatt)	A ciklus fennmaradó részében meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. Hetente ellenőrizni kell a teljes vérképet***.
Az ANC legalább 1 × 109/l-re rendeződik	Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal.
Minden további alkalommal, amikor az érték 0,5 × 109/l alá esik	Meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést.
Az ANC legalább 1 × 109/l -re rendeződik	Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal.
Thrombocytopenia A thrombocytaszám 25 × 109/l alatti	A ciklus fennmaradó részében meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. Hetente ellenőrizni kell a teljes vérképet***.
A thrombocytaszám ≥ 50 × 109/l értékre rendeződik	Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal.
Minden további alkalommal, amikor az érték 25 × 109/l alá esik	Meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést.
A thrombocytaszám legalább 50 × 109/l értékre rendeződik	Újra kell kezdeni a pomalidomid-kezelést az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal.
Bőrkiütés Bőrkiütés: 2-3-as súlyossági fokú bőrkiütés	Megfontolandó az adagolás megszakítása vagy a pomalidomid-kezelés leállítása.
Bőrkiütés: 4-es súlyossági fokú vagy hólyag-képződéssel járó bőrkiütés (beleértve az angiooedemát, az anaphylaxiás reakciót, az exfoliativ vagy bullosus bőrkiütést, illetve ha Stevens–Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN) vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) feltételezhető)	Végleg le kell állítani a kezelést (lásd 4.4 pont).
Egyéb A pomalidomid alkalmazásával összefüggő egyéb ≥ 3-as súlyossági fokú mellékhatások	A ciklus fennmaradó részében meg kell szakítani a pomalidomid-kezelést. Az adagolást az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal kell újrakezdeni (az adagolás újraindítása előtt a mellékhatásoknak el kell múlniuk, illetve 2. vagy alacsonyabb súlyossági fokúra kell javulniuk.

^∞A táblázatban szereplő dózismódosítás a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra, valamint a dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra vonatkozik.

*Neutropenia esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a növekedési faktorok alkalmazását.

**ANC – abszolút neutrophilszám

*** – teljes vérkép.

3. táblázat: A pomalidomid-dózis csökkentése^∞

Dózisszint	Orális pomalidomid-dózis
Kezdő dózis	4 mg
-1. dózisszint	3 mg
-2. dózisszint	2 mg
-3. dózisszint	1 mg

^∞A táblázatban szereplő dóziscsökkentés a bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra, valamint a dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomidra vonatkozik.

Amennyiben 1 mg-ra csökkentett dózis mellett is mellékhatások jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni.

Erős CYP1A2-inhibitorok

Erős CYP1A2-inhibitorok (pl. ciprofloxacin, enoxacin és fluvoxamin) és pomalidomid együttes alkalmazása esetén a pomalidomid dózisát 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Bortezomib dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása

A bortezomibbal összefüggő mellékhatások esetén az adagolás megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat illetően az orvosoknak el kell olvasniuk a bortezomib Alkalmazási előírását.

Dexametazon dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása

A kis dózisú dexametazonnal összefüggő mellékhatások esetén az adagolás megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat az alábbi, 4. és az 5. táblázat ismerteti. Ugyanakkor az adagolás megszakításáról, illetve újraindításáról az orvos dönt belátása szerint, az érvényes Alkalmazási előírásnak megfelelően.

4. táblázat: Dexametazon dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása

Toxicitás	Dózismódosítás
Dyspepsia = 1-2-es súlyossági fokú	Adag fenntartása és kezelés hisztamin (H2) gátlókkal vagy azokkal egyenértékű szerrel. Egy dózisszinttel csökkenteni, ha a tünetek nem változnak.
Dyspepsia ≥ 3-as súlyossági fokú	Adagolás megszakítása a tünetek rendeződéséig. Kezelés hisztamin (H2) gátlókkal vagy azokkal egyenértékű szerrel, és az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal.
Oedema ≥ 3-as súlyossági fokú	Diuretikumok alkalmazása szükség szerint, adag csökkentése egy dózisszinttel.
Zavartság vagy hangulatváltozás ≥ 2-es súlyossági fokú	Adagolás megszakítása a tünetek rendeződéséig. Az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal.
Izomgyengeség ≥ 2-es súlyossági fokú	Adagolás megszakítása 1. fokozatú izomgyengeségig. Az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal.
Hyperglycaemia ≥ 3-as súlyossági fokú	Az adag csökkentése egy dózisszinttel. Kezelés szükség szerint inzulinnal vagy orális antidiabetikumokkal.
Akut pancreatitis	A dexametazon kihagyása a kezelési protokollból.
Egyéb ≥ 3-as súlyossági fokú, dexametazonnal kapcsolatos mellékhatások	Dexametazon-kezelés leállítása, amíg a mellékhatás 2-es súlyossági fokig vagy az alá rendeződik. Az adagolás újrakezdése az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal.

Ha a toxicitás rendeződése meghaladja a 14 napot, a dexametazon adagolását az előzőnél egy dózisszinttel alacsonyabb adaggal kell újrakezdeni.

5. táblázat: A dexametazon-dózis csökkentése

Dózisszint	75 éves és ennél fiatalabb betegek Dózis (1-8. ciklus: a 21 napos ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. napján 9. és további ciklusok: a 21 napos ciklus 1., 2., 8., 9 napján)	75 évesnél ennél idősebb betegek Dózis (1-8. ciklus: a 21 napos ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. napján 9. és további ciklusok: a 21 napos ciklus 1., 2., 8., 9. napján)
Kezdő dózis	20 mg	10 mg
-1. dózisszint	12 mg	6 mg
-2. dózisszint	8 mg	4 mg

A dexametazon alkalmazását abba kell hagyni, ha a 75 éves vagy fiatalabb beteg nem tolerálja a 8 mg-os adagot, illetve, ha a 75 évesnél idősebb beteg nem tolerálja a 4 mg-os adagot.

A kezelési protokoll bármely komponensének végleges felfüggesztése esetén a fennmaradó gyógyszerek további alkalmazását az orvosnak kell eldöntenie.

Pomalidomid dexametazonnal kombinációban

A pomalidomid ajánlott kezdő adagja 4 mg naponta egyszer szájon át bevéve, minden 28 napos ciklus 1-21. napján.

A dexametazon ajánlott adagja 40 mg naponta egyszer szájon át bevéve, minden egyes 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.

A dexametazonnal kombinációban adott pomalidomid-kezelést a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

Pomalidomid dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása

A pomalidomiddal összefüggő mellékhatások esetén az adagolás megszakítására, illetve a dózis csökkentésére vonatkozó utasításokat a 2. és 3. táblázat ismerteti.

Dexametazon dózismódosítás vagy az adagolás megszakítása

A dexametazonnal összefüggő mellékhatások esetén szükséges dózismódosításra vonatkozó utasításokat a 4. táblázat ismerteti. A dexametazonnal összefüggő mellékhatások esetén szükséges dóziscsökkentésre vonatkozó utasításokat a 6. táblázat ismerteti. Ugyanakkor az adagolás megszakításáról/újraindításáról az orvos dönt belátása szerint, az aktuálisan érvényes Alkalmazási előírásnak megfelelően.

6. táblázat: A dexametazon-dózis csökkentése

Dózisszint	75 éves és ennél fiatalabb betegek Minden egyes 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján	75 évesnél idősebb betegek Minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján
Kezdő dózis	40 mg	20 mg
-1. dózisszint	20 mg	12 mg
-2.  dózisszint	10 mg	8 mg

A dexametazon alkalmazását abba kell hagyni, ha a 75 éves vagy fiatalabb beteg nem tolerálja a 10 mg-os adagot, illetve, ha a 75 évesnél idősebb beteg nem tolerálja a 8 mg-os adagot.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem szükséges a pomalidomid adagjának módosítása.

Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban

75 évesnél idősebb betegek számára a dexametazon kezdő adagja:

• az 1-8. ciklusban: naponta egyszer 10 mg minden egyes 21 napos kezelési ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján.

• a 9. és az azt követő ciklusokban: naponta egyszer 10 mg minden egyes 21 napos kezelési ciklus 1., 2., 8. és 9. napján.

Pomalidomid dexametazonnal kombinációban

75 évesnél idősebb betegek számára a dexametazon kezdő adagja:

• naponta egyszer 20 mg minden egyes 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.

Májkárosodás

A normál tartomány felső határának (upper limit of normal range, ULN) 1,5-szeresét meghaladó szérum összbilirubinszinttel rendelkező betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A májkárosodás csekély hatást gyakorol a pomalidomid farmakokinetikájára (lásd: 5.2 pont). A Child–Pugh-kritériumok szerint meghatározott májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a pomalidomid kezdő adagjának módosítása. Ugyanakkor a májkárosodásban szenvedő betegek esetében gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat, és szükség szerint csökkenteni kell a pomalidomid adagját, vagy fel kell függeszteni annak adagolását.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a pomalidomid adagjának módosítása. Azokon a napokon, amelyeken hemodialízis történik, a betegeknek a hemodialízis után kell bevenniük pomalidomid adagjukat.

Gyermekek és serdülők

A pomalidomidnak 0 és betöltött 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél myeloma multiplex indikációjában nincs releváns alkalmazása.

Az engedélyezett javallatain kívül a pomalidomidot 4 és betöltött 18 év közötti, visszatérő vagy progresszív agydaganatban szenvedő gyermekek körében is vizsgálták, azonban a vizsgálatok eredményei nem tették lehetővé azt a következtetést, hogy az ilyen használat előnyei felülmúlják a kockázatot. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.8, 5.1 és 5.2 pont ismerteti.

Az alkalmazás módja

Orális alkalmazásra.

A Pomalidomid Onkogen kemény kapszulát minden nap ugyanabban az időpontban kell bevenni szájon át. A kapszulát nem szabad felnyitni, eltörni vagy szétrágni (lásd 6.6 pont). A kapszulát egészben kell lenyelni, lehetőleg vízzel, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Ha a beteg egy napon elfelejti bevenni a pomalidomidot, akkor a szokásos előírt dózist kell bevennie a következő napon. A betegek nem módosíthatják a dózist az előző napokon kihagyott adag pótlása érdekében.

A kapszulának csak az egyik végét javasolt megnyomni a buborékcsomagolásból való eltávolításhoz, csökkentve ezzel a kapszula deformálódásának vagy törésének kockázatát.

3. Ellenjavallatok

• Terhesség.

• Fogamzóképes nők, kivéve, ha a terhességmegelőzési program összes követelményének megfelelnek (lásd 4.4 és 4.6 pont).

• Férfibetegek, akik nem képesek követni vagy betartani a szükséges fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4 pont).

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

3. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Teratogenitás

A pomalidomid a várható teratogén hatás miatt nem alkalmazható terhesség alatt. A pomalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, ami súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A pomalidomid a főbb szervek kialakulásának időszakában alkalmazva patkányoknál és nyulaknál egyaránt teratogénnek bizonyult (lásd 5.3 pont).

A terhességmegelőzési program feltételeit minden betegnek teljesítenie kell, kivéve, ha megbízható bizonyíték áll rendelkezésre, hogy a beteg nem fogamzóképes.

A fogamzóképtelen nőkkel szemben támasztott követelmények

Egy nőbeteg vagy egy férfibeteg nő partnere fogamzóképtelennek tekinthető, ha az alábbi követelmények közül legalább egynek megfelel:

• 50 éves vagy annál idősebb, és a természetes amenorrhoea legalább 1 éve tart (a daganatkezelést követő, illetve a szoptatás során fennálló amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképességet).

• nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség.

• előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia.

• XY genotípus, Turner-szindróma, uterusagenesia.

Tanácsadás

A fogamzóképes nők számára a pomalidomid ellenjavallt, hacsak nem teljesülnek rá a következő feltételek mindegyike:

• a beteg megérti a születendő magzatra gyakorolt várható teratogén kockázatot.

• a beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség legalább a kezelés kezdetét megelőző 4 héttől, a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követően legalább további 4 héten át.

• fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó tanácsokat, ha amenorrhoeájuk van.

• a betegnek a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat be kell tudnia tartani.

• a beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak szükségességét, hogy terhesség veszélye esetén haladéktalanul kezelőorvoshoz kell fordulnia.

• a beteg megérti annak szükségességét, hogy a pomalidomid felírása után, negatív terhességi teszt esetén azonnal el kell kezdeni a kezelést.

• a beteg megérti annak szükségességét és elfogadja, hogy legalább 4 hetente terhességi tesztet kell végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén.

• a beteg megerősíti, hogy megértette a pomalidomid használatával kapcsolatos veszélyeket és a megelőzési teendők szükségességét.

A kezelést elrendelő kezelőorvosnak fogamzóképes nők esetén biztosítania kell, hogy:

• a beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy azokat kielégítően megértette.

• a beteg elfogadja a fenti követelményeket.

Pomalidomidot szedő férfibetegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyítják, hogy a pomalidomid jelen van a humán spermában a kezelés alatt. Óvintézkedésként – valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció potenciálisan elhúzódóbb, például májkárosodásban szenvedőknél – minden pomalidomidot szedő férfibetegnek meg kell felelnie a következő feltételeknek:

• megérti a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba.

• megérti a gumióvszer használatának szükségességét, ha a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során, illetve a kezelés megszakítását és/vagy abbahagyását követő 7 napon belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lép szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert. Ez a vasectomizált férfiakra is érvényes, nekik is gumióvszert kell használniuk, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba, mivel az ondófolyadék a spermiumok hiánya ellenére még tartalmazhat pomalidomidot.

• megérti, hogy amennyiben nőpartnere teherbe esik, mialatt ő pomalidomid-kezelésben részesül vagy 7 nappal a pomalidomid-kezelés abbahagyása után, akkor erről azonnal tájékoztatnia kell a kezelőorvosát, és hogy ilyen esetben javasolt a nőpartner beutalása teratológiára szakosodott vagy teratológiában jártas orvoshoz kivizsgálásra és szaktanácsadásra.

Fogamzásgátlás

Fogamzóképes nőknek legalább egy hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héten át, a kezelés alatt, és a pomalidomid-kezelés befejezését követően legalább 4 hétig, valamint az adagolás felfüggesztése során is, kivéve, ha a beteg elkötelezi magát az abszolút és folyamatos önmegtartóztatás mellett, és ezt havonta megerősíti. Ha a beteg nem alkalmaz elfogadott, hatékony fogamzásgátlást, akkor egy megfelelően képzett egészségügyi szakemberhez kell utalni fogamzásgátlási tanácsadásra, hogy a beteg védekezni kezdhessen a teherbeesés ellen.

Megfelelő fogamzásgátlás érhető el például az alábbi módszerekkel:

• implantátum,

• levonorgesztrelt kibocsátó, méhen belüli rendszer,

• medroxiprogeszteron-acetát depo,

• tubasterilizáció,

• szexuális kapcsolat vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2 negatív sperma-vizsgálattal kell igazolni,

• csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (pl. dezogesztrel).

A pomalidomid- és dexametazon-kezelésben részesülő myeloma multiplexes beteg esetén a vénás thromboembolia megnövekedett kockázata miatt nem javasolt a kombinált orális fogamzásgátló tabletták alkalmazása (lásd még 4.5 pont). Ha a beteg már kombinált orális fogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékony módszerek egyikére. A vénás thromboembolia veszélye a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követő 4-6 hétig még fennáll. A dexametazonnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátló szteroidok hatásosságát (lásd 4.5 pont).

Az implantátumok és a levonorgesztrelt felszabadító, méhen belüli rendszerek növelik az eszköz behelyezésénél a fertőzések és a szabálytalan hüvelyi vérzés kockázatát. Meg kell fontolni profilaktikus antibiotikumok alkalmazását, különösen neutropeniás betegek esetén.

A rézkibocsátó, méhen belüli fogamzásgátló eszközök használata nem javasolt az eszköz behelyezésénél fennálló lehetséges fertőzésveszély és a menstruációs vérveszteség miatt, ami a súlyos neutropeniás és a súlyos thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti.

Terhességi teszt

Fogamzóképes nőknél a helyi gyakorlatnak megfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi tesztet kell végezni a lent leírtak szerint. Ez a követelmény vonatkozik azokra a fogamzóképes nőkre is, akik abszolút és folyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetben a terhességi tesztnek, a kezelés felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. A pomalidomid kiadása fogamzóképes nők számára a kezelés felírásától számított 7 napon belül kell, hogy megtörténjen.

A kezelés megkezdése előtt

Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni a pomalidomid felírásakor, vagy az ezt megelőző 3 napban, ha a beteg már hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazott legalább 4 héten át. A tesztnek meg kell erősítenie, hogy a beteg nem terhes, amikor elkezdi a pomalidomid-kezelést.

A beteg folyamatos ellenőrzése a kezelés alatt és után

Legalább 4 hetente orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni legalább 4 hetet is, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén. Ezeket a terhességi teszteket a kezelés elrendelésének napján vagy az azt megelőző 3 napban kell elvégezni.

További óvintézkedések

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ezeket a gyógyszereket soha nem adhatják oda más személyeknek, és a kezelés végén minden fel nem használt kapszulát vissza kell juttatniuk a gyógyszertárba.

A pomalidomid-kezelés alatt (az adagolás megszakítását is beleértve) és annak befejezését követően legalább 7 napig a betegek nem adhatnak vért, ondót vagy spermát.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6 pont).

Oktatóanyag, a felírásra és kiadásra vonatkozó korlátozások

Hogy a magzati pomalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékoztató anyagot készít egészségügyi szakemberek számára. Ez az információs anyag megerősíti a figyelmeztetést a pomalidomid várható teratogén hatását illetően, a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátló módszereket ajánl, és útmutatóval szolgál a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak tájékoztatnia kell a beteget a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről a terhességmegelőző programban foglaltak szerint, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktatófüzettel, betegkártyával és/vagy ezekkel egyenértékű anyagokkal az egyes országok illetékes hatóságaival való megegyezés szerint. Az egyes országok illetékes hatóságaival együttműködve egy ellenőrzött hozzáférési program került bevezetésre, mely magában foglalja egy betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű eszköz használatát a gyógyszerfelírás és/vagy kiadás ellenőrzése, továbbá az indikációval kapcsolatos információk gyűjtése céljából, annak érdekében, hogy az indikáción túli alkalmazást az adott ország területén monitorozzák. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzése, a gyógyszerrendelés és a kiadás ugyanazon a napon történik. A pomalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosi felügyelet mellett elvégzett negatív terhességi teszteredmény után, a gyógyszer felírását követő 7 napon belül kell kiadni. Fogamzóképes nőknek történő gyógyszerfelírás legfeljebb 4 hétre kiterjedő kezelési időtartamra történhet a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2 pont), minden egyéb beteg esetében 12 hét a maximális időtartam.

Hematológiai események

Relapszáló/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek esetében a neutropenia volt a leggyakrabban jelentett 3-as vagy 4-es súlyossági fokú hematológiai mellékhatás, amelyet az anaemia és a thrombocytopenia követett. A betegeket monitorozni kell a hematológiai mellékhatások, különösen a neutropenia tekintetében. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a lázas epizódokat haladéktalanul jelentsék. A kezelőorvosnak meg kell figyelnie a betegeken vérzés különböző jeleit, pl. orrvérzés, különösen, ha a beteg egyidejűleg olyan gyógyszereket is szed, amelyek a vérzés kockázatát növelik (lásd 4.8 pont). A kezelés kezdetén, az első 8 hét során hetente, utána pedig havonta ellenőrizni kell a teljes vérképet. Szükség lehet az adag módosítására (lásd 4.2 pont). A betegeknek vérkészítmények és/vagy növekedési faktorok támogató kezelésként történő alkalmazására lehet szükségük.

Thromboemboliás események

Pomalidomid-kezelésben részesülő betegeknél – akár bortezomibbal és dexametazonnal, akár dexametazonnal történő kombinációban alkalmazták a pomalidomidot – vénás thromboemboliás események (elsősorban a mélyvénás thrombosis és a pulmonalis embolia) és artériás thromboemboliás események (myocardialis infarctus és cerebrovascularis katasztrófa) léptek fel (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél a thromboembolia ismert kockázati tényezői állnak fenn – pl. korábbi thrombosis – gondosan ellenőrizni kell. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (pl. dohányzás, hypertensio és hyperlipidaemia). A betegnek és a kezelőorvosnak figyelnie kell a thromboembolia jeleit. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szapora légzés, mellkasi fájdalom, kéz- vagy lábduzzadás tünetei esetén kezelőorvoshoz kell fordulniuk. Antikoagulációs kezelés (pl. acetilszalicilsav, warfarin, heparin vagy klopidogrel) alkalmazása javasolt (ha nem áll fenn ellenjavallat), különösen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. Az adott betegnél a profilaktikus intézkedésekről a fennálló kockázati tényezők alapos értékelése után kell dönteni.

Klinikai vizsgálatok során a betegek profilaktikus acetilszalicilsav-kezelésben vagy egyéb antitrombotikus kezelésben részesültek. Az erythropoetikus szerek alkalmazása is növelheti a thrombotikus események, beleértve a thromboembolia kockázatát. Ezért az erythropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thromboembóliás események kockázatát, csak óvatosan alkalmazhatóak.

Pajzsmirigybetegségek

Hypothyreosisos esetekről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásoló társbetegségek optimális kontrolljáról. A kezelés megkezdésekor és a későbbiekben rendszeresen javasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést.

Perifériás neuropathia

Kizárták a pomalidomiddal végzett klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél legalább 2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia állt fenn. Megfelelő óvintézkedéseket kell tenni abban az esetben, ha ilyen beteg pomalidomiddal való kezelése felmerül.

Jelentős szívműködési zavar

Kizárták a pomalidomiddal végzett klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél jelentős szívműködési zavar (a NY Heart Association szerinti III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség; a vizsgálat kezdetétől számított 12 hónapon belül történt myocardialis infarctus; instabil vagy nem megfelelően kezelt angina pectoris) állt fenn. Cardialis történéseket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, a pulmonalis oedemát és a pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont), elsősorban olyan betegeknél jelentettek, akiknél előzőleg már fennállt szívbetegség vagy cardialis kockázati tényező.

Megfelelő óvintézkedéseket kell tenni abban az esetben, ha ilyen beteg pomalidomiddal való kezelése felmerül, beleértve a cardialis történések okozta panaszok és tünetek időszakos monitorozását.

Tumor lízis szindróma

Azokat a betegeket fenyegeti leginkább a tumor lízis szindróma, akiknél a kezelést megelőzően jelentős a tumorterhelés. Ezeket a betegeket folyamatosan monitorozni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

Második elsődleges rosszindulatú daganatok

Megfigyelték a második elsődleges rosszindulatú daganatok (SPM), pl. nem melanoma típusú bőrrák gyakoriságának emelkedését pomalidomiddal kezelt betegekben (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak gondosan fel kell mérnie a beteg állapotát a kezelés előtt és közben a standard rákszűrési módszereket alkalmazva a második elsődleges daganatok diagnosztizálására és a javallat szerint meg kell kezdenie a kezelést.

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

Angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat – többek között SJS-t, TEN-t és DRESS-t – jelentettek a pomalidomid alkalmazása mellett (lásd 4.8 pont). A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket az ezek által a bőrreakciók által okozott panaszokról és tünetekről, és el kell mondaniuk, hogy kialakulásuk esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A pomalidomid-kezelést exfoliativ vagy bullosus kiütések jelentkezése, illetve SJS, TEN vagy DRESS gyanúja esetén abba kell hagyni, és a fenti reakciók miatt történt felfüggesztés után nem is szabad újrakezdeni. Kizárták a pomalidomiddal végzett klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket, akiknél a talidomid vagy a lenalidomid alkalmazása során korábban súlyos allergiás reakció lépett fel. Ezeknél a betegeknél nagyobb lehet a túlérzékenységi reakciók kockázata, ezért nem kaphatnak pomalidomidot. 2-3-as súlyossági fokú bőrkiütés esetén megfontolandó a pomalidomid-kezelés megszakítása vagy leállítása. A pomalidomid alkalmazását angiooedema és anaphylaxiás reakció esetén végleg le kell állítani.

Szédülés és zavartság

A pomalidomid kezelés során szédülésről és zavart tudatállapotról számoltak be. A betegeknek kerülniük kell az olyan helyzeteket, amikor a szédülés vagy zavartság nehézséget okozhat, és előzetes orvosi tanácsadás nélkül nem szedhetnek egyéb olyan gyógyszerkészítményt, amelyek szédülést vagy zavartságot okozhatnak.

Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)

A pomalidomid alkalmazása mellett megfigyeltek ILD-t és ezzel összefüggő eseményeket, köztük pneumonitis eseteket is. Akutan fellépő légzőszervi tüneteket vagy a légzőszervi tünetek ismeretlen eredetű súlyosbodását mutató betegek esetében gondos vizsgálatot kell végezni az ILD kizárására. A tünetek kivizsgálásának idejére a pomalidomid alkalmazását meg kell szakítani, és amennyiben az ILD igazolódik, megfelelő kezelést kell elkezdeni. A pomalidomid alkalmazását csak az előny-kockázat alapos értékelést követően szabad újrakezdeni.

Májbetegségek

Pomalidomiddal kezelt betegeknél jelentősen emelkedett alanin-aminotranszferáz- és bilirubinszintet figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Hepatitis esetei is előfordultak, amelyek a pomalidomid alkalmazásának leállítását eredményezték. A pomalidomiddal végzett kezelés első 6 hónapjában rendszeresen, azt követően pedig ahogy az klinikailag indokolt, ajánlott a májműködés ellenőrzése.

Fertőzések

Ritka esetekben a hepatitis B reaktiválódásáról számoltak be dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid-kezelésben részesülő olyan betegeknél, akik korábban hepatitis B vírussal (HBV) fertőződtek meg. Ezek közül néhány eset akut májelégtelenségig progrediált, ami a pomalidomid alkalmazásának abbahagyását eredményezte. A pomalidomid-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a beteg hepatitis B vírus státuszát. Azoknak a betegeknek az esetén, akiknél pozitív a HBV-fertőzés kimutatására irányuló vizsgálat, javasolt a hepatitis B kezelésére szakosodott orvossal konzultálni. Elővigyázatosság szükséges, amennyiben a dexametazonnal kombinációban adott pomalidomidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban HBV-vel fertőződtek, beleértve az anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeket is. Ezeknél a betegeknél a terápia során mindvégig szorosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzés okozta panaszokat és tüneteket.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

A pomalidomid vonatkozásában beszámoltak progresszív multifokális leukoencephalopathia előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A PML előfordulását a pomalidomid-kezelés megkezdése után több hónappal vagy akár több évvel is jelentették. Az eseteket általában olyan betegeknél jelentették, akik egyidejűleg dexametazont vagy korábban más immunszuppresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegek figyelmét arra is fel kell hívni, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában.

A PML értékelését neurológiai vizsgálatra, az agy mágneses rezonanciás vizsgálatára, valamint az agy-gerincvelői folyadékban a JC vírus (JCV) DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) végzett elemzésére, vagy JCV-teszteléssel együtt végzett agybiopsziára kell alapozni. A JCV-re negatív PCR nem zárja ki a PML-t. További utánkövetés és értékelés lehet indokolt, ha nem sikerül alternatív diagnózist felállítani.

Ha felmerül a PML gyanúja, a további adagolást a PML kizárásáig fel kell függeszteni. Ha a PML-t megerősítik, a pomalidomid alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

3. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pomalidomid hatása más gyógyszerekre

A pomalidomid várhatóan nem okoz klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatást P450 izoenzimgátlás vagy -serkentés, illetve transzportergátlás útján. Az ilyen jellegű kölcsönhatások lehetőségét – a pomalidomid kombinált orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását is beleértve – klinikailag nem vizsgálták (lásd 4.4 pont: Teratogenitás).

Egyéb gyógyszerek hatása a pomalidomidra

A pomalidomid részben a CYP1A2 és a CYP3A4/5 által metabolizálódik. A pomalidomid szubsztrátja a P-glikoproteinnek is. A potens CYP3A4/5- és P-gp-inhibitor ketokonazol vagy a potens CYP3A4/5-induktor karbamazepin pomalidomiddal történő együttadásának nem volt klinikailag lényeges hatása a pomalidomid-expozícióra. A potens CYP1A2-inhibitor fluvoxamin pomalidomiddal történő együttadása ketokonazol jelenlétében 107%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidencia-intervallum mellett [91-124%] a pomalidomid és ketokonazol kombinációjához viszonyítva. Egy másik vizsgálatban, melynek során azt vizsgálták, hogy egy CYP1A2-inhibitor önmagában mennyiben járul hozzá a metabolikus változásokhoz, a fluvoxamin pomalidomiddal együtt történő alkalmazása 125%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidencia-intervallum mellett [98-157%]. Amennyiben a CYP1A2 potens inhibitorait (pl. ciprofloxacin, enoxacin és fluvoxamin) pomalidomiddal együtt alkalmazzák, a pomalidomid dózisát 50%-kal csökkenteni kell.

Dexametazon

4 mg-ig terjedő több pomalidomid-dózis és 20-40 mg dexametazon (több CYP-enzim, köztük a CYP3A gyenge-közepesen erős induktora) együttadása myeloma multiplexben szenvedő betegeknél nem volt hatással a pomalidomid farmakokinetikájára, a pomalidomid önmagában való alkalmazásához képest.

A dexametazon warfarinra gyakorolt hatása nem ismert. A kezelés alatt a warfarin-koncentráció szoros ellenőrzése javasolt.

3. Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha pomalidomiddal kezelt nő teherbe esik, a kezelést meg kell szakítani, és a betegeket vizsgálatra és tanácsadásra a teratológiában szakképesítéssel vagy tapasztalattal rendelkező szakemberhez kell utalni. Ha egy pomalidomidot szedő férfibeteg partnere teherbe esik, akkor javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratológiában szakképesítéssel rendelkező vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni. A pomalidomid jelen van a humán ondóban. Óvintézkedésként minden pomalidomidot szedő férfi betegnek gumióvszert kell használnia a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során és a kezelés befejezése után 7 napig, ha partnere terhes vagy fogamzóképes, és nem alkalmaz fogamzásgátlást (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Terhesség

Embereknél a pomalidomid teratogén hatására kell számítani. A pomalidomid alkalmazása terhesség alatt, valamint fogamzóképes nők esetében ellenjavallt, kivéve, ha betartják a terhességmegelőzéshez szükséges összes előírást (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pomalidomid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányok estében az anyaállatnál történt alkalmazást követően kimutatták a pomalidomidot a laktáló állat tejében. A szoptatott csecsemőnél a pomalidomid okozta mellékhatásainak lehetősége miatt dönteni kell a szoptatás abbahagyásáról vagy a gyógyszeres kezelés megszakításáról, mérlegelve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve és a kezelés előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Állatok esetében a pomalidomid termékenységre gyakorolt káros hatását, valamint teratogén hatását igazolták. Vemhes nyulaknál történt alkalmazás után a pomalidomid átjutott a placentán, és kimutatható volt a magzat vérében (lásd 5.3 pont).

3. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A pomalidomid kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Kimerültségről, öntudat mértékének csökkenéséről, zavartságról és szédülésről számoltak be a pomalidomid alkalmazása során. Ilyen esetekben a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a pomalidomid-kezelés során ne vezessenek gépjárművet, ne kezeljenek gépeket és ne végezzenek balesetveszélyes tevékenységeket.

3. Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban

A leggyakrabban jelentett vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek a következők voltak: neutropenia (54,0%), thrombocytopenia (39,9%) és anaemia (32,0%). További leggyakrabban jelentett mellékhatások a perifériás sensoros neuropathia (48,2%), a fáradtság (38,8%), a hasmenés (38,1%), a székrekedés (38,1%) és a perifériás oedema (36,3%) voltak. A leggyakrabban jelentett 3-as és 4-es súlyossági fokú vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek a következők voltak: neutropenia (47,1%), thrombocytopenia (28,1%) és anaemia (15,1%). A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a pneumonia volt (12,2%). A jelentett egyéb súlyos mellékhatások a következők voltak: pyrexia (4,3%), alsó légúti fertőzés (3,6%), influenza (3,6%), pulmonalis embolia (3,2%), pitvarfibrilláció (3,2%) és akut veseelégtelenség (2,9%).

Pomalidomid dexametazonnal történő kombinációban

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, köztük az anaemia (45,7%), a neutropenia (45,3%) és a thrombocytopenia (27%); az általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, köztük a kimerültség (28,3%), a láz (21%) és a perifériás oedema (13%); illetve a fertőző betegségek és parazitafertőzések, köztük a pneumonia (10,7%) voltak. Perifériás neuropathiával kapcsolatos mellékhatásokat a betegek 12,3%-ában jelentettek, vénás embóliás vagy thrombózisos (VTE) mellékhatásokat pedig a betegek 3,3%-ában. A leggyakrabban jelentett 3-as és 4-es súlyossági fokú mellékhatások a vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, köztük a neutropenia (41,7%), az anaemia (27%) és a thrombocytopenia (20,7%); a fertőző betegségek és parazitafertőzések, köztük a pneumonia (9%); valamint az általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, köztük a kimerültség (4,7%), a pyrexia (3%) és a perifériás oedema (1,3%) voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a pneumonia volt (9,3%). Egyéb súlyos mellékhatásként jelentették a lázas neutropeniát (4,0%), a neutropeniát (2,0%), thrombocytopeniát (1,7%) és VTE mellékhatásokat (1,7%).

A mellékhatások inkább a pomalidomiddal végzett első két kezelési ciklus során fordultak elő gyakrabban.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomiddal és a dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomiddal kezelt betegeknél, illetve a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja be szervrendszerenként, minden mellékhatásra vonatkozóan megadva a gyakoriságot, valamint a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú mellékhatások gyakoriságát.

A gyakoriságok a jelenlegi irányelv szerint vannak megadva, úgymint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), illetve nem ismert (a gyakoriság nem állapítható meg).

7. táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Kombinációs kezelés	Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon		Pomalidomid/dexametazon
Szervrendszeri kategória / preferált terminológia	Összes gyógyszer-mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások	Összes gyógyszer- mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
pneumonia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	-	-
pneumonia (bakteriális, vírusos és gombafertőzések, köztük opportunista fertőzések)	-	-	Nagyon gyakori	Gyakori
bronchitis	Nagyon gyakori	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
felső légúti fertőzés	Nagyon gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
vírusos felső légúti fertőzés	Nagyon gyakori	-	-	-
sepsis	Gyakori	Gyakori	-	-
septicus sokk	Gyakori	Gyakori	-	-
neutropeniás sepsis	-	-	Gyakori	Gyakori
Clostridium difficile colitis	Gyakori	Gyakori	-	-
bronchopneumonia	-	-	Gyakori	Gyakori
légúti fertőzés	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
alsó légúti fertőzés	Gyakori	Gyakori	-	-
tüdőfertőzés	Gyakori	Nem gyakori	-	-
influenza	Nagyon gyakori	Gyakori	-	-
bronchiolitis	Gyakori	Gyakori	-	-
húgyúti fertőzés	Nagyon gyakori	Gyakori	-	-
nasopharyngitis	-	-	Gyakori	-
herpes zoster	-	-	Gyakori	Nem gyakori
hepatitis B reaktiváció	-	-	Nem ismert*	Nem ismert*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
basalsejtes carcinoma	Gyakori	Nem gyakori	-	-
a bőr basalsejtes carcinomája	-	-	Nem gyakori	Nem gyakori
a bőr laphámsejtes carcinomája	-	-	Nem gyakori	Nem gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
neutropenia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
thrombocytopenia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
leukopenia	Nagyon gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
anaemia	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
lázas neutropenia	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Kezeléskombináció	Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon		Pomalidomid/dexametazon
Szervrendszeri kategória / preferált terminológia	Összes gyógyszer-mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások	Összes gyógyszer- mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások
lymphopenia	Gyakori	Gyakori	-	-
pancytopenia	-	-	Gyakori*	Gyakori*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
angioedema	-	-	Gyakori*	Nem gyakori*
urticaria	-	-	Gyakori*	Nem gyakori*
anaphylaxiás reakció	Nem ismert*	Nem ismert*	-	-
Szolid szervtranszlantatum rejektiója	Nem ismert*	-	-	-
Endokrin betegségek és tünetek
hypothyreosis	Nem gyakori*	-	-	-
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
hypokalaemia	Nagyon gyakori	Gyakori	-	-
hyperglykaemia	Nagyon gyakori	Gyakori	-	-
hypomagnesaemia	Gyakori	Gyakori	-	-
hypocalcaemia	Gyakori	Gyakori	-	-
hypophosphataemia	Gyakori	Gyakori	-	-
hyperkalaemia	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
hypercalcaemia	Gyakori	Gyakori	-	-
hyponatraemia	-	-	Gyakori	Gyakori
étvágycsökkenés	-	-	Nagyon gyakori	Nem gyakori
hyperuricaemia	-	-	Gyakori*	Gyakori*
tumorlízis-szindróma	-	-	Nem gyakori*	Nem gyakori*
Pszichiátriai kórképek
insomnia	Nagyon gyakori	Gyakori	-	-
depresszió	Gyakori	Gyakori	-	-
zavart tudat	-	-	Gyakori	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
perifériás szenzoros neuropathia	Nagyon gyakori	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
szédülés	Nagyon gyakori	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
tremor	Nagyon gyakori	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
syncope	Gyakori	Gyakori	-	-
perifériás szenzomotoros neuropathia	Gyakori	Gyakori	-	-

Kombinációs kezelés	Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon		Pomalidomid/dexametazon
Szervrendszeri kategória / preferált terminológia	Összes gyógyszer-mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer- mellékhatások	Összes gyógyszer-mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások
paraesthesia	Gyakori	-	-	-
dysgeusia	Gyakori	-	-	-
beszűkült tudatállapot	-	-	Gyakori	Gyakori
intracranialis vérzés	-	-	Gyakori*	Nem gyakori*
cerebrovascularis történés	-	-	Nem gyakori*	Nem gyakori*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
cataracta	Gyakori	Gyakori	-	-
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
vertigo	-	-	Gyakori	Gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
pitvarfibrilláció	Nagyon gyakori	Gyakori	Gyakori*	Gyakori*
szívelégtelenség	-	-	Gyakori*	Gyakori*
myocardialis infarctus	-	-	Gyakori*	Nem gyakori*
Érbetegségek és tünetek
mélyvénás thrombosis	Gyakori	Nem gyakori	Gyakori	Nem gyakori
hypotonia	Gyakori	Gyakori	-	-
hypertonia	Gyakori	Gyakori	-	-
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
dyspnoe	Nagyon gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
köhögés	Nagyon gyakori	-	Nagyon gyakori	Nem gyakori
tüdőembólia	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
epistaxis	-	-	Gyakori*	Nem gyakori*
interstitialis tüdőbetegség	-	-	Gyakori*	Nem gyakori*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
hasmenés	Nagyon gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
hányás	Nagyon gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
hányinger	Nagyon gyakori	Nem gyakori	Nagyon gyakori	Nem gyakori
obstipatio	Nagyon gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
hasi fájdalom	Nagyon gyakori	Gyakori	-	-
felhasi fájdalom	Gyakori	Nem gyakori	-	-
stomatitis	Gyakori	Nem gyakori	-	-
szájszárazság	Gyakori	-	-	-
haspuffadás	Gyakori	Nem gyakori	-	-

Kombinációs kezelés	Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon		Pomalidomid/dexametazon
Szervrendszeri kategória / preferált terminológia	Összes gyógyszer-mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások	Összes gyógyszer-mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások
gastrointestinalis vérzés	-	-	Gyakori	Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
hyperbilirubinaemia	-	-	Nem gyakori	Nem gyakori
hepatitis	-	-	Nem gyakori*	-
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
bőrkiütések	Nagyon gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori
pruritus	-	-	Gyakori	-
eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS- szindróma)	-	-	Nem ismert*	Nem ismert*
toxicus epidermalis necrolysis	-	-	Nem ismert*	Nem ismert*
Stevens-Johnson-szindróma	-	-	Nem ismert*	Nem ismert*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
izomgyengeség	Nagyon gyakori	Gyakori	-	-
hátfájás	Nagyon gyakori	Gyakori	-	-
csontfájdalom	Gyakori	Nem gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
izomgörcsök	Nagyon gyakori	-	Nagyon gyakori	Nem gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
akut veseelégtelenség	Gyakori	Gyakori	-	-
krónikus veseelégtelenség	Gyakori	Gyakori	-	-
vizeletretentio	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Nem gyakori
veseelégtelenség	-	-	Gyakori	Gyakori
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Medencetáji fájdalom			Gyakori	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
fáradékonyság	Nagyon gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
pyrexia	Nagyon gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
perifériás oedema	Nagyon gyakori	Gyakori	Nagyon gyakori	Gyakori
nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom	Gyakori	Gyakori	-	-
oedema	Gyakori	Gyakori	-	-
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
emelkedett glutamát-piruvát- transzaminázszint	Gyakori	Gyakori	Gyakori	Gyakori

Kombinációs kezelés	Pomalidomid/ bortezomib/dexametazon		Pomalidomid/dexametazon
Szervrendszeri kategória / preferált terminológia	Összes gyógyszer-mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások	Összes gyógyszer-mellékhatás	3−4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások
testtömegcsökkenés	Gyakori	Gyakori	-	-
csökkent neutrophilszám	-	-	Gyakori	Gyakori
csökkent fehérvérsejtszám	-	-	Gyakori	Gyakori
csökkent thrombocytaszám	-	-	Gyakori	Gyakori
emelkedett húgysavszint a vérben	-	-	Gyakori*	Nem gyakori*
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
elesés	Gyakori	Gyakori	-	-

* Forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentették.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Az ebben a pontban feltüntetett gyakoriságok vagy bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid-kezelésben (Pom+Btz+Dex) vagy dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid-kezelésben (Pom+Dex) részesült betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származnak.

Teratogenitás

A pomalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető születési rendellenességeket okoz. A pomalidomid a főbb szervek kialakulásának időszakában alkalmazva patkányoknál és nyulaknál egyaránt teratogénnek bizonyult (lásd 4.6 és 5.3 pont). Ha a pomalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, embernél a pomalidomid teratogén hatása várható (lásd 4.4 pont).

Neutropenia és thrombocytopenia

A betegek legfeljebb 54,0%-ánál (Pom+Btz+Dex) fordult elő neutropenia (47,1%-uknál [Pom+Btz+Dex] 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A neutropenia a betegek 0,7%-ánál vezetett a pomalidomid alkalmazásának abbahagyásához, és ritkán volt súlyos.

Lázas neutropeniát (febrile neutropenia, FN) a betegek 3,2%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 6,7%-ánál (Pom+Dex) jelentettek, és a betegek 1,8%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 4,0%-ánál (Pom+Dex) volt súlyos (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A betegek 39,9%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 27,0%-ánál (Pom+Dex), alakult ki thrombocytopenia. A thrombocytopenia a betegek 28,1%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 20,7%-ánál (Pom+Dex) volt 3-as vagy 4-es súlyossági fokú, a betegek 0,7%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 0,7%-ánál (Pom+Dex) vezetett a pomalidomid alkalmazásának abbahagyásához, és a betegek 0,7%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 1,7%-ánál (Pom+Dex) volt súlyos (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A neutropenia és a thrombocytopenia inkább a bortezomibbal és dexametazonnal, illetve dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomiddal végzett kezelés első 2 ciklusában fordult elő gyakrabban.

Fertőzés

A fertőzés volt a leggyakoribb hematológiai toxicitás.

A betegek 83,1%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 55,0%-ánál (Pom+Dex) fordult elő fertőzés (34,9%-uknál [Pom+Btz+Dex], illetve 24,0%-uknál [Pom+Dex] 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A felső légúti fertőzések és a pneumonia voltak a leggyakrabban előforduló fertőzések. Halálos kimenetelű (5-ös súlyossági fokú) fertőzés a betegek 4,0%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 2,7%-ánál (Pom+Dex) fordult elő. A fertőzések a betegek 3,6%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 2,0%-ánál (Pom+Dex) a pomalidomid adagolásának abbahagyásához vezettek.

Thromboemboliás események

A klinikai vizsgálatok során az acetilszalicilsavval (és a magas kockázatnak kitett betegeknél egyéb antikoagulánsokkal) végzett profilaxis minden betegnél kötelező volt. Az antikoaguláns kezelés javasolt (ha nem áll fenn ellenjavallat) (lásd 4.4 pont).

A betegek 12,2%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 3,3%-ánál (Pom+Dex) fordult elő vénás thromboemboliás esemény (VTE) (5,8%-uknál [Pom+Btz+Dex], illetve 1,3%-uknál [Pom+Dex] 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A VTE-t a betegek 4,7%-ánál (Pom+Btz+Dex), illetve 1,7-ánál (Pom+Dex) jelentették súlyosnak, halálos kimenetelű reakciókról nem számoltak be, és a VTE a betegek legfeljebb 2,2%-ánál (Pom+Btz+Dex) járt a pomalidomid adagolásának abbahagyásával.

Perifériás neuropathia – Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban

Azokat a betegeket, akiknél a randomizáció előtti 14 napon belül 2-es vagy súlyosabb fokú perifériás neuropathia állt fenn, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Perifériás neuropathia a betegek 55,4%-ánál (10,8%-uknál 3-as súlyossági fokú, 0,7%- uknál 4-es súlyossági fokú) jelentkezett. Az expozícióra korrigált gyakoriságok hasonlóak voltak az egyes kezelési karokon. A perifériás neuropathiát tapasztaló betegeknek körülbelül 30%-ánál szerepelt neuropathia a kórelőzményben a kiinduláskor. A perifériás neuropathia a Pom+Btz+Dex karban a bortezomib esetében a betegek körülbelül 14,4%-ánál, a pomalidomid esetében 1,8%-ánál, a dexametazon esetében pedig 1,8%-ánál, a Btz+Dex karban pedig a betegek 8,9%-ánál vezetett a kezelés leállításához.

Perifériás neuropathia – Pomalidomid dexametazonnal kombinációban

Azokat a betegeket, akiknél 2-es vagy súlyosabb fokú perifériás neuropathia állt fenn, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Perifériás neuropathia a betegek 12,3%-ánál fordult elő (1,0%-uknál 3-as vagy 4-es súlyossági fokú). A perifériás neuropathiás esetek egyikét sem jelentették súlyosként, és a perifériás neuropathia a betegek 0,3%-ánál vezetett az adagolás abbahagyásához (lásd 4.4 pont).

Vérzés

A pomalidomid alkalmazása kapcsán beszámoltak vérzésekről, különösen kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, például a vérzéshajlamot fokozó gyógyszerek egyidejű szedése esetén. A vérzéses események közé tartozott az orrvérzés, az intracranialis vérzés és a gastrointestinalis vérzés.

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók

Beszámoltak angiooedema, anaphylaxiás reakció és súlyos bőrreakciók, többek között SJS, TEN és DRESS előfordulásáról a pomalidomid alkalmazásakor. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében lenalidomid- vagy talidomid-kezeléssel összefüggő, súlyos bőrkiütés szerepel, nem kaphatnak pomalidomidot (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A visszatérő vagy progresszív agydaganatban szenvedő gyermekek és serdülők (4 és betöltött 18 év közöttiek) körében jelentett mellékhatások összhangban voltak a pomalidomid felnőtt betegek körében megállapított biztonságossági profiljával (lásd 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

3. Túladagolás

A pomalidomid akár 50 mg-ig terjedő egyszeri dózisainak egészséges önkénteseknél végzett vizsgálata során nem számoltak be túladagolás okozta súlyos mellékhatásokról. A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél több napon át alkalmazott, akár 10 mg-ot is elérő napi egyszeri dózis vizsgálata során nem számoltak be túladagolás okozta súlyos mellékhatásokról. A dóziskorlátozó toxicitás a myeloszuppresszió volt. Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a pomalidomidot eltávolította a hemodialízis.

Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, Egyéb immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AX06

Hatásmechanizmus

A pomalidomid közvetlen antimyelomás daganatölő hatással és immunmoduláns hatással rendelkezik, valamint gátolja a myeloma multiplexes tumorsejtek növekedésének stromasejtes támogatását. A pomalidomid kifejezetten gátolja a proliferációt, és a haematopoieticus tumorsejtek apoptosisát idézi elő. A pomalidomid továbbá gátolja a lenalidomid-rezisztens myeloma multiplex sejtvonalakat, és a tumorsejtek apoptosisának előidézésében a dexametazonnal szinergista hatást fejt ki a lenalidomid-érzékeny és a lenalidomid-rezisztens sejtvonalak esetében egyaránt. A pomalidomid fokozza a T-sejtek és a természetes ölősejtek (natural killer, NK) által mediált immunitást, valamint gátolja a proinflamatorikus citokinek (pl. TNF-α és IL-6) monocyták általi termelését. A pomalidomid az endothelsejtek migrációjának és adhéziójának gátlásával az angiogenesist is gátolja.

A pomalidomid közvetlenül a cereblon (CRBN) nevű fehérjéhez kötődik, amely egy dezoxi-ribonukleinsav (DNS) károsodás-kötő protein 1-et (DDB1), cullin 4-et (CUL4) és cullin-1 regulátort (Roc1) tartalmazó E3 ligáz-enzimkomplex részét képezi, és képes gátolni a CRBN auto-ubiquitinálódását a komplexen belül. Az E3 ubiquitin-ligázok felelősek különféle szubsztrát fehérjék poli-ubiquitinálódásáért, és részben magyarázhatják a pomalidomid-kezelés kapcsán megfigyelt pleiotrop cellularis hatásokat.

In vitro, pomalidomid jelenlétében az Aiolos és Ikaros szubsztrát fehérjék az ubiquitinálódás célpontjai, amelyek ezt követően lebomlanak, közvetlen citotoxikus és immunmodulátor hatást eredményezve. Relapszáló myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a pomalidomid-terápia in vivo az Ikaros protein szintjének csökkenéséhez vezetett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Pomalidomid bortezomibbal és dexametazonnal történő kombinációban

A bortezomibbal és kis dózisú dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid (Pom+Btz+LD-Dex) hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (CC-4047-MM-007) összehasonlították bortezomib és kis dózisú dexametazon (Btz+LD-Dex) terápiával olyan, korábban már kezelt felnőtt myeloma multiplexes betegeknél, akik előzőleg legalább egy, lenalidomidot tartalmazó kezelést kaptak, és az utolsó terápia mellett vagy azt követően progrediált a betegségük. Összesen 559 beteget vontak be és randomizáltak a vizsgálatba: 281 beteget a Pom+Btz+LD-Dex-karra, 278 beteget pedig a Btz+LD-Dex-karra. A betegek 54%-a volt férfi, és a teljes populációban 68 év volt a medián életkor (minimum: 27 év, maximum: 89 év). A betegek körülbelül 70%-a refrakter volt lenalidomidra (71,2% a Pom+Btz+LD-Dex-karon, 68,7% a Btz+LD-Dex-karon). A betegek körülbelül 40%-ánál az első relapszus zajlott, és a betegek körülbelül 73%-a kapott bortezomibot korábbi kezelésként.

A Pom+Btz+LD-Dex-karon a betegek 4 mg pomalidomidot kaptak szájon át minden egyes 21 napos ciklus 1-14. napján. A betegek mindkét vizsgálati karon bortezomibot kaptak (1,3 mg/m²/adag) az 1-8. ciklusban a 21 napos ciklus 1., 4., 8. és 11. napján, a 9. és további ciklusokban pedig a 21 napos ciklus 1. és 8. napján. A betegek mindkét vizsgálati karon kis dózisú dexametazont kaptak (a 75 éves és annál fiatalabb betegek napi 20 mg-ot, a 75 évesnél idősebb betegek napi 10 mg-ot) az 1-8. ciklusban a 21 napos ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, a 9. és további ciklusokban pedig a

21 napos ciklus 1., 2., 8. és 9. napján. A toxicitás kezelése érdekében csökkentették az adagokat, illetve szükség szerint átmenetileg megszakították vagy végleg leállították a kezelést (lásd 4.2 pont).

Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet egy független válaszértékelő bizottság (Independent Response Adjudication Committee, IRAC) értékelt a kezelésbe bevont (intent to treat, ITT) populáció adatainak felhasználásával, az IMWG kritériumok alapján. 15,9 hónapos medián utánkövetési idő elteltével a PFS medián időtartama 11,20 hónap (95%-os CI: 9,66, 13,73) volt a Pom+Btz+LD-Dex-karon. A Btz+LD-Dex-karon a PFS medián időtartama 7,1 hónap (95%-os CI: 5,88; 8,48) volt.

A 8. táblázat mutatja be az adatbázis lezárásának 2017. október 26-i időpontjáig kapott összesített hatásossági adatok összefoglalását. Az ITT populációban kapott PFS adatok Kaplan-Meier görbéje az 1. ábrán látható.

8. táblázat: Az összesített klinikai adatok összefoglalása

	Pom+Btz+LD-Dex (N = 281)	Btz+LD-Dex (N = 278)
PFS (hónap)
Mediána időtartam (95%-os CI)b	11,20 (9,66; 13,73)	7,10 (5,88; 8,48)
HRc (95% CI), p-értékd	0,61 (0,49; 0,77), <0,0001
ORR, n (%)	82,2 %	50,0%
sCR	9 (3,2)	2 (0,7)
CR	35 (12,5)	9 (3,2)
VGPR	104 (37,0)	40 (14,4)
PR	83 (29,5)	88 (31,7)
OR (95%-os CI) e, p-értékf	5,02 (3,35, 7,52), <0,001
DoR (hónap)
Mediána időtartam (95%-os CI) b	13,7 (10,94; 18,10)	10,94 (8,11; 14,78)
HRc (95%-os CI)	0,76 (0,56; 1,02)

Btz = bortezomib; CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes válasz (complete response); DoR = a válasz időtartama (duration of response); HR = hazárd arány (hazard ratio); LD-Dex = kis dózisú dexametazon (low-dose dexamethasone); OR = esélyhányados (odds ratio);

ORR = teljes válasz (overall response rate); PFS = progressziómentes túlélés (progression free survival); POM = pomalidomid;

PR = részleges válasz (partial response); sCR = szigorúan vett teljes válasz (stringent complete response); VGPR = nagyon jó részleges válasz (very good partial response).

^a A medián a Kaplan-Meier féle becslésen alapul.

^b A medián 95%-os konfidencia-intervalluma.

^c A Cox-féle proporcionális hazard modell alapján.

^d A p-érték a rétegzett lograng-próbán alapul.

^e A Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex-karokra vonatkozó esélyhányados.

^f A p-értéket a CMH-próbával határozták meg, melynek során rétegzést alkalmaztak az életkor (<=75 év vs. >75 év), a myeloma elleni korábbi kezelések száma (1 vs. >1), valamint a szűrés időpontjában meghatározott béta-2 mikroglobulin-szint (< 3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l vs. > 5.5 mg/l) szerint.

A kezelés medián időtartama 8,8 hónap (12 kezelési ciklus) volt a Pom+Btz+LD-Dex-karon és 4,9 hónap (7 kezelési ciklus) a Btz+LD-Dex-karon.

A PFS-ben megmutatkozó előny kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akik csak egy korábbi vonalbeli terápiát kaptak. Azoknál a betegeknél, akik 1 korábbi vonalbeli myeloma elleni kezelést kaptak, a medián PFS időtartama 20,73 hónap (95%-os CI: 15,11; 27,99) volt a Pom+Btz+LD-Dex-karon és 11,63 hónap (95%-os CI: 7,52; 15,74) a Btz+LD-Dex-karon. A Pom+Btz+LD-Dex-kezelés mellett 46%-os kockázatcsökkenést figyeltek meg (HR = 0,54, 95%-os CI: 0,36; 0,82).

1. ábra: Progressziómentes túlélés a terápiás válasz IRAC általi, IMWG kritériumok szerint végzett értékelése (rétegzett lograng-próba) alapján (ITT populáció).

1.0

0.9

0.8

Progressziómentes túlélési arány

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Progressziómentes túlélés (PFS) – a randomizálás óta eltelt idő (hónapok)

Az adatbázis lezárásának időpontja: 2017. október 26.

A teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében 2022. május 13-i záró dátummal (medián utánkövetési idő: 64,5 hónap) végzett végső elemzés alapján a medián OS ideje a Kaplan- Meier-módszerrel meghatározva 35,6 hónap volt a Pom+Btz+LD-Dex-karon és 31,6 hónap a Btz+LD-Dex-karon; HR = 0,94, 95%-os CI: -0,77; 1,15, 70,0%-os összesített eseményráta mellett. Az OS-elemzést nem igazították ki a későbbi terápiák figyelembevételével.

Pomalidomid dexametazonnal történő kombinációban

A dexametazonnal kombinációban alkalmazott pomalidomid hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat (CC-4047-MM-003) során értékelték, amelyben a kis dózisú dexametazon-terápia mellett alkalmazott pomalidomid- (Pom+LD-Dex) kezelést hasonlították össze az önmagában alkalmazott nagy dózisú dexametazonnal (HD-Dex), relapszáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő, korábban már kezelt betegek esetében, akik legalább két korábbi kezelési rendet kaptak, amely lenalidomidot és bortezomibot egyaránt tartalmazott, és akiknél az utolsó terápia alkalmával a betegség progresszióját igazolták. A vizsgálatba összesen 455 beteget vontak be: 302 beteget a Pom + LD-Dex-karra, és 153 beteget a HD-Dex-karra. A betegek többsége férfi (59%) és fehérbőrű (79%) volt; a teljes populáció medián életkora 64 év volt (min, max: 35, 87 év).

A Pom+LD-Dex-karon 4 mg pomalidomidot adtak a betegeknek szájon át, mindegyik 28 napos ciklus 1-21. napján. Az LD-Dex-t (40 mg) naponta egyszer alkalmazták a 28 napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A HD-Dex-karon a dexametazont (40 mg) naponta egyszer alkalmazták a 28 napos ciklusok 1-4. napján, 9-12. napján és 17-20. napján. A 75 év feletti betegeknél 20 mg dexametazonnal kezdték a kezelést. Addig folytatták a kezelést, amíg a betegnél a betegség progressziója nem lépett fel.

Az elsődleges hatásossági végpont az IMWG (International Myeloma Working Group) kritériumok szerinti progressziómentes túlélés volt. A kezelni szándékozott (ITT) populáció esetében a medián PFS ideje a Független Felülvizsgáló Értékelő Bizottság (IRAC) IMWG-kritériumok alapján végzett felülvizsgálata szerint 15,7 hét (95%-os CI: 13,0; 20,1) volt a Pom+LD-Dex-karon; a becsült 26 hetes eseménymentes túlélési gyakoriság 35,99% (± 3,46) volt. A HD-Dex-karon a medián PFS ideje 8,0 hét (95%-os CI: 7,0; 9,0); a becsült 26 hetes eseménymentes túlélési gyakoriság pedig 12,15% (± 3,63%) volt.

A PFS-t többféle releváns alcsoportban értékelték: nem, rassz, ECOG teljesítménystátusz, rétegzési tényezők (életkor, betegségpopuláció, myeloma elleni korábbi terápiák [2, > 2]), a prognosztikai szignifikancia válogatott paraméterei (kiindulási béta-2 mikroglobulinszint, kiindulási albuminszintek, kiindulási vesekárosodás és citogenetikai kockázat), valamint myeloma elleni terápiákkal szembeni korábbi expozíció és refrakteritás. A PFS – tekintet nélkül a vizsgált alcsoportra – általában megegyezett az ITT-populációban mindkét kezelési csoportra vonatkozóan megfigyelt értékkel.

A PFS összefoglalása az ITT-populáció esetében a 9. táblázatban található. A PFS Kaplan-Meier-görbéje az ITT populációra vonatkozóan a 2. ábrán van megadva.

9. táblázat: A progressziómentes túlélés ideje az IRAC által végzett, IMWG-kritériumok szerinti felülvizsgálat alapján (rétegzett lograng-próba) (ITT-populáció)

	Pom + LD-Dex (N=302)	HD-Dex (N=153)
Progressziómentes túlélés (PFS), N	302 (100,0)	153 (100,0)
Felülvizsgált, n (%)	138 (45,7)	50 (32,7)
Progrediált/elhalálozott, n (%)	164 (54,3)	103 (67,3)
Progressziómentes túlélés (hetek)
Mediána	15,7	8,0
Kétoldalú 95%-os CIb	[13,0; 20,1]	[7,0; 9,0]
Hazard arány (Pom + LD-Dex:HD-Dex) kétoldalú 95%-os CIc	0,45 [0,35; 0,59]
Lograng-próbával kapott kétoldalú P-értékd	<0,001

Megjegyzés: CI=Konfidencia-intervallum; IRAC=Independent Review Adjudication Committee (Független Felülvizsgáló Értékelőbizottság); NE = Nem becsülhető.

^a A medián a Kaplan-Meier-féle becslésen alapul.

^b A medián progressziómentes túlélés idejére vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum.

^c A Cox-féle proporcionális hazard modell alapján, amely a kezelési csoportokhoz tartozó hazard függvényeket hasonlítja össze az életkor (75 évnél fiatalabb, vs. 75 év fölött), a betegpopuláció (lenalidomidra és bortezomibra egyaránt refrakter vs. nem refrakter mindkét hatóanyagra), valamint az myeloma elleni korábbi terápia (=2 vs. >2) szerint rétegezve.

^d A p-érték a rétegzett lograng-próbán alapul a fenti Cox-féle modellnél alkalmazottal megegyező rétegzési tényezőkkel Az adatbázis lezárásának időpontja 2012. szeptember 7.

2. ábra: Progressziómentes túlélés a terápiás válasz IRAC által végzett, IMWG-kritériumok szerinti értékelése alapján (rétegzett lograng-próba) (ITT-populáció)

1,0

0,8

Betegek aránya

0,6

0,4

0,2

0,0

0 13 26 39 52 65

Progressziómentes túlélés (hetek)

Az adatbázis lezárásának dátuma: 2012. szeptember 7.

Az összesített túlélés volt a fő másodlagos vizsgálati végpont. A Pom+LD-Dex-kar betegei közül összesen 226 (74,8%), a HD-Dex-kar betegei közül pedig 95 (62,1%) volt életben az adatbázis lezárásának napján (2012. szeptember 7.). A Kaplan-Meier-féle becslés használatával meghatározott medián OS-t a Pom+LD-Dex-karon nem sikerült elérni, de ezt legalább 48 hétre teszik, ami a 95%-os CI alsó határa. A HD-Dex-karon a medián OS ideje 34 hét volt (95%-os CI: 23,4; 39,9). Az 1 éves eseménymentes túlélési gyakoriság 52,6% (± 5,72%) volt a Pom+LD-Dex-karon és 28,4% (± 7,51%) a HD-Dex-karon. Az OS értékében a két kezelési kar között tapasztalható különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001).

Az ITT-populáció esetében az összesített túlélést a 10. táblázat foglalja össze. Az ITT-populáció OS-értékére vonatkozó Kaplan-Meier-görbe a 3. ábrán látható.

Figyelembe véve mind a PFS, mind az OS-végpontok eredményeit, a vizsgálathoz felállított Adatfigyelő Bizottság azt javasolta, hogy a vizsgálatot fejezzék be, és a HD-Dex-karon lévő betegeket keresztezzék át a Pom+LD-Dex-karra.

10. táblázat: Összesített túlélés: ITT-populáció

	Statisztika	Pom + LD-Dex (n=302)	HD-Dex (n=153)
	n	302 (100,0)	153 (100,0)
Felülvizsgált	n (%)	226 (74,8)	95 (62,1)
Elhalálozott	n (%)	76 (25,2)	58 (37,9)
Túlélési idő (hetekben)	Mediána	NE	34,0
	Kétoldalú 95%-os CIb	[48,1, NE]	[23,4; 39,9]
Hazard arány (Pom + LD-Dex:HD-Dex) [kétoldalú 95%-os CIc]		0,53[0,37; 0,74]
Lograng-próbával kapott kétoldalú P-értékd		<0,001

Megjegyzés: CI=Konfidencia-intervallum. NE = Nem becsülhető.

^a A medián a Kaplan-Meier-féle becslésen alapul.

^b A medián összesített túlélés idejére vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum.

^c A Cox-féle proporcionális hazard modell alapján, amely a kezelési csoportokhoz tartozó hazard függvényeket hasonlítja össze.

^d A p-érték a nem rétegzett lograng-próbán alapul.

Az adatbázis lezárásának dátuma: 2012. szeptember 7.

3. ábra: Az összesített túlélés (ITT-populáció) Kaplan-Meier-görbéje

1,0

0,8

Betegek aránya

0,6

0,4

0,2

0,0

0 13 26 39 52 65

Összesített túlélés (hét)

Az adatbázis lezárásának dátuma: 2012. szeptember 7.

Gyermekek és serdülők

Egy I. fázisú, egykaros, nyílt, dóziseszkalációs vizsgálatban a pomalidomid maximálisan tolerált dózisa (MTD) és/vagy ajánlott II. fázisú dózisa (PR2D) gyermekek és serdülők körében 2,6 mg/m²/nap értéknek bizonyult szájon át beadva egy ismételt 28 napos ciklus 1–21. napján. A hatásosságot nem bizonyították egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt, párhuzamos csoportos vizsgálatban, amelyet 52, pomalidomiddal kezelt olyan 4 és betöltött 18 év közötti gyermekgyógyászati beteg körében végeztek, akik visszatérő vagy progresszív, magas fokozatú gliomában, medulloblastomában, ependymomában vagy diffúz intrinsic ponticus gliomában (DIPG) szenvednek, amelynek elsődleges helye a központi idegrendszerben található.

A II. fázisú vizsgálatban, a magas fokozatú glioma csoportban (N=19) két beteg ért el a vizsgálati protokollban meghatározott választ; egyikük részleges választ (partial response; PR), a másik beteg pedig hosszú távú stabil betegséget (stable disease; SD) ért el, ami megfelelt az objektív válasznak (objective response; OR) és 10,5%-os hosszú távú SD aránynak (95%-os CI: 1,3; 33,1). Az ependymoma csoportban (n=9) egy beteg ért el hosszú távú SD-t, ami megfelelt az OR-nek és 11%-os hosszú távú SD aránynak (95%-os CI: 0,3; 48,2). Sem a diffúz intrinsic ponticus glioma (DIPG) csoportban (n=9), sem a medulloblastoma csoportban (n=9) nem figyeltek meg megerősített OR-t vagy hosszú távú SD-t az értékelhető betegek egyikénél sem. Ebben a II. fázisú vizsgálatban az értékelt 4 párhuzamos csoport egyike sem felelt meg az objektív válasz vagy a hosszú távú stabil betegségarány elsődleges végpontjának.

A pomalidomid összesített biztonságossági profilja gyermekgyógyászati betegek körében összhangban volt a pomalidomid felnőtt betegek körében ismert biztonságossági profiljával (lásd 5.2 pont). A farmakokinetikai (PK) paramétereket az I. és II. fázisú vizsgálatok egy integrált PK elemzésében értékelték, és arra az eredményre jutottak, hogy nincs szignifikáns különbség a felnőtt betegek körében megfigyeltekhez képest (lásd 5.2 pont).

2. Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A pomalidomid felszívódását követően a maximális plazmakoncentráció (C_max) 2-3 óra elteltével alakul ki, és az egyszeri orális dózis beadását követően legalább 73%-ban felszívódik. A pomalidomid szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg lineárisan és dózisarányos módon növekszik. Többszöri adagolást követően a pomalidomid akkumulációs aránya az AUC-re vonatkozóan 27-31%.

Együttadása magas zsír- és kalóriatartalmú ételekkel lelassítja a felszívódás sebességét, és körülbelül 27%-kal csökkenti a plazma C_max-ot, de minimális hatása van a felszívódás teljes mértékére, az átlagos AUC-értékben 8%-os csökkenés következik be. A pomalidomid ezért a táplálékbeviteltől függetlenül adható.

Eloszlás

A pomalidomid látszólagos eloszlási térfogata (Vd/F) dinamikus egyensúlyi állapotban 62 és 138 l között van. Egészséges egyéneknél 4 napon át naponta egyszer 2 mg-os adagban történő alkalmazása után a plazmakoncentráció körülbelül 67%-ának megfelelő koncentrációban oszlik el a pomalidomid az ondóban 4 órával a dózis beadása után (megközelítő T_max). A pomalidomid-enantiomerek in vitro fehérjekötődése a humán plazmában 12%-tól 44%-ig terjed, és nem koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

Olyan egészséges egyéneknél, akik [¹⁴C]-pomalidomidot kaptak egyszeri orális dózisban (2 mg), a pomalidomid volt a fő keringő komponens (a plazma radioaktivitásának körülbelül 70%-a) in vivo. A plazmában az anyavegyületből eredő vagy a teljes radioaktivitáshoz viszonyítva 10%-nál nagyobb arányban metabolitok nem voltak kimutathatók.

A radioaktivitás kiválasztásának fő metabolikus útja a hidroxiláció, amelyet glükuronidáció vagy hidrolízis követ. In vitro a CYP1A2-t és a CYP3A4-et azonosították a pomalidomid CYP-mediált hidroxilációjában részt vevő elsődleges enzimekként, ugyanakkor kisebb mértékben a CYP2C19 és a CYP2D6 is hozzájárul a folyamathoz. A pomalidomid in vitro a P-glikoproteinnek is szubsztrátja. A potens CYP3A4/5- és P-gp-inhibitor ketokonazol vagy a potens CYP3A4/5-induktor karbamazepin pomalidomiddal történő együttadásának nem volt klinikailag lényeges hatása a pomalidomid-expozícióra. A potens CYP1A2-inhibitor fluvoxamin pomalidomiddal történő együttadása ketokonazol jelenlétében 107%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidencia-intervallum mellett [91-124%] a pomalidomid és ketokonazol kombinációjához viszonyítva. Egy másik vizsgálatban, melynek során azt vizsgálták, hogy egy CYP1A2-inhibitor önmagában mennyiben járul hozzá a metabolikus változásokhoz, a fluvoxamin pomalidomiddal együtt történő alkalmazása 125%-kal fokozta az átlagos pomalidomid-expozíciót 90%-os konfidencia-intervallum mellett [98-157%]. Amennyiben a CYP1A2 potens inhibitorait (pl. ciprofloxacin, enoxacin és fluvoxamin) pomalidomiddal együtt alkalmazzák, a pomalidomid dózisát 50%-kal csökkenteni kell. Amikor a pomalidomidot dohányzóknál alkalmazták – a dohányzás ismerten indukálja a CYP1A2-izoenzimet – nem figyeltek meg klinikailag lényeges hatást a pomalidomid-expozícióra a nemdohányzóknál megfigyelt pomalidomid-expozícióhoz képest.

In vitro adatok alapján a pomalidomid nem inhibitora vagy induktora a citokróm

P-450 izoenzimeknek, és nem gátol egyéb vizsgált gyógyszer-transzportereket. Klinikailag lényeges interakciók nem várhatók, amennyiben a pomalidomidot ezen metabolikus utak szubsztrátjaival együtt adják.

Elimináció

A pomalidomid medián plazma felezési ideje egészséges egyéneknél körülbelül 9,5 óra, míg myeloma multiplexes betegeknél körülbelül 7,5 óra. A pomalidomid körülbelül 7-10 l/órás átlagos teljes test clearance-szel (CL/F) rendelkezik.

[¹⁴C]-pomalidomid (2 mg) egészséges egyéneknek történt egyszeri orális adását követően a radioaktív dózis körülbelül 73%-a távozott a vizelettel és 15%-a a széklettel, a beadott radioaktív szénnek körülbelül 2%-a ürült pomalidomid formájában a vizelettel, és 8%-a a széklettel.

A pomalidomid kiválasztódása előtt jelentős mértékben metabolizálódik, a keletkező metabolitok elsősorban a vizelettel ürülnek. A vizeletben megtalálható három fő metabolit (amelyek hidrolízist vagy hidroxilációt követő glükuronidációval keletkeznek) a vizeletben megtalálható dózis körülbelül 23%-át, 17%-át, illetve 12%-át teszi ki.

A CYP-dependens metabolitok a teljes kiválasztódott radioaktivitás körülbelül 43%-át teszik ki, míg a non-CYP-dependens hidrolítikus metabolitok a 25%-át, a változatlan formában kiválasztódott pomalidomid pedig 10%-át (2% a vizeletben és 8%-a székletben).

Populációs farmakokinetika (FK)

Két kompartmentes modell alkalmazásával végzett populációs FK elemzés alapján az egészséges egyéneknél és a MM-ben szenvedő betegeknél hasonló volt a látszólagos clearance (CL/F) és a látszólagos centrális eloszlási térfogat (V₂/F). Perifériás szövetekben a pomalidomidot elsősorban tumorok vették fel, melyeknek a látszólagos perifériás eloszlási clearance-ük (Q/F) 3,7-szer, látszólagos perifériás eloszlási térfogatuk (V₃/F) pedig 8-szor magasabb volt, mint az egészséges egyéneké.

Gyermekek és serdülők

A pomalidomid egyszeri, orális adagját követően visszatérő vagy progresszív elsődleges agydaganatban szenvedő gyermekeknél és fiatal felnőtteknél a medián t_max 2-4 óra volt az adag bevétele után, és a C_max (CV%) mértani középértéke 1,9 mg/m² dózisszinten 74,8 ng/ml (59,4%), 2,6 mg/m² dózisszinten 79,2 ng/ml (51,7%), illetve 3,4 mg/m² dózisszinten 104 ng/ml (18,3%) volt. Az AUC_0-24 és AUC_0-inf értékek hasonló tendenciákat követtek. A teljes expozíció körülbelül 700-800 h×ng/ml volt a 2 alacsonyabb dózisnál, és körülbelül 1200 h×ng/ml a magas dózisnál. A felezési idő körülbelül az 5–7 óra tartományba becsülhető.

Az életkor és a szteroidhasználat szerinti rétegződésnek nem voltak egyértelmű tendenciái a maximálisan tolerálható dózisnál.

Összességében az adatok azt sugallják, hogy az AUC érték közel arányosan emelkedett a pomalidomid dózisával, míg a C_max érték általában az arányosnál kisebb emelkedést mutatott.

A pomalidomid farmakokinetikai tulajdonságait 1,9 mg/m²/nap és 3,4 mg/m²/nap közötti dózisok orális beadását követően vizsgálták 70, visszatérő vagy progresszív gyermekkori agydaganatban szenvedő, 4 és 20 év közötti beteg körében egy I. fázisú és II. fázisú vizsgálat integrált elemzésében. A pomalidomid koncentráció-idő profiljait megfelelően jellemezték egy 1 kompartmentes PK modellel, elsőrendű abszorpcióval és eliminációval. A pomalidomid lineáris és időben állandó farmakokinetikát mutatott, mérsékelt variabilitással. A pomalidomid jellemző CL/F értéke 3,94 l/h, Vc/F értéke 43,0 l, Ka értéke 1,45 h^-1 és késlekedési idő értéke 0,454 h volt. A pomalidomid terminális eliminációs felezési ideje 7,33 óra volt. A testfelületen (body surface area; BSA) kívül egyik vizsgált kovariánsnak – beleértve az életkort és a nemet – sem volt hatása a pomalidomid farmakokinetikai tulajdonságaira. Habár a BSA statisztikailag szignifikáns kovariánsnak bizonyult a pomalidomid CL/F és Vc/F értékeire nézve, a BSA expozíciós paraméterekre gyakorolt hatása nem tekinthető klinikailag relevánsnak.

Általánosságban nincs szignifikáns különbség a pomalidomid farmakokinetikájában a gyermek és felnőtt betegek között.

Idősek

Egészséges egyének és myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkornak (19-83 év) nincs jelentős hatása a pomalidomid oralis clearance-ére. Klinikai vizsgálatokban nem volt szükség dózismódosításra a pomalidomidban részesülő időskorú (65 év feletti) betegek esetében (lásd: 4.2 pont).

Vesekárosodás

Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy károsodott veseműködésű betegeknél (amit a kreatinin-clearance vagy becsült glomerularis filtrációs ráta [eGFR] alapján határoztak meg) a pomalidomid farmakokinetikai paraméterei nem tértek el jelentős mértékben a normális veseműködésű betegekhez (CrCl ≥60 ml/perc) viszonyítva. Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR ≥30-≤45 ml/perc/1,73 m²) az átlagos normalizált pomalidomid-expozíció (AUC) 98,2% volt a normál veseműködésű betegekéhez képest, 90%-os konfidencia-intervallum mellett [77,4-120,6%]. Súlyos vesekárosodásban szenvedő, dialízist nem igénylő betegeknél (CrCl <30 vagy eGFR <30 ml/perc/1,73 m²) az átlagos normalizált pomalidomid-expozíció (AUC) 100,2% volt a normál veseműködésű betegekéhez képest, 90%-os konfidencia-intervallum mellett [79,7-127,0%].

Súlyos vesekárosodásban szenvedő, dialízist igénylő betegeknél (CrCl <30 ml/perc, dialízis igénnyel) az átlagos normalizált pomalidomid-expozíció (AUC) 35,8%-kal magasabb volt, mint a normál veseműködésű betegnél, 90%-os konfidencia-intervallum mellett [7,5-70,0%]. A pomalidomid-expozícióban bekövetkezett átlagos változások a vesekárosodás foka szerinti csoportok egyikében sem volt olyan nagyságrendű, ami az adag módosítását igényelné.

Májkárosodás

Károsodott májműködésű (a Child-Pugh-kritériumok alapján meghatározva) betegeknél a farmakokinetikai paraméterek kismértékű változását tapasztalták egészséges egyénekhez képest. Enyhe fokban károsodott májműködésű betegeknél az átlagos pomalidomid-expozíció 51%-kal nőtt egészséges egyénekhez képest, 90%-os konfidencia-intervallum mellett [9-110%]. Közepes fokban károsodott májműködésű betegeknél az átlagos pomalidomid-expozíció 58%-kal nőtt egészséges egyénekhez képest, 90%-os konfidencia-intervallum mellett [13-119%]. Súlyos fokban károsodott májműködésű betegeknél az átlagos pomalidomid-expozíció 72%-kal nőtt egészséges egyénekhez képest, 90%-os konfidencia-intervallum mellett [24-138%]. A májkárosodás mértéke szerinti egyes csoportokban a pomalidomid-expozícióban bekövetkezett átlagos emelkedés nem olyan nagyságrendű, ami az adagolási rend vagy a dózis módosítását tenné szükségessé (lásd 4.2 pont).

3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok

Patkányoknál a pomalidomid 50, 250, és 1000 mg/kg/nap adagban, 6 hónapon át történt krónikus alkalmazása jól tolerálható volt. Napi 1000 mg/kg-ig (a 4 mg-os klinikai dózishoz képest 175-szörös expozíciós arány) nem észleltek nemkívánatos eredményeket.

Majmoknál a pomalidomidot legfeljebb 9 hónap időtartamú ismételt dózisú vizsgálatok során értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a majmok fokozottabb érzékenységet mutattak a pomalidomiddal szemben, mint a patkányok. A majmokban megfigyelt elsődleges toxicitások a haematopoieticus/lymphoreticularis rendszert érintették. A majmokkal, napi 0,05, 0,1 és 1 mg/kg-os adaggal végzett 9 hónapos vizsgálat során 6 állat esetében napi 1 mg/kg-os adag mellett morbiditást és idő előtti eutanáziát figyeltek meg, amelyet a nagy mértékű pomalidomid-expozíció (a 4 mg-os klinikai dózishoz képest 15-szörös expozíciós arány) mellett jelentkező immunszuppresszív hatásoknak tulajdonítottak (staphylococcus-fertőzés, csökkent lymphocytaszám a perifériás vérben, krónikus vastagbél-gyulladás, lymphoid depléció szövettani lelete, valamint hypocellularis csontvelő). Az immunszuppresszív hatások 4 majom rossz egészségi állapot (vizes széklet, étvágytalanság, csökkent táplálékbevitel és testtömeg-csökkenés) miatti idő előtti eutanáziájához vezettek; az állatok kórszövettani vizsgálata krónikus vastagbélgyulladást és a vékonybél villosus atrófiáját mutatta.

Staphylococcus-fertőzést 4 majomnál figyeltek meg, közülük 3 állat reagált az antibiotikus kezelésre, 1 pedig elpusztult kezelés nélkül. Ezen kívül akut myeloid leukaemiának megfelelő elváltozások 1 majom eutanáziájához vezettek; az állatnál megfigyelt klinikai kép, valamint a klinikai patológiai leletek és/vagy csontvelő-elváltozások immunszuppressziónak feleltek meg. Az ALP- és GGT-szint emelkedésével járó minimális vagy enyhe epeúti proliferációt szintén megfigyeltek napi 1 mg/kg adag mellett. A felgyógyult állatok vizsgálata azt mutatta, hogy a kezeléssel összefüggő valamennyi eltérés reverzibilis volt az adagolás leállítása után 8 héttel, kivéve az intrahepaticus epeutak proliferációját, amelyet 1 állatnál figyeltek meg, a napi 1 mg/kg-os adaggal kezeltek csoportjában. Az a dózisszint, amely mellett mellékhatás nem észlelhető (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL), napi 0,1 mg/kg volt (4 mg-os klinikai dózishoz viszonyítva 0,5-szeres expozíciós arány).

Genotoxicitás/karcinogenitás

A pomalidomid bakteriális és emlős mutációs tesztekben nem volt mutagén, és nem idézett elő kromoszómaaberrációkat a humán perifériás vér lymphocytáiban, illetve micronucleus-képződést a napi 2000 mg/kg-ig terjedő dózisokkal kezelt patkányok csontvelejének polikromáziás erythrocytáiban. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Termékenység és korai embrionális fejlődés

Egy patkányoknál végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban napi 25, 250 és 1000 mg/kg-os adagokban adták a pomalidomidot hímeknek és nőstényeknek. A 13 gesztációs napon elvégzett méhvizsgálat az életképes embriók átlagos számának csökkenését, valamint a posztimplantációs embrióveszteség fokozódását mutatta valamennyi dózisszint mellett. Ezért ezekre a megfigyelt hatásokra vonatkozóan a NOAEL napi 25 mg/kg alatt volt [az AUC_24h 39960 ng×h/ml (nanogramm×óra/milliliter) emellett a legalacsonyabb vizsgált dózis mellett, az expozíciós arány pedig 4 mg-os klinikai dózishoz viszonyítva 99-szeres volt). Amikor a vizsgálat során kezelt hímeket kezeletlen nőstényekkel párosítottak, az uterus összes paramétere hasonló volt a kontrollokéhoz. Ezen eredmények alapján a megfigyelt hatások a nőstények kezelésének voltak tulajdoníthatók.

Embryofoetalis fejlődés

A pomalidomid a főbb szervek kialakulásának időszakában alkalmazva patkányoknál és nyulaknál egyaránt teratogénnek bizonyult. A patkányoknál elvégzett embryofoetalis fejlődéstoxicitási vizsgálatban a húgyhólyag hiányával, a pajzsmirigy hiányával és a lumbalis és thoracalis csigolyaképletek (centralis és/vagy neuralis ívek) fúziójával, illetve igazodási hibáival járó malformációkat figyeltek meg valamennyi dózisszint (25, 250 és 1000 mg/kg/nap) mellett.

A vizsgálat során maternalis toxicitást nem figyeltek meg. Ezért a maternalis NOAEL 1000 mg/kg/nap volt, a fejlődéstoxicitásra vonatkozó NOAEL pedig 25 mg/kg/nap alatti (a 17. gesztációs napon e legalacsonyabb vizsgált dózis mellett az AUC _24h 34340 ng×h/ml volt, az expozíciós arány 4 mg-os klinikai dózishoz viszonyítva pedig 85-szeres volt). A pomalidomid nyulaknál 10 és 250 mg/kg közé eső adagok mellett embryofoetalis fejlődési malformációkat idézett elő. Valamennyi dózis mellett fokozott szívrendellenességeket figyeltek meg, amelyek napi 250 mg/kg mellett jelentősen fokozódtak. Napi 100 és 250 mg/kg mellett enyhe fokozódást figyeltek meg a posztimplantációs veszteségben, valamint enyhe csökkenést a foetalis testtömegben. A napi 250 mg/kg mellett észlelhető foetalis malformációk közé tartoztak a végtag-rendellenességek (hajlott és/vagy kifordult mellső és/vagy hátsó végtagok, szabadon álló vagy hiányzó ujjak), valamint társuló skeletalis rendellenességek (el nem csontosodott, a phalanx és a metacarpus tengelyeltérése, hiányzó ujj, el nem csontosodott phalanx és rövid, el nem csontosodott vagy hajlott tibia); az oldalsó agykamra közepes fokú dilatatiója; a jobb arteria subclavia rendellenes elhelyezkedése; a középső tüdőlebeny hiánya; mélyen álló vesék; a máj morfológiai elváltozásai; a medence tökéletlen vagy hiányzó elcsontosodása; a szám feletti thoracalis bordák átlagosan fokozott előfordulási gyakorisága, valamint az elcsontosodott tarsus átlagosan alacsonyabb előfordulási gyakorisága. Napi 100 és 250 mg/kg mellett enyhe csökkenést figyeltek meg az anyagi testtömeg-gyarapodásban, jelentős csökkenést a triglyceridek szintjében, valamint jelentős csökkenést a lép abszolút és relatív tömegében. A maternalis NOAEL 10 mg/kg/nap volt, a fejlődéstoxicitásra vonatkozó NOAEL pedig 10 mg/kg/nap alatti (a 19. gesztációs napon e legalacsonyabb vizsgált dózis mellett az AUC_24h 418 ng×h/ml volt, ami hasonló a 4 mg-os klinikai dózis mellett kialakult expozícióhoz).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

1. Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma:

mikrokristályos cellulóz (E 460)

maltodextrin

nátrium-sztearil-fumarát

Kapszula alsó rész

zselatin

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E 172)

sárga vas-oxid (E172)

indigókármin alumínium lakk (E132)

eritrozin (E127).

Kapszula felső rész

zselatin

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E 172)

vörös vas-oxid (E 172)

Jelölőfesték

sellak

titán-dioxid (E171)

propilénglikol (E1520)

2. Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

3. Felhasználhatósági időtartam

3 év.

4. Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

5. Csomagolás típusa és kiszerelése

A kapszulák oPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolásban kerülnek forgalomba.

14, 21, 14x1 vagy 21x1 kapszulát tartalmaz csomagolásonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy porrá törni. Ha a pomalidomid pora érintkezésbe kerül a bőrrel, azonnal alaposan le kell mosni a bőrt szappannal és vízzel. Amennyiben a pomalidomid nyálkahártyával érintkezik, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. Ezt követően a kesztyűt körültekintően kell levenni a bőrexpozíció elkerülése érdekében, majd lezárható műanyag polietilén zsákba kell helyezni és hulladékként kell kezelni a helyi előírásoknak megfelelően. Ezután pedig szappannal és vízzel alaposan kezet kell mosni. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd a 4.4 pontot).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A fel nem használt gyógyszert a kezelés végén vissza kell juttatni a gyógyszertárba.

Megjegyzés   (két kereszt)

Osztályozás: II./2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.

1037 Budapest, Bécsi út 77-79.

Magyarország

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24411/01   21x   oPA/Alumínium/PVC/Alumínium buborékcsomagolásban

6. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024.07.04.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

6. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2024.07.04.